CN104592249A - 一种低成本的氯吡格雷游离碱的简捷制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种低成本的氯吡格雷游离碱的简捷制备方法。该方法是以(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯为起始原料,于一锅内依次和丙烯酸甲酯进行N,N-二取代反应、固体甲醇钠分子内缩合反应、1,2-二卤代乙酸乙酯取代反应、氢硫酸盐巯基化反应、硫酸脱羧环化得到氯吡格雷游离碱。本发明采用一锅法制备氯吡格雷游离碱,不使用噻吩乙醇或其它噻吩衍生物等昂贵原料,原料价廉易得,反应流程简便,工艺安全环保,适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种氯吡格雷游离碱的制备方法,属于医药生物化工领域。
背景技术
氯吡格雷游离碱(Ⅰ),化学名称为(S)-(+)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4-氢)-乙酸甲酯,是由法国SANOFI公司于1986年研制成功的一种抗血小板凝结剂药物,临床使用其硫酸氢盐,广泛用于治疗和预防心肌梗塞、动脉粥状硬化、急性冠脉综合征等心血管类疾病,以及预防术后冠脉狭窄和血栓性并发症。相比于同类抗血小板药物,氯吡格雷硫酸氢盐(简称氯吡格雷)具有疗效好、不良反应少、治疗费用低等优点,上市以来即成为重磅药物,其合成方法和晶型研究一直被广为关注。氯吡格雷硫酸氢盐有六种晶型,其理化性质、生物利用度和临床效果有较大差别,因只有Ⅰ型和Ⅱ型不包含溶剂而用于临床使用。氯吡格雷游离碱于不同溶剂中,和硫酸成盐可以制备氯吡格雷硫酸氢盐的Ⅰ型或Ⅱ型,也可以在适当条件下进行Ⅰ型和Ⅱ型的转换,故氯吡格雷游离碱的合成至关重要。
现有报道的氯吡格雷游离碱的合成方法主要为以下两种,EP0465358和US4847265(化学反应路线1)使用(±)-邻氯扁桃酸为起始原料,甲酯化得到(±)-邻氯扁桃酸甲酯,再氯代得到(±)-α-氯-(2-氯苯基)乙酸甲酯,后者再与4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶经由SN2取代反应生成(±)-氯吡格雷,然后采用(-)-樟脑磺酸于丙酮拆分得到(S)-氯吡格雷。
反应路线1
EP466569和WO199851681(化学反应路线2)先由(±)-邻氯苯甘氨酸拆分得到(S)-邻氯苯甘氨酸,后者甲酯化得到(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯,再与2-(2-噻吩基)乙醇对苯磺酸酯发生SN2取代反应成胺,最后与多聚甲醛-甲酸加热回流关环,制备(S)-氯吡格雷。
反应路线2
反应路线1所用4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶价格高,并且(-)-樟脑磺酸拆分后残余大量(R)-氯吡格雷,使得(S)-氯吡格雷成本高。反应路线2所用原料相对便宜,拆分操作在起初步骤进行,和反应路线1相比具有明显优势,目前普遍使用反应路线2,但是该路线2仍然用价格较高的2-(2-噻吩基)乙醇对苯磺酸酯,而2-(2-噻吩基)乙醇对苯磺酸酯的制备较为繁琐,一般是由噻吩溴代制备2-溴噻吩,2-溴噻吩格氏化、和环氧乙烷反应制备2-噻吩乙醇,然后和对甲苯磺酰氯磺酰化反应制备而得。反应路线长,成本相对较高;另一方面,该反应产生废水量大,环保性差,难以适应绿色生产要求。
尽管目前氯吡格雷游离碱及Ⅰ型的专利保护期已过,但是因氯吡格雷生产成本居高不下,仍然不能更好地被广泛使用。因氯吡格雷价格高,多数进行动脉搭桥术或动脉支架的患者无法负担术后长期服药治疗,无法有效避免血液凝结产生新梗塞,心源性猝死发生率仍然很高。故此,寻求一种简便环保、低成本的氯吡格雷生产方法,对于满足工业环保要求和推广氯吡格雷的使用具有重要意义。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明提供一种流程简捷、低成本、安全环保的氯吡格雷游离碱的制备方法。
本发明的技术方案如下:
一种氯吡格雷游离碱的制备方法,包括如下步骤:
(1)使(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯于溶剂中,在催化剂存在下和丙烯酸甲酯进行N,N-二取代反应,得(S)-N,N-二(甲氧羰基乙基)邻氯苯甘酸甲酯(Ⅱ);
所述催化剂为哌啶、吗啉、吡啶或三正丁胺,优选哌啶;
(2)使(S)-N,N-二(甲氧羰基乙基)邻氯苯甘酸甲酯(Ⅱ)在固体甲醇钠存在下,于温度-20~30℃条件下进行分子内缩合反应,固体甲醇钠和(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为(1.0-2.0):1,得(S)-2-(3-甲氧羰基-4-氧代)哌啶基-2-邻氯苯基乙酸甲酯(Ⅲ);
(3)使(S)-2-(3-甲氧羰基-4-氧代)哌啶基-2-邻氯苯基乙酸甲酯(Ⅲ)和1,2-二卤代乙酸乙酯进行取代反应,反应温度0~50℃,生成(S)-2-[3-甲氧羰基-3-(2-卤代-2-乙酰氧基乙基)-4-氧代]哌啶基-2-邻氯苯基乙酸甲酯(Ⅳ);
式Ⅳ中,X=Cl或Br;
所述1,2-二卤代乙酸乙酯为1,2-二氯代乙酸乙酯或1,2-二溴代乙酸乙酯;
(4)(S)-2-[3-甲氧羰基-3-(2-卤代-2-乙酰氧基乙基)-4-氧代]哌啶基-2-邻氯苯基乙酸甲酯(Ⅳ)和氢硫酸盐巯基化反应,反应温度为0~50℃,生成(S)-2-[3-甲氧羰基-3-(2-巯基-2-乙酰氧基乙基)-4-氧代]哌啶基-2-邻氯苯基乙酸甲酯(Ⅴ);
所述氢硫酸盐为硫氢化钠、硫氢化钾之一,或它们的含水结晶物;
(5)(S)-2-[3-甲氧羰基-3-(2-巯基-2-乙酰氧基乙基)-4-氧代]哌啶基-2-邻氯苯基乙酸甲酯(Ⅴ)在pH值1-5酸性条件下,加热至30~70℃进行脱羧、成环反应,得到氯吡格雷游离碱(Ⅰ):
以上步骤(1)-(5)一锅法完成。
利用“一锅法”制备的氯吡格雷硫酸氢盐,可进一步的进行后处理。本发明提供优选的氯吡格雷硫酸氢盐产物后处理方法,步骤如下:
步骤(5)反应完成后,于50℃以下减压蒸馏回收溶剂,向残余物中加入甲醇和活性炭,加热回流,将其中少量羧酸杂质(S)-(+)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4-氢)-乙酸进一步甲酯化转化为相应的甲酯,即氯吡格雷游离碱,趁热过滤,滤液脱除甲醇后,冷却结晶,得到白色氯吡格雷游离碱(Ⅰ)。
根据本发明的方法,各步骤中优选工艺条件及物质用量比如下:
步骤(1)中,所述溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、环戊基甲醚、N,N-二甲基甲酰胺或N-二甲基乙酰胺;尤其优选:四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。
步骤(1)中,所述(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯与丙烯酸甲酯的摩尔比为1:(2.0-2.5),进一步优选1:(2.0-2.2);所述溶剂和(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯的质量比为(3-15):1;优选(4-8):1。
步骤(1)中,所述催化剂用量占(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯质量的0.2-5%wt.。
步骤(1)中,所述N,N-二取代反应温度为0~40℃,反应时间为2-12小时;进一步优选10~20℃,反应时间为3-6小时。
步骤(2)中,所述固体甲醇钠和(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为(1.0-1.5):1;所述分子内缩合反应时间为1-12小时;进一步优选温度-10~10℃,反应时间为2-6小时。
步骤(3)中,所述1,2-二卤代乙酸乙酯和(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为(1.0-2.0):1;进一步优选(1.0-1.5):1;所述取代反应时间为2-10小时;进一步优选反应温度为10~30℃;反应时间为4-7小时。
步骤(4)中,所述氢硫酸盐和(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为(1.0-2.0):1;进一步优选(1.0-1.5):1;所述巯基化反应时间为2-12小时;进一步优选反应温度为10~30℃,反应时间为3-6小时。
步骤(5)中,所述酸性条件是pH值=2-3;由质量百分数50-98%的硫酸、10-35%的盐酸或50-75%的磷酸调节,进一步优选质量百分数95-98%的硫酸。
步骤(5)中,所述脱羧、环化反应时间为2-12小时;进一步优选脱羧、环化反应温度为40~50℃,反应时间为3-5小时。
本发明的氯吡格雷游离碱的制备方法,以步骤(4)中所述氢硫酸盐用硫氢化钠为例,反应路线如下,其中X=Cl或Br:
反应路线3
本发明的技术特点和优良效果:
本发明利用手性原料(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯为起始原料,和丙烯酸甲酯进行N,N-二取代反应得到(S)-N,N-二(甲氧羰基乙基)邻氯苯甘酸甲酯(Ⅱ),(S)-N,N-二(甲氧羰基乙基)邻氯苯甘酸甲酯(Ⅱ)在固体甲醇钠存在下分子内缩合得到(S)-2-(3-甲氧羰基-4-氧代)哌啶基-2-邻氯苯基乙酸甲酯(Ⅲ),(S)-2-(3-甲氧羰基-4-氧代)哌啶基-2-邻氯苯基乙酸甲酯(Ⅲ)和1,2-二卤代乙酸乙酯取代反应生成(S)-2-[3-甲氧羰基-3-(2-卤代-2-乙酰氧基乙基)-4-氧代]哌啶基-2-邻氯苯基乙酸甲酯(Ⅳ)、Ⅳ和氢硫酸盐巯基化生成(S)-2-[3-甲氧羰基-3-(2-巯基-2-乙酰氧基乙基)-4-氧代]哌啶基-2-邻氯苯基乙酸甲酯(Ⅴ)、最后化合物Ⅴ在酸性条件下脱羧成环得到氯吡格雷游离碱(Ⅰ)。
本发明各步操作一锅法依次完成,反应流程简便,无废水废液排放,工艺安全环保。本发明所用原料均为一般工业品,来源广泛,价格便宜,并且不使用噻吩乙醇或其它噻吩衍生物等昂贵原料,有利于低成本制备氯吡格雷游离碱。本发明各步操作均简便可控,条件温和,反应选择性高,通过控制加料方式和优化后处理方法,所得氯吡格雷游离碱纯度高,可用于制备不同晶型的氯吡格雷硫酸氢盐,适于工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明,但本发明不仅局限于此。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“%”均为质量百分比,特别说明的除外。
实施例中所述的式Ⅱ化合物、式Ⅲ化合物、式Ⅳ化合物、式Ⅴ化合物为前述反应路线3中相应标号结构式的化合物。
实施例1:氯吡格雷游离碱(Ⅰ)的制备
反应路线如前述反应路线3,其中步骤(3)的1,2-二卤代乙酸乙酯选用1,2-二溴乙酸乙酯,X=Br,步骤(4)的氢硫酸盐选用九水硫氢化钠(NaHS·9H2O)。
制备步骤如下:
向接有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中,加入120克四氢呋喃,20.0克(0.1摩尔)(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯,0.1克哌啶,18.1克(0.21摩尔)丙烯酸甲酯,10-15℃搅拌反应4小时,得到式Ⅱ化合物的溶液。然后,将式Ⅱ化合物的溶液滴加至装有7克固体甲醇钠和50克干燥四氢呋喃的500毫升四口烧瓶中,该四口烧瓶接有搅拌、温度计、尾气吸收装置和滴液漏斗,尾气吸收用20%氢氧化钠水溶液;式Ⅱ化合物的溶液滴加过程保持温度-15℃至-10℃之间,约3小时滴毕,此后,于0℃搅拌4小时,得到式Ⅲ化合物;升温至5℃至10℃,滴加入32.0克(0.13摩尔)1,2-二溴乙酸乙酯,约1小时滴毕,此后,升温至20℃搅拌5小时,得到式Ⅳ化合物;然后于10℃至20℃之间分次加入32.5克(0.15摩尔)九水硫氢化钠,约1小时加毕,此后,于20℃搅拌4小时,得到式Ⅴ化合物;再于20℃至25℃之间滴加2克98%硫酸,50℃反应4小时。最后,于50℃以下减压回收四氢呋喃,冷却至20℃,加入200克甲醇,1.0克活性炭,50℃反应3小时;趁热过滤,滤液蒸出150克甲醇后,冷却至10℃,过滤,得到氯吡格雷游离碱27.5克,收率85.7%(以(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯计),液相纯度99.3%。
产品分析数据如下:
LC-MS液相质谱(正离子)m/z:322:324=3:1(M+1)。
1H NMR(频率400MHz,溶剂氘代氯仿):2.92(多重峰,4H),3.71(多重峰,2H),3.75(单峰,3H),4.96(单峰,1H),6.70(双峰,1H),7.09(双峰,1H),7.25-7.35(多重峰,2H),7.45(双重峰,1H),7.75(双重峰,1H)。
实施例2:氯吡格雷游离碱(Ⅰ)的制备
如实施例1所述,所不同的是:以22.0克(0.14摩尔)1,2-二氯乙酸乙酯代替实施例1的32.0克(0.13摩尔)1,2-二溴乙酸乙酯,其余步骤同实施例1,得到氯吡格雷游离碱26.9克,收率83.8%(以(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯计),液相纯度99.1%。
实施例3:氯吡格雷游离碱(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中,加入150克N,N-二甲基甲酰胺,20.0克(0.1摩尔)(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯,0.1克哌啶,18.1克(0.21摩尔)丙烯酸甲酯,8至10℃搅拌反应4小时,得到式Ⅱ化合物的N,N-二甲基甲酰胺溶液,将该得到的溶液滴加至装有7克固体甲醇钠和50克N,N-二甲基甲酰胺的500毫升四口烧瓶中(同实施例1),滴加过程保持-10℃至-5℃之间,约3小时滴毕,此后,5℃搅拌4小时,得到式Ⅲ化合物;此后于5℃至10℃之间滴加32克(0.13摩尔)1,2-二溴乙酸乙酯,约1小时滴毕,此后,20℃搅拌5小时,得到式Ⅳ化合物;然后于10℃至20℃之间分次加入32.5克(0.15摩尔)九水硫氢化钠,约1小时加毕,此后,20℃搅拌4小时,得到式Ⅴ化合物;再于20至25℃之间滴加2克98%硫酸,50℃反应4小时;50℃以下减压回收N,N-二甲基甲酰胺,冷却至20℃,加入200克甲醇,1.0克活性炭,50℃反应3小时;趁热过滤,滤液蒸出150克甲醇后,冷却至10℃,过滤,得到氯吡格雷游离碱28.0克,收率87.2%(以(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯计),液相纯度99.5%。
实施例4:氯吡格雷游离碱(Ⅰ)的制备
如实施例3所述,所不同的是:以7.3克(0.13摩尔)无水硫氢化钠代替实施例3的32.5克(0.15摩尔)九水硫氢化钠,其余同实施例3,得到氯吡格雷游离碱28.6克,收率89.1%(以(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯计),液相纯度99.7%。
Claims (10)
1.一种氯吡格雷游离碱的制备方法,包括如下步骤:
(1)使(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯于溶剂中,在催化剂存在下和丙烯酸甲酯进行N,N-二取代反应,得(S)-N,N-二(甲氧羰基乙基)邻氯苯甘酸甲酯(Ⅱ);
所述催化剂为哌啶、吗啉、吡啶或三正丁胺;
(2)使(S)-N,N-二(甲氧羰基乙基)邻氯苯甘酸甲酯(Ⅱ)在固体甲醇钠存在下,于温度-20~30℃条件下进行分子内缩合反应,固体甲醇钠和(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为(1.0-2.0):1,得(S)-2-(3-甲氧羰基-4-氧代)哌啶基-2-邻氯苯基乙酸甲酯(Ⅲ);
(3)使(S)-2-(3-甲氧羰基-4-氧代)哌啶基-2-邻氯苯基乙酸甲酯(Ⅲ)和1,2-二卤代乙酸乙酯进行取代反应,反应温度0~50℃,生成(S)-2-[3-甲氧羰基-3-(2-卤代-2-乙酰氧基乙基)-4-氧代]哌啶基-2-邻氯苯基乙酸甲酯(Ⅳ);
式Ⅳ中,X=Cl或Br;
所述1,2-二卤代乙酸乙酯为1,2-二氯代乙酸乙酯或1,2-二溴代乙酸乙酯;
(4)(S)-2-[3-甲氧羰基-3-(2-卤代-2-乙酰氧基乙基)-4-氧代]哌啶基-2-邻氯苯基乙酸甲酯(Ⅳ)和氢硫酸盐巯基化反应,反应温度为0~50℃,生成(S)-2-[3-甲氧羰基-3-(2-巯基-2-乙酰氧基乙基)-4-氧代]哌啶基-2-邻氯苯基乙酸甲酯(Ⅴ);
所述氢硫酸盐为硫氢化钠、硫氢化钾之一,或它们的含水结晶物;
(5)(S)-2-[3-甲氧羰基-3-(2-巯基-2-乙酰氧基乙基)-4-氧代]哌啶基-2-邻氯苯基乙酸甲酯(Ⅴ)在pH值1-5酸性条件下,加热至30~70℃进行脱羧、成环反应,得到氯吡格雷游离碱(Ⅰ):
以上步骤(1)-(5)一锅法完成。
2.如权利要求1所述的氯吡格雷游离碱的制备方法,其特征在于步骤(5)反应完成后,于50℃以下减压蒸馏回收溶剂,向残余物中加入甲醇和活性炭,加热回流,将其中少量羧酸杂质(S)-(+)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4-氢)-乙酸进一步甲酯化转化为相应的甲酯,即氯吡格雷游离碱,趁热过滤,滤液脱除甲醇后,冷却结晶,得到白色氯吡格雷游离碱(Ⅰ)。
3.如权利要求1所述的氯吡格雷游离碱的制备方法,其特征在于步骤(1)中,所述溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、环戊基甲醚、N,N-二甲基甲酰胺或N-二甲基乙酰胺。
4.如权利要求1所述的氯吡格雷游离碱的制备方法,其特征在于步骤(1)中,所述(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯与丙烯酸甲酯的摩尔比为1:(2.0-2.5),所述溶剂和(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯的质量比为(3-15):1;所述催化剂用量占(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯质量的0.2-5%wt。
5.如权利要求1所述的氯吡格雷游离碱的制备方法,其特征在于步骤(1)中,步骤(1)中,所述N,N-二取代反应温度为0~40℃,反应时间为2-12小时。
6.如权利要求1所述的氯吡格雷游离碱的制备方法,其特征在于步骤(1)中,步骤(1)中,所述N,N-二取代反应温度为10~20℃,反应时间为3-6小时。
7.如权利要求1所述的氯吡格雷游离碱的制备方法,其特征在于步骤(2)中,所述固体甲醇钠和(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为(1.0-1.5):1;所述分子内缩合反应温度-10~10℃,反应时间为2-6小时。
8.如权利要求1所述的氯吡格雷游离碱的制备方法,其特征在于步骤(3)中,所述1,2-二卤代乙酸乙酯和(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为(1.0-2.0):1;优选反应温度为10~30℃。
9.如权利要求1所述的氯吡格雷游离碱的制备方法,其特征在于步骤(4)中,所述氢硫酸盐和(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为(1.0-2.0):1;所述巯基化反应反应温度为10~30℃,反应时间为3-6小时。
10.如权利要求1所述的氯吡格雷游离碱的制备方法,其特征在于步骤(5)中,所述脱羧、环化反应温度为40~50℃,反应时间为3-5小时。
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