JPH05503096A

JPH05503096A - 新規のチアゾール誘導体

Info

Publication number: JPH05503096A
Application number: JP3502574A
Authority: JP
Inventors: エリクス，ジョン　チャールズ; シュテルク，ゲールト　ヤン; ファン　デア　ゴート，ヘンデリクス; ティンマーマン，ヘンドリック
Original assignee: セドナ　ファルマキューティカルズ　ベー　ヴェー
Priority date: 1990-01-19
Filing date: 1991-01-18
Publication date: 1993-05-27
Also published as: EP0511270A1; AU7058191A; ZA91419B; JPH05503694A; EP0511271A1; NL9000132A; IE910172A1; IL96998A0; IL96997A0; CA2074180A1; CA2074175A1; ZA91418B; WO1991010657A1; AU7064491A; WO1991010656A1; IE910171A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規のチアゾール誘導体本発明は、３１式２〔式中、Ｘは硫黄原子を表わし、かつＹは窒素原子を表わすか、または選択的にＸは窒素原子を表わし、かつＹは硫黄原子を表わし、ｎは１〜６であり、Ｒ１は水素原子を表わすかまたは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を表わし、Ｒ８は水素原子、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基またはアミノ基を表わし、Ｚはそれぞれ硫黄原子、酸素原子またはＮＨ基を表わし、Ｒ８はそれぞれ水素原子、フェニル基または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ４はそれぞれ水素原子、シアノ基またはベンゾイル基を表わす〕を有するＮ−［ω−（チアゾール−４または５−イル）アルキル］イソ尿素、イソチオ尿素またはグアニジン誘導体：５１式３〔式中、Ｘは硫黄原子を表わし、かつＹは窒素原子を表わすかまたは選択的にＸは窒素原子を表わし、かつＹは硫黄原子を表わし、ｎは１〜６であり、Ｒ１は水素原子を表わすかまたは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を表わし、Ｒ２は水素原子、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基またはアミノ基を表わし、Ｒ４はそれぞれ水素原子、ノアノ基またはベンゾイル基を表わし、ｍは１．２または３であり、Ａはそれぞれ硫黄原子または酸素原子、−ＣＨ２−基または−ＣＨ＝基を表わし、ＱはＲ置換ジフェニルメタン基またはＲｆｆ換（１０，１１−ジヒドロ）基、場合によってはアザ５Ｈ−ジベンゾ−［ａ、ｄ］−シクロへブテン−５−イル基を表わすかまたはＱはＱｌおよびＱ２で置換された窒素原子を表わし、但し、ＱＩおよびＱ２は対称的Ｒ置換（ω−）フェニル（アルキル）基を表わすかまたは非対称的Ｒ置換（ω−）フェニル（アルキル）基を表わすものとし、或いはＱはＲ置換（ω−）フェニル（アルキル）基を表わすかまたはＱは対称的モノまたはジ置換メチリデン断片を表わすかまたは非対称的モノまたはジ置換メチリデン断片を表わし、この場合Ｒ′はＲ置換（１０，１１−ジヒドロ）基、場合によってはアザ５Ｈ−ジベンゾ−［ａ、ｄ］−シクロへブテン−５−イル基を表わすかまたはＲ ′は対称的にＲで置換されたかまたは非対称的にＲで置換された２個のフェニル基を表わし、Ｒは水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、モノもしくはジアルキルアミノ基、グアニジノ基、ニトロ基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、ハロゲン原子（弗素、塩素、臭素、沃素）、モノハロゲン化メチル基、ジハロゲン化メチル基およびトリハロゲン化メチル基またはモノハロゲン化メトキシ基、ジハロゲン化メトキシ基およびトリハロゲン化メトキシ基（但し、ハロゲンは弗素、塩素、臭素であるものとする）等を表わし、付加的にＲ置換フェニル環は、Ｒ置換されているかまたはＲ置換されていなくとも、（複素環式）（芳香族）環によって代替されていてもよいか或いは対称的または非対称的にＲ置換されていても（縮合）（芳香族）（複素環式）Ｒ置換された環と、１個またはそれ以上の（縮合）（芳香族）（複素環式）環との組合せ物によって代替されていてもよい〕を有するＮ−（ω−置換アルキル）−Ｎ′−買換−Ｎ”　−［ω−（チアゾール−４または５−イル）アルキル］グアニジンである新規のチアゾール誘導体に関する。

場合によっては存在する（縮合）（複素環式）（芳香族）環は、例えば次のものである　２−．３−．４−ピリジル、２−１４−または５−ピリミジニル、２− ．３−．４−　［ジヒドロコピリジル、４−または５−イミダゾリル、２−３４ −または５−チアゾリル、２−または３−フリル、２−または３−チェニル、ジヒドロビリダジノン−２または６−イル、２−ベンゾイミダゾリル等。

また、本発明は、式２および３を有する化合物の酸付加塩に関する。

ヒスタミン受容体は、本発明の認識によれば、主に歴史的理由からＲ３−受容体、Ｒ２−受容体およびＲ３−受容体に限定されて記載されている３つのカテゴリーに分級されている。

それぞれ３つのクラスの受容体は、恐ら（、これらが包含される微生物中のかかる受容体型の位置に存在しかつ依存している限り、それ自身の機能および生物的に特異性の機能を有する。

通常の生理系の欠陥が生じた環境の場合には、受容体系を刺激することができる（アゴニスト活量）かまたは抑制することができる（拮抗質活量）内因性または外因性化合物が必要とされる。　゛上記の記載から、ヒスタミン受容体の種々のクラスを選択的方法で活性化することができるかまたは拮抗させることができる化合物が著しく重要である。種々の受容体タイプ間の識別のために選択的ヒスタミン受容体活量化合物を配置することができることは、科学的（薬理学的）視点からだけでなく、治療的観点からも重要なことであり、特にヒスタミンＨ１受容体の刺激により、心臓機能不全を原因とする蒙血性心臓疾患ならびに一定のアレルギー性疾患の治療に対して広い展望を提供し、したがって製薬工業の範囲内で選択的なヒスタミンＨ２受容体活量化合物の開発および適用は、著しく重要なことである。

デユラン（Ｑ、　Ｊ、　Ｄｕｒａｎｔ）他によッテネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）　２７６、第４０３〜４０５頁（１９７８）に記載されたインプロミジン（Ｉｍｐｒｏｍｉｄｉｎｅ）　（５）およびガネリン（Ｃ，Ｒ，Ｇａｎｅｌｌｉｎ）によってファーマコロジー・オブ・ヒスタミン・レセブターズ（Ｐｈａｒｍａｃ。

１ｏｇｙ　ｏｆ　ｌ１ｉｓｔａａ＋ｉｎｅ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）　、第４０〜４４頁（１９８２）、ライト社（ｆｒｉｇｈｔ、　ＰＳＧ、　）刊に記載されたシマプリント（Ｄｉ＋＊ａｐｒｉｎｔ）　（６）は、ヒスタミンＨ２受容体に対して中位ないし著しく高い親和力を示す。これに対して、オランダ国特許出願第８６０１５８５号に記載されたような式７を有するＮ−（ω−置換アルキル）− Ｎ’　−［イミダゾール−４−イルコアルキル）グアニジンおよびブシャウア− （＾、　Ｂｕｓｃｈａｕｅｒ）によってジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｓ、）　３２、第１９６３〜１９７０頁（１９８９）に記載されたようなアルプロミジン（Ａｒｐｒｏｍｉｄｉｎｅ）　（８）および類縁物は、Ｒ２受容体に対して高い親和力ないし著しく高い親和力を示す。

式７の最も活量のグアニジン誘導体のインプロミジン（５）およびアルプロミジン（８）の双方は、全て生理的環境下でプロトン化されたＮ−［３−（イミダゾール−４−イル）プロピル〕グアニジン断片を含有する。

パーソンズ（ＩＩ、　Ｅ、Ｐａｒｓｏｎｓ）他によってエイジエンツ・アンド・アクションズ（＾ｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎｓ）５、第４６４頁（１９７５）にＳＫ＆Ｆ　９１４８６（９）として記載された前記断片は、刊行物において、ブシャウア−（Ａ、　Ｂｕｓｃｈａｕｅｒ）によってザ・ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（Ｊ、　１ｌｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）３２、箪１９６３〜１９７０頁（１９８９）に記載されたようなＲ２受容体に対して前記型の化合物の活量にとって木賃的な要素として考えられてきた。

更に、遊離窒素原子の１つでの置換基またはこの塩基的要素のグアニジン誘導体は、Ｒ２受容体に対する親和力を増大させるためおよび／または場合によっては望まれる付加的な生物的活量、例えば：スターク（に、　Ｊ、　５ｔｅｒｋ）池によってヨーロッピアン・ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（Ｅｕｒ、　Ｊ、　１ｌｅｄ。

Ｃｈｅｗ、）　２２、第４２７〜４３２頁（１９８７）およびオランダ国特許出願第８６　０１５８５号明細書に記載されたようなＨ１受容体の拮抗作用、プファーレルト（Ｖ、　ｐｆａｈｌｅｒｔ）他によってアルキーフ・デア・ファルマツィー・ラント・ベリヒテ・デア・ドイチェン・ファルマツオイティッシエン・ゲゼルシャフト（＾ｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍ、）　３３８、Ｒ４９（１９８８）に記載されたグアニジン誘導体（１０）または欧州特許出願第０３１０７３７号明細書に記載されかつグアニジン誘導体（１１）で説明されるホスホジェステラーゼ抑制作用を導入するために使用することができる。

前記化合物（１０および１１）の場合と同様に、イミダゾール部分は、（置換）アミノチアゾールによって代替することができる。

従って、本発明は、付加的に望ましい生物的活量を組み合わせるか組み合わせずに式１を有する化合物またはその酸付加塩から置換４−または５−（ω−チアゾリル−アルキル）グアニジン断片を有する１つの化合物を製造することによってヒスタミンＨ２受容体活量化合物が製造されるようなω−アミノアルキルチアゾール誘導体の製造法にも関する。

このような化合物の例は、式２および３を有する化合物ならびにその酸付加塩である。

他の窒素原子での付加的な置換基は、Ｈ２の活量を拮抗作用に変えるために使用することができる。

この限りでは、イミダゾールの用語が別の複素環系によって代替されたようなヒスタミンの大多数の（ｒＩｔ換）類縁物は、刊行物に記載されているけれども、引用されたガネリン（Ｃ，Ｒ，Ｇａｎｅｌｌｉｎ）著、ファーマコロンー・オン・ヒスタミン・レセプターズ（Ｐｈａｒｍａｃ。

１ｏｇｙ　ｏｆ　Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）　、第２１〜３１頁（１９８２）、ライト社（ｆｒｉｇｈｔ、　ＰＳＧ、　）刊の記載に照らして見れば、記載された類縁物の何れもがヒスタミンの活量と比較可能なＨ７受容体での活量を示さない。ただ、インピンエータ−（Ｍ、　Ｉｍｐｉｃｃｉａｔｏｒｅ）他だけがエイノエンッ・アンド・アクションズ（＾ｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎｓ）　２０　、第３〜４頁（１９８７）で２−アミノ−５−（２−アミノエチル）−チアゾールについて報告しており、この化合物は、著者によれば、間接的経路を通してヒスタミンＨ２受容体を刺激することができる（モルモットの基底部で測定した場合）。ビ９　’Ｊ　（Ｔ、　Ｖｉｔａｌｉ）他著、イル・ファルマコ・ニド・スキ（Ｉｔ　Ｆａｒｍａｃｏ　Ｅｄ、　Ｓｃｉ、）　、４０　（６）　、第４８３〜４９８頁（１９８６）には、前記のものと同じ２−アミノ−５−（２−アミノエチル）チアゾールが記載されており、この化合物は、ヒスタミン活量に対して０．３％のモルモットの右心房での活量を示し、かつこれに反してこの活量は変力作用に関連することが報告されている。

ところで、モルモットの右心房で著しく選択的に高いヒスタミンＨ２受容体活量を示す新規系列の置換ω−（チアゾール−４または５−イル）アルキル誘導体、即ち式１〜４を有する上記化合物およびその酸付加塩が見い出された。全てのこれらの化合物は、式１で報告された４−または５−（ω−アミノアルキル）チアゾールの特徴のある代表例、即ち本質的に外因性ヒスタミン（１３）の置換硫黄類縁物であるかまたは選択的にジムアブリット（ｄｉｍａｐｒｉｔ）　（６）の閉環類縁物と見なすことができる２−アミノ−５−（２−アミノエチル）−４− メチルチアゾール（１２）によって明らかに説明される。

外因性ヒスタミン（１３）は、全ての前記の型のヒスタミン受容体を刺激することができるのに反して、２−アミノ−５−（２−アミノエチル）−４−メチルチアゾール（１２）は、競合的にンメチジンによって置き換えることができ、内在的作用（変時性効果に対して）は、ヒスタミンの場合と等しく、したがってヒスタミンの活量の２倍の高さの活量を有するＨ２受容体に対して完全なアゴニストになる。２−アミノ−５−（３−アミノプロピル）−４−メチルチアゾール（２６ｂ）は、相応する４　（５）−３−アミノプロピル）−イミダゾールの活量の３０倍の高さの活量を有する完全なＨ２受容体アゴニストである。しかし、２− アミノ−５−（２−アミノエチル）−４−メチルチアゾール（１２）は、ヒスタミン（１３）とは異なり、使用される試験系の場合にＨ１受容体およびＨ３受容体に対して単一の活量を示さない。

ところで、本発明の本質は、即ち他の結合したＨ１受容体アンタゴニスチック、カルシウムアンタボニスチック、ホスホジェステラーゼ抑制作用等を有する先に記載した種々の種類のＨ２受容体活量化合物からのＮ−［３−（イミダゾール− ４−イル）プロピル〕グアニジン断片（９）を、一層Ｈ２受容体特異性で一層活性のＮ−［３−（置換チアゾール−４または５−イル）プロピル〕グアニジン断片によって置き換えることに関する。こうして得られた式２〜４を有するチアゾール誘導体は、Ｈ２受容体に対して高い活量ないし著しく高い活量を示す。

式１を有する本明細書の導入部に記載された４−または５−（ω−アミノアルキル）チアゾール誘導体は、反応式ＡおよびＢに記載されているように、刊行物に予め記載されたことのない方法を使用して、２−ブロモ−ω−フタルイミドアルカナール（１８）、３−ブロモ−ω−フタルイミドアルカン−２−オン（２４）または１−ブロモ−ω−フタルイミドアルカン−２−オン（２７）をチオホルムアミド、アルキルチオアミドまたはチオ尿素を用いてジメチルホルムアミド中で温和な条件下で閉環させ、引続き生じるフタルイミド誘導体（１９，２５または２８）を希塩酸で加ヒドラジノ分解または加水分解によって高い収量で得ることができる。

反応式Ａから明らかなように、２−ブロモ−ω−フタルイミドアルカナール（１８）の製造のための出発物質として、刊行物から公知の方法を使用することにより得ることができるω−フタルイミドアルカノール（１６）が使用される。相応するアルデヒド（１７）へのこのω−フタルイミドアルカノール（１６）の変換は、オームラ（Ｋ、　Ｏｍｕｒａ）他によってテトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）　３４、第１６５１〜１６６０頁（１９７８）に記載されたように一般的方法により、塩化オキサリル／ジメチルスルホキシドを使用し、次にトリエチルアミンのような温和な塩基を用いてプロトン引抜き反応させ、次いで水で加水分解させることによって実施される。

その後に、望ましい２−ブロモ−ω−フタルイミドアルカナール（１８）は、得られたω−フタルイミドアルカナール（１７）を臭素で四塩化炭素中で選択的に α臭素化することによって殆んど定量的収率で得られる。

反応式（Ｂ）中に指摘したような３−ブロモ−ω−フタルイミドアルカン−２− オン（２４）の製造は、オランダ国特許出願第８８００９９８号明細書に記載された方法により得ることができる相応するω−フタルイミドアルカン−２−オン（２３）を四塩化炭素中で臭素を用いて選択的に臭素化することによって行なわれ、この場合このオランダ国特許出願明細書には、必要とされる１−ブロモ−ω −フタルイミドアルカン−２−オン（２７）が記載されている。１−ブロモ−ω −フタルイミドアルカン−２−オンおよび３−ブロモ−ω−フタルイミドアルカン−２−オン（２４および２７）の製造に使用することができる必要とされるω −ハロゲン化ケトン（２２）は、商業的に入手することもできるし、例えばオランダ国特許出願第６５１１５８１号明細書に記載された方法のように刊行物に記載の方法により良好な収量で得ることができる。

式２を有するＮ−（ω−（チアゾール−４または５−イル）アルキル〕イソ尿素またはイソチオ尿素誘導体は、刊行物から公知の方法により反応式Ｃに指摘されているように、式１を有する４−または５−（ω−アミノアルキル）チアゾールを、それぞれジアルキル−Ｎ−シアノ−イミノジチオカーボネート、ジフェニル −Ｎ−シアノカルボンイミデートまたはジフェニル−Ｎ−ベンゾイルカルボンインデートと、適当な溶剤中で反応させることによって得られる。

相応するＮ−（ω−（チアゾール−４または５−イル）アルキル〕グアニジン誘導体は、式１を有する４−または５−（ω−アミノアルキル）チアゾールをＳ− アルキルイソチオウロニウム誘導体と一緒に反応させることによって得られる。

こうして得られたＮ−［ω−（チアゾール−４または５−イル）アルキル］イソ尿素またはイソチオ尿素誘導体は、適当なアミン（３３）と縮合されている。こうして得られた式３を有するＮ−（ω−置換アルキル）−Ｎ′−置換−Ｎ”−〔 ω−（チアゾール−４または５−イル）アルキルグアニジン（３４）は、精製され、希塩酸中で温和に加水分解され、引続き式４を有する生じるＮ−（ω−置換アルキル）−Ｎ’　−［ω−（チアゾール−４または５−イル）アルキル〕グアニジンは、場合によっては適当な酸付加塩への変換後に良好な収量で得ることができる。

また、式３を有する望ましいＮ−（ω−置換アルキル）−Ｎ′−置換−Ｎ”　− （ω−（チアゾール−４または５−イル）アルキル〕グアニジンは、刊行物から公知の方法により反応式りで指摘されているように式１を有する４−または５− （ω−アミノアルキル）チアゾールを相応するＮ−（ω−置換アルキル）イソ尿素またはイソチオ尿素誘導体（３６）と−緒に反応させることによって得ることができるか、または反応式Ｅで指摘されているように、式１を有する４−または５−（ω−アミノアルキル）チアゾールをＮ−（ω−置換アルキル）−８−アルキルチオウロニウム誘導体（４１）と縮合させることによって得ることができる。

また、本発明は、式２〜３の１つで示される化合物またはその酸付加塩を活量成分として含有する医薬品または科学的（薬理学的）補助薬に関する。本発明による化合物または医薬品は、聴力不全を原因とするかまたは原因としない一血性の心臓疾患の治療またはアレルギー性疾患に治療に使用することができる。

本発明を次の実施例によって詳説する使用される全ての化学薬品および溶剤は、別記しない限り、商業的に入手可能なものである。

融点は、融点を測定するためのメツトラ−（Ｍｅｔｔｌｅｒ）ＦＰ５装置によって測定された。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）　ｆＨ−９０分光光度計を用いて測定され、化学シフトδ（ｐｐｍで）は、参照物質としてのテトラメチルシランを用いて測定された。

質量スペクトルは、パリアン　マット（Ｖａｒｉａｎ　ＭａｔンＣＨ，光度計またはマット（Ｍａｔ）　９０　（Ｆｉｎｎｉｇａｎ　Ｍａｔ、　Ｓａｎ　Ｊｏｓ６．Ｕ、Ｓ、＾）で測定される。

ヒスタミンＨ２活量は、スターク（Ｇ、　Ｊ、　５ｔｅｒｋ）他によってヨーロッピアン・ジャーナル・オン・メディカル・ケミストリー（Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、）　１９、第５４５〜５５０頁（１９８４）に記載されているようにモルモットの右心房で測定された。

例Ｉ ω−フタルイミド−１−アルカノール（１６）一般的方法：粒状無水フタル酸（１５）１４８ｇ　（１モル）と、望ましいω−アミノ−１− アルカノール１モルとの混合物を窒素雰囲気下に撹拌しながら約８０℃で加熱する。温度が約１４０℃に上昇する発熱反応の開始後に、１４０℃で３時間加熱する。反応混合物が約８０℃までに冷却された後に、粘稠な物質を撹拌しながら氷水中に注入する。その後に、この粘稠な物質をクロロホルムで抽出し、補集したクロロホルム相を５％の炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出し、その後に３回脱塩水で洗浄する。無水硫酸ナトリウム上で乾燥しかつ濾過した後、クロロホルム相を高真空下に濃縮する。

こうして、次のものが得られた：ａ、４−フタルイミド−１−ブタノール（１６ａ＞、収率９１％で、無水フタル酸および４−アミノブタノールから。

寛ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｓ）　：　１．　３　８　〜１．　９　ｏｐｐｍ、多重線、４Ｈ；２．５３ｐｐｍ、−重線、ＩＨ：３．５１〜３．８３ｐｐｍ、多重線、４Ｈニア、５８〜７．９４ｐｐｍ、多重線、４Ｈ０ｂ、５−フタルイミド−１−ペンタノール（１６ｂ）、収率８５％で、無水フタル酸および５−アミノペンタノールから。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）＋　１．２３〜１．９０ｐｐｍ、多重線、６Ｈ；２．３６ｐｐｍ、−重線、ＩＨ：３．５９ｐｐｍ、三重線（Ｊ−５，４Ｈｚ）、２Ｈ；３．６７ｐｐｍ、三重線（Ｊ−７，２Ｈｚ）、２Ｈ；７．５８〜７．９２ｐｐｍ、多重線、４Ｈ０４−フタルイミド−１−ブタノール（１６ｂ）は、必要に応じて、次の方法で得ることができる８４−クロロ−１−ブタノール１００ｇ　（０，９２モル）、フタルイミド１３５．５ｇ　（０，９２モル）および無水ジメチルホルムアミド約５００ｍ１中の粒状炭酸カリウム無水物１２７ｇ　（０，９２モル）の混合物を窒素雰囲気下に１２時間還流させる。この反応混合物を冷却した後、無機塩を濾別し、沈殿物を少量の冷たいメタノールで洗浄し、その後に濾液を真空下に濃縮する。得られた残留物に酢酸エチル２５０ｍ１を添加し、５℃で一晩中放置した後、生じる残留物を濾過によって除去する。濾液を真空下に濃縮し、残留物をクロロホルム約２００ｍ１中に入れる。５％の炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後に、数回脱塩水中で抽出する。クロロホルム相を炭酸カリウム無水物上で乾燥し、濾過し、かつ真空下に濃縮する。収率９５％。こうして得られた４−フタルイミド−１−ブタノールを例■に記載したようにω−フタルイミド−１−アルカノールの関する一般方法によって得られた生成物に対して確認する。更に放置した後、粘稠な油が結晶した。

融点４７〜４９℃。

例ＩＩＩ ω−フタルイミド−１−アルカナール（１７）ω−フタルイミド−１−アルカナール（１７）の製造は、アルデヒドを脂肪またはベンジルアルコールから製造するためのオームラ（Ｋ、　Ｏｍｕｒａ）他によってテトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）　３４、第１６５１〜１６６０頁（１９７８）に記載された方法と同様にして行なわれる。

一般的方法：無水ジクロロメタン約１０１００Ｏ中の塩化オキサリル６３．５ｇ　（０，５モル）の溶液に窒素雰囲気下に強力に撹拌しながら一５０℃で無水ジクロロメタン約２００　ｍ　Ｉ中の無水ジメチルスルホキシド８３ｇ（１０６モル）の溶液を、温度が一５０℃で維持されるような速度で滴加する。添加後、撹拌を１５分間連続させ、その後に無水ジクロロメタン約４００ｍ１中の適当なω−フタルイミド−１−アルカノール（１６）０．４０モルの溶液を、温度が一５０℃で維持されるような速度で滴加する。添加後、撹拌を一５０℃で３０分間連続させ、その後にトリエチルアミン２２２ｇ（２，２０モル）をこの溶液に添加する。その後に、冷却物質を除去し、反応混合物を撹拌しながら徐々に室温にもたらし、その後に脱塩水約１２５０ｍ１を添加する。室温で３０分間の撹拌の後、有機相を除去しく但し、全ての作用は、大気酸素によって得られたアルデヒドの酸化を阻止するために窒素雰囲気下でできるだけ十分に実施することに注意すべきである）、かつ脱塩水で抽出し、中和反応させる。その後に、有機相を硫酸ナトリウム無水物上で乾燥し、濾過し、かつ真空下に濃縮する。得られた粘稠な油を窒素雰囲気中に保持し、かつ如何なる後精製もなしに相応する２−ブロモ−ω−フタルイミド−アルカナール（１８）の製造に使用する。

こうして、次のものが得られたａ、４−フタルイミド−１−ブタナール（１７ａ）、８０％の収率で、４−フタルイミドブタナールから。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：　１．８０〜２．１９ｐｐｍ、多重線、２Ｈ：２．５６ｐｐｍ、三重線（Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２Ｈ：３．７４ｐｐｍ、三重線（Ｊ＝６．８Ｈｚ）２Ｈ：、７．５２〜７．９３ｐｐｍ、多重線、４Ｈ：９．７４ｐｐｍ、−重線、ＩＨｏｂ、５−フタルイミド−１−ペンタナール（１７ｂ）、収率８５％で、５−フタルイミドペンタノールから’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　１．５０〜１．９２ｐｐｍ、多重線、４Ｈ；２．４１〜２．６６ｐｐｍ、多重線、２Ｈ：３．７３ｐｐｍ、三重線（Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２Ｈニア、６２〜７．９４ｐｐｍ、多重線、４Ｈ：９．７５ｐｐｍ、三重線（Ｊ＝０．６Ｈｚ）、ＩＨ２−ブロモ−ω−フタルイミド−１−アルカナール（四塩化炭素約５００ｍ１中の適当なω−フタルイミド−１−アルカノール（１７）０．５モルの溶液に窒素雰囲気中で強力に撹拌しながら臭素８０ｇ　（０，５モル）を室温で注意深く添加する。反応混合物が脱色した後、撹拌を室温で２時間連続させる。その後に、クロロホルム約１００ｍ１および脱塩水５００ｍ１を添加し、次に撹拌を窒素雰囲気中に３０分間行なう。

水相を除去し、有機相を窒素雰囲気中で脱塩水を用いて洗浄し、中和反応させる。無水硫酸ナトリウム上で乾燥しかつ濾過した後に、有機相を真空下に濃縮する。得られた粘稠な油を如何なる後精製もなしに相応する５−ω−フタルイミドアルキルチアゾール（１９）の製造のために使用する。

こうして次のものが得られた：１−ブタナール（１７ａ）から。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　・２．ＯＯ〜２．７５ｐｐｍ、多重線、２Ｈ；３．８７ｐｐｍ、三重線（Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２Ｈ；４．４０ｐｐｍ、複合三重線（Ｊ＋＝７．２Ｈｚ、Ｊ＋＝１．８Ｈｚ）、ＩＨ；　７．５９〜７．９６ｐｐｍ、多重線、４Ｈ；９．４５ｐｐｍ、二重線（Ｊ＝１．８Ｈｚ）、ＩＨｏ −ペンタナール（１７ｂ）から。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：　１．７６〜２．１０ｐｐｍ、多重線、４Ｈ；３．７３ｐｐｍ、三重線（Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２Ｈ：４．３６ｐｐｍ、幅広の三重線。

ＩＨ；７．６０〜７．９０ｐｐｍ、多重線、４Ｈ：９．４０１）ｌ）ｍ、二重線（Ｊ＝１．８Ｈｚ）、ＩＨｏ一般的方法。

無水ジメチルホルムアミド約１ＤＯｍｌ中の適当な粗製２−ブロモ−フタルイミド−１−アルカナール（１８）０．１モルの溶液に窒素雰囲気中でそれぞれ無水ジメチルホルムアミド約５０ｍ１中のチオウレウム、チオホルムアミド、アルキルチオアミド０，１モルの溶液を撹拌しながら添加する。弱い発鴫反応後に、反応熱が１００℃で３時間生じる。冷却後、反応混合物を高真空下に濃縮する。その後に、僅かなエタノールを残留物に添加し、３０分間撹拌し、その後に結晶性物質を濾別し、次にエタノールで洗浄し、ジエチルエーテルで洗浄し、その後に沈殿物を真空乾燥させる。必要に応じて、この沈殿物を適当な溶剤から再結晶させる。

こうして、次のものが得られた・一ブロモー４−フタルイミドー１−ブタノール（１８ａ）およびチオ尿素から。

生成物をエタノール／メタノール混合物から結晶させた。

融点２２１〜２２５℃。

’ＨＮＭＲ（Ｄｓ　ＤＭＳＯ）　：　２．９８　ｐｐｍ、三重線（Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２Ｈ；３．７８ｐｐｍ、三重線（Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２Ｈ；７．１０ｐｐｍ、−重線、ＩＨ；７．８６ｐｐｍ、−重項、４Ｈ：９．Ｏ８ｐｐｍ、幅広の一重線、２Ｈ０チアゾール臭化塩素酸塩（１９ｂ）、収率７８５％で、２−ブロモ−５−フタルイミド−１−ブタナール（１８ｂ）およびチオ尿素から。

ＩＨ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：　１．６９〜２１．１３ｐｐｍ、多重線、２Ｈ＋２．７２ｐｐｍ、三重線（Ｊ＝７．２Ｈｚ）　、２Ｈ；３．６６ｐｐｍ、三重線（Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２Ｈニア、１５ｐｐｍ、−重線。

ＩＨニア、９０ｐｐｍ、−重項、４Ｈ；９．２８ｐｐｍ１幅広の一重線、２Ｈ０［ζ１６−ブロモ−２−ヘキサノン（２２ａ）を１９６６年３月７日付オランダ国特許出願公開第６５１１５８１号明細書、参照Ｃｈｅｗ、　Ａｂｓｔｒ、６５、Ｐ２Ｏ１５１ｄ、に記載された変法に従って製造した。

微粒状の無水炭酸カリウム５５２ｇ（４モル）、蒸留されたばかりの１．３−ジブロモプロパン４０４ｇ（２モル）、蒸留されたばかりのアセチル酢酸エステル２６０ｇ　（２モル）及び無水エタノール７００ｍ１の混合物を強力な撹拌下で約６０℃になるまで加熱した。約５０℃での穏やかな発熱反応の開始後に反応混合物を約５時間還流させた０反応混合物の冷却後に無機塩を濾別し、かつ残留物を無水エタノールで洗浄した。引き続き、−緒にされた濾液を真空濃縮し、その後に残留物に脱イオン本釣２５０　ｍ　ｌを添加した。引き続き、この混合物をトルエンで抽出した。集められたトルエン相を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、かつ引き続き、真空濃縮した。

Ｇ、Ｃ，／Ｍ、Ｓ、を基礎として収率７３％、引き続き、粗製２−メチル−３− カルベトキシ−５，６−ヒドロビラン１７０．０ｇ　（１，００モル）を濃厚化されたＨＢｒ水＊［（４８％）１４０ｍｌと一緒に強力な撹拌下で３時間還流し、かつ二酸化炭素ガスの強力な蒸発を行った０反応混合物の冷却後に、形成された６−ブロモ−２−ヘキサノン（２２ａ）をクロロホルムを用いて抽出し、集められたクロロホルム相を脱イオン水で中性反応を示すまで洗浄し、その後に無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮した。引き続き、残留物を分別蒸留した。

７９．４％に相応する収量１０４ｇ　（０，５８モル）。沸点１０２〜１０６℃ ７１８ｍｍＨｇ、参照　（Ｃｈａｍ、　Ａｂｓｔｒ、、６５、Ｐ２Ｏ１５１ｄ）。

９４〜９８℃７１２ｍｍＨｇ。

質量スペクトルＭ／Ｚ　（強さの単位、％）、１８０（０，１４）：１７８４０．１１）＋１３７（６，３）＋９９（＋００）。

ＬＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　・１．５０−２．０６ｐｐｍ、、幅広子１１１１．４Ｈ；２．１４ｐｐｍ、　、−重線、３Ｈ：　２．４８ｐｐｍ、、三重線（Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２Ｈ：　３．４０ｐｐｍ、、三重線（Ｊ＝６．８４−フタルイミド−２−ブタノン（２３ａ）をＨ，１ｒａｉ他、Ｋｏｇｙｏ　Ｋａｇａｋｕ　Ｚａｓｓｃｈｉ、６２．８２〜８５頁（１９５９）、参照Ｃｈｅｍ、　Ａｂｓｔｒ、、５８．５６５９ｂ（１９６３）、による変法に従って製造し、さらにこれについては例えば１９８８年４月１８日付のオランダ国特許出願公開第８８００９９８号明細書に記載さ収率８０％、粘稠油。

特表千５−５０３０９６　（８）れている。

融点１０８．５−１１０℃（参照：　Ｈ，Ｉｒａｉ他、１１１−１１３℃）。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　２．２２　ｐ　ｐｍ、、−重線、３Ｈ；２．９６ｐｐｍ、、三重線（Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２Ｈ；３．９６ｐｐｍ、、三重線（Ｊ＝７゜０Ｈｚ）、２Ｈ；７．６２−７．９６ｐｐｍ、、多重線、４Ｈ。

ｂ、５−フタルイミド−２−ペンタノン（２３ｂ）５−フタルイミド−２−ペンタノン（２３ｂ）を１９８８年４月１８日付オランダ国特許出願公開第８８００９９８号明細書に従って製造した。

収率５３％融点７２〜７４℃。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　１．８９−２．１２ｐｐｍ、、多重線、２Ｈ：２．１５ｐｐｍ、　、−重線、３Ｈ＋２．５１ｐｐｍ、、三重線（Ｊ−７，２Ｈｚ）　。

２Ｈ；３．７２ｐｐｍ、、三重線（Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２Ｈ；７．６７−７．９２ｐｐｍ、　、多重線、４Ｈ０ｃ、６−フタルイミド−２−ヘキサノン（２３ｃ）６−フタルイミド−２−ヘキサノン（２３ｃ）を、１９８８年４月１８日付オランダ国特許出願公開第８８００９９８号明細書中の５−フタルイミド−２−ペンタノン（２３ａ）について記載されたとおりに製造した。

ａ、３−ブロモ−５−フタルイミド−２−ペンタノンＬＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：　１．　４８−１．　８０ｐｐｍ、、多重線、４Ｈ：　２．１４ｐｐｍ、、−重線、３Ｈ；２．５２ｐｐｍ、、三重線（Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２Ｈ＋３．７０ｐｐｍ、、三重線（Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２Ｈ＋　７．６６−７．９０ｐｐｍ、、多重線、４Ｈ。

共通の製法：テトラクロロカーボン約５００　ｍ　ｌ中の適当なω−フタルイミド−２−アルカノン（２３）０．５モルの溶液に強力な撹拌下で臭素８０ｇ　（０，５モル）を室温で慎重に添加した。反応混合物の脱色後に撹拌を室温で約２時間続けた。

引き続き、クロロホルム約１００　ｍ　ｌ及び脱イオン水５００ｍ１を添加し、その後にこの混合物を３０分間撹拌した。引き続き、水相を除去し、かつ有機相を脱イオン水で中性反応を示すまで洗浄した。引き続き、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮した。残留物（粘稠油）をいかなる精製も行わないで２−アミノ−４−メチル−５−（ω−フタルイミドアルキル）チアゾール（２５）の製造に使用した。

このようにして次の化合物が得られた。

（２４ａ）５−フタルイミド−２−ペンタノン（２３ｂ）から、収率９５％。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ’１３）：　２．１０−２．５９ｐｐｍ、、多重線、２Ｈ：　２．４０ｐｐｍ、、−重線、３Ｈ；３．８２ｐｐｍ、、三重線（Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２Ｈ；４．３４ｐｐｍ、、三重線（Ｊ＝７．５Ｈｚ）、ｌＨニア、６９ｐｐｍ、、多重線、４Ｈ。

６−フタルイミド−２−ヘキサノン（２３ｃ）から、収率９３％。

ＬＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）＋　１．７４−２．２２ｐｐｍ、、多重線、４Ｈ；２．３６ｐｐｍ、、−重線、３Ｈ；３．４６−３．９０ｐｐｍ、、多重線、２Ｈ。

４．３６ｐｐｍ、　、三重線、（Ｊ＝７．２Ｈｚ）、ＩＨ；７．６０−７．９５ｐｐｍ、、多重線、４Ｈ。

共通の製法無水ジメチルホルムアミド約１００ｍ１中の粗製３−ブロモ−ω−フタルイミド −２−アルカノン（２４）０．２モルの溶液に無水ジメチルホルムアミド約１００ｍｌ中のチオ尿素、チオホルムアミド、アルキルチオアミド各０．２モルのそれぞれの７＠液を撹拌下で添加した。発熱反応後に温度を約１００℃に上昇させ、かつ約１００℃で約３時間加熱した。冷却後に反応混合物を高真空濃縮し、その後に残留物に酢酸エチル／メタノール混合物（１：ｌｖ／ｖ）を添加した。撹拌後に約３０分間、得られた沈殿物を濾別し、引き続き、酢酸エチル及びジエチルエーテルで洗浄し、その後に該沈殿物を真空乾燥させた。

このようにして次の化合物が得られたａ、２−アミノ−５−（２−フタルイミドエチル）−４−メチルチアゾール　ヒドロプロミド（”２５ａ）３−ブロモ−５−フタルイミド−２−ペンタノン（２４ａ）及びチオ尿素から、収率５０％。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：　１．９８ｐｐｍ、、−重線、３Ｈ；　２．９８ｐｐｍ、、三重線ｉ＝６゜５Ｈｚ）、２Ｈ；３．７８ｐｐｍ、　、三重線（Ｊ＝６゜５Ｈｚ）　２Ｈ；７．９１ｐｐｍ、、−重線、４Ｈ１９，０６ｐｐｍ、、幅広−重線、２Ｈ。

ｂ、２−アミノ−５−（３−フタルイミドプロピル）−４−メチルチアゾール　ヒドロプロミド（２５ｂ）３−ブロモ−６−フタルイミド−２−ヘキサノン（２４ｂ）及びチオ尿素から、収率５１％。

ＩＨ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：　１．６１−２．Ｏ４ｐｐｍ、、多重線、２Ｈ：２．１５ｐｐｍ、、−重線、３Ｈ；　２．７０ｐｐｍ、、三重線（Ｊ＝８．１Ｈｚ）、２Ｈ：３．６４ｐｐｍ、　、三重線（Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２Ｈ；７．８８ｐｐｍ、　、−重線、４Ｈ，９゜２３ｐｐｍ、、幅広−重線、２Ｈ０ｃ、５−（２−フタルイミドエチル）−４−メチルチアゾール　ヒドロプロミド（２５ｃ）３−ブロモ−５−フタルイミド−２−ペンタノン（２４ａ）及びチオホルムアミドから、収率４０％。

融点２０７．４〜２１０．６℃。

ｌＨ−ＮＭＲ（Ｄｓ−ＤＭＳＯ）：　１．９９ｐｐｍ、、−重線、３Ｈ；　２．９６ｐｐｍ、、三重線（Ｊ＝６゜３Ｈｚ）、２Ｈ；３．７６ｐｐｍ、、三重線（Ｊ＝６゜３Ｈｚ）、２Ｈ；７．９２ｐｐｍ、　、−重線、４Ｈ。

９．２３ｐｐｍ、、幅広−重線、２Ｈ。

ｄ、５二二土ユニじしム止イ」−り三ヱ」弓−ニュー！Ｌ二乏ノーチルチアゾール　ヒドロプロミド（２５ｄ）３−ブロモ−５−フタルイミド−２−ペンタノン（２４ａ）及びチオアセトアミドから、収率５０％。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：　２．１３　ｐ　ｐｍ、、−重線、３Ｈ：２．７０ｐｐｍ、　、−重線、３Ｈ＋３゜１５ｐｐｍ、、三重線（Ｊ−６，３Ｈｚ）、２Ｈ：　３゜７８ｐｐｍ、、三重線（Ｊ−６，３Ｈｚ９、ｗＨニア。

８４ｐｐｍ’、、−重線、４Ｈ：８．７８ｐｐｍ、　、幅広−重線、ＩＨ。

１−ブロモ−ω−フタルイミド−２−アルカノン（２にｌ−ブロモ−ω−フタルイミド−２−アルカノン（２７）を１９８８年４月１８日付のオランダ国特許出願公開第８８００９９８号明細書に従って製造した。

このようにして次の化合物が得られた：ａ、１−ブロモー４−フタルイミド−２ −ブタノン（２７ａ）収率６０％。融点１２０〜１２２℃（参照：Ｒ，Ｇ、Ｊｏｎｅｓ他、Ｊ、Ａ＋ｇｅｒ、Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、７２．４５２６〜４５２９頁（１９５０）　１１９〜１２０℃）。

ｌＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　：　３．１３ｐｐｍ、　、三重線（Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２Ｈ：３．９２ｐｐｍ、、−重線、２Ｈ；４．Ｏ４ｐｐｍ、、三重線（Ｊ −７゜２Ｈｚ）、２Ｈニア、６０−７．９６ｐｐｍ、、多重線、４Ｈ。

ｂ、ｌ−ブロモ−５−フタルイミド−２−ペンタノン（２７ｂ）収率５２％。融点１３１〜１３３．４℃（参照：Ｓ。

Ｅｌｚ及びＷ、　５ｃｈｕｎａｃｋ、Ｚ、　Ｎａｔｕｒ、　Ｆｏｒｓｃｈ、、第４２巻、２３８〜２４２頁（１９８７）　１２２〜１２５℃。

Ｊ、　Ｍｉｃｈａｌｋｓｋｙ他、Ｃｈｅｗ、　Ｌｉ５ｔｙ、４９．１３７９〜１３８４頁（１９５５）　参照Ｃｈｅｗ、　Ａｂｓｔｒ、、５０．５６８１ｂ　（１９５６）　１３９℃）。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　１．８２−２．２４ｐｐｍ、、多重線、２Ｈ：２．７４ｐｐｍ、、三重線（Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２Ｈ；３．７４ｐｐｍ、　、三重線（Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２Ｈ；３．９４ｐｐｍ、　、−重線、２Ｈ；７．６４ −７．８８ｐｐｍ、　、多重線、４Ｈ。

例　ｘｒ４−（ω−フタルイミドアルキル）チアゾール（２８４−（ω−フタルイミドアルキル）チアゾール（２８）を例ＩＸの５−（ω−フタルイミドアルキル）チアゾール（２５）について記載されたとおりに製造した。

このようにして次の化合物が得られた：１−ブロモー４−フタルイミドー２−ブタノン（２７ａ）及びチオ尿素から、収率９５％。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：　２．９５ｐｐｍ、、三重線（Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２Ｈ：３．８７ｐｐｍ、、三重線（Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２Ｈ；６．５７ｐｐｍ、、−重線、ＩＨ；７．８６ｐｐｍ、　、−重線、４Ｈ；８゜９８ｐｐｍ、、幅広−重線、２Ｈ。

ｂ、２−アミノ−４−（３−フタルイミドプロピル）チ　ゾール　ヒドロプロミド（２８ｂ）１−ブロモ−５−フタルイミド−２−ベンタノン（２７ｂ）及びチオ尿素から、収率８０％。

ｌＨＮＭＲ（Ｄａ　ＤＭＳＯ）：　１．７２　２．１３ｐｐｍ、、多重線、２Ｈ；２．６０ｐｐｍ、、三重線ＣＪ−７，２Ｈｚ）　、　２Ｈ；　３．６２ｐｐｍ、　、三重線（Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２Ｈ；６．５６ｐｐｍ、、−重線、４Ｈ；９．１２ｐｐｍ、　、幅広−重線、２Ｈ０例　ＸＴｒ４−もしくは５−（ω−アミノ　ルキル）チアゾール（２０，２６，２９）共通の製法無水メタノール約４００ｍ１中の適当なω−フタルイミドアルキルチアゾール　ヒドロプロミド（２５）０．１モルの溶液を８０％のヒドラジン水化物水溶液０．２モルと一緒に５時間還流した。水中での冷却後に結晶化フタルヒドラジンを濾別し、かつ透明な濾液を真空濃縮した。引き続き、１モルの水酸化ナトリウム水溶ａ　１０５　ｍ　ｌを残留物に添加し、かつその後に室温で高真空濃縮した。得られた残留物を温い無水エタノールと一緒に撹拌し、かつ濾過後に高真空濃縮した。残留物を無水エタノール中に吸収した後に、濃厚化された３７％の塩酸水溶液でほぼｐ　）（＝　２になるまで酸性化し、その後にこの混合物を室温で高真空濃縮し、トルエンを使用することによって残留水を共沸混合物として除去した。引き続き、得られた残留物にアセトンを添加し、その後に結晶性物質を濾別し、アセトン及びジエチルエーテルで洗浄し、かつその後に真空乾燥させた。

必要に応じて適当な溶剤からの再結晶を行なった。

このようにして次の化合物が得られた：ａ、２−アミノー５−（２−アミノエチル）チアゾール　ジヒドロクロリド（２０ａ）２−アミノ−５−（２−フタルイミドエチル）チアゾール　ヒドロプロミド（２９ａ）から、収率７０％メタノールからの結晶化を行なった。融点２２６〜２３０℃。

ＬＨ−ＮＭＲ（Ｄａ−ＤＭＳＯ）：　２．８８−３．１４ｐｐｍ、、幅広−重線、４Ｈ；７．２０ｐｐｍ、、−重線、ＩＨ；８．２９ｐｐｍ、、幅広−重線、３Ｈ：９．３５ｐｐｍ、、−重線、２Ｈ。

質量スペクトルＭ／Ｚ　（強さの単位、％）＋　１４３（１９，３）：１２７４３．４）；１１４（１００）Ｍ”＝１４３．０５４　（Ｃ５ＨｇＮ３Ｓ：　１４３．０５２に対して計算した）ｂ、２−アミノ−５−（３−アミノプロピル）チアゾール　ジヒドロクロリド（２０ｂ）２−アミノ−５−（３−フタルイミドプロピル）チアゾール　ヒドロプロミド（１９ｂ）から、収率８３工タノール／メタノール混合物からの結晶化を行なった。

ＬＨ−ＮＭＲ（Ｄａ−ＤＭＳＯ）＋　１．６８−２．１０ｐｐｍ、、多重線、２Ｈ：２．７９ｐｐｍ、　、幅広三重線、４Ｈ；７．２０ｐｐｍ、、−重線、ＬＨ，８゜２０ｐｐｍ、、幅広−重線、３Ｈ；９．４６ｐｐｍ、、幅広−重線、２Ｈ。

質量スペクトルＭ／Ｚ　（強さの単位、％）：１５７（１３，３）：　１４１　（５３，６）；１２７　（１００）、１１３（９，５）。

Ｍ”＝１５７．０６３　（Ｃ６Ｈ１、Ｎ３Ｓ　：　１５７．０６７に対して計算した）ｃ、２−アミノ−５−（２−アミノエチル）−４−メチルチアゾール　ジヒドロクロリド（２６ａ）２−アミノ−５−（２−フタルイミドエチル）−４−メチルチアゾール　ヒドロプロミド（２５ａ）から、収率８２％。

ＩＨ−ＮＭＲ（Ｄａ−ＤＭＳＯ）：２．１９ｐｐｍ、、−重線、３Ｈ；２．８２ −３．Ｏ７ｐｐｍ、、幅広−重線、４Ｈ；　８．３４ｐｐｍ、　、幅広−重線、３Ｈ。

９．３２ｐｐｍ、、幅広−重線、２Ｈ。

質量スペクトルＭ／Ｚ　（強さの単位、％）＋１５７（５，０）＋１４１　（３，８）；　１２７　（５，０）＋１１４　（８，３）。

Ｍ””１　５７．　０６５　（Ｃ６Ｈ１ｌＮ３Ｓ　：　ｌ　５７　、０６７に対して計算した）２−アミノ−５−（３−フタルイミドプロピル）−４−メチルチアゾール　ヒドロプロミド（２５ｂ）から、収＄９０％。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄａ−ＤＭＳＯ）：　１．６６−２．Ｏ２ｐｐｍ、、多重線、２Ｈ：２．１６ｐｐｍ、、−重線、３８；　２．５７−３．Ｏ３ｐｐｍ、　、多重線、４Ｈ；８．１５ｐｐｍ、　、幅広−重線、３Ｈ，９，３２ｐｐｍ、、幅広− 重線、２Ｈ。

質量スペクトルＭ／Ｚ　（強さの単位、％）：１７１（２８，９）；１５４（７５，ｌ）；１２７（１００）：１１５（９，７）。

Ｍ”＝１７１．０８０　（Ｃ７Ｈ工３Ｎ３Ｓ：１７１．０８３に対して計算した）。

ｅ、２−アミノ−４−（２−アミノエチル）チアゾール　ジヒドロクロリド（２９ａ）２−アミノ−４−（２−フタルイミドエチル）チアゾール　ヒドロプロミド（２８ａ）から、収率６４％’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄａ−ＤＭＳＯ）：　２．９６ｐｐｍ、、三重線（Ｊ−６，３Ｈｚ）、２Ｈ；３．１２ｐｐｍ、、三重線（Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２Ｈ；６．７２ｐｐｍ、、−重線、ＩＨ；８．Ｏ４ｐｐｍ、、幅広−重線、３Ｈ。

９．２８ｐｐｍ、、幅広−重線、２Ｈ。

質量スペクトルＭ／Ｚ　（強さの単位、％）＋１４３（４，４）；１２７（９，９）；１１４（１００）。

Ｍ”−１４３，０５２（Ｃ５Ｈ９Ｎ３Ｓ　：　１４３．０５２に対して計算した）。

ｆ、２−アミノ−４−（３−アミノプロピル）チアゾール　ジヒドロクロリド（２９ｂ）２−アミノ−４−（３−フタルイミドプロピル）チアゾール　ヒドロプロミド（２８ｂ）から、収率７゜％。

ＩＨ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：　１．７０−２．１０ｐｐｍ、、多重線、２Ｈ；２．４３−２．９６ｐｐｍ２、多重線、４Ｈ；６．５８ｐｐｍ、、−重線、ｌＨ：８．３１ｐｐｍ、　、幅広−重線、３Ｈ：９．４０ｐｐｍ、、幅広−重線、２Ｈ。

質量スペクトルＭ／Ｚ（強さの単位、％）　１５７（２４，２）；　１４０　（４２，５）＋　１２７　（８，６）：　１１３　（３０，０）。

Ｍ”＝１５７．０６７　（Ｃ６Ｈ１ｌＮ３Ｓ　：　ｌ　５７．０６７に対して計算した）、５−（２−アミノエチル）−４−メチルチアゾール　ジヒドロクロリド（２６ｃ）１９７３年５月２９日付米国特許第３　７３６　３３１号明細書のＪ、Ｗ、　Ｂｌａｃｋ他による記載のとおりに塩酸特表千５−５０３０９６　（１１）との穏やかな加水分解によって５−（２−フタルイミドエチル）−４−メチルチアゾール（２５ｃ）がら、収率６５％。

ｌＨ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：　２．４２ｐ　ｐｍ、、−重線、３Ｈ；２．８４−３．４０ｐｐｍ１、多重線、４Ｈ；８．０１−８．５１ｐｐｍ、　、幅広 −重線、３Ｈ；８．９３ｐｐｍ、、−重線、ＩＨ：９．５５ｐｐｍ１、−重線、ＬＨ。

質量スペクトルＭ／Ｚ（強さの単位、％）　１４３（１２，４）＋　ｔ２６　（６，８）；　１　ｔ３　（３２，９）Ｍ”＝’１４２．０５４　（Ｃ６ＨＩＯＮ２Ｓ　：　ｌ　４２．０５６に対して計算した）ニー」ニーじＬ−乙しムニ二及エニ」−」二＝乙［立Ｌニアゾール　ジヒドロクロリド（２６ｄ）５−（２−フタルイミドエチル）−２，４−ジメチルチアゾール（２５ｄ）から、収率９８％。

融点１５９．５〜１６３．３℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：　２．４１　ｐ　ｐｍ、、−重線、３Ｈ：２．８６ｐｐｍ、、−重線、３Ｈ；２゜９４−３．３３ｐｐｍ０、多重線、４Ｈ；８．４７ｐｐｍ、　、幅広−重線、３Ｈ。

質量スペクトルＭ／Ｚ（強さの単位、％）　１５６（２，１）：１２７　（ｔｏｏ）；８５　（３，８）。

例　Ｘｌｌｌ５−（２〜アミノエチル）−４−メチルチアゾールジヒドロクロリド（２６ｃ）５−（２−アミノエチル）−４−メチルチアゾールジヒドロクロリド（２６ｃ）は、必要に応じて次の方法で得てもよい：４８％の臭化水素水溶液１５０ｍ１中の５−　（２−ヒドロキシエチル）−４− メチルチアゾール（Ｆｌｕｋａ社、Ｃｈｅｍ、　Ｆａｂｒｉｋ、ＣＨ−９４７０Ｂｕｃｈｓ）　２５　、０　ｇ　（０。

１７５モル）の溶液を４８時間還流した。冷却後に反応混合物を真空濃縮し、かつ残留水をトルエンを用いて共沸混合物として除去した。引き続き、残留物に酢酸エチル約５０ｍ１及び無水エタノール２５ｍ１を添加し、かつ室温で３０分間撹拌した。引き続き、得られた沈殿物を濾別し、かつ真空乾燥させた。

収率　５−（２−ブロモメチル）−４−メチルチアゾール　ヒドロプロミド　６４％。

ＩＨ−ＮＭＲ（Ｄ８−ＤＭＳＯ）＋　２．４６ｐｐｍ、、−重線、３Ｈ；　３．ＯＯｐｐｍ、　、三重線（Ｊ＝５゜４Ｈｚ）、２Ｈ：３．６５ｐｐｍ、　、三重線（Ｊ＝５゜４Ｈｚ）、２Ｈ＋９．９５ｐｐｍ、、−重線、ＩＨ。

無水エタノール約１５０ｍ１中の５−（２−ブロモエチル）−４−メチルチアゾール　ヒドロプロミド１７．０ｇ　（０，０６モル）の溶液を０℃でアンモニアガスで飽和させ、その後にこの混合物をオートクレーブ中で約１００℃で１６時間加熱した。冷却後に反応混合物を真空濃縮し、かつ残留物を脱イオン水中に吸収し、さらに、この混合物に炭化水素ナトリウム１１゜７６ｇ（０，１４モル）を添加し、かつ引き続き、室温で約１時間撹拌した。濾過後に濾液を真空濃縮し、かつ残留水をエタノールによって共沸混合物として除去した。引き続き、残留物を温いメタノールで処理し、有機塩を濾別し、かつ濾液を濃塩酸溶液を使用することによってｐＨ±１にした。引き続き、真空濃縮後に残音物をエタノール／メタノール混合物から結晶化させた。

収率２０％。融点２０９〜２１０℃。

ＩＨ−ＮＭＲスペクトルは、例ＸＴＩｇに記載された５−（２−アミノエチル） −４−メチルチアゾールジヒドロクロリド（２６ｃ）の製造で得られたスペクトルと一致していた。

例　ｘｒｖａ、Ｎ−３−（２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−イル）プロピル　−Ｎ ′　−シアノ−０−フェニルイソ尿素（３２ａ）無水エタノール約５０ｍ１中の２−アミノ−５−（３−アミノプロピル）−４− メチルチアゾール　ジヒドロクロリド（２６ｂ）４．８８ｇ　（０，０２モル）の′ａ液に、無水エタノール約２５ｍ１中の得られたばかりのナトリウムエトキシド溶液０．０４モルを撹拌下で添加した。約５０℃で１５分間加熱した後に無機物質を濾別し、かっ濾液を真空濃縮した。引き続き、残留物を、蒸留したばかりの無水ピリジン５０ｍ１中に吸収し、さらに、この混合物にジフェニルシアノカルボイミデート（３１ａ）５．７６ｇ　（０，０２モル）を添加した。２時間還流した後、さらに冷却後に反応混合物を真空濃縮し、その後に残留物を無水ジエチルエーテルで数回洗浄した。引き続き、結晶性物質を真空乾燥させた。

収率１００％。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）＋　１．６５−２．Ｏ４ｐｐｍ、、多重線、２Ｈ；２．６３ｐｐｍ、　、三重線（Ｊ−７，２Ｈｚ）、２Ｈ；３．４１ｐｐｍ、、三重線（Ｊ＝６．３Ｈｚ）　、２Ｈ；５．３０ｐｐｍ、、幅広−重線、２Ｈニア、００−７．１９ｐｐｍ、、多重線、２Ｈ＋７．１９−７．５３ｐｐｍ、　、多重線、３Ｈ０ｂ、Ｎ−［３−（２−アミノチアゾール−５−イル）プロピル　−Ｎ′　−シアノ−８−メチルイソチオ尿素（３２ｂ）無水エタノール約５０ｍ１中の２−アミノ−５−（３−アミノプロピル）チアゾール　ジヒドロクロリド（２０ｂ）４．．６０ｇ　（０，０２モル）の溶液に無水エタノール約２５モル中の得られたばかりのナトリウムエトキシド溶液０．０４モルを撹拌下で添加した。

約５０℃で１５分間加熱した後に無機物質を濾別し、かつこの濾液にビス［メチルチオコシアノカルボジイミド（３１ｂ）２．９２ｇ　（０，０２−Ｅル）を添加し、引き続き、１２時間還流した。冷却後に反応混合物を濾過し、かつ濾液を真空濃縮した。

収率９５％。

ＬＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：　１．５４−２．Ｏ４ｐｐｍ、、多重線、２Ｈ；２．５８ｐｐｍ、、−重線、３Ｈ；　２．６８ｐｐｍ、、三重線（Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２Ｈ：　３．３０ｐｐｍ、、三重線（Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２Ｈ：６．６３ｐｐｍ−、−重線、ＩＨ；６．７０ｐｐｍ、、−重線、２Ｈ：　８．３６ｐｐｍ、、幅広−重線、ＬＨ。

ｃ、Ｎ−３−（２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−イル）プロピル　−Ｎ ′−シアノ−８−メチルイソチオ尿素（３２ｃ）無水エタノール約５０ｍ１中の２−アミノ−５−（３−アミノプロピル）−４− メチルチアゾール　ジヒドロクロリド（２６ｂ）４．８８ｇ　（０，０２モル）のａ１１！に、無水エタノール約２５ｍ１中の得られたばかりのナトリウムエトキシド１ｌＩｎ０．０４モルを撹拌下で添加した。約５０℃で１５分間加熱した後に無機物質を濾別し、かつ濾液を真空濃縮した。引き続き、残留物を、蒸留したばかりの無水ピリジン］、　ＯＯｍ　ｌ中に吸収し、さらに、この混合物にビス［メチルチオコシアノカルボジイミド（３ｌ　ｂ）２．９２ｇ　（０，０２モル）を添加した。２時間還流した後に反応混合物を真空濃縮し、かつ残留したピリジンをトルエンを用いて共沸蒸留によって除去した。引き続き、残留物をエタノールから再結晶させた。

収率：８５％。融点１７２．０〜１７２．４℃。

ＩＨ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：　１．５０−１．９４ｐｐｍ、、多重線、２Ｈ；２．３６−２．７５ｐｐｍ、（ＤＭＳＯ信号下）、２Ｈ：２．６０ｐｐｍ、、−重線、３Ｈ：３．３３ｐｐｍ、　、三重線（Ｊ＝７゜２Ｈｚ）、２Ｈ：６．６５ｐｐｍ、、−重線、２Ｈ。

８．４０ｐｐｍ、　、−重線、ＩＨ。

例　ＸＶａ、Ｎ　３　（２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−イル）プロピル　グアニジン　ジヒドロプロミド（３２ｂ）無水エタノール約５０ｍ１中の２−アミノ−５−（３−アミノプロピル）−４− メチルチアゾール　ジヒドロクロリド（２６ｂ）４．８８ｇ　（０，０２モ／ｌ、）のａ液に、無水エタノール約２５ｍ１中の得られたばかりのナトリウムエトキシド溶液０．０４モルを撹拌下で添加した。約５０℃で１５分間加熱した後に無機物質を濾別し、かつＳ−エチルイソチオウロニウムブロミド３．７０ｇ　（０，０２モル）を添加し、さらに６時間還流した。冷却後に反応混合物を濾別し、かつ濃厚化かれた臭化水素水溶液でほぼｐＨ＝１に酸性化し、引き続き真空濃縮し、かつ残留物をイソプロピルアルコールとメタノールの混合物から再結晶させた。

収率８５％。

ＩＨ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）　・１．４３−１．８８ｐｐｍ、、多重線、２Ｈ；２．Ｏ８ｐｐｍ、、−重線、３Ｈ；２．２０−２．７２ｐｐｍ、（部分的にＤＭＳＯ下）、多重線、２Ｈ；２．８３−３．２９ｐｐ口１、多重線、２Ｈニア、３２−７．８８ｐｐｍ、、幅広−重線、３Ｈ；８．６４ｐｐｍ、　、−重線、４Ｈ。

９．１０ｐｐｍ、　、−重線、２Ｈ０例　ＸＶＩ −とエユ仁二２７／二２（二ニーＬニー３二長二乙三三しと）」Ｌ旦ル）−０− フェニルイソ尿素（３６ａ）無水ジクロロメタ２１００ｍｌ中の３，３−ジフェニルプロピルアミン（３３ａ）１０．５５ｇ　（０，０５モル）とジフェニルシアノカルボイミデート（３１ａ）１１．９０ｇ　（０，０５モル）との溶液を窒素雰囲気下で３０分間還流した０反応混合物の冷却後に、該混合物を真空濃縮し、その後に無水ジエチルエーテル１００ｍ１を残留物に添加した。引き続き、窒素雰囲気下で室温で１５分間撹拌し、その後に白色の結晶性物質を濾別し、無水ジエチルエーテルで洗浄し、かつ真空乾燥させた。

収率８７％、融点１７１−１７４℃。

ＩＨ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　２．　１４−２．　６０ｐｐｍ、、多重線、２Ｈ；３．００−３．４８ｐｐｍ、多重線、２Ｈ；３．９０−４．１６ｐｐｍ、、多重線、ＩＨ；７．００−７．６５ｐｐｍ、、多重線、１５Ｈ；　８．７３ｐｐｍ、、幅広−重線、ＬＨ。

上ユ」立二些」Ｌムニュ仁−二−しし工」ニニ２二」二り止１コしくル）−８− メチルイソ尿素（３６ｂ）無水ジエチルエーテル約１００ｍ１中の３．３−ジフェニルプロピルアミン（３３ａ）２１．１ｇ　（Ｏ。

１モル）の溶液に無水ジエチルエーテル約１００ｍ１中のビス［メチルチオコシアノカルボジイミド（３１ｂ）１４．６ｇ　（０，１モル）の透明な溶液を添加し、さらに室温で約３０分間撹拌した。引き続き、得られた沈殿物を濾別し、かつ無水ジエチルエーテルで洗浄し、その後に結晶性物質を真空乾燥させた。

収率８０％。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　・２．１４−２．ｓｓｐｐｍ、、多重線、２Ｈ：　２．３０ｐｐｍ、　、−重線、３Ｈ；３．１６−３．５０ｐｐｍ、、多重線、２Ｈ１３，９５ｐｐｍ、、三重線（Ｊ＝８．１Ｈｚ）、ＩＨニア、２６ｐｐｍ、　、多重線、ＩＯＨ；７．５８ｐｐｍ。

、幅広−重線、ＩＨ。

例　ＸＶＩ＋ａ、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’　−（３，３−ジフェニルプロピル５−５０３０９６　（１３）無水ジエチルエーテル４００ｍ１中の３．３−ジフェニルプロビルアミン２１．１ｇ　（０，１モル）の溶液に窒素雰囲気下で徐々にかつ強力に撹拌しながら無水ジエチルエーテル約５０ｍ１中の蒸留したばかりのベンゾイルインチ、オシアネート（３７）１６．３ｇ（０，１モル）の溶液を添加し、さらにこの混合物を室温で１時間撹拌した。得られた沈殿物を濾別し、無水ジエチルエーテルで洗浄し、かつ真空乾燥させた。

収率７４％、融点１２４〜１２５℃。

ＬＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　３．２６−３．５４ｐｐｍ、、多重線、２Ｈ；４．４０−４．７０ｐｐｍ、、多重線、２Ｈ；　５．０６ｐ［）ｍ、、三重線（Ｊ＝７゜９Ｈｚ）、ＩＨ：８．０６−８．６８ｐｐｍ、、多重線、１３Ｈ；８．９４ｐｐｍ、　、複合二重線（Ｊｔ＝８．６Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ）　、２Ｈ；　ｌ　１．９５ｐｐｍ、、幅広−重線、ＬＨ。

無水メタノール５００ｍ１中のＮ−ベンゾイル−Ｎ’　−（３，３−ジフェニルプロピル）−チオ原素（３８）２６．２ｇ　（０，０７モル）の溶液に、脱イオン水中の炭酸カリウム１０．０ｇ　（０，０７２モル）の飽和′ａＩ１．を添加し、さらにこの混合物を撹拌下で約６時間還流した。冷却後に、形成された沈殿物を濾別し、連続的に脱イオン水及び無水メタノールで洗浄し、さらに沈殿物を真空乾燥させた。

収率９５％、融点１９８〜１９９℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄｓ　ＤＭＳＯ）：　３．１０　３．２８ｐｐｍ、、多重線、２Ｈ；３．９４−４．５８ｐｐｍ６、幅広多重線、２Ｈ；４．２２ｐｐｍ、　、− 重線、２Ｈ；５．Ｏ３ｐｐｍ、、三重線（Ｊ＝７．７Ｈｚ）、ＩＨ；８．０２− ８．６０ｐｐｍ１、多重線、ＩＯＨ。

８．８３ｐｐｍ、　、−重線、ＬＨ。

無水エタノール約２５０ｍ１及びブロモメタン２５ｍ１中のＮ−（３，３−ジフェニルプロピル）チオ原素（３９ａ）１３．５ｇ　（０，０５モル）の溶液を５時間還流した。冷却後に溶液を濾過し、かつ濾液を部分的に真空濃縮した。結晶性物質を濾別し、無水ジエチルエーテルで洗浄し、かつ真空乾燥させた。

収率６３％、融点１７６〜１８０℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）＋　１．２７　ｐ　ｐｍ、、三重線（Ｊ−７，２Ｈｚ）、３Ｈ；２．１６−２．５３ｐｐｍ、、多重線、２Ｈ；３．０８−３．４０ｐｐｍ９、多重線、４Ｈ：４．０６ｐｐｍ、、三重線（Ｊ＝７．７Ｈｚ）、ＩＨ；７．０７−７．４６ｐｐｍ、、多重線、ＩＯＨ；９．１３ｐｐｍ、、幅広 −重線、ＩＨ：　９．５６ｐｐｍ、、三重線（Ｊ＝４．５Ｈｚ）、ＩＨ。

例　ＸＶＩＩＩａ、Ｎ−１２−（２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−イル）エチル　−Ｎ ’　−（３，３−ジフェニルプロピル）グアニジン　ジビクラート（３５ａ）無水エタノール５０ｍ１中の２−アミノ−５−（２−アミノエチル）−４−メチルチアゾール　ジヒドロクロリド（２６ａ）２．３ｇ　（０，０１モル）の溶液に無水エタノール約２５ｍ１中のナトリウムエトキシド０．０２モルの得られたばかりの溶液を添加した。

約５０℃で１５分間撹拌した後にこの混合物を冷却し、かつ無機物質を濾別し、さらにこの濾液にＮ−シアノ−Ｎ’　−（３，３−ジフェニルプロピル）−〇− フェニルイソ原素（３６ａ）３．５５ｇ　（０，０１モル）を添加した。引き続き、この混合物を１６時間還流した。冷却及び真空濃縮後に、得られた残留物を無水ジエチルエーテルで数回抽出した。引き続き、熱い酢酸エチル約５０ｍ１を添加し、１５分間撹拌し、不溶物質を濾別し、かつ濾液を真空濃縮した。引ぎ続き、得られた、粗製Ｎ−Ｃ２−（２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−イル）エチルコーＮ′−シアノ−Ｎ′−（３，３−ジフェニルプロピル）グアニジン（３４ａ）からなる粘稠油をいかなる精製もなしに２Ｎ塩酸水溶液１００ｍ１中に吸収し、かつその後に３時間還流した。冷却後に真空濃縮し、かつ残留物を無水メタノール中に溶解させた。濾過後にメタノール約５０ｍ１中のピクリン酸０．０２モルの溶液を添加した。撹拌後に得られた沈殿物を濾別し、かつメタノールと水の混合物から再結晶させた。

収率１０％。

’ＨＮＭＲ（Ｄ６　ＤＭＳＯ）：２．１２−２．４６ｐｐｍ、、幅広多重線、２Ｈ，２，７０−３，５３ｐｐｍ、、幅広多重線、６Ｈ：４．Ｏ２ｐｐｍ、、三重線（Ｊ＝７．２Ｈｚ）、ＩＨ；７．０７−７．６０ｐｐｍ、、多重線、１３Ｈ；８．６４ｐｐｍ、、−重線、４Ｈ：８．９７ｐｐｍ、、幅広−重線、２Ｈ，９゜０６−９．７４ｐｐｍ、、幅広−重線、ＩＨ。

ｂ、Ｎ−３−（２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−イル）プロピル　−Ｎ ’　−（３，３−ジフェニルプロピル）グアニジン　ジビクラート（３５ｂ）Ｎ −［３−（２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−イル）プロピル］　−Ｎ′ 　−（３，３−ジフェニルプロピル）グアニジン　ジビクラート（３５ｂ）を、例ＸＶＩＩＩａに記載されたＮ−［２−（２−アミノ−４−メチルチアゾール− ５−イル）エチル］−Ｎ′−４３．３−ジフェニルプロピル）グアニジン　ジビクラート（３５ａ）の製法と同様の方法で、Ｎ−シアノ−Ｎ’　−（３，３−ジフェニルプロピル）−〇−フェニルイソ尿素（３７ａ）及び２−アミノ−５−（３−アミノプロピル）−４−メチルチアゾール　ジヒドロクロリド（２６ｂ）から得たが、但し、反応混合物特表千５−５０３０９６　（１４）を４８時間還流した。

収率４５％。

ＩＨ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：　］、、］５４−１．９７ｐｐｍ、多重線、２Ｈ；　２．１２ｐｐｍ、　、−重線、３Ｈ：　２．２２−２．５０ｐｐｍ、、多重線、２Ｈ：２．９８−３．４８ｐｐｍ、　、多重線、６Ｈ，４゜Ｏ４ｐｐｍ、、三重線、ＬＨ＋７．０４−７．ｓｏｐｐｍ、、多重線、１３Ｈ；８．６３ｐｐｍ、、−重線、４Ｈ：９．１２ｐｐｍ、、幅広−重線、２Ｈ，９，１６−９，４５ｐｐｍ、　、幅広−重線、ＬＨ。

例　ＸＩＸａ、Ｎ−３−（２−アミノチアゾール−５−イル）プロピル］　−Ｎ’　−（３，３−ジフェニルプロピル）グアニジン　ジビクラート（３５ｃ）無水エタノール約５０　ｍ　ｌ中の２−アミノ−５−（３−アミノプロピル）チアゾール　ジヒドロクロリド（２６ｂ）２．３０ｇ　（０，０１モル）の溶液に無水エタノール約２５ｍ１中のナトリウムエトキシド０゜０２モルの得られたばかりの溶液を添加した。５０℃で１５分間撹拌した後に冷却し、かつ無機物質を濾別し、その後に濾液にＳ−エチル−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）イソチオウロニウムブロミド（４０ａ）３．７９ｇ　４０．０１モル）を添加した。

４８時間の還流後に反応混合物を活性炭で脱色し、濾過し、かつ濾液を真空濃縮した。残留物をメタノール約５０ｍ１中に吸収し、さらにメタノール５０ｍ１中のピクリン酸０．０２モルの溶液を添加した。２時間の撹拌後に、得られた沈殿物を濾別し、かつメタノールと水の混合物から再結晶させた。

収率３０％。

ＩＨ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：　１．．５６−１．９８ｐｐｍ、、多重線、２Ｈ：２．００−２．ｓｏｐｐｍ８、多重線、４Ｈ：２．９０−３．３４ｐｐｍ、、多重線、４Ｈ：４．０１ｐｐｍ、、三重線（Ｊ＝７゜２Ｈｚ）、ｌＨニア、１３ｐｐｍ、、−重線、ＩＨ７，３１ｐｐｍ、、幅広−重線、１３Ｈ＋８．６４ｐｐｍ、、−重線、４Ｈ：９．１２ｐｐｍ、　、幅広−重線、２Ｈ。

例　ＸＸａ、Ｎ−３−（２−アミノチ　ゾール−４−イル）プロピル　＝Ｎ’−（３３− ジフェニルプロピル）グアニジン　ジビクラート（３５ｄ）無水エタノール約１００ｍ１中の２−アミノ−４−（３−アミノプロピル）チアゾール　（２−アミノ−４−（３−アミノプロピル）チアゾール　ジヒドロクロリド（２９ｂ）の遊離塩基）３．１４ｇ　（０，０２モル）の′ａ液にＮ−シアノ−Ｎ’−（３，３−ジフェニルプロピル）ＬＳ−メチルイソ尿素（３６ｂ）６゜１８ｇ　（０，０２モル）を添加し、かつさらに９６時間還流した。冷却後に反応混合物を活性炭で脱色し、濾過し、かつ真空濃縮した。引き続き、残留物を２Ｎ塩酸水溶液１００ｍ１中に吸収し、かつ４時間還流した。冷却後に真空濃縮し、その後に無水エタノール約１００ｍ１中に吸収し、かつ無機物質を濾別した。引き続き、この濾液にエタノール約５０ｍ１中のピクリン酸０．０４モルのａ液を添加した。室温で３時間撹拌した後に、得られた沈殿物を濾別し、かつメタノールと水の混合物から再結晶させた。

収率　３０％　Ｄ６ＤＭＳＯ。

ＬＨ−ＮＭＲ（Ｄ６ＤＭＳＯ）：　１．５４−１．９５ｐｐｍ、、多重線、２Ｈ：２．０９−２．７４ｐｐｍ。

、多重線、４Ｈ；　２．８７−３．３０ｐｐｍ、、多重線、４Ｈ：　３．９８ｐｐｍ、　、三重線（Ｊ−７，２Ｈｚ）、ｌＨ：６．５０ｐｐｍ、　、−重線、ＩＨニア。

１６ｐｐｍ、、幅広−重線、１３Ｈ：８．６０ｐｐｍ。

、−重線、４Ｈ：　８．９５ｐｐｍ、−幅広一重線、２Ｈつ例　ＸＸＩａ、Ｎ−３−（２−アミノ−４〜メチルチアゾール−５−イル）プロピル　−Ｎ ’−（３，３−ジフェニルプロピル）グアニジン　ジビクラート（３５ｂ）蒸留したばかりの無水ピリジン約１００ｍ１中のＮ−［３−（２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−イル）プロピル］−Ｎ’　−シアノ−Ｏ−フェニルイソ尿素（３２ａ）３．０５ｇ　（０，０１モル）と３．３−ジフェニルプロピルアミン（３３ａ）　４．　２２　ｇ（０，０２モル）の溶液を１６時間還流した。冷却後に反応混合物を真空濃縮した。引き続き、残留物を連続的に脱イオン水及びジエチルエーテルで洗浄し、その後に残留物を熱い酢酸エチル約１００　ｒｎ　Ｉ中に吸収した。活性炭を用いた脱色及び濾過後に濾液を真空濃縮した。得られた、Ｎ−［３−（２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−イル）プロピル］−Ｎ ′−シアノ−Ｎ’−（３，３−ジフェニルプロピル）グアニジン（３４ｂ）からなる粘稠油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル　６０−８０．ａ離削　メタノール／ＮＨ３）後に２Ｎ塩酸水溶液で加水分解し、かつ例ＸＸａのＮ−［３ −（２−アミノチアゾール−４−イル）プロピル］　−Ｎ’　−（３，３−ジフェニルプロピル）グアニジン　ジビクラート（３５ｄ）について記載されたとおりにジビクラートに変換させた。　収率６５％。

特表千５−５０３０９６　（１５） ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄｓ　ＤＭＳＯ）　：　例ＸＶ　Ｉ　Ｉ　Ｉ　ｂ（７）Ｎ−［：３−　（２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−イル）プロピル］　−Ｎ’　 −４３，３−ジフェニルプロピル）グアニジン　ジビクラート（３５ｂ）について記載されたスペクトルと一致していた。

！−−ＬＫユ」− ａ、Ｎ、Ｎ’　−ビス　３−（２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−イル）プロピル　グアニジン　ジビクラート（３５ｅ）無水エタノール約５０ｍ１中の２−アミノ−５−（３−アミノプロピル）−４− メチルチアゾール　ジヒドロクロリド（２６ｂ）２．４４ｇ　（０，Ｏ１モル）の溶液に無水エタノール２５ｍ１中の得られたばかりのナトリウムエトキシド０．０２モルの溶液を添加した。５０℃で１５分間撹拌した後に冷却し、かつ無機物賀を濾別し、さらに濾液を真空濃縮した。引き続き、残留物を、蒸留したばかりの無水ピリジン約１００ｍ１中に吸収し、この混合物にＮ−［３，２−アミノ −４−メチルチアゾール−５−イル）プロピル］−Ｎ’−シアノー８−メチルイソチオ尿素（３２ｃ）２．６９ｇ（０，０１モル）を添加し、その後にこの混合物を１２時間還流した。冷却後に反応混合物を例ＸＸＩａに記載されたＮ−［３ −（２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−イル）プロピル］　−Ｎ’　−（３，３−ジフェニルプロピル）グアニジン　ジビクラート（３５ｂ）について記載されたとおりに処理した。

収率５０％。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄａ　ＤＭＳＯ）：　１．４３　１．８８ｐｐｍ、、多重線、４Ｈ；２．Ｏ８ｐｐｍ、、−重線、６Ｈ；２．２０−２．７２ｐｐｍ、、（部分的にＤＭＳＯ下）、多重線、４Ｈ，２，８３−３，２９ｐｐｍ、、多重線、４Ｈ；７．３２−７．８８ｐｐｍ、、幅広−重線、３Ｈ；８．６４ｐｐｍ、、−重線、６Ｈ。

９．１０ｐｐｍ、、−重線、４Ｈ。

例　ＸＸｌｌｌＮ−３−（２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−イル）プロピル　−Ｎ′− シアノ−Ｎ′−メチルグアニジン（３４ｃ）無水エタノール約２５ｍ１中のＮ−［３−（２−アミノ−４−メチルチアゾール −５−イル）プロビルコーＮ’−シアノー３−メチルイソチオ尿素（３２ｃ）１．３４ｇ　（０，００５モル）の溶液に無水エタノール５０ｍ１中のメチルアミン５ｇを添加し、その後に撹拌下で約５時間還流した。冷却後に反応混合物を真空濃縮し、その後に残留物を無水エタノールから結晶化させた。

収率９２％。融点１６７．８〜１７２℃（分解）。

ＩＨ−ＮＭＲ（Ｄａ−ＤＭＳＯ）＋　１．４９−１．８２ｐｐｍ、　、多重線、２Ｈ：　１．９７ｐｐｍ、、−重線、３Ｈ；２．３２−２．５０ｐｐｍ、、多重線、２Ｈ１部分的にＤＭＳＯ下）；２．６７ｐｐｍ、、二重線（Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３Ｈ：２．９５−３．２８ｐｐｍ、、多重線、２Ｈ：６．６０ｐｐｍ、　、幅広−重線、２Ｈ：６．８４−７．１０ｐｐｍ、、多重線、２Ｈ６例　ＸＸＩＶＮ−３−（２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−イル）プロピル　−Ｎ′− シアノ−Ｎ′−３−（４−モルホリノ）プロピル　グアニジン（３４ｄ）ピリジン約５０ｍ１中のＮ　Ｃ３（２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−イル）プロピル］−Ｎ′−シアノー５−メチルイソチオ尿累（３２ｃ）１．３４　（Ｃｔ、　００５モル）の溶液に３−（４−モルホリノ）プロピルアミン１．４４ｇ　（０，０１モル）を添加し、さらに撹拌下で窒素雰囲気下で４８時間還流した。

冷却後に反応混合物を真空濃縮し、その後に残留物をジエチルエーテルで数回抽出した。引き続き、抽出物を無水エタノールとメタノールの混合物から再結晶させた。

収率４８％、融点１４９．０〜１５１．２℃。

”Ｈ−ＮＭＲ（Ｄａ　ＤＭＳＯ）　：　１．　７０　１．　９０ｐｐｍ、、多重線、４Ｈ＋２．０１ｐｐｍ、、−重線、３Ｈ；２．ｌ　ｌ−２，７０ｐｐｍ、、多重線、８Ｈ；３．００−３．３６ｐｐｍ、、多重線、４Ｈ，３゜５４−３．７８ｐｐｍ、　、多重線、４Ｈ；６．ｓｓｐｐｍ、、−重線、２Ｈ；７．１２−７．４６ｐｐｍ、、多重線、２Ｈ。

例　ＸＸＶＮ−３−（２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−イル）プロピル　−Ｎ′− シアノ−Ｎ’−（３−フェニルブチル）グアニジン（３４ｅ）ピリジン約５０ｍ１中のＮ−［３−（２−アミノ−４−メチルチアゾール−５− イル）プロピル］　−Ｎ’−シアノーＳ−メチルイソチオ尿素（３２ｃ）１．３４　（０，００５モル）の溶液に４−フェニルブチルアミン１．４９９ｇ　（０，０１モル）を添加し、さらに撹拌下で窒素雰囲気下で４８時間還流した。冷却後に反応混合物を真空濃縮し、その後に残留物をジエチルエーテルで数回抽出した。引き続き、抽出物を無水エタノールから再結晶させた。

収率５１％。融点１５９．３〜１６１．９℃。

ＬＨ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）　１．３０−１．８５ｐｐｍ、、多重線、６Ｈ＋　１．９８ｐｐｍ、、−重線、３Ｈ：２．３２−２．７５ｐｐｍ、、多重線、４Ｈ（部分的にＤＭＳＯ下）：２．９６−３．３８ｐｐｍ１、多重線、４Ｈ；６．６２ｐｐｍ、、−重線、２Ｈ；６．９７−７．１８ｐｐｍ、　、多重線、２Ｈ，７゜２６ｐｐｍ、、−重線、５Ｈ０例　ＸＸＶＩＮ−３−（２−アミノ−４−メチルチアゾール−５特表千５−５０３０９６　（１６） −イル）プロピル　−Ｎ′−シアノ−Ｎ’−（３，３−ジフェニルプロピル）グアニジン（３４ｆ）ピリジン約５０ｍ１中のＮ−［３−（２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−イル）プロピル］　−Ｎ’−シアノ−８−メチルイソチオ尿素（３２ｃ）１．３４　（０，００５モル）の溶液に３，３−ジフェニルプロピルアミン２．ｌ１ｇ（０，０１モル）を添加し、さらに撹拌下で窒素雰囲気下で４８時間還流した。冷却後に反応混合物を真空濃縮し、その後に残留物をジエチルエーテルで数回抽出した。引き続き、抽出物を無水エタノールから再結晶させた。

収率６０％、融点１６４．７〜１６８．８℃。

ＩＨ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：　１．４４−１．８２ｐｐｍ、、多重線、２Ｈ；　１．９２ｐｐｍ、、−重線、３Ｈ；２．１４−２．５０ｐｐｍ１、多重線、２Ｈ（部分的にＤＭＳＯ下）＋２．８６−３．２４ｐｐｍ９、多重線、４Ｈ；３．２４−３．６０ｐｐｍ、、多重線、２Ｈ；３．９８ｐｐｍ、、三重線（Ｊ− ８゜０Ｈｚ）、ｌＨ：６．５８ｐｐｍ、、幅広−重線、２Ｈ：　６．８６−７．２５ｐｐｍ、　、多重線、１２Ｈ。

例　ＸＸＶＩＩ上二二ｒ３ニュ」ニニ乙土ノニ！Ｌニムヱ」ヨＬ乙ノ二二り二１−イル）プロピル　−Ｎ’−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３’−（２−ピリジル）プロピル　グアピリジン約５０ｍ１中のＮ−［：３−　（２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−イル）プロピル］−Ｎ′−シアノー８−メチルイソチオ原素（３２ｃ）１．３４　（０，００５モル）と２−［３−アミノ−１−（３゜４−ジクロロフェニル）プロピルコピリジン″１．４１ｇ　（０，００５モル）の溶液を撹拌下で窒素雰囲気下で７２時間還流した。冷却後に反応混合物を真空濃縮し、かつ残留物をジエチルエーテルで数回洗浄した。

引き続き、この混合物に６Ｍ塩酸溶液２５ｍ１を添加し、かつ６時間還流した。

冷却後に反応混合物に真空濃縮し、かつ残留物をメタノール約２５ｍ１中に吸収し、この混合物に熱いメタノール約５０ｍ１中のピクリン酸４．５ｇを添加した。引き続き、脱イオン本釣５ｍｌを添加し、かつ得られた沈殿物を濾別し、さらにこの濾液をエタノール／アセトン混合物から再結晶させた。

収率５３％。

ＬＨ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：　１．５９−１．８３ｐｐｍ、、多重線、２Ｈ；２．１０ｐｐｍ、−重線、３Ｈ；２．３０−２．７１ｐｐｍ、　、多重線、４Ｈ。

３．００−３．３９ｐｐｍ、、多重線、４Ｈ；４．４２ｐｐｍ、、三重線（Ｊ＝６．７Ｈｚ）、ｌＨニア。

２０−８．９７ｐｐｍ、　、多重線、９Ｈ，８，１０−８，３１ｐｐｍ、、多重線、ＩＨ；８．５９ｐｐｍ、、−重線、６Ｈ＋８．６５−８．８０ｐｐｍ、、多重線、１Ｈ：９．１５ｐｐｍ、、−重線、２Ｈ。

２−［３−アミノ−１−（３，４−ジクロロフェニル）プロピルコピリジンは、＾、３１．１３（ｈａｕｅｒ他、Ａｒｃｈｉｖ。

ｄｅｒ　Ｐｈａｒｍ、、３２２　（３）、１６５〜１７１　（１９８９）に記載された変法で得た。

例　ＸＸＶＴ　ｒ　ＩＮ−−３−（２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−イル）プロピル　−Ｎ’ −（３−フェニルプロピル）グアニジン　ジビクラート（３５）ピリジン約５０ｍ１中のＮ−［３−（２−アミノ−４−メチルチアゾール−５− イル）プロピル］−Ｎ′−シアノー８−メチルイソチオ床素（３２ｃ）１．３４　（０，００５モル）と３−フェニルプロピルアミノ１．３５ｇ　（０，０１モル）の溶液を撹拌下で窒素雰囲気下で７２時間還流した。冷却後に反応混合物を真空濃縮し、かつ残留物をジエチルエーテルで数回洗浄した。引き続き、この混合物に６Ｍ塩酸溶液２５ｍ１を添加し、かつ６時間還流した。冷却後に反応混合物を真空濃縮し、かつ残留物をメタノール約２５ｍ１中に吸収し、さらにこの混合物にメタノール約５０ｍ１中のピクリン酸３．０５ｇを添加した。引き続き、この混合物に脱イオン本釣５ｍｌを添加し、得られた沈殿物を濾別し、かつさらにメタノール／水混合物から再結晶させた。

収率６２％。

ＬＨ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）　・１．５３−２．２０ｐｐｍ、、多重線、４Ｈ；２．Ｏ７ｐｐｍ、　、−重線、３Ｈ；２．４０−２．７８ｐｐｍ、　、多重線、４Ｈ（部分的にＤＭＳＯ下）；３．００−３．７６ｐｐｍ８、多重線、４Ｈニア、００−７．２６ｐｐｍ、、多重線、８Ｈ：８．６２ｐｐｍ、、−重線、４Ｈ：９゜１４ｐｐｍ、、−重線、２Ｈ。

例　ＸＸｌＸＮ−３−（２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−イル）プロピル　−Ｎ’− （１−イミダゾリルプロピル）グアニジン　ジビクラート（３５ｈ）ピリジン約５０ｍ１中のＮ−［３−（２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−イル）プロピル］　−Ｎ’−シアノーＳ−メチルイソチオ工素（３２ｃ）１．３４（０，００５モル）とＮ−（３−アミノプロピル）イミダゾール１．２５ｇ　（０，０１モル）の溶液を撹拌下で窒素雰囲気下で７２時間還流した。冷却後に反応混合物を真空濃縮し、かつ残留物を冷たいメタノールで数回洗浄した。引き続き、この混合物に６Ｍ塩酸溶液２５ｍ１を添加し、かつ６時間還流した。冷却後に反応混合物を真空濃縮し、残留物をメタノール約２５ｍ１中に吸収し、かつさらにこの混合物にメタノール約５０ｍ１中のピクリン酸３．０５ｇを添加した。

引き続き、この混合物に脱イオン本釣５ｍｌを添加し、かつ得られた沈殿物を濾別し、さらにこの濾液をメタノール／水混合物から再結晶させた。

収率３８％。

ＬＨ’−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：　１．６０−１．９０ｐｐｍ、、多重線、２Ｈ；　２．０６ｐｐｍ、、−重線、３Ｈ：　２．０６−２．３４ｐｐｍ、　、多重線、２Ｈ９２゜５４−２．９８ｐｐｍ、　、多重線、４Ｈ，３゜１４−３．６０ｐｐｍ、、多重線、２Ｈ；４．２８ｐｐｍ、　、三重線（Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２Ｈ；７．２２−７．９２ｐｐｍ、、多重線、５Ｈ：８．５９ｐｐｍ。

、−重線、４Ｈ：　９．ｌｏｐｐｍ、、−重線、２Ｈ。

箪！表　モルモットの右心房でのＨ８活量Ｎｏ　化合物　ｐＤ２１ｆｏ、１１ヒスタミン　６．１反応式Ａ反応式Ｂ反応式Ｃ反応式Ｄ反応式Ｅ要　約　書式（ＩＩ）を有するＮ−［ω−（チアゾール−４または５−イル）アルキル］イソ尿素、イソチオ尿素またはグアニジン誘導体および式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）を有するＮ−（ω−置換アルキル）−Ｎ′−置換−Ｎ”　−［ω−（チアゾール−４または５−イル）アルキル］グアニジン、前記化合物を、２−ブロモ−ω−フタルイミドアルカナールまたは３−ブロモもしくは１−ブロモω−フタルイミドアルカン−１−オンをチオホルムアミドで閉環し、次に生じるフタルイミド誘導体を加ヒドラジノ分解するかまたは加水分解することによって製造する方法、ならびに式（ＩＩ）および（Ｉ　Ｉ　Ｉ）を有する誘導体を含有する医薬品、およびデ血性心臓疾壱の治療またはアレルギー性疾患の治療への前記医薬品の使用。

国際調査報告国際調査報告ＮＬ　９１０００Ｑ８Ｓ＾　４３６７５

Claims

【特許請求の範囲】

１．置換ω−アミノアルキルチアゾールにおいて、ａ．式２〔式中、Ｘは硫黄原子を表わし、かつＹは窒素原子を表わすか、または選択的にＸは窒素原子を表わし、かつＹは硫黄原子を表わし、ｎは１〜６であり、Ｒ１は水素原子を表わすかまたは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を表わし、Ｒ２は水素原子、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基またはアミノ基を表わし、Ｚはそれぞれ硫黄原子、酸素原子またはＮＨ基を表わし、Ｒ３はそれぞれ水素原子、フェニル基または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ４はそれぞれ水素原子、シアノ基またはベンゾイル基を表わす〕を有するＮ−［ω−（チアゾール−４または５− イル）アルキル］イソ尿素、イソチア尿素またはグアニジン誘導体；ｂ．式３〔式中、Ｘは硫黄原子を表わし、かつＹは窒素原子を表わすかまたは選択的にＸは窒素原子を表わし、かつＹは硫黄原子を表わし、ｎは１〜６であり、Ｒ１は水素原子を表わすかまたは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を表わし、Ｒ２は水素原子、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基またはアミノ基を表わし、Ｒ４はそれぞれ水素原子、シアノ基またはベンゾイル基を表わし、ｍは１、２または３であり、Ａはそれぞれ硫黄原子または酸素原子、−ＣＨ２−基または−ＣＨ＝基を表わし、ＱはＲ置換ジフェニルメタン基またはＲ置換（１０，１１−ジヒドロ）基、場合によってはアザ５Ｈ−ジベンゾ−［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−５−イル基を表わすかまたはＱはＱ１およびＱ２で置換された窒素原子を表わし、但し、Ｑ１およびＱ２は対称的Ｒ置換（ω−）フェニル（アルキル）基を表わすかまたは非対称的Ｒ置換（ω −）フェニル（アルキル）基を表わすものとし、或いはＱはＲ置換（ω−）フェニル（アルキル）基を表わすかまたはＱは対称的モノまたはジ置換メチリデン断片を表わすかまたは非対称的モノまたはジ置換メチリデン断片を表わし、この場合Ｒ′はＲ置換（１０．１１−ジヒドロ）基、場合によってはアザ５Ｈ−ジベンゾ−［ａ，ｄ］−シクロヘブテン−５−イル基を表わすかまたはＲ′は対称的にＲで置換されたかまたは非対称的にＲで置換された２個のフェニル基を表わし、Ｒは水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、モノもしくはジアルキルアミノ基、グアニジノ基、ニトロ基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、ハロゲン原子（弗素、塩素、臭素、沃素）、モノハロゲン化メチル基、ジハロゲン化メチル基およびトリハロゲン化メチル基またはモノハロゲン化メトキシ基、ジハロゲン化メトキシ基およびトリハロゲン化メトキシ基（但し、ハロゲンは弗素、塩素、臭素であるものとする）等を表わし、付加的にＲ置換フェニル環は、Ｒ置換されているかまたはＲ置換されていなくとも、（複素環式）（芳香族）環によって代替されていてもよいか或いは対称的または非対称的にＲ置換されていても（縮合）（芳香族）（複素環式）Ｒ置換された環と、１個またはそれ以上の（縮合）（芳香族）（複素環式）環との組合せ物によって代替されていてもよい〕を有するＮ−（ω−置換アルキル）−Ｎ′−置換−Ｎ′′−［ω−（チアゾール− ４または５−イル）アルキル］グアニジンであることを特徴とする、置換ω−アミノアルキルチアゾール。
２．置換ω−アミノアルキルチアゾールを製造する方法において、Ｒ１およびＲ２が請求項１に記載されたものと同じものを表わすような式１の４−または５− （ω−アミノアルキル）チアゾール誘導体を、２−ブロモ−ω−フタルイミドアルカナール（１８）、３−ブロモ−ω−フタルイミドアルカン−２−オン（２４）または１−ブロモ−ω−フタル−イミドアルカン−２−オン（２７）をチオホルムアミド、アルキルチオアミドまたはチオ尿素を用いてジメチルホルムアミド中で温和な条件下で閉環させ、引続き生じるフタルイミド誘導体（１９、２５または２８）を希塩酸で加ヒドラジノ分解するかまたは加水分解することによって得ることを特徴とする、置換ω−アミノアルキルチアゾールの製造法。
３．ヒスタミンＨ２受容体活性化合物を付加的に望ましい生物的活量と組み合わせてかまたは組み合わせずに製造する方法において、式１または２による相応する化合物またはその酸付加塩から置換４−または５−（ω−チアゾリルアルキル）グアニジン断片を有する化合物を得ることを特徴とする、ヒスタミンＨ２受容体活性化合物の製造法。
４．医薬品または科学的（薬理的）補助薬において、式２〜３の何れか１つのよる化合物もしくは請求項３の記載により得られた化合物またはその酸付加塩を活量成分として含有することを特徴とする、医薬品または科学的（薬理的）補助薬。
５．心臓機能不全を原因とするかまたは原因としない■血性心臓疾患の治療またはアレルギー性疾患の治療のための請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物または医薬品の使用。
６．２−ブロモ−ω−フタルイミドアルカナールを製造する方法において、相応するω−フタルイミドアルカナールを臭素を用いて四塩化炭素中で選択的にα− 臭素化することを特徴とする、２−ブロモ−ω−フタルイミドアルカナールの製造法。
７．２−ブロモ−ω−フタルイミド−１−アルカナール。