NO812265L - Fremgangsmaate ved fremstilling av nye imidazolderivater - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av nye imidazolderivater Download PDF

Info

Publication number
NO812265L
NO812265L NO812265A NO812265A NO812265L NO 812265 L NO812265 L NO 812265L NO 812265 A NO812265 A NO 812265A NO 812265 A NO812265 A NO 812265A NO 812265 L NO812265 L NO 812265L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
imidazole
bis
methoxyphenyl
residue
solution
Prior art date
Application number
NO812265A
Other languages
English (en)
Inventor
Ulrich Niedballa
Irmgard Boettcher
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of NO812265L publication Critical patent/NO812265L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye imidazolder.ivater
av generell formel I ifølge krav 1, en fremgangsmåte for fremstilling av disse og farmasøytiske preparater innehold-
ende disse imidazolderivater som virkestoff.
Ifølge oppfinnelsen betyr substituentene AR^og AI^ av imidazolderivatet en eventuelt halogen-, alkyl-, alkoxy-
eller dialkylaminosubstltuert fenylrest, en pyridylrest, en furylrest eller en thienylrest. Halogensubstituerte fenyl-rester AR^ og AR2 er eksempelvis, mono- eller difluorfenyl-rester eller mono- eller diklorfenylrester og i særdeleshet p-fluorfenylrest eller p-klorfenylrest. Alkylsubstituerte fenylrestér er fortrinnsvis slike hvis alkylgrupper inneholder 1 til 4 carbonatomer (f.eks. methyl-, ethyl-, propyl-eller isopropylgrupper). Alkoxysubstituerte fenylrestér er fortrinnsvis slike hvori alkoxygruppen inneholder 1 til 4 car-. bonatomer (methoxy-, ethoxy-, propyloxy- eller isopropyloxy-grupper). Med dialkylamino-substituerte fenylgrupper skal fortrinnsvis forståes en gruppe hvis dialkylaminorest hår 2 til 6 carbonatomer, slik som f.eks. dimethylaminogruppen,
methylethylaminogruppen eller diethylaminogruppen. Blant hetérocycliske substituenter AR^og AR£skal særlig forståes 2-pyridylresten, 4-pyridylresten, 2-furylresten og 2-thienylresten.
Fenylresten AR^ og AR^kan være substituert med én
eller flere substituenter som kan være lik eller forskjellig. Fortrinnsvis er de monosubstituerte. Særlig foretrukne er
de i krav 2 og 3 angitte substituenter AR^og AR£, i særdeles-^het p-methoxyfenylresten.
Substituenten R^i imidazolderivatet av generell
formel I er et hydrogenatom eller en eventuelt hydroxy-,
alkoxy- eller acyloxy-substituert alkylrest med 1 til 6 carbonatomer, en benzylrest, en tetrahydropyran-2-ylrest eller
en tetrahydrofuran-2-ylrest, fortrinnsvis en substituent R^
som angitt i krav 4, og i særdeleshet er R^hydrogen. Substituenten Z i imidazolderivatet- av generell
formel I ifølge krav 1 er én eventuelt halogen-, alkyl-, alkoxy-, nitro-, acylamino-, trifluormethyl-substituert fenylrest, pyridylrest, N-oxypyridylrest, pyrimidinylrest,
thiazolylrest eller thienylrest. Foretrukne substituenter Z er slike rester hvori Z har samme betydning som substituentene AR^og AR2, og i særdeleshet 2-thienylresten, 4-fluorfenylresten, 2-fluorfenylresten og 4-pyridylresten.
Fysiologisk akseptable salter av imidazolderivatene av generell formel I er eksempelvis salter av saltsyre, hydro-bromsyre eller hydrojodsyre, svovelsyre, fosforsyre eller salter av organiske syrer slik som maursyre, eddiksyre, rav-syire, maleinsyre, vinsyre eller sitronsyre.
Imidazolderivatene av generell formel I ifølge krav 1 utviser en utpreget antiinflammatorisk og antiallergisk aktivitet.
Ennvidere utviser imidazolderivatene av den generelle formel en meget gunstig dissosiasjon mellom ønsket farmakologisk aktivitet og uønskede - i særdeleshet ulcerogene bivirkninger.
Den antiinflammatoriske aktivitet av de nye forbindelser kan fastslås ved hjelp av den kjente- provoserte arthritis-test, som gjennomføres som følger: Det anvendes hun- og han-rotter av Lewis-stammen (LEW) i et vektområde mellom 110 og 190 g. Dyrene erholder drikke-vann og altromin-pressfor ad libitum.
For hver dosegruppe anvendes 10 rotter.
Mycobacterium butyricum fra firma Difko, Detroit, anvendes som provoseringsmiddel. En suspensjon av 0,5 mg Mycobacterium butyricum i 0,1 ml tyntflytende paraffin
(DAB 7) injiseres subplantart i den høyre bakpote.
Testforbindelsen gis oralt fra den 11. forsøksdag daglig.over 4 dagér. Forbindelsen administreres som klar, vandig løsning eller som krystallsuspensjon under tilsetning av "Myrj 53" (85 mg %) i isotonisk natriumkloridløsning.
Forsøksoppstilling:
Rottene ble mest mulig"likt inndelt i grupper etter kroppsvekt. Etter pletysmografisk volummåling av høyre bakpote ble denne injisert subplantart med 0,1 ml provoseringsmiddel. Den høyre bakpote ble målt fra den 14. forsøksdag til avslutning av forsøket. Forsøket varte i 3 uker.
Den dose ved hvilken en 40%-ig reduksjon av potevolumet sammenlignet med ubehandlede dyr ble oppnådd (ED^0i mg/kg kroppsvekt) ble målt.
En hyppig komplikasjon ved behandling med ikke-steroide antiinflammasjonsmidler er dannelse av magesår. Denne bivirkning kan påvises i dyreforsøk, hvorved antall lesjoner og deres totale flate observeres ved på forhånd be-stemte doser..Ulcus-testen gjennomføres som følger: Det anvendes Wistar-hanrotter (SPF). Dyrene veier 130 10 g. 16 timer før start av forsøket fratas dyrene for, men mottar vann ad libitum.
Pr. dose anvendes 5 dyr. Forbindelsen gis én gang . oralt, løst i natriumklorid eller som krystallsuspensjon under tilsetning av 85 mg % "Myrj 53". 3 timer etter administrering injiseres 1 ml av en 3%-ig. løsning av farvéstoffet difenyl-renblå intravenøst, og dyret avlives. Magen tas ut og undersøkes mikroskopisk for antall sår som fremtrer gjennom farvestoffanrikning.
Den dose bestemmes ved hvilke mere enn tre sår pr. dyr fremtrer .(- "ulcerogen dose" i mg/kg kroppsvekt) .
Den etterfølgende tabell viser de erholdte resultater i disse tester for de nye forbindelser i sammenligning med det kjente indomethacin (forbindelse 1) og de tidligere
kjente strukturanaloge forbindelser 2 og 3, kjent fra tysk ' of f entligg jørelsesskrift 26 35 876..
Ganske overraskende har det vist seg at de nye forbindelser i tillegg til å utvise antiinflammatorisk aktivitet også utviser en utpreget antiulcerogen, tumorhemmende aktivitet.
Derved er de nye forbindelser i kombinasjon med de innen den galeniske farmasi vanlige bærerstoffer egnet for behandling av f.eks. akutt kronisk polyarthritis, neurodermi-tis, asthma bronchiale, høyfeber, osv.
Bemerkelsesverdig er det ennvidere at imidazolderivatene av generell formel I ifølge krav 1 også er egnet for behandling av migrene og av dysmenorhoe.
Fremstilling av legemiddelpreparatene skjer på vanlig måte, ved at virkestoffet med egnede tilsatsstoffer, bærere og smakskorr.igerende midler overføres til de ønskede admini-stre.ringsf ormer slik som tabletter, dragéer, kapsler, løs-ninger, inhaleringsmidler, osv. '
For oral administrering er særlig tabletter, dragéer
og kapsler egnet, som eksempelvis inneholder 1 til 250 mg virkestoff og 50 mg til 2 g farmakologisk uvirksom bærer, slik som f.eks. lactose, amylose, talkum, gelatin, magnesium-stéarat og lignende, såvel som de vanlige tilsatsstoffer.
De nye imidazolderivater av generell formel I kan fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter. En egnet fremstillingsmetode er den i krav 1 beskrevne syntese.
De i krav 1 angitte eventualitetstrekk .er fortrinnsvis oxydasjonen av thioforbindelser av generell formel I til de tilsvarende sulfinylforbindelser eller sulfonylforbindelser og/eller oxydasjon av imidazolderivatene av generell formel I hvor. Z betegner en pyridylrest, til slike forbindelser hvori Z betegner en N-oxypyridyl.rest, reduksjon av nitroforbind-elser fra generell formel I, hydrolyse av forbindelsene av generell formel I som inneholder acyloxygrupper eller slike imidazolderivater hvori betegner substituenter forskjellige fra hydrogen, og alkylering eller foréstring av forbindelser av generell formel I som inneholder hydroxygrupper og/eller aminogrupper og/eller slike imidazolderivater hvor R^betegner hydrogen.
Syntesen kan gjennomføres under i og for seg kjente be-tingelser (Houben-Weyl: Methoden der Org. Chemie IX, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1955), side 116 ff og 229 ff; Chemistry Letters 1979 , 939 ; Arch. Chim. Acad. Sei. Hung. 9*3, 1978, 479; Org. Synth. 51, 1971, 128; J. Amer. Chem. Soc. 100, 1978, 2510 og 3918; Chem. Rev. 4, 1978, 364; J. Org. Chem. 45, 1979, 1379; Tetrahedron Letters 1975, 921;
tysk of f entliggjørelsesskrif t 2.6 35 876 ;. Ree. Trav. Chim. Pays-Bas 9_8, 1979, 371; J. Med. Chem. 16, 1973 , 1161 og Bull. Soc. Chim. France 1977, 271, Dokl. Acad. Naue SSSR Ser. Khim 249, 1979, 867.
Etter syntesen kan de racemiske imidazolderivater av generell formel I ifølge krav 1 på i og for seg kjent måte spaltes i deres optiske antipoder, eksempelvis ved at disse kromatograferes søylekromatografisk på optisk aktive bærere (f.eks. Sephadex ). Gjennomføres syntesen etter fremgangs-måtevariant b) ifølge krav 1 under anvendelse av optisk aktive utgangsforbindelser av generell formel VII eller VIII, erholdes umiddelbart de tilsvarende optisk aktive imidazolderivater av generell formel I ifølge krav 1.
Utgangsforbindelsene for fremgangsmåten er kjente eller kan fremstilles på i og for seg kjent måte (Zhur. Obschei Khim 31, 1961, 1093; Synthesis 1976, 733; Sudafrikanisches Patent 64/1808; J. Chem. Soc. 1963, 2135; Ree. Trav. Chim. Pays-Bas 9J3, 1979 , 371; Deutsche Of f enlegungsschrif t 26 35 876 ; Chem. Pharm. Bull. 21' 1979 ' 899 ' Houben-Weyl, Methoden der Org. Chemie IX, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1955, side 117 ff og side 552 ff; Org. Synth. 51, 1971, 128; Bull. Chem. Soc. Japan, 52, 1979, 2635; J. Med. Chem. 22, 1979, 1483; Synthesis 1980, 32; Synthesis 1979, 181;
J. prakt. Chem. 321, 1979, 495; J. Org. Chem., 30, 1965/633; Ree. Trav. Chim. Pays-Bas 7_3»1954 , 129 og J. Amer. Chem. Soc. 100, 1978, 2510.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
I 50 ml absolutt dimethylformamid ble løst 3,12 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-mercaptoimidazol og tilsatt 0,3 g natriumhydrid (80%-ig i hvitolje). Blandingen ble omrørt. i 30 minutter og ble deretter dråpevis tilsatt 2,31 g 2-jodthiofen i 25 ml dimethylformamid og tilsatt en spatelspiss kobberpulver og omrørt i 12 timer under argon ved 100°C. Deretter ble løsningen helt over i 300 ml isvann, produktet ble ekstrahert med eddikester, den organiske løsning ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet. Residuet ble kromatografert på 200 g kiselgel. Med aceton/hexan 2:3 ble det eluert 3,06 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-thienylthio)-imidazol som etter omkrystallisering fra diisopropylether hadde et smeltepunkt på 156°C.
Eksempel 2
I 50 ml absolutt dimethylformamid ble løst 3,12 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-mercaptoimidazol og tilsatt 0,3 g natriumhydrid (80%-ig i hvitolje). Blandingen ble omrørt i 30 minutter og ble deretter dråpevis tilsatt 1,74 g 2-brom-pyridin i 25 ml dimethylformamid og ble omrørt i 30 timer-under argon ved romtemperatur. Deretter ble løsningen helt over i 300 ml isvann, produktet ble ekstrahert med eddikester, den organiske løsning ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert fra methylenklorid/ether, og det ble erholdt 2,94 g' 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-pyridylthio)-imidazol med smeltepunkt 94°C.
Eksempel 3
I 50 ml absolutt dimethylformamid ble løst 3,12 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-mercaptoimidazol og tilsatt 0,3 g natriumhydrid (80%-ig i hvitolje). Blandingen ble omrørt i 30 minutter og ble deretter dråpevis tilsatt 1,81 g 2-brom-thiazol i 25 ml dimethylformamid, tilsatt en spatelspiss av kobberpulver og omrørt i 6 timer under argon ved 80°C. Løs-ningen ble deretter helt over i 300 ml isvann, produktet ble ekstrahert med eddikester, den organiske løsning ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet. Residuet, ble kromatografert på 200 g kiselgel. Med aceton/hexan ble det eluert 3,14 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-thia-zolylthio)-imidazol som etter omkrystallisering fra diisopropylether hadde et smeltepunkt på 145°C.
Eksempel 4
I 50 ml absolutt dimethylformamid ble løst 3,12 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-mercaptoimidazol og tilsatt 0,3 g natriumhydrid (80%-ig i hvitolje) . Blandingen ble omrørt i 30 minutter, deretter ble dråpevis tilsatt 1,26 g 2-klor-pyrimidin i 2 5. ml dimethylformamid, en spatelspiss kobberpulver ble tilsatt, og det ble omrørt 1 uke under argon ved romtemperatur. Løsningen ble deretter helt over i 300 ml isvann, produktet ble ekstrahert med eddikester, den organiske løs-ning ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet. Residuet ble krystallisert fra iseddik/ether, og det ble erholdt 2,87 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-pyri-midylthio)-imidazol med smeltepunkt 86°C.
Eksempel 5
I 50 ml absolutt dimethylformamid ble løst 3,12 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-mercaptoimidazol ,og tilsatt 0,3 g natriumhydrid (80%-ig hvitolje). Blandingen ble omrørt i 30 minutter og. ble deretter dråpevis tilsatt 2,61 g 2-jodnitro-benzen i 25 ml dimethylformamid, og ble omrørt i 16 timer under argon ved romtemperatur. Løsningen ble deretter helt over i 300 ml isvann, produktet ble ekstrahert med eddikester, den organiske løsning ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet. Residuet ble kromatografert på 200 g kiselgel. Med aceton/hexan 2:3 ble det eluert 3,35 g 4 , 5-bis- (4-methoxyfenyl)-2- (2-nitrofenylthio)-imidazol som etter omkrystallisering fra diisopropylether hadde et smeltepunkt på 127-129°C.
Eksempel 6
Til en løsning av 4,34 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-nitrofenylthio)-imidazol i 50 ml iseddik og 3 ml acetanhydrid ble ved romtemperatur tilsatt 2,5 g jernspon. Blandingen ble omrørt over natten, ble helt over i 500 ml vann, det utfelte produkt ble fraskilt, tatt opp i eddikester, og løsningen ble vasket med natriumbicarbonatløsning. Løsningen ble deretter tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet. Residuet ble krystallisert fra eddikester/ether. Etter omkrystallisering fra eddikester ble det erholdt 3,67 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-acetamidofenylthio)-imidazol med smeltepunkt 183°C.
Eksempel 7
Til en løsning av 4,82 g 4,5-bis-(4-klorfenyl)-2-mercaptoimidazol og 0,45 g natriumhydrid (80%-ig i hvitolje) i 100 ml dimethylformamid ble under omrøring og argonatmosfære dråpevis tilsatt en løsning av 3,77 g 4-klor-3-nitro-trifluormethylbenzen i 50 ml dimethylformamid. Blandingen ble omrørt i 20 minutter, ble deretter inndampet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom vann og eddikester. Den organiske løsning ble tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble krystallisert fra méthylenklorid/ether. Det ble erholdt 6,82 g 4,5-bis-(4-klorfenyl)-2-(2-nitro-4-trifluormethyl-fenylthio)-imidazol med smeltepunkt 264-266°C.
Eksempel 8
Til en løsning av 7,94 g 4,5-difenyl-2-mercaptoimidazol og 0,45 g natriumhydrid (80%-ig i hvitolje) i' 150 ml dimethylformamid ble under omrøring og argonatmosfære dråpevis tilsatt en løsning av 7,45 g 4-klor-3-nitro-trifluormethylbenzen i 40 ml dimethylformamid. Blandingen ble omrørt i 20 minutter, ble inndampet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom vann og eddikester. Den organiske løsning ble tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet
ble krystallisert fra ether. Det ble således erholdt 11,87 g 2,5-difenyl-2-(2-nitro-4-trifluormethyl-fenylthio)-imidazol med smeltepunkt 234-236°C.
Eksempel 9
Til en løsning av 4,41 g 4,5-difenyl-2-(2-nitro-4-trifluormethyl-fenylthio)-imidazol i en blanding av 100 ml dioxan,.48 ml vann og 2 ml konsentrert ammoniakk ble tilsatt ved 60°C under kraftig omrøring, 4,2 g natriumdithionit
(ca. 87%-ig). Farven på løsningen slo om fra rødbrun til lysegul. Blandingen ble helt over i 700 ml isvann, ble ekstrahert med eddikester, den organiske løsning ble tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble løst i ethanol og tilsatt 10 ml etherisk saltsyre. Ved inndampning begynte produktet å krystallisere. Etter omkrystallisering fra ethanol ble det erholdt 3,89 g 4,6-difenyl-2- (2-amino-4-trifluormethyl-fenylthio)-imidazol-hydroklorid méd spalthingspunkt 177-179°C.
Eksempel 10
I 100 ml methanolisk saltsyre ble løst 2,24 g 4,5-difenyl-2-(2-amino-4-trifluormethyl-fenylthio)-imidazol-hydroklorid og ble tilsatt 0,586 g isoamylnitrit ved 0°C. Blandingen ble omrørt i 30 minutter, deretter oppvarmet i 2 timer til kokning, hvorpå løsningen ble inndampet i vakuum til tørrhet. Residuet ble delt mellom eddikester og natrium-•bicarbonatløsning. Den organiske løsning ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet. Residuet ble krystallisert fra ether/kloroform, og det ble erholdt 1,61 g 4,5-difenyl-2-(4-trifluormethyl-fenylthio)-imidazol med smeltepunkt 227-229°C.
Eksempel 11
Til en løsning av 5,61 g 4,5-bis-(4-methylfenyl)-2-mercaptoimidazol og 0,6 g natriumhydrid (80%-ig i hvitolje) i 200 ml dimethylformamid ble under omrøring og argonatmosfære dråpevis tilsatt en løsning av 4,52 g 4-klor-3-nitro-trifluormethylbenzen i 25 ml dimethylformamid. Blandingen ble omrørt i 30 minutter, ble inndampet i vakuum hvorpå residuet ble fordelt mellom vann og eddikester. Den organiske løsning ble. tørket over natriumsulfat og inndampet til tørr-het i vakuum. Residuet ble krystallisert fra ethanol. Det ble erholdt 8,26 g 4,5-bis-(4-methylfenyl)-2-(2-nitro-4-'trifluormethyl-fenylthio)-imidazol som fine, gule nåler med spaltningspunkt 252°C.
Eksempel 12
Til en løsning av 6,25 g 4 , 5-bis-(4^-methoxyfenyl)-2-mercaptoimidazol og 0,6 g natriumhydrid (80%-ig hvitolje) i 200 ml dimethylformamid ble under omrøring og argonatmosfære dråpevis tilsatt en løsning av. 4,52 g 4-klor-3-nitro-trifluormethylbenzen i 25 ml dimethylformamid. Blandingen ble omrørt i 20 minutter, ble inndampet i vakuum, og residuet ble delt mellom vann bg eddikester. Den organiske løs-ning ble tørket.over natriumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble krystallisert fra hexan/aceton. Det ble erholdt 9,44 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-nitro-4-trifluormethyl-fenylthio)-imidazol som gule nåler med smeltepunkt 264-266°C.
Eksempel 13
Til en løsning av 10,3 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-nitro-4-trifluormethyl-fenylthio)-imidazol i en blanding av 300 ml dioxan, 95 ml vann og 5 ml konsentrert ammoniakk ble ved 60°C og under- kraftig omrøring tilsatt 8,5 g natriumdithionit (ca. 87%-ig). Farven på løsningen slo om fra rød-brun til blékgul. Blandingen ble helt over i 1 liter isvann, ekstrahert med eddikester, den organiske løsning ble tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble løst i ethanol og tilsatt 10 ml etherisk saltsyre. Ved i.nndampning begynte produktet å krystallisere. Etter omkrystallisering fra ethanol ble det erholdt 8,28 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-amino-4-trifluormethyl-fenylthio)-imidazol-hydroklorid med spaltningspunkt 200-202°C.
Eksemoel 14
I en blanding av 70 ml absolutt ethanol, 30 ml absolutt dioxan og 365 mg saltsyre ble suspendert 2,61 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-amino-4-trifluormethyl-fenylthio)-imidazol-hydroklorid og ble tilsatt 0,586 g isoamylnitril ved 0°C. Blandingen ble omrørt i 30 minutter, ble deretter oppvarmet i 2 timer til kokning, og løsningen ble inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble delt mellom eddikester og natriumbicarbonatløsning. Den organiske løsning ble tørket over- natriumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble krystallisert fra ether/methylenklorid, og det ble erholdt 2,01 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(4-trifluormethyl-fenylthio) -imidazol med smeltepunkt 184-186°C.
Eksempel 15
1,5 g anilin ble løst i 2,0 g konsentrert svovelsyre og 30 ml vann, og ble etter tilsetning av 10 g is' ved 0° diazotert med en løsning av 1,2 g natriumnitrit i 10 ml vann. Diazoniumsaltløsningen ble deretter stanset med natriumacetat og ble ved 5°C og under kraftig omrøring tilsatt til en løsning av 5,02 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-mercapto-imidazol i 200 ml dimethylformamid, i hvilken var tilsatt 10 ml vann, 1,9 3 g natronlut såvel som 1,15 g kobberpulver. Blandingen ble omrørt i 20 minutter, ble helt over i 600 ml vann, den utfelte olje ble tatt opp i methylenklorid, den organiske løsning ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet. Residuet ble kromatografert på 200 g kiselgel. Med aceton/hexan 2:3 ble det eluert 2,47 g -4 ,5-bis- (47methoxyfényl)-2-(fenylthio)-imidazol som etter omkrystallisering fra hexan/eddikester hadde et smeltepunkt på 177-179°C.
Eksempel 16
Til en løsning av 6,25 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-mercaptoimidazol i en blanding av 240 ml dimethylformamid, 10 ml 2 N natronlut og 1,45 g kobberpulver ble det dråpevis tilsatt ved 0°C en diazoniumsaltløsning fremstilt fra 2,5 g 2-fluoranilin, 1,58 g natriumnitrit og 10 ml 6 N saltsyre. Løsningen ble farvet rødbrun under nitrogenutvikling. Blandingen ble omrørt i 3 timer, løsningen ble inndampet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom vann og eddikester. Den organiske løsning ble tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet i. vakuum. Residuet ble underkastet søylekromatografi på 500 g kiselgel. Med aceton/hexan 2:3 ble det eluert 2,71. g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-fluorfenylthio)-imidazol som etter omkrystallisering fra varm diisopropylether hadde et smeltepunkt på 195°C.
Eksempel 1- 7
Til en løsning av 6,25 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-mercaptoimidazol i en blanding av 240 ml dimethylformamid, 10 ml 2 N natronlut og 1,45 g kobberpulver ble ved 0°C dråpevis tilsatt en diazoniumsaltløsning som var tilberedt fra 2,5 g 4-fluoranilin, 1,58 g natriumnitrit og 10 ml 6 N saltsyre. Løsningen ble farvet rødbrun under nitrogenutvikllng. Blandingen ble omrørt i 3 timer, løsningen ble inndampet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom vann og eddikester. Den organiske løsning ble tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble underkastet søyle-kromatografi på 500 g kiselgel. Med aceton/hexan 2:3 ble det eluert 3,09 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(4-fluorfenyl-thio)-imidazol som etter omkrystallisering fra varm diisopropylether/methylenklorid hadde et smeltepunkt på 106°C.
Eksempel 18
Til en løsning av 6,25 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-mercaptoimidazol i : en "blanding av. 240 ml dimethylformamid, 10 ml 2 N natronlut og 1,45 g kobberpulver ble ved 0°C dråpevis. tilsatt en diazoniumsaltløsning som var tilberedt fra 2,58 g 2,4-difluoranilin, 1,58 g natriumnitrit og 10 ml' 6 N saltsyre. Løsningen ble farvet rødbrun under nitrogenutvikling. Blandingen ble omrørt i 3 timer, løsningen ble inndampet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom vann og eddikester. Den organiske løsning ble tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble underkastet søylekromatografi på 500 g nøytralt aluminiumoxyd (aktivitetstrinn II). Méd aceton/hexan 2:3 ble det eluert 3,12 g 4,5-bis- (4-methoxyfenyl)-2-(2,4-difluorfenylthio)-imidazol som etter krystallisering fra hexan/ether hadde et smeltepunkt på 174-176°C, og som etter ytterligere krystallisering fra ethanol/ether hadde ét smeltepunkt på 186-188°C.
Eksempel 19
5,49 g 3-fluoranilin ble løst i 6,0 g konsentrert svovelsyre og 120 ml vann, og ble etter tilsetning av 10 g is ved 0° diazotert med en løsning av 3,6 g natriumnitrit i 10 ml vann. Diazoniumsaltløsningen ble deretter stanset med natriumacetat og ble ved 5°C under kraftig omrøring tilsatt til en løsning av 17,2 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-mercapto-imidazol i 700 ml dimethylformamid. Blandingen ble omrørt i 20 minutter, deretter helt over i 2,5 1 vann, ekstrahert med eddikester, den organiske løsning ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet. Residuet ble kromatografert på 500 g nøytralt aluminiumoxyd (aktivitetstrinn II). Med eddikester/hexan ble det eluert 7,24 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(3-fluorfenylthio)-imidazol som etter omkrystallisering fra ether/eddikester hadde et smeltepunkt på 147-149°C.
Eksempel 20
Til en løsning av 8,11 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-1-methoxymethyl-imidazol i en blanding av 50 ml absolutt ether og 50 ml benzen ble det under argon og omrøring ved 0°C dråpevis tilsatt 17,5 ml 1,5 N butyllithium i hexan som var fortynnet med 20 ml benzen. Etter 20 minutter ble dråpevis tilsatt 5,4 5 -g difenyldisulfid i .25 ml absolutt ether, hvorved 'temperaturen ikke overskred 20°C. Etter 2 timers om-røring ved romtemperatur ble løsningen ekstrahert med 2 N natronlut. Den organiske løsning ble inndampet til tørrhet i.vakuum. Fra hexan/benzen ble det krystallisert 8,01 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-l-methoxymethyl-2-fenylthio-imidazol med smeltepunkt 88-90°C.
Forbindelsen ble løst i 50 ml iseddik, ble tilsatt 10 ml 6 N saltsyre og ble kokt i 6 timer under tilbakeløpskjøling. Deretter ble løsningsmidlet fjernet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom natriumbicarbonatløsning og eddikester. Den organiske løsning ble tørket over natriumsulfat, inndampet til tørrhet i vakuum, residuet ble krystallisert fra hexan/eddikester, og det ble erholdt 6,27 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-fenylthio-imidazol med smeltepunkt 177-179°C.
Fremstilling av 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-1-methoxy-methyl-imidazol: Til en løsning av 21 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-imidazol i 75 ml absolutt dimethylformamid ble tilsatt 3,6 g natriumhydrid (50% i hvitolje). Blandingen ble omrørt i 30 minutter og ble deretter dråpevis tilsatt 6,3 ml 1-klor-methyl-methylether i 35 ml dimethylformamid. Etter 30 minutter ble blandingen helt over i isvann, produktet ble tatt opp i kloroform, den organiske løsning ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet. Residuet ble krystallisert fra benzen/hexan. Det ble erholdt .18,31 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-1-methoxymethyl-imidazol med smeltepunkt 99-101°C..
Eksempel 21
Til en løsning av 3,65 g 4 , 5-bis-(4-methoxyf enyl)-l-(2-tetrahydropyran-2-yl)-imidazol i en blanding av 50 ml absolutt ether og 50 ml benzen ble under omrøring og argonatmosfære ved -5°C til 0°C dråpevis tilsatt 7 ml 1,5 N n-butyllithium i hexan som var fortynnet med 10 ml benzen. Etter 20 minutter ble dråpevis tilsatt en løsning av 3,31' g 4,4'-di-tert.-butyl-difenyl-disulfid i.25 ml absolutt ether, hvorved temperaturen ved hjelp av kjøling ble holdt mellom .-5° og 0°C. Etter 6 timers omrøring ved romtemperatur ble - blandingen helt over i 800 ml vann, produktet fikk krystallisere og ble fraskilt. Dette ble tatt opp i ether, løs-ningen ble tørket over natriumsulfat og inndampet til begynnende krystallisering. Etter omkrystallisering fra ether/hexan ble det erholdt 3,69 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(4-tert.-butylfenylthio)-1-(tetrahydropyran-2-yl)-imidazol med smeltepunkt 162-164°C.
Forbindelsen ble tatt opp i 25 ml ethanol, ble tilsatt 2 ml 6 N saltsyre og ble oppvarmet i 10 minutter på vannbad. Deretter ble løsningsmidlet fjernet i vakuum og residuet krystallisert fra ethanol/ether. Det ble erholdt 3,08 g
4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(4-tert.-butyl-fenylthio)-imidazol med smeltepunkt 172-174°C.
Fremstilling av 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-1-tetrahydro-pyran-2-yl)-imidazol: I 250 ml absolutt 1,2-diklorethan. ble suspendert 14,17 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-imidazol og tilsatt 16 g 3,4-dihydro-2H-pyran såvel som 0,5 ml tinntetraklorid. Blandingen ble oppvarmet under omrøring i 12 timer under tilbakeløpskjøling, fikk avkjøles og ble helt over i 500 ml kald natrium-bicarbonatløsning. Den organiske fase ble fraskilt, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble løst i diklormethan og underkastet en hexanfelling. Bunnfallet ble løst i ether. Løsningen ble farvet med aktivt carbon, inndampet i vakuum og underkastet krystallisasjon. Det ble således erholdt 15,03 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-1-(tetra-hydropyran-2-yl)-imidazol med smeltepunkt 127-128°C.
Eksempel 22
Til en løsning av 3,65 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-1-(2-tetrahydropyran-2-yl)-imidazol i en blanding av 50 ml absolutt ether og 50 ml benzen ble under omrøring og argongass ved -5° til 0°C dråpevis tilsatt 7 ml 1,5 N n-butyllithium i hexan som var fortynnet med 10 ml benzen. Etter 20 minutter ble dråpevis tilsatt 3,56 g 3,3',4,4'-tetraklor-difenyl-disulfid i 30 ml absolutt ether, hvorved temperaturen ble holdt mellom -5° og 0°C. Etter 6 timers omrøring ved romtemperatur ble løsningen helt over i 800 ml vann, produktet fikk krystallisere og ble fraskilt. Dette ble tatt opp i ether, løsningen ble tørket over natriumsulfat og inndampet til begynnende krystallisering. Etter omkrystallisering fra ether/kloroform ble det erholdt 4,68 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl) -2- (3,4-diklorfenylthio)-1-(tetrahydropyran-2-yl)-imidazol med smeltepunkt 125-127°C.
Forbindelsen ble tatt opp i 25 ml ethanol, ble tilsatt 5 ml etherisk saltsyre og oppvarmet i 10 minutter på vannbad. Deretter ble løsningsmidlet fjernet i vakuum, og residuet ble delt mellom eddikester og vandig natriumbicarbonatløsning, den organiske fase ble tørket over natriumsulfat, inndampet til tørrhet i vakuum, og residuet ble krystallisert fra ethanol/ether. Det ble erholdt 3,41 g 4,5-bis-(4-methoxy fenyl)-2-(3,4-diklorfenylthio)-imidazol med smeltepunkt 113-115°C.
Eksempel 23
Til en løsning av 3,65 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-1-(2-tetrahydropyran-2-yl)-imidazol i en blanding av 50 ml absolutt ether og 50 ml benzen ble under omrøring og argongass ved -5° til 0°C dråpevis tilsatt 7 ml 1,5 N n-butyllithium i hexan som var fortynnet med 10 ml benzen. Etter 20 minutter ble dråpevis tilsatt 3,76 g 4,4'-dibrom-difenyldisulfid i 300 ml absolutt ether, hvorved temperaturen ble holdt mellom -5° og 0°C ved hjelp av kjøling. Etter 6 timers omrøring ved romtemperatur ble løsningen helt over i 800 ml vann, produktet fikk krystallisere og ble fraskilt. Dette ble tatt opp i ether, løsningen ble tørket over. natriumsulfat og inndampet til begynnende krystalliseririg. Etter omkrystallisering fra ether/kloroform ble det erholdt 4,27 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(3,4-diklorfenylthio)-1-(tetra-hydropyran-2-yl)-imidazol med smeltepunkt 192-194°C. . Forbindelsen ble tatt opp i 25 ml ethanol, tilsatt 5 ml etherisk saltsyre og oppvarmet i 10 minutter på vannbad. • Løsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum og residuet fordelt mellom eddikester og vandig natriumbicarbonatløsning, den organiske fase ble tørket-over.natriumsulfat, inndampet i vakuum til tørrhet, og residuet ble krystallisert fra ethanol/ether.. Det ble erholdt 3,19 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl )-2- (3,4-diklorfenylthio)-imidazol med smeltepunkt 138-140°C.
Eksempel 24
Til en løsning av 3,65 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-1-(2-tetrahydropyran-2-yl-imidazol i en blanding av 50 ml absolutt ether og 50 ml benzen ble under omrøring og argongass ved -5° til 0°C dråpevis tilsatt 7 ml 1,5 N n-butyllithium i hexan som var fortynnet med 10 ml benzen. Etter 20 minutter ble dråpevis tilsatt 2,87 g .4 , 4 1-diklor-difenyl-disulf id i 50 ml absolutt ether, hvorved temperaturen ble holdt mellom -5° og 0°C. Etter 6 timers omrøring ved. romtemperatur ble løsningen helt over i 800 ml vann, produktet fikk krystallisere og ble fraskilt. Dette ble tatt opp i ether, løs-ningen ble tørket over natriumsulfat og inndampet tii begynnende krystallisering. Etter omkrystallisering fra ether/kloroform ble det erholdt 4,68 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(4-klor-fenylthio)-1-(tetrahydropyran-2-yl)-imidazol med smeltepunkt 202-204°C.
Forbindelsen ble tatt opp i 25 ml ethanol, ble tilsatt
5 ml etherisk saltsyre og oppvarmet i 10 minutter på vannbad. Deretter ble løsningsmidlet fjernet i vakuum og residuet fordelt mellom eddikester og vandig natriumbicarbonatløsning,
den organiske fase ble tørket over natriumsulfat, inndampet i vakuum, og residuet ble krystallisert fra ethanol/ether'.
Det ble erholdt 3,41 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(4-klor-fenylthio)-imidazol med smeltepunkt 148-150°C.
Eksempel 25
Til en løsning av 3,65 g 4 , 5-bis-(4-methoxyfenyl)-1-(2-tetrahydropyran-2-yl)-imidazol i. en blanding av 50 ml absolutt ether og 50 ml benzen ble under omrøring og argongass ved -5° - 0°C dråpevis tilsatt 7 ml 1,5 N n-butyllithium i hexan, som var fortynnet med 10 ml benzen. Etter 20 minutter ble dråpevis tilsatt.2,71 g 4,4'-dimethyl-difenyldisulfid i 50 ml absolutt ether, hvorved temperaturen ble holdt mellom -5° og 0°C.. Etter 6 timers omrøring ved romtemperatur ble løsningen helt over i 800 ml vann, produktet ble tatt opp i eddikester, den organiske løsning ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet. Residuet ble kromatografert på kiselgel med hexan/aceton (3:2). Etter omkrystallisering fra ether ble det erholdt 3,97 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(4-methylfenylthio)-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-imidazol med smeltepunkt 192°C.
Forbindelsen ble tatt opp i 25 ml ethanol, ble tilsatt
5 ml etherisk saltsyre og oppvarmet i 10 minutter på vannbad. Deretter ble løsningsmidlet fjernet i vakuum og residuet fordelt mellom eddikester og vandig natriumbicarbonatløsning,
den organiske fase ble tørket over natriumsulfat, inndampet i vakuum til tørrhet, og residuet ble krystallisert fra
ethanol/ether. Det ble erholdt 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(4-methylfenylthio)-imidazol med smeltepunkt.181°C.
Eksempel 26
Til en løsning av 3,65 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-1-. (2-tetrahydropyran-2-yl.)-imidazol i en blanding av 50 ml absolutt ether og 50 ml benzen ble under omrøring og argongass ved -5° til 0°C dråpevis tilsatt 7 ml 1,5 N n-butyllithium i hexan som var fortynnet med 10 ml benzen. Etter 20 minutter ble dråpevis tilsatt 2,87 g 4,4'-dimethoxy-difenyl-disulfid i 40 ml absolutt ether, hvorved temperaturen ble holdt mellom -5° og 0°C. Etter 6.timers omrøring ved romtemperatur ble løsningen helt over i 800 ml vann, produktet ble tatt opp i eddikester, den organiske løsning ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørr-het. Residuet ble kromatografert på kiselgel med hexan/aceton 3:2. Etter omkrystallisering fra ether ble det erholdt 4,27 g 4,5-bis- (4-methoxyfenyl)-2- (4-methoxyfenylthio)-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)'-imidazol med smeltepunkt 152°C.
Forbindelsen ble tatt opp i 25 ml ethanol, ble tilsatt 5 ml etherisk saltsyre og oppvarmet i 10 minutter på vannbad.
Derettet ble løsningsmidlet fjernet i vakuum og residuet fordelt mellom eddikester og vandig natriumbicarbonatløsning, den organiske fase ble tørket over natriumsulfat, inndampet. i vakuum til tørrhet, og residuet ble krystallisert fra ether. Det ble erholdt 3,10 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(4-methoxyfenylthio)-imidazol med smeltepunkt 148°C.
Eksempel 27
Til en løsning av 3,65 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-1-(2-tetrahydrbpyran-2-yl)-imidazol i en blanding av 50 ml absolutt ether og 50 ml benzen ble under omrøring og argongass ved -5° - 0°C dråpevis tilsatt 7 ml 1,5 N n-butyllithium i hexan som var fortynnet med" 10 ml benzen. Etter 20 minutter ble dråpevis tilsatt 2,87 g 2,2<1->dimethoxy-difenyldisulfid i 50 ml absolutt ether, hvorved temperaturen ble holdt mellom -5° og 0°C. Etter 6 timers omrøring ved romtemperatur ble løsningen helt over i 800 ml vann, produktet ble tatt opp i eddikester, den organiske løsning ble tørket over natriumsulfat og inndam<p>et i vakuum til tørrhet. Residuet ble renset kromatografisk på kiselgel med hexan/aceton (3:2). Etter omkrystallisering fra ether ble det erholdt 4,13 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-methoxyfenylthio)-1-(tetrahydropyran-2-yl)-imidazol med smeltepunkt 166°C.
Forbindelsen ble tatt opp i 25 ml ethanol, ble tilsatt 5 ml etherisk saltsyre og oppvarmet i 10 minutter på vannbad. Deretter ble løsningsmidlet fjernet i vakuum og residuet krystallisert fra toluen/petrolether. Det ble erholdt . 2,93 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-méthoxyfenylthio)-imidazol med smeltepunkt 161°C.
Eksempel 28
Til en løsning av 3,65 g 4,5-bis- (4-methoxyfenyl)-1-(2-tétrahydropyran-2-yl)-imidazol i en blanding av 50 ml absolutt ether og 50 ml benzen ble under omrøring og under argongass ved -5° - 0°C dråpevis tilsatt 7 ml 1,5 N n-butyllithium i hexan som var fortynnet med 10 ml benzen. Etter 20 minutter ble dråpevis tilsatt 2,87 g 3,3'-dimethoxy-difenyl-disulfid i 30 ml absolutt ether, hvorved tempera--turen ble holdt mellom -5° og 0°C. Etter 6 timers omrøring ved romtemperatur ble løsningen helt over i 800 ml vann, produktet ble tatt opp i eddikester, den organiske løsning ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til . tørrhet. Residuet ble renset ved kromatografi på kiselgel med hexan/aceton 3:2. Etter omkrystallisering fra ether ble det erholdt 3,90 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(3-methoxy-fenylthio)-1-(tetrahydropyran-2-yl)-imidazol med smeltepunkt 12 3QC.
Forbindelsen ble tatt opp i 25 ml ethanol, ble tilsatt 5 ml etherisk saltsyre og oppvarmet i 10 minutter på vannbad.
Løsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum og residuet fordelt mellom eddikester og vandig natriumbicarbonatløsning, den organiske fase ble tørket over.natriumsulfat, inndampet i vakuum, og residuet ble krystallisert fra ethanol/ether. Det ble erholdt 3,08 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(3-methoxy-fenylthio)-imidazol med smeltepunkt lpl°C.
Eksempel 2 9
Til en suspensjon av 14,7 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-1-methylimidazol- i 150 ml av en blanding av absolutt ether/benzen 2:1, ble under avkjøling dråpevis tilsatt 34,5 ml av en 1,6 N løsning av lithiumbutyl i hexan under omrøring og under argonatmosfære, hvorved det faste materiale ble oppløst. Løs-ningen ble omrørt i 30 minutter og blé deretter dråpevis tilsatt 10,9 g difenyldisulfid løst i 50 ml absolutt ether, hvorved temperaturen gjennom avkjøling ikke fikk overstige 40°. Etter 30 minutters omrøring ble løsningen vasket med 2 N natronlut og vann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet. Residuet ble krystallisert fra ether, og det ble erholdt 17,4.g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-thio-l-methylimidazol med smeltepunkt 115-117°C.
Fremstilling av 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-1-methyl-imidazol: Til en løsning av 10,5 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-imidazol i 50 ml absolutt dimethylformamid ble tilsatt 1,8 g natriumhydrid (50% i hvitolje). Blandingen ble omrørt i 30 minutter og ble deretter dråpevis tilsatt 5,35 g methyl-jodid i 50 ml dimethylformamid. Etter 60 minutter ble løs-ningen helt over i isvann, produktet ble tatt opp i eddikester., den organiske løsning ble tørket over natriumsulfat og inndampet .i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra benzen. Det ble således erholdt 9,59 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-1-methylimidazol med smeltepunkt 122-123°C.
Eksempel 30
Til en suspensjon av 7,4 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-1-benzylimidazol i 100 ml av en blanding av absolutt ether/ benzylimidazol i 100 ml av en blanding av absolutt ether/ benzen 1:1 ble under avkjøling dråpevis tilsatt 13,8 ml av en 1,6 N løsning av lithiumbutyl i hexan under omrøring og argonatmosfære, hvorved temperaturen ved hjelp av kjøling ikke oversteg 20°C. Blandingen ble omrørt i 30 minutter, og deretter ble dråpevis tilsatt 4,36 g difenyldisulfid i 25 ml absolutt ether. Etter 30 minutters omrøring ble løsningen vasket med 2 N natronlut dg vann, ble tørket over natrium sulfat og inndampet i vakuum til tørrhet. Residuet ble krystallisert fra methylenklorid/ether, og det ble. erholdt 8,53 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-fenylthio-l-benzyl-
imidazol med smeltepunkt 113-115°C.
Fremstilling av 4 ,5-bis- (4^-methoxyfenyl) -1-benzyl-imidazol: Til en løsning av 10,5 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-imidazol i 50 ml absolutt dimethylformamid ble tilsatt 1,8 g natriumhydrid (50% i hvitolje). Blandingen ble omrørt i 30 minutter.og ble deretter dråpevis tilsatt 6,75 g benzyl-bromid i 50 ml dimethylformamid. Etter 30 minutter ble løs-ningen helt over i isvann, produktet ble tatt opp i eddikester, og den organiske løsning ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert fra ethanol. Det ble således erholdt 13,89 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-1-benzylimidazol med smeltepunkt 165-167°C.
Eksempel 31
Til en løsning av 3,89 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-fenylthioimidazol i 100 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt en løsning av 2,164 g 3-klorperbenzosyre (80%) i 150 ml diklormethan. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, løsningen ble vasket med natriumbicarbonatløsning,
tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet. Residuet ble krystallisert fra ether/hexan. Etter omkrystallisering fra ether/hexan ble det erholdt 3,36 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-fenylsulfinyl-imidazol med smeltepunkt 188-190°C.
Eksempel 32
Til en løsning av 3,89 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-fenylthio-imidazol i 100 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt en løsning av 4,33 g 3-klorperbenzosyré (80%) i 300 ml diklormethan. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, løsningen ble tørket med natriumbicarbonatløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet. Residuet ble krystallisert fra ether/methylenklorid, og det ble erholdt 3,27 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-fenylsulfonyl-imidazol med smeltepunkt 106°C.
Eksempel 33
Til en løsning av 3,95 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-thienylthio)-imidazol ble dråpevis tilsatt en løsning av 2,164 g 3-klorperbenzosyre (80%) i 150 ml diklormethan. Løsningen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, deretter ble løsningen vasket med natriumbicarbonatløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet. Residuet ble kromatografert på 150 g kiselgel med aceton/hexan, . og det ble erholdt 3,47 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl) -2- (2-thienylsulfinyl-imidazol som amorft skum.
C21H18N2°3S2 <410'52)
Eksempel 3 4
Til en løsning av 3,95 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-thienylthio)-imidazol i 100 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt en løsning av 4,33 g 3-klorperbenzosyre (80%) i 300 ml diklormethan. Løsningen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, løsningen ble vasket med natriumbicarbonatløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet. Residuet ble krystallisert fra ether, og det ble erholdt
3,19 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-thienylsulfonyl)-imidazol med smeltepunkt 179°C.
Eksempel 35
Til en løsning av 3,95 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-thiazolylthio)-imidazol i 100 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt en løsning av 2,164 g 3-klorperbenzosyre (80%) i 150 ml diklormethan. Løsningen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, løsningen ble vasket med natriumbicarbonatløs-ning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet.
Residuet ble kromatografert på 150 g kiselgel med. aceton/hexan 2:3, og det ble erholdt 3,28 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-thiazolylsulfinyl)-imidazol som amorft skum.
<C>20<H>17<N3>°<3S>2<411'50>
Eksempel 36
Til en løsning åv 3,96 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-thiazdlylthio)-imidazol ble.dråpevis tilsatt en løsning av 4,33 g 3-klorperbenzosyre (80%) i 300 ml diklormethan. Løsningen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, løsningen ble vasket med natriumbicarbonatløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet.
Residuet ble kromatografert på 150 g kiselgel med aceton/hexan, og det ble erholdt 3,39 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl )-2- (2-thiazolylsulfonyl)-imidazol med smeltepunkt 219°C.
Eksempel. 3. 7
Til en løsning av 4,57 g 4,5-bis- (4-methoxyfenyl)-2-(3,4-diklorfényl.thio)-imidazol i 100 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt en løsning av 2,164 g 3-klorperbenzosyre (80%) i 150 ml diklormethan. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, løsningen ble vasket med natriumbi--carbonatløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet.
Residuet ble kromatografert på 150 g kiselgel med aceton/hexan 2:3, og det ble erholdt 4,19 g.4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(3,4-diklorfenylsulfinyl)-imidazol som amorft skum.
<C>23<H>18C12N203S(473,38)
Eksempel 38
Til en løsning av 4,26 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(3,4-diklorfenylthio)-imidazol i 100 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt en løsning av 2,164 g 3-klorperbenzosyre (80%) i 150 ml diklormethan. Løsningen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, løsningen ble vasket med natriumbicarbonat-løsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet.
Residuet ble kromatografert på 150 g kiselgel med aceton/hexan, og det ble erholdt 4,19 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl) -2-(3,4-diklorfenylsulfonyl)-imidazol som amorft skum.
C23<H>18C12N204S (489,38)
Eksempel 39
Til en løsning av 4,07 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(4-fluorfenylthio)-imidazol i 100 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt en løsning v 2,164 g 3-klprperbenzosyre (80%) i 150 ml diklormethan. Løsningen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, løsningen ble vasket med natriumbicarbonat-løsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet.
Residuet ble kromatografert på 150 g kiselgel med aceton/hexan, og det ble erholdt 3,86 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl) -2-(4-fluorfenylsulfinyl)-imidazol som amorft skum.
<C>23<H>19FN203S (422,49)
EksempeT 40
Til en løsning av 4,07 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(4-fluorfenylthio)-imidazol i 100 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt en løsning av 4,33 g 3-klorperbenzosyre (80%) i 300 ml diklormethan. Løsningen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, løsningen ble vasket med natriumbicarbonatløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet.
Residuet ble kromatografert på 150 g kiselgel med aceton/hexan, og det ble erholdt 3,98 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl) -2- (4-f luorf enylsulfonyl) -imidazol som amorft skum. C23H19FN2°4S (438'49)
Eksempel 41
Til en løsning av 4,07 g 4 , 5^-bis- (4-methoxyf enyl)-2-(3-fluorfenylthio)-imidazol i 100 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt en løsning av 2,164 g 3-klorperbenzosyre (80%)
i 150 ml diklormethan. Løsningen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, vasket med natriumbicarbonatløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet. Residuet ble kromatografert på 150 g kiselgel med aceton/hexan, og det ble erholdt 3,04 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(3-fluorfenylsulfinyl)-imidazol som amorft skum.
<C>23<H>19FN2°3S (422,49)
Eksempel 4 2
Til en løsning av 4,07 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(3-fluorfenylthio)-imidazol i 100 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt en løsning av 4,33 g 3-klorperbenzosyre (80%) i 300 ml diklormethan. Løsningen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, løsningen ble vasket med natriumbicarbonatløs-ning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til'tørrhet.
Residuet ble kromatografert på 150 g kiselgel med aceton/hexan, og det.ble erholdt 3,99 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl) -2- (3-f luorfenylsulfonyl) -imidazol som amorft skum.
<C>23H19FN2°4S (438'49>
Eksempel 4 3
Til en løsning av 4,07 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-fluorfenylthio)-imidazol i 100 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt en løsning av 2,164 g 3-klorperbenzosyre (80%) i 150 ml diklormethan. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, ble vasket med natriumbicarbonatløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet.
Residuet ble kromatografert på 150 g kiselgel med aceton/hexan, og det ble erholdt 3,49 g 4,5-bis-(4-methoxy fenyl)-2-(2-fluorfenylsulfinyl)-imidazol som amorft skum.
C23H19FN203S (422,49)
Eksempel 44
Til en løsning av 4,07 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-fluorfenylthio)-imidazol i 100 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt en løsning av 4,33 g 3-klorperbenzosyre (80%) i 300.ml diklormethan. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, løsningen ble vasket med natriumbicarbonat-løsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum .til tørrhet.
Residuet ble kromatografert på 150 g kiselgel med aceton/hexan, og det ble erholdt 3,94 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl ) -2- ( 2-f luorf enylsulf onyl ) -imidazol som amorft skum.
<C>23<H>19FN204S (438,49)
Eksempel 4 5
Til en løsning av.4,19 g 4,5-bis- (4-methoxyfenyl)-2-(2-methoxyfenylthio)-imidazol i 100 ml diklormethan i 100 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt en løsning av 2,164 g 3-klorperbenzosyre (80%) i 150 ml diklormethan i. Løsningen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, ble vasket med natrium-bicarbonatløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet.
Residuet ble kromatografert på 150 g kiselgel med aceto aceton/hexan, og det ble erholdt 3,86 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl ) -2- ( 2-methoxy f enylsulf inyl ) -imidazol som amorft skum.<C>24<H>22<N>204<S>(434,53)
Eksempel 4 6 ■
Til en løsning av 4,19 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-'methoxyfenylthio)-imidazol i 100 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt en løsning av 4,33 g 3-klorperbenzosyre (80%) i 300 ml diklormethan. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, løsningen ble vasket med natriumbicarbonat-løsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet.
Residuet ble kromatografert på 150 g kiselgel med aceton/hexan,. og det ble erholdt 3,72 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl.)-2-(2-methoxyf enylsulfonyl)-imidazol som amorft skum.
<C>24<H>22N2°5<S>(450'53)
Eksempel 47
Til en løsning av 4,19 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(4-methoxyfenylthio)-imidazol i 100 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt en løsning av 2,164 g 3-klorperbenzosyre (80%) i 150 ml diklormethan. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, løsningen ble vasket med natriumbicarbonatløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet.
Residuet ble kromatografert på 150 g kiselgel med aceton/hexan, og det ble erholdt 3,92 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl ) -2- (4-methoxyf enylsulf inyl ) -imidazol som amorft skum.
<C>24<H>22N2°4<S>(434'53)
Eksempel 48
Til en løsning av 4,19 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(4-methoxyfenylthio)-imidazol i 100 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt en løsning av 4,33 g 3-klorperbenzosyre (80%) i 300 ml diklormethan. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, løsningen ble vasket med natriumbicarbonat-løsning, .tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet.
Residuet ble kromatografert på 150 g kiselgel med
aceton/hexan, og det ble erholdt 4,05 5 '4,5-bis-(4-methoxyfenyl) -2-(4-methoxyfenylsulfonyl)-imidazol som amorft skum.
<C>24<H>22N2°5<S>(450'53>
Eksempel 49
Til en løsning av 4,19 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(3-methoxyfenylthioj-imidazol' i 100 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt en løsning av 2,164 g 3-klorperbenzosyre (80%) i 150 ml diklormethan. Blandingen ble. omrørt i 3 timer ved romtemperatur, løsningen ble tørket med natriumbicarbonat-løsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet.
Residuet ble kromatografert på 150 g kiselgel med aceton/hexan, og det ble erholdt 3,96 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(3-methoxyf enylsulf inyl)-imidazol som amorft skum.
<C>24<H>22N2°4<S>(434'53)
Eksempel 50
Til en løsning av 4,19 g.4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(3-methoxyfenylthio)-imidazol i 100 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt en løsning av 4,33 g 3-klorperbenzosyre (80%) i 300 ml diklormethan. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, løsningen ble vasket med natriumbicarbonat-løsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet.
Residuet ble kromatografert på 150 g kiselgel med aceton/hexan, og det ble erholdt 4,02 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl) -2-(3-methoxyfenylsulfonyl)-imidazol som amorft skum.<C>24<H>22<N>2°5S <450'53)
Eksempel 51
Til en løsning av 4,25 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2,4-difluorfenylthio)-imidazol i 100 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt en løsning av 2,164 g 3-klorperbenzosyre (80%) i 150 ml diklormethan. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, løsningen ble vasket med natriumbicarbonat-løsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet.■
Residuet ble kromatografert på 150 g kiselgel. med aceton/hexan, og det ble erholdt 3,26 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl) -2-(2,4-difluorfenylsulfinyl)-imidazol som amorft skum.<C>23<H>19<F>2N2°3<S>(440'47>
Eksempel 52
Til en løsning av 4,25 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2,4-difluorfenylthio)-imidazol i 100 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt en løsning av 4,33 g 3-klorperbenzosyre (80%) i 300 ml diklormethan. Blandingen ble omrørt i 3 timer, ved romtemperatur, løsningen ble vasket med natriumbicarbonat-løsning, tørket, over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet.
Residuet ble kromatografert på 150 g kiselgel med aceton/hexan, og det ble erholdt 3,41 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl) -2-(2,4-difluorfenylsulfonyl)-imidazol som amorft skum.
<C>23<H>18<F>2N2°4<S>(456'47)
Eksempel 5 3
Til en løsning av 4,57 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(4-trifluormethylfenylthio)-imidazol i 100 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt en løsning av 2,164 g 3-klorperbenzosyre (80%) i 150 ml diklormethan. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, løsningen ble vasket med natrium-bicarbonatløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet.
Residuet ble kromatografert på 150 g kiselgel med aceton/hexan, og det ble erholdt 4,26 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl.) -2-(4-trifluormethylfenylsulfinyl)-imidazol som amorft skum.
<C>24<H>19<F>3N203<S>(472,49)
Eksempel 5 4
Til en løsning av '4,57 g 4 ,5-bis- (4-methoxyfenyl) -2-(4-trifluormethylfenylthio)-imidazol i 100 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt en løsning av 4,33 g 3-klorperbenzosyre (80%) i 300 ml diklormethan. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur/løsningen ble vasket med natrium-bicarbonatløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet.
Residuet ble kromatografert på 150 g kiselgel med aceton/hexan, og det ble erholdt 4,33 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl) -2- (4-trif luormethylf enylsulf onyl ) -imidazol som amort skum.
<C>24<H>19<F>3N2°4S (488'49)
Eksempel 55
Til en løsning.av 4,67 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(4-bromfenylthio)-imidazol i 100 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt en løsning av 2,164 g 3-klorperbenzosyre (80%)"i 150 ml diklormethan. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, løsningen ble vasket med natriumbicarbonatløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet..
Residuet ble kromatografert på 150 g kiselgel med aceton/hexan, og det ble erholdt 4,36 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl) -2- (4-bromf enylsulf inyl) -imidazol som amorft skum. C23H19BrN203S (483,39)
Eksempel 56 • Til en løsning av 4,67 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(4-bromfenylthio)-imidazol i 100 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt en løsning av 4,33 g 3-klorperbenzosyre (80%) i 300 ml diklormethan. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, løsningen ble vasket med natriumbicarbonatløs-ning, tørket over,natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet.
Residuet ble kromatografert på 150 g kiselgel med aceton/hexan, og det ble erholdt 4,41 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl) -2- (4-bromfenylsulfonyl) -imidazol som amorft skum.
<C>23<H>19<B>rN2°4S <499'39)
Eksempel 57
Til.en løsning av 4,23 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(4-klorfenylthio)-imidazol i 100 ml diklormethan ble dråpevis •tilsatt en løsning av 2,164 g 3-klorperbenzosyre (80%) i 150 ml diklormethan. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, løsningen ble vasket med natriumbicarbonat~løsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum'til tørrhet.
Residuet ble kromatografert på 150 g kiselgel med aceton/hexan, og det ble erholdt 3,90 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl) -2-(4-klorfenylsulfinyl)-imidazol som amorft skum.
C23<H>19C1N2°3S <438'94)
Eksempel 5 8
Til en løsning av 4., 23 g 4 , 5-bis- (4-methoxyf enyl)-2-(4-klorfenylthio)-imidazol i 100 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt en løsning av 4,33 g'3-klorperbenzosyre (80%) i 300 ml diklormethan. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, løsningen ble tørket med natriumbicarbonatløs-
ning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet.
Residuet ble kromatografert på 150 g kiselgel med aceton/hexan, og det ble erholdt 3,93 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl) -2-(4-klorfenylsulfonyl)-imidazol som amorft skum.
C23<H>19<C>1N2°4S (454,93)
Eksempel ' 59 •
Til en løsning av 4,03 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(4-methylfenylthio)-imidazol i 100 ml diklormethan ble dråpe-bis tilsatt en løsning av 2,164 g 3-klorperbenzosyre (80%) i 150 ml diklormethan. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved-romtemperatur, løsningen.ble vasket med natriumbicarbonat-løsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet.
Residuet ble kromatografert på 150 g kiselgel med aceton/hexan, og det ble erholdt .3,71 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(4-methylf enylsulf inyl)-imidazol som amorft skum.
<C>24<H>22N2°3<S>(418'52)
Eksempel 60
Til en løsning av 4,03 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(4-methylfenylthio)-imidazol i 100.ml diklormethan ble dråpevis tilsatt én løsning av 4,33 g 3-klorperbenzosyre (80%). i 300 ml diklormethan. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, løsningen ble vasket med natriumbicarbonat-løsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet.
Residuet ble kromatografert på 150 g kiselgel med aceton/hexan, og det ble erholdt 3,96 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl ) -2- ( 4-methylf enylsulf onyl ) -imidazol som amorft skum.<C>24<H>22N204<S>(434,52)
Eksempel 61
Til en løsning av 4,45 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(4-tert.-butylfenylthio)-imidazol i 100 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt' en løsning av 2,164 g 3-klorperbenzosyre (80%) i 150 ml diklormethan. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, løsningen ble vasket med natriumbicarbonat-løsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet.
Residuet ble kromatografert på 150 g kiselgel med aceton/hexan, og det ble erholdt 4,17 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl) -2-(4-tert.-butylfenylsulfinyl)-imidazol som amorft skum.<C>27<H>28<N>2<0>3<S>(460,60)
Eksempel 6 2
Til en løsning av 4,45 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(4-tert. -butylf enylthio)-imidazol i .100 ml .diklormethan ble dråpevis tilsatt en løsning av 4,33 g 3-klorperbenzosyre (80%) i 300 ml dikiormethan.Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, løsningen ble vasket med natriumbicarbonat-løsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet.
Residuet ble. kromatografert på 150 g kiselgel med aceton/hexan, og det ble erholdt 4,28 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl) -2- (4-tert.-butylfenylsulfonyl) -imidazol som amorft skum.
<C>27<H>22<N>2°4<S>(476'60)
Eksempel 6 3
Til en løsning av 4,46 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-acetoamidofenylthio)-imidazol i 100 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt en løsning av 2,164 g 3-klorperbenzosyre (80%) i 150 ml diklormethan. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, løsningen ble vasket med natriumbicarbonat-løsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet.
Residuet ble kromatografert på 150 g kiselgel med aceton/hexan, og det ble erholdt 3,96 g 4,5-bis-(4-methoxy-fehyl)-2-(acetamidofenylsulfinyl)-imidazol som amorft skum.
<C>25<H>23<N>3°3<S>(461'54>
Eksempel 6 4
Til en løsning av 4,46 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-acetamidofenylthio)-imidazol i 100 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt en løsning av 4,33 g 3-klorperbenzosyre.
(80%) i 300 ml diklormethan. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, løsningen ble vasket med natrium-bicarbonatløsning, tørket, over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet.
Residuet ble kromatografert på 150 g kiselgel med aceton/héxan, og det ble erholdt 4,21 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl )-2-(2-acetamidofenylsulfonyl)-imidazol som amorft skum.
<C>25<H>23<N>3°5<S><<>477,54>
Eksempel 6 5
Til en løsning av 4,03 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-fenylthio-l-methyl-imidazol i 100 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt en løsning av 2,164 g 3-klorperbenzosyre (80%) i 150 ml diklormethan. Blandingen ble omrørt i 3 timer, ved romtemperatur, løsningen ble vasket med natriumbicarbonat-løsning, tørket ovet natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet.
Residuet ble kromatografert på 200 g kiselgel med eddikester/cyclohexan 2:3, og det ble erholdt 3,05 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-fenylsulfinyl-l-methyl-imidazol som etter omkrystallisering fra diklormethan/ether hadde et smeltepunkt på 114-115°C.
Eksempel 66
Til en løsning av 4,03 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-fenylthio-l-methyl-imidazol i 100 ml diklormethan ble dråpe-
vis tilsatt en .løsning av 4,33-g 3-klorperbenzosyre (80%) i 300 ml diklormethan. Blandingen ble omrørt i 3. timer ved romtemperatur, løsningen ble vasket med natriumbicarbonat-løsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet.
Residuet ble kromatografert på 150 g kiselgel med aceton/hexan, og det ble etter omkrystallisering fra diklormethan/cyclohexan erholdt 3,19 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl) -2-(2-thiazolylsulfonyl)-imidazol med smeltepunkt 148-150°C.
Eksempel 67
Til en løsning av 3,90 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-pyridylthio)-imidazol i 100 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt en løsning av 2,164 g 3-klorperbenzosyre (80%) i 150 ml diklormethan. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, løsningen ble vasket med natriumbicarbonat-løsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet.
Residuet ble kromatografert på 150 g kiselgel med aceton/hexan, og det ble erholdt 3,42 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl) -2- (2-pyridylsulf inyl ) -imidazol som amorft skum.
C22H19N3°3S (405'48)
Eksempel 68
Til en løsning av 3,90 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-pyridylthio)-imidazol i 100 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt en løsning av 4,33 g 3-klorperbenzosyre (80%) i
■300 ml diklormethan. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, løsningen ble vasket med natriumbicarbonat-løsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet.
Residuet ble kromatografert på 150 g kiselgel med aceton/hexan, og det ble erholdt 3,44 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl) -2- (2-pyridylsulfonyl) -imidazol som amorft skum.
C22H19N3°4S <421'48)
Eksempel - 6 9
Til en- løsning av 3,91 g 4 , 5-bis- (4-methoxyf enyl)-2-(2-pyrimidinylthio)-imidazol i 100 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt en løsning av 2,164 g 3-klorperbenzosyre (80%) i 150 ml diklormethan. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved. romtemperatur, løsningen ble vasket med natriumbicarbonat-løsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet.
Residuet ble kromatografert på 150 g kiselgel med aceton/hexan, og det ble erholdt 3,52 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl) -2-(2-pyrimidinylsu.lfinyl) -imidazol som amorft skum.
<C>21<H>18N4°3<S><406'47)
Eksempel 70
Til en løsning av 3,91 g .'4 , 5-bis-(4-methoxyf enyl)-2-(2-pyrimidinylthio)-imidazol i 100 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt en løsning av 4,33 g 3-klorperbenzosyre (80%) i 300 ml diklormethan. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, løsningen ble vasket med natriumbicarbonat-løsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet. Residuet ble kromatografert på 150 g kiselgel med aceton/hexan, og det ble erholdt 3,54 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl ) -2- ( 2-pyrimidinylsulf onyl ) -imidazol som amorft skum.
<C>21^8<N>4°4<S><422 '47)
Eksempel1 71
I 150 ml absolutt dimethylformamid ble det løst
6,43 g 4,5-bis-(4-klorfenyl)-2-mercapto-imidazol og tilsatt 0,6 g natriumhydrid (80%-ig i hvitolje). Blandingen ble om-rørt i 30 minutter og ble deretter dråpevis tilsatt 4,25 g 2-jodthiofen i 30 ml dimethylformamid og ble oppvarmet i 16 timer under argon under tilbakeløpskjøling. Deretter ble løsningen helt over i 600 ml isvann, produktet ble ekstra-. hert med eddikester, den organiske løsning ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert fra ether, og det ble erholdt 7,02 g 4,5-bis-(4-klorfenyl)-2-(2-thienylthio)-imidazol med smeltepunkt 219°C..
Eksempel 7 2
Til en løsning av 4,90 g 4,5-bis-(4-klorfenyl)-2-(2-thienylthio)-imidazol i 100 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt en løsning av 2,164 g 3-klorperbenzps.yre (80%) i 150 ml diklormethan. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, løsningen ble vasket med natriumbicarbonatløs-ning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til" tørrhet.
Residuet ble kromatografert på 150 g kiselgel med. aceton/hexan, og det ble erholdt 3,83 g 4,5-bis-(4-klor-fenyl ) -2- ( 2-thienylsulf inyl ) -imidazol som amorft skum.
C19H22C12N2OS (455'47)
Eksempel ' 73
Til en løsning av 4,40 g 4,5-bis-(4-klorfenyl)-2-(2-thienylthio)-imidazol i 100 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt en løsning av 4,33 g 3-klorperbenzosyre (80%) i 300 ml diklormethan. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, løsningen ble vasket med natriumbicarbonatløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet..
Residuet ble kromatografert på 150 g kiselgel med aceton/hexan, og det ble erholdt 3,83 g 4,5-bis-(4-klor-fenyl) -2- ( 2-thienylsulf onyl ) -imidazol som amorft skum..
C19H12C12N202S2(471,47)
Eksempel 74
I 100 ml absolutt dimethylformamid ble løst 3,12 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-mercaptoimidazol og tilsatt 0,6 g natriumhydrid (80%-ig i hvitolje). Blandingen ble omrørt i 30 minutter og ble deretter tilsatt 1,52 g 4-klorpyridin-hydroklorid.og fikk koke i 16 timer under argon og tilbake-løpskjøling. Løsningen ble deretter helt over i 300 ml isvann, produktet ble ekstrahert med eddikester, den organiske løsning ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert .fra aceton/ether, og det ble erholdt 3,19 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(4-pyridylthio)-imidazol med smeltepunkt 177-179°C.
Eksempel 75
Til en løsning av 3,90 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(4-pyridylthio)-imidazol i 100 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt en løsning av 2,164 g 3-klorperbenzosyre (80%) i 150 ml diklormethan. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, løsningen ble vasket med natriumbicarbonat-løsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet.
Residuet ble omkrystallisert fra ethanol/ether, og det ble erholdt 3,41 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(4-pyridyl-sulfinyl)-imidazol med smeltepunkt 170-171°C.
<C>24<H>22<N>2°3<S><t>418'52)
Eksempel 76
Til en løsning av 3,90 g 4 , 5-bis-(4-methoxyf enyl)-.2-(4-pyridylthi.o)-imidazol i 100 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt en løsning av 4,33 g 3-klorperbenzosyre (80%) i 300 ml diklormethan. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, løsningen ble vasket med natriumbicarbonatløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet.
Residuet ble kromatografert på 150 g.kiselgel med aceton/hexan, og det ble erholdt 3,48 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl ) -2- ( 4-pyridylsulfonyl ) -imidazol som amorft skum.
<C>22<H>19N3°5<S>(421'48)
Eksempel 7 7
Til en løsning av 230 mg natrium i 100 ml absolutt ethanol ble tilsatt 3,12 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-mercaptoi.midazol og etter oppløsning 3,61 g dif enyl jodonium-bromid. Blandingen ble oppvarmet i 2 timer under tilbake-løpskjøling, ble deretter tilsatt 115 mg natrium såvel som ytterligere 1,81 g difenyljodoniumbromid og oppvarmet ytterligere 2 timer under tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, helt over i 300 ml isvann, produktet ble tatt opp i eddikester, den organiske løsning ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Jodbenzen ble fjernet ved samdestillasjon med toluen. Residuet ble krystallisert fra hexan/eddikester, og det ble erholdt 3,34 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-.2-(fenylthio)-imidazol med smeltepunkt 177-179°C.
Eksempel 78
Til en løsning av 3,65 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-1-(tetrahydropyran-2-yl)-imidazol i en blanding av 50 ml-absolutt ether og 50 ml benzen ble under omrøring og argonatmosfære ved -5° til 0°C dråpevis tilsatt 7 ml 1,5 N n-butyllithium i hexan, som var fortynnet med 10 ml benzen. Etter 20 minutter ble dråpevis tilsatt en løsning av 2,65 g p-tolylsulfinsyre-p-toluthiolester i 30 ml absolutt ether, hvorved temperaturen ble holdt mellom -5° og 0°C. Etter 6 timers omrøring ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt over 800 ml vann. Produktet ble tatt opp i eddikester, den organiske løsning ble tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet ble kromatografert på 250 g alumini.umoxyd, nøytral, aktivitetstrinn II, med eddik- •ester/hexan, 2:3. Det ble erholdt en upolar fraksjon som krystalliserte fra ether, 1,58 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-1-(tetrahydropyran-2-yl)-2-(4-methylfenylthio)-imidazol med smeltepunkt 192°C, og en polar fraksjon som etter omkrystallisering fra ether/hexan utgjorde 1,09 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl) -1-(tetrahydropyran-2-yl)-2-(4-methylfenylsulfinyl)-imidazol med smeltepunkt 149-151°C. Avspaltning av beskytt-elsesgruppen ble foretatt som beskrevet i eksempel 22, og det ble fra thioforbindelsen erholdt 1,23 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(4-methylfenylthio)-imidazol som etter omkrystallisering fra ether smeltet ved 181°C, og fra sulfinyl-forbindelsen ble det erholdt 0,83 g 4,5-bis- (4-methoxyfenyl) -2-(4-methylfenylsulfinyl)-imidazol som etter omkrystallisering fra ethanol/ether smeltet ved 162-164°C.
Fremstilling av p-tolyl-sulfinsyre-p-toluthiolestere:
Til en løsning av 4,93 g 4,4'-dimethyldifenyldisulfid
i 50 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt ved 0°C og under omrøring en løsning av 4,74 g (ca. 75%) 3-klorperbenzosyre i 500 ml diklormethan. Det ble dannet et bunnfall som under tilsetning av 30 ml absolutt tetrahydrofuran ble brakt i løsning. Etter 5 timer ble løsningen vasket med iskald natriumbicarbonatløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet. Residuet ble tatt opp i ether og krystallisert ved +4°C. Det ble erholdt 3,12 g p-tolyl-sulf insyre-p-toluthiolester med smeltepunkt 91°C.
Eksempel 79
Til en løsning av 3,71 g 4,5-bis- (4-methoxyfenyl)-1-benzylimidazol i en blanding av 50 ml absolutt ether og 50 ml benzen ble det under omrøring og argonatmosfære ved 0°C dråpevis tilsatt 7 ml 1,5 N n-butyllithium i hexan. Etter 30 minutter ble dråpevis tilsatt en suspensjon av 3,3 g p-toluolsulf onsyreanhydrid i 50 ml absolutt ether/benzen, 1:1,. hvorved temperaturen ble holdt mellom -5 og 0°C. Etter 16 timers omrøring ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen vasket med natriumbicarbonatløsning, den organiske løsning
■ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørr-het. Residuet ble omkrystallisert fra ether, og det ble
erholdt 3,78 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-1-benzyl-2-(4-methyl-fenylsulfonyl)-imidazol med smeltepunkt 154-156°C.
Eksempel 80
Til en suspensjon av 9,26 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-1-benzyl-imidazol i en blanding av 30 ml absolutt ether og 30 ml benzen ble det under omrøring og argonatmosfære ved -5° til 0°C dråpevis tilsatt 17,5 ml 15%-ig n-butyllithium i hexan som var fortynnet med 30 ml ether.. Etter 10 minutter ble dråpevis tilsatt en løsning av 6,16 g 4,4'-dimethyldifenyldisulfid i 50 ml absolutt ether, hvorved temperaturen ble holdt mellom -5° og 0°C. Etter 3 timers omrøring ved romtemperatur ble blandingen fortynnet med eddikester,
thiolen ble ekstrahert med natronlut, den organiske fase ble vasket med vann, den organiske løsning ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert fra ether, og det ble erholdt 9,94 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-1-benzyl-2-(4-methylfenylthio)-imidazol med smeltepunkt 115-117°C.
Eksempel 81
Til en løsning av 2,46 g 4 , 5-bis- (4-^-methoxyf enyl) -1-benzyi-2-(4-methylfenylthio)-imidazol i 50 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt en løsning av 1,08 g 3-klorperbenzosyre (8,0%) i 100 ml diklormethan. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, løsningen ble vasket med natriumbi-carbonatløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet.
Residuet, ble kromatografert på 150 g kiselgel med eddikester/hexan 2:3, og det ble erholdt 2,17 g 4, 5-bis-(4-methoxyfenyl)-l-benzyl-2-(4-methylfenylsulfinyl)-imidazol som amorft skum.,
<C>31<H>28N2°3<S>(508,64)
Eksemper 8 2
Til en løsning av 2,46 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-1-benzyl-2-(4-methylfenylthio)-imidazol i 250 ml diklormethan ble porsjonsvis tilsatt 2,164 g 3-klorperbenzosyre (80%). Blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur, løsningen ble vasket med natriumbicarbonatløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet.
Residuet ble omkrystallisert fra ether, og det ble erholdt 3,96 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-l-benzyl-2-(4-methylfenylsulfonyl)-imidazol med smeltepunkt 154-156°C.
Eksempel 8 3
Til en løsning av 4,85 g pentafluorthiofenol i 35 ml tetraklorcarbon ble tilsatt 3 dråper triethylamin, og deretter ble dråpevis tilsatt ved 0°.2,07 ml sulfurylklorid i 35 ml tetraklorcarbon. Blandingen ble omrørt i 30 minutter
ved 0°, løsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum, og rester av løsningsmiddel ble'fjernet ved samdestillasjon med absolutt toluen. Residuet ble tatt opp i 30 ml toluen, dekantert fra triethylammoniumhydroklorid, og det således erholdte pentafluorfenylsulfenylklorid ble uten ytterligere rensing som nevnt i det etterfølgende reaksjonstrinn.
Til en løsning av 8,83 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-1-(tetrahydropyran-2-yl)-imidazol i en blanding av 75 ml absolutt tetrahydrofuran og 75 ml toluen ble under omrøring og argonatmosfære ved -5° til 0°C dråpevis tilsatt 15 ml 1,6 N n-butyllithium i hexan, som var fortynnet med 30 ml
toluen. Etter 20 minutter ble dråpevis tilsatt pentafluor-fenylsulfenylkloridløsningen, hvorved temperaturen ble holdt mellom -5° og 0°C. Etter 2 timers omrøring ved romtemperatur ble løsningen fortynnet med 200 ml eddikester, vasket med natriumbicarbonatløsning, den organiske løsning ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet. Residuet ble kromatografert på aiuminiumoxyd, nøytral, aktivitetstrinn II med hexan/eddikester. Etter omkrystallisering fra eddikester/hexan ble det erholdt 8,86 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-1-(tetrahydropyran-2-yl)-2-(pentafluorfenyl-thio) -imidazol med smeltepunkt 156-158°C.
5,63 g av forbindelsen ble løst i 100 ml ethanol, tilsatt 5 ml konsentrert saltsyre i 50 ml ethanol og oppvarmet kort på vannbadet, hvorved krystaller begynte å ut-skilles. Blandingen ble avkjølt, krystallene ble fraskilt og vasket med alkohol under, dannelse av 5,35 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(pentafluorfenylthio)-imidazol-hydroklorid med spaltningspunkt 246-248°C.
Eksempel 84
Til en løsning av 3,51. g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-1-(tetrahydrofuran-2-yl)-imidazol i en blanding av 80 ml absolutt ether og 40 ml toluen ble under argon og omrøring ved 0°C. dråpevis tilsatt 7 ml 1,5 N butyllithium i hexan,-som var fortynnet med 10 ml toluen. Etter 20 minutter ble dråpevis tilsatt en løsning av 2,19 g difenyldisulfid i 15 ml absolutt ether, hvorved temperaturen ikke overskred 20°C. Etter 2 timers omrøring ved romtemperatur ble løs-ningen ekstrahert med 2 N-natronlut. Den organiske løsning ble inndampet i vakuum til tørrhet.
Residuet ble kromatografert på 150 g aluminiumoxyd, nøytral, aktivitetstrinn II. Produktet ble eluert med eddikester/hexan, og det ble erholdt 3,86 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-1-(tetrahydrofuran-2-yl)-2-fenylthio-imidazol som amorft skum.
<C>27<H>26<N>2°3<S>(458'58)
Forbindelsen ble løst i 50 ml iseddik/vann og ble oppvarmet i 10 minutter på vannbad. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, rester av eddiksyre ble fjernet ved samdestillasjon med ethanol, og residuet ble krystallisert fra eddikester/hexan. Det ble erholdt 3,08 g 4,5-bis-(4-methoxy-. fenyl)-2-fenylthio-imidazol med smeltepunkt 177-179°C.
Fremstilling av 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-1-tetrahydrofuran-2-yl)-imidazol: I 150 ml absolutt 1,2-diklorethan ble suspendert 5,61 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-imidazol og tilsatt 2,8 g 2,3-dihydrofuran såvel som 0,2 ml tinntetraklorid. Blandingen ble oppvarmet under omrøring 12 timer til 70°C, fikk avkjøles og ble helt over i 200 ml kald natriumbicarbonatløsning.. Den organiske fase ble fraskilt, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble løst i diklormethan og underkastet en hexanfelling.. Bunnfallet ble underkastet en søyle-kromatografi på 250 g aluminiumoxyd, nøytral, aktivitetstrinn II. Det ble eluert med eddikester/hexan 2:3, og det ble erholdt 5,39 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-1-(tetrahydrofuran-2-yl)-imidazol som ved avtrekking av løsningsmidlet dannet skum.<C>21<H>22<N>2°3 (<3>50'42°)
Eksempel 8- 5
I 150 ml absolutt dimethylformamid ble løst 6,25 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-mercaptoimidazol og tilsatt 0,60 g natriumhydrid (80% i olje). Etter endt hydrogen-utvikling ble løsningen kjølt til 0°C, tilsatt en spatelspiss kobberpulver og.ble dråpevis tilsatt en til 0°C avkjølt diazoniumsaltløsning som var tilberedt fra 3,26 g 4-trifluor-methylanilin (99%), 1,38 g natriumnitrit såvel som 10 ml
6 N saltsyre. Blandingen ble omrørt.i 30 minutter ved 0° og
antok deretter romtemperatur. Løsningsmidlet ble deretter inndampet i vakuum, residuet ble fordelt mellom vann og eddikester, den organiske løsning ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet.. Residuet ble kromatografert på 500 g aluminiumoxyd, nøytral, aktivitetstrinn II, og ble eluert med hexan/eddikester 3:2. Det ble erholdt
3,39 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(4-trifluormethyl-fenyl-thio ) -imidazol med smeltepunkt 179-181°C.
Eksempel - 8 6
Under de betingelser.som er beskrevet i eksempel 85, ble 6,25 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-merGaptoimidazol i 150 ml dimethylformamid omsatt med 0,60 g natriumhydrid (80% i olje) og en diazoniumsaltløsning, som var tilberedt fra 3,26 g 3-trifluormethylanilin (99%), 1,38 g natriumnitrit såvel som 10 ml 6 N saltsyre, i nærvær av en spatelspiss kobberpulver. Det ble etter kromatografi som beskrevet i eksempel 85, erholdt 3,27 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(3-trifluormethyl)-fenylthio)-imidazol som amorft skum.
<C>23<H>19<F>3<N>2<0>2<S>
Eksempel 87
Til en løsning av 4,57 g 4 , .5-bis- (4-methoxyf enyl)-2-(4-trifluormethylfenylthio)-imidazol r 100 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt en løsning av 2,164 g 3-klorperbenzosyre (80%) i 150 ml diklormethan. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, løsningen ble vasket med natrium-bicarbonatløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet.
Residuet ble kromatografert på 150 g kiselgel med aceton/hexan, og det ble erholdt 3,78 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl ) -2- ( 4-trif luormethylf enylsulf inyl ) -imidazol som amorft skum.
<C>24<H>19<F>3N203<S>(427,49)
Eksempel 88
Til en løsning av 4,57 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(3-trifluorméthyifenylthio)-imidazol i 100 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt en løsning av 4,33 g 3-klorperbenzosyre i 300 ml diklormethan. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, løsningen ble vasket med natriumbicarbonat-løsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til 'tørrhet. ■
Residuet ble kromatografert på 150 g kiselgel med aceton/hexan, og det ble erholdt 4,33 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl ) -2- ( 3-trif luormethylf enylsulf onyl ) -imidazol som amorft skum.<C>24<H>19<F>3N2°4S (488'49>
Eksempel 89
Til en løsning av 3,12 g 4,5-bis^(4-methoxyfenyl)-2-mercaptoimidazol i 150 ml absolutt dimethylformamid ble tilsatt 0,6 g natriumhydrid (80% i olje) . Etter endt hydro-genutvikling ble blandingen omrørt i 20 minutter og ble tilsatt under omrøring porsjonsvis 1,76 g 2-klorpyridin-N-oxyd-hydroklorid. Blandingen ble omrørt i 1 time. ved romtemperatur, løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, residuet ble fortynnet med litt ethanol, helt over i 200 ml isvann, hvorpå det utfelte produkt ble tatt opp i diklormethan. Den organiske løsning ble tørket over natriumsulfat, inndampet i vakuum til tørrhet og krystallisert fra diklor-, methan/hexan.
Det ble således erholdt 3,06 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl) -2-(N-oxy-2-pyridylthio)-imidazol med smeltepunkt 215-217°C.
Eksempel 90
Til en løsning av 3,90 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-pyridylthio)-imidazol i 100 ml diklormethan ble tilsatt 7,5 g 3-klorperbenzosyre (80%) i 600 ml diklormethan. Blandingen ble omrørt i 7 dager ved romtemperatur, løsningen ble vasket med natriumbicarbonatløsning, tørket med natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet. Residuet ble ' kromatografert på 150 g kiselgel med aceton/hexan 2:3. Det ble erholdt 2,88 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(N-oxy-2-pyridylsulfonyl)-imidazol som etter omkrystallisering fra aceton hadde et spaltningspunkt på 261-263°C.
)
i .' ■

Claims (7)

  1. •1. Fremgangsmåte for fremstilling av imidazolderivater av generell formel I
    hvori AR^ og AR^ betegner en eventuelt halogen-, alkyl-, alkoxy- eller dialkylamino-substituért fenylrest, en pyridylrest, en furylrest eller en thienylrest, R, betegner et hydrogenatom eller en eventuelt hydroxy-, alkoxy- eller acyloxy-substituert alkylrest med 1-6 carbonatomer, en benzylrest, en tetrahydropyran-2-ylrest eller en tetrahydrofuran-2-ylrest, hvor n betegner 0, 1 eller 2, og hvor Z betegner en eventuelt halogen-, alkyl-, alkoxy-, nitro-, acylamino-, trifluormethyl-substituert fenylrest, pyridylrest, N-oxypyridylrest, pyrimidinylrest, thiazolylrest eller thienylrest, og deres salter med fysiologisk akseptable syrer, karakterisert ved at på i og for seg kjent måtea) en forbindelse av generell formel II
    hvori AR^ , AR2 og R^ har de ovenfor angitte betydninger, kondenseres i nærvær av baser med en forbindelse av generell formel III
    hvori Z har den ovenfor angitte betydning og X betegner et halogenatom, en alkylsulfonylrest, en aryl^ sulfonylrest, en diazogruppe eller resten ZJ- hvor Z har den ovenfor angitte, betydning, ellerb) en forbindelse av generell formel IV
    hvori AR^ og AR^ har de ovenfor angitte betydninger, og R., har samme betydning som R^ , men betegner ikke hydrogen, kondenseres i nærvær av baser med en forbindelse av generell formel V, VI, VII, VIII eller IX
    hvori Z har den ovenfor angitte betydning, og R^ betegner en alkylrest med 1-4 carbonatomer, og eventuelt at en fremstilt forbindelse ifølge fremgangs-måtealternativ a) eller b) oxyderes, redusere.s, hydrolyseres, alkyleres, forestres og/eller at disse forbindelser overføres med fysiologisk akseptable syrer til deres salter.
  2. 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av imidazolderivater av generell formel I hvori substituentene AR^ og AR2 betegner en fenylrest som eventuelt er substituert i para-stilling med et fluoratom, et kloratom, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en alkoxy med 1-4 carbonatomer.
  3. 3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av imidazolderivater av generell formel I hvori substituentene AR^ og AR2 betegner en fenylrest, en 4-fluorfenylrest, en 4-klorfenylrest, en 4-methylfenylrest, en 4-methoxyfenylrest.
  4. 4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av imidazolderivater av generell formel I hvori substituenten R^ betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer eller en 2-alkpxymethylgruppe med 1-6 carbonatomer, en tetrahydropyran-2-ylgruppe eller en tetrahydrofuran-2-ylgruppe.
  5. 5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av imidazolderivater av generell formel I hvori n betegner 1 eller .2.
  6. 6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av imidazolderivater av generell formel I hvori substituenten Z betegner en fenylrest som eventuelt er substituert med et fluoratom, kloratom, bromatom, alkylgrupper med 1-4 carbonatomer, alkoxygrupper med 1-4 carbonatomer, nitrogrupper, aminogrupper, acylaminogrupper med 1-6 carbonatomer eller trifluormethylgrupper, en 2-pyridylrest, en 4-pyridylrest, en N-oxypyridylrest, en 2-pyrimidylrést, en thienylrest eller en thiazolylrest.
  7. 7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 4 , 5-bis- (4-methoxyfenyl) -2-- (2-thienylthio) -imidazol 4,5^ bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-pyridylthio)-imidazol 4,5-bis - (4-methoxyfenyl)2-(2-thiazolylthio)-imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-pyrimidylthio)-imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-nitrofenylthio-imidazol 4 ,5-bis- (4-methoxyfenyl) -2- (2-acetamidofenylthio) -imidazol 4,5-bis-(4-klorfenyl)-2-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl-thio) -imidazol 4,5-difenyl-2-(2-nitro-4-trifluormethyl-fenylthio)-imidazol 4,5-difenyl-2-(2-amino-4-trifluormethyl-fenylthio)-imidazol 4 , 5-difenyl-2-('4-trif luormethyl-f enylthio) -imidazol 4,5-bis-(4-methylfenyl)-2-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl-thio) -imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl-thio) -imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-amino-4-trifluormethylfenyl-thio) -imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(4-trifluormethyl-fenhylthio) - imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(fenylthio)-imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-fluorfenylthio)-imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(4-fluorfenylthio)-imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2,4-difluorfenylthio)-imida zol 4,5-bis- (4-methoxyfenyl)-2-(3-fluorfenylthio)-imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-1-methoxymethy1-2-fenylthio-imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(4-tert.-butyl-fenylthio)-1-(tetrahydropyran-2-yl)-imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(4 tert.-butyl-fenylthio)-imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(3,4-diklorfenylthio)-1-(tetrahydropyran-2-yl)-imidazol 4 , 5-bis- (4-methoxyfenyl) - 2-(3,4-diklorfeny.lthio)-imidazol 4,5-bis - (4-methoxyfenyl)-2-(3,4-diklorfenylthio)-1-(tetrahydropyran-2-yl)-imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(3,4-diklorfenylthio)-imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(4-klorfenylthio)-1-(tetrahydropyran-2-yl)-imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(4-klorfenylthio)-imidazol 4,5-bis - (4-methoxyfenyl)-2-(4-methylfenylthio)-1-(tetra-hydropyran-2-y1)-imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(4-methylfenylthio)-imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(4-methoxyfenylthio)-1-(tetra-hydropyran-2-y1)-imidazol 4,5-bis - ( 4-methoxyfenyl)-2-(4-methoxyfenylthio)-imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-methoxyfenylthio)-1- (tetrahydropyran-2-yl)-imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-methoxyfenylthio)-imidazol 4,5-bis- (4-methoxyfenyl)-2-(3-methoxyfenylthio) - 1-(tetrahydropyran-2-yl)-imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(3-methoxyfenylthio)-imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-fenylthio-l-methylimidazol 4 , 5-bis- (4-methoxy'fenyl) -2-f enylthio-l-benzyl-imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-fenylsulfinyl-imidazol 4,5-bis-(4-methoyfenyl)-2-fenylsulfonyl" imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-thienylsulfinyl)-imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-thienylsulfonyl)-imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)- 2-(2-thiazolylsulfinyl)-imidazol 4 , 5-bis - (4-methoxyfenyl) -2-.( 2-th ia zoly lsulf onyl imidazol 4 , 5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(3,4-diklorfenylsulfinyl-imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(3,4-diklorfenylsulfonyl-imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(4-fluorfenylsulfinyl)-imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(4-fluorfenylsulfonyl)-imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(3-fluorfenylsulfinyl)-imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(3-fluorfenylsulfonyl)-imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-fluorfenylsulfinyl)-imidazol 4 , 5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-fluorfenylsulfonyl)-imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-methoxyfenylfulfinyl)-imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-methoxyfenylsulfonyl)-imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(4-methoxyfenylsulfinyl)-imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(4-methoxyfenylsulfonyl)-imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(3-methoxyfenylsulfinyl)-imidazol 4,5-bis- (4-methoxyfenyl) —2-(3-methoxyfenylsulfonyl)-imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2,4-difluorfenylsulfinyl) - imidazol 4,5-bis - (4-methoxyfenyl)-2-(2,4-difluorfenylsulfonyl)-imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(4-trifluormethylfenyl-sulf inyl) -imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(4-trifluormethylfenylsulfonyl) - imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(4-bromfenylsulfinyl)-imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2—(4-bromfenylsulfony1)-imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(4-klorfenylsulfinyl)-imidazol 4 , 5-bis - (4-methoxyfenyl) -2-<4-klorfenylsul f onyl) - imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(4-methylfenylsulfinyl) - imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(4-methylfenylsulfonyl) - imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(4-tert.-butylfenylsulfinyl) - imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(4-tert.-butylfenylsulfonyl)-imidazol 4 , 5-bis - (4-methoxyfenyl) *-2- (acetamidof enylsulf inyl) - imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-acetamidofenylsulfonyl)-imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-fenylsulfinyl-1-methyl-imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-thiazolylsulfonyl)-imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-pyridylsulfinyl)-imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-pyridylsulfonyl)-imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-pyrimidinylsulfinyl)-imidazol 4 , 5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(2-pyrimidinylsulfony1)-imidazol 4,5-bis-(4-klorfenyl)-2-(2-thienylthio)-imidazol 4,5-bis-(4-klorfenyl)-2-(2-thienylsulfinyl)-imidazol 4,5-bis-(4-klorfenyl)-2-(2-thienylsulfonyl)-imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(4-pyridylthio)-imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(4-pyridylsulfinyl)-imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2- (4-pyridylsulfonyl)-imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-1-(tetrahydropyran-2-yl)-2-(4-methylfenylthio)-imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-1-(tetrahydropyran-2-yl)-2-(4-methylfenylsulfinyl)-imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-l-benzyl-2-(4-methylfenylsulfonyl)-imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-l-benzyl-2-(4-methylfenylthio)-imidazol 4 , 5-bis- (4-methoxyfenyl) -1-benzyl -2- (4-methylf enylsulf inyl) imidazol 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-l-benzyl-2-(4-methylfenylsulfonyl)-imidazol
NO812265A 1980-07-03 1981-07-02 Fremgangsmaate ved fremstilling av nye imidazolderivater NO812265L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19803025484 DE3025484A1 (de) 1980-07-03 1980-07-03 Neue imidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO812265L true NO812265L (no) 1982-01-04

Family

ID=6106465

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO812265A NO812265L (no) 1980-07-03 1981-07-02 Fremgangsmaate ved fremstilling av nye imidazolderivater

Country Status (17)

Country Link
US (2) US4402960A (no)
EP (1) EP0043788B1 (no)
JP (1) JPS5775973A (no)
AT (1) ATE16281T1 (no)
AU (1) AU7249481A (no)
CA (1) CA1169063A (no)
DD (1) DD206152A5 (no)
DE (2) DE3025484A1 (no)
DK (1) DK293381A (no)
ES (1) ES503678A0 (no)
FI (1) FI812106L (no)
GR (1) GR78231B (no)
IE (1) IE52822B1 (no)
IL (1) IL63190A0 (no)
NO (1) NO812265L (no)
PT (1) PT73280B (no)
ZA (1) ZA814540B (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3025484A1 (de) * 1980-07-03 1982-02-04 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue imidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3141063A1 (de) * 1981-10-13 1983-04-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue imidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US5300519A (en) * 1988-07-06 1994-04-05 The University Of Sheffield Immunosuppressive agents
JP2614756B2 (ja) * 1988-08-10 1997-05-28 日本ケミファ株式会社 イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤
CA2003283A1 (en) * 1988-12-05 1990-06-05 C. Anne Higley Imidazoles for the treatment of atherosclerosis
GB8907656D0 (en) * 1989-04-05 1989-05-17 May & Baker Ltd New compositions of matter
US5011851A (en) * 1990-02-13 1991-04-30 Bristol-Myers Squibb Co. Imidazole carboxylic acids and esters and inhibition of blood platelet aggregation therewith
GB9005966D0 (en) * 1990-03-16 1990-05-09 May & Baker Ltd New compositions of matter
US5441515A (en) * 1993-04-23 1995-08-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Ratcheting stent
KR20010014288A (ko) * 1997-06-30 2001-02-26 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드 염증성 질환의 치료에 유용한 2-치환된 이미다졸
DE19842833B4 (de) 1998-09-18 2005-04-14 Merckle Gmbh 2-Arylalkylthio-imidazole, 2-Arylalkenylthio-imidazole und 2-Arylalkinylthio-imidazole als Entzündungs-Hemmstoffe und Hemmstoffe der Cytokin-Freisetzung
DE10107683A1 (de) * 2001-02-19 2002-08-29 Merckle Gmbh Chem Pharm Fabrik 2-Thio-substituierte Imidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie
DE10238045A1 (de) * 2002-08-20 2004-03-04 Merckle Gmbh Chem.-Pharm. Fabrik 2-Thio-substituierte Imidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie
EP1894925A1 (en) * 2006-08-24 2008-03-05 Merckle Gmbh Imidazole compounds having an antiinflammatory effect

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL26729A (en) * 1965-10-21 1970-10-30 Geigy Ag J R 2-mercaptoimidazole derivatives and process for their preparation
US3651080A (en) * 1969-11-07 1972-03-21 Ciba Geigy Corp Certain substituted 2-alkylmercaptoimidazole derivatives
US4190666A (en) * 1975-08-11 1980-02-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Anti-inflammatory 4,5-diarly-2-(substituted-thio)imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones
US4215217A (en) * 1975-10-29 1980-07-29 Sk&F Lab Co. Process for preparing 4-substituted imidazole compounds
US4182769A (en) * 1977-02-09 1980-01-08 E. I. Du Pont De Nemours And Company Anti-inflammatory 1-substituted-4,5-diaryl-2-(substituted-thio) imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones
CY1302A (en) * 1978-04-11 1985-12-06 Ciba Geigy Ag Mercapto-imidazole derivatives,their preparation,their pharmaceutical compositions and applications
DE2960506D1 (en) * 1978-04-24 1981-10-29 Dumex Ltd As Arylimidazoles, their synthesis and pharmaceutical or veterinary preparations containing them
DE2823197A1 (de) * 1978-05-24 1979-11-29 Schering Ag Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE2856909A1 (de) * 1978-12-28 1980-07-17 Schering Ag Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3025484A1 (de) * 1980-07-03 1982-02-04 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue imidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4330552A (en) * 1980-11-06 1982-05-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-arylthioimidazoles

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0254343B2 (no) 1990-11-21
DK293381A (da) 1982-01-04
DE3172757D1 (en) 1985-12-05
EP0043788B1 (de) 1985-10-30
CA1169063A (en) 1984-06-12
PT73280A (de) 1981-07-01
US4402960A (en) 1983-09-06
DD206152A5 (de) 1984-01-18
US4528298A (en) 1985-07-09
AU7249481A (en) 1982-01-07
IE811484L (en) 1982-01-03
GR78231B (no) 1984-09-26
DE3025484A1 (de) 1982-02-04
ES8301220A1 (es) 1982-12-01
ATE16281T1 (de) 1985-11-15
IL63190A0 (en) 1981-09-13
IE52822B1 (en) 1988-03-16
ZA814540B (en) 1982-07-28
PT73280B (de) 1982-07-22
EP0043788A1 (de) 1982-01-13
JPS5775973A (en) 1982-05-12
ES503678A0 (es) 1982-12-01
FI812106L (fi) 1982-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO812265L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye imidazolderivater
AU593278B2 (en) Pharmaceutically active 2-thiomethyl-substituted-1,4- dihydropyridines
US4180662A (en) Thiazine derivatives
US5428164A (en) Certain 4-aryl substituted piperazinyl and piperidinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
EP0040696B1 (en) Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors
MXPA02002111A (es) Compuestos de sulfonilfenilpirazol utiles como inhibidores de cox-2.
CS399991A3 (en) Amide derivatives
SE456580B (sv) Mellanprodukter for framstellning av 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider som er h 71-receptorantagonister
CS187391A3 (en) Heterocyclic derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
SU1259962A3 (ru) Способ получени производных меркаптоимидазола или их кислотно-аддитивных солей
NO168355B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater
EP0283504A1 (en) Compounds
WO1996020936A1 (en) Novel thiazolidin-4-one derivatives
IL86550A (en) Derivatives of aryl-thiufen sulfonamides and ophthalmic preparations containing them
US2940969A (en) 1-substituted-4-[3-(9-xanthylidene)-propyl] piperazines and 1-substituted-4-[3-(10-thiaxanthylidene) propyl]-piperazines
AU596869B2 (en) 2-(thio-linked)-pyridine-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-(thieno( 2,3-d)-imidazoles and -benzimidazoles), a process for their preparation, and their use
PL93398B1 (no)
GB2124211A (en) Dithio compounds pharmaceutical preparations containing them and their use
DE68924221T2 (de) Imidazolderivate.
Roman Generation of a structurally diverse library through alkylation and ring closure reactions using 3-dimethylamino-1-(thiophen-2-yl) propan-1-one hydrochloride
PL93913B1 (no)
CS264298B2 (cs) Způsob výroby dusíkatých arylmethoxythiofenových derivátů
GB2176474A (en) Thiazolidine derivatives
EP0145304B1 (en) Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof
HUT75995A (en) 1,2,4,6-thiatriazines, intermediates, preparation and use thereof, herbicidal and plant-growth-inhibiting composition containing these compounds as active ingredients