DK145823B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af amider af pseudomonsyre - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af amider af pseudomonsyre Download PDF

Info

Publication number
DK145823B
DK145823B DK73777AA DK73777A DK145823B DK 145823 B DK145823 B DK 145823B DK 73777A A DK73777A A DK 73777AA DK 73777 A DK73777 A DK 73777A DK 145823 B DK145823 B DK 145823B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
pseudomonic acid
amides
acid
solution
analogy procedure
Prior art date
Application number
DK73777AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK73777A (da
DK145823C (da
Inventor
N H Rogers
Original Assignee
Beecham Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beecham Group Ltd filed Critical Beecham Group Ltd
Publication of DK73777A publication Critical patent/DK73777A/da
Publication of DK145823B publication Critical patent/DK145823B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK145823C publication Critical patent/DK145823C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

(19) DANMARK
|p oz) FREMLÆGGELSESSKRIFT on 145823B
DIREKTORATET FOR PATENT- 06 VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 757/77 (51) IntCI.3 C 07 D 407/06 (22) Indleveringsdag 18. feb. 1977 (24) Løbedag 18. feb. 1977 (41) Aim. tilgængelig 21 . aug. 1977 (44) Fremlagt 1 4. tnar. 1985 (86) International ansøgning nr. - (86) International indleveringsdag - (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 20. feb. 1976, 6884/76, GB
(71) Ansøger BEECHAM GROUP LIMITED, Brentford, GB.
(72) Opfinder Norman Harold Rogers, GB.
(74) Fuldmægtig Plougmann & Vlngtoft Patentbureau.
(54) Analogifremgangs måde til fremstil* ling af amider af pseudomonsyre.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte amider af pseudomonsyre, hvilke amider har antibakteriel virkning mod visse grampositive og gramnegative organismer, især Haemophilis influenzae og Neisseria gonorrhoeae; forbindelserne har også god antimycoplasmal virkning. Forbindelserne er derfor værdifulde ved behandlingen af veterinærbakterielle infektioner og af speciel værdi for mennesker tt til behandling af bronkitis og veneriske sygdomme.
ΓΟ
CM
OO Den gængse behandling af gonorré har i mange år været at anvende ^ penicillinantibiotika. Visse stammer af gonococci er imidlertid mindre følsomme over for penicilliner, og graden af denne resistens er lidt efter lidt blevet større, med det resultat, at det er ble-Ω vet nødvendigt at anvende større doser penicilliner. Endvidere er 2 145823 der blevet rapporteret stammer, der producerer penicillinase, og som således er kraftigt resistente over for penicillinterapi. British Medical Journal (1976), side 963 kommenterer: "Udsigterne til, at gonorré kan kontrolleres, er nu blevet radikalt forringet, efter at der er fremkommet ildevarslende rapporter om eksistensen af kraftigt resistente stammer, hvis resistens skyldes, at de danner penicillinase, det penicillin-ødelæggende enzym, som findes hos mange andre bakterieslægter. Dette er en helt ny udvikling, hvis konsekvenser kan blive katastrofale".
Det har vist sig, at de nedenfor angivne amider af pseudomonsyre har kraftig aktivitet mod mange organismer, herunder Neisseria gonorrhoeae, og da amiderne er helt ubeslægtede med antibiotika af β-lactamtypen (herunder penicilliner og cephalosporiner), forbliver de komplet upåvirkede af penicillinase.
Pseudomonsyre er den E-isomere af strukturen I
OH
“yVvA, T co2(ch2)8co2h OH 1 og i britisk patentskrift nr. 1.395,907 er det beskrevet, at den har antibakteriel virkning. Det har nu vist sig, at de her omhandlede amider af pseudomonsyre har en lavere serumbinding end syren selv og er mere aktive mod visse organismer, især Neisseria gonorrhoeae.
Opfindelsen angår derfor en analogifremgangsmåde til fremstilling af carboxylsyreamider med den almene formel II
OH
H0 I ' CO„(CH_) ο00.νΛ2 2 28 ' Il
OH
3 145823 1 2 hvor R og R har ens eller forskellig betydning og hver betegner hydrogen eller en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne .
1 2
Egnede alkylgrupper R og R er methyl, ethyl, n- og isopropyl og n-, iso- og tert.butyl.
1 2
Som specifikke amidgrupper -CO.NR R skal nævnes det usubstituerede amid (-CONI^), N-methylamidet, N,N-dimethylamidet og N,N-diethyl-amidet.
Hensigtsmæssigt omsættes et reaktivt derivat af pseudomonsyre med 12 en amin med den almene formel R R .NH. Foretrukne reaktive derivater er blandede anhydrider dannet med f.eks. isobutylchlorformi-at, ethylchlorformiat, pivaloylchlorid og andre reagenser til fremstilling af blandede anhydrider. Andre N-acyleringsderivater af syren med den almene formel I er aktiverede estere såsom estere med cyanomethanol, p-nitrophenol, 2,4-dinitrophenol, thiophenol, halogenphenol, herunder pentachlorphenol, monomethoxyphenol eller 8-hydroxyquino1in; eller amider såsom N-acylsacchariner eller N-acyl-phthalimider} eller en alkylideniminoester fremstillet ved omsætning af syren med den almene formel I med en oxim.
Visse aktiverede estere, f.eks. den ester, der dannes med 1-hydroxy-benztriazol eller N-hydroxysuccinimid, kan fremstilles in situ ved omsætning af syren med den tilsvarende hydroxyforbindelse i nærværelse af et carbodiimid, fortrinsvis dicyclohexylcarbodiimid.
Andre reaktive derivater af pseudomonsyre er det reaktive mellemprodukt, der dannes ved omsætning in situ med et kondenseringsmiddel såsom et carbodiimid, f.eks. Ν,Ν-diethyl-, -dipropyl- eller -diisopropylcarbodiimid, N,N'-dicyclohexylcarbodiimid eller N-ethyl--N'-dimethylaminopropylcarbodiimid; en egnet carbonylforbindelse, f.eks. N,N1-carbonyldiimidazol eller N,Ν'-carbonylditriazol.
Egnede opløsningsmidler til fremgangsmåden ifølge opfindelsen er 4 145823 inerte aprote opløsningsmidler, f.eks. tetrahydrofuran, methylendi-chlorid og Ν,Ν-dimethylacetamid. Reaktionen udføres almindeligvis ved lav temperatur, f.eks. mellem -25°C og 0°C, fortrinsvis ved ca. -10°C.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede antibiotisk virksomme forbindelser kan til administration formuleres på en hvilken som helst bekvem måde til anvendelse i human- eller veterinærmedicinen, i analogi med andre antibiotika, og der kan således med forbindelserne fremstilles farmaceutiske præparater indeholdende en forbindelse med den almene formel II sammen med en farmaceutisk bærer eller excipiens.
Præparaterne kan formuleres til en hvilken som helst administrations-vej, men den orale administration foretrækkes. Præparaterne kan være i form af tabletter, kapsler, pulvere, granuler, pastiller eller flydende præparater, f.eks. orale eller sterile parentera-le opløsninger eller suspensioner.
..Præparaterne kan indeholde fra 0,1 til 99 vægtprocent, fortrinsvis fra 10 - 60 vægtprocent, af det aktive materiale, afhængigt af administrationsmåden. Når præparaterne omfatter enhedsdoser, vil hver enhed fortrinsvis indeholde 50 - 500 mg af den aktive bestanddel. Den dosis, der anvendes til behandling af voksne mennesker, vil fortrinsvis ligge i området fra 100 - 3000 mg pr. dag, f.eks.
1500 mg pr. dag, afhængigt af administrationsvejen og administrationens hyppighed.
5 145823
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved følgende eksempler:
Eksempel 1.
Pseudomonsyre-N-methylamid.
522 mg (1 millimol) natriumpseudomonat opløses i tørt, destilleret N/N-dimethylacetamid (10 ml), og opløsningen afkøles til -10°C. Der tilsættes isobutylchlorformiat (0,13 ml; massefylde = 1,04; 1 millimol), og opløsningen holdes ved -10°C i 10 minutter. En 1% w/v opløsning af methylamin i vand (3,1 ml; 1 millimol) tilsættes hurtigt, og opløsningen omrøres i 1 time, medens temperaturen langsomt stiger til stuetemperatur. Blandingen hældes ud i ca. 50 ml vand, mættes med natriumchlorid og ekstraheres med 4 x 20 ml ethylacetat. Ethylacetatekstrakten vaskes med en mættet saltopløsning, tørres o-ver magnesiumsulfat og filtreres, og filtratet inddampes til tørhed i vakuum (304 mg). Tyndtlagschromatografi i chloroform/methanol 9:1 viser én hovedplet, R^-værdi = 0,3, med et spor af pseudomonsyre, R^-værdi = 0,21, og meget små spor ved R^-værdi 0,40 og 0,47. Dette materiale chromotograferes på en 2 mm tyk siliciumdioxidplade HF 254 20 x 20 cm og elueres med 15% methanol i chloroform. Båndet ved R^-værdi = 0,35 (under U.V.) fjernes og elueres fra sili-ciumdioxidet med 20% methanol i chloroform. Det resulterende olie-agtige produkt opløses i ethylacetat og vaskes grundigt med vandig natriuiribicarbonatopløsning. Den organiske fase tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes i vakuum, hvorved fås produktet i form af en olie (127 mg) .
Tyndtlagschromatografi viser 1 komponent, R^-værdi = 0,33 i chloroform/methanol 9 : 1, <5H(CDC13) 0,92 (3H,d, 12-Me) , 1,20 (3H,d, 13-Me) , 9,30 (methylenkonvolut); 2,18 (3H,s, vinylisk CH^), 2,70 (m, epoxid-protoner), 2,76 (3H,d,N-Me), 5,75 (IH, bred s, vinylisk H), 6,23 (-NH-); C (CDC13) 174,20 (l'-C,s), 166,95 (1-C,s), 156,95 (1-C,s), 156-97 (3-C,s), 117,71 (2-C,d), 75,07 (5-C,d), 71,47 (13-C,d), 70,60 (7-C,d), 69,11 (6-C,d), 65,43 (16-C,t), 63,83 (9'-C,t), 61,38 (11-C,d), 55,710 (10-C,d), 42,94 (4-C og 12-C, tod's), 39,68 (8-C,d), 36,74 (2'-C,t), 31,72 (9-C,d), 29,139 (4',5' og 6'-C), 6 145823 28,63 (8'-CO), 26,35 (N-Me,q), 26,00 (7'-C,d), 25,73 (3'-C), 20,84 (14-C,q), 19,23 (15-C,q) og 12,75 (17-C,q); Umav (CHCI3), 3400 (OH, kraftig), 3300 (NH, kraftig) 1690 (C = O, kraftig, ester), 1650 og 1540 (C = O, amid I, og C = C), 1510 (amid II) cm"1 Xm 222 nm (ε = m, 10.700); m/e 513 (M ), 495 (-H20) , 269 (^-CH2C02-(CH2) 8CONHCH3) , 227. Fundet: M+ 513. 3297200; beregnet for C^H^NOg M+ 513.3301422).
Eksempel 2.
Ps eudomonsyreamid.
522 mg (1 millimol) natriumpseudomonat opløses i 10 ml tørt destilleret Ν,Ν-dimethylacetamid, og opløsningen afkøles til -15°C. Der tilsættes 0,13 ml isobutylchlorformiat (massefylde = 1,04, 1 millimol), og temperaturen holdes i 10 minutter ved -15°C. Der tilsættes 2,0 ml af en 1%'s vandig ammoniakopløsning (>1 millimol), og blandingen omrøres i 1 1/2 time ved stuetemperatur. Blandingen fortyndes med vand til ca. 75 ml, mættes med natriumchlorid og ekstraheres med 4 x 15 ml ethylacetat. Ethylacetatfasen vaskes med saltopløsning og vandig natriumbicarbonatopløsning, tørres over magnesiumsulfat og filtreres, og filtratet inddampes til en svagt farvet olie (269 mg). Tyndtlagschromatografi i chloroform/methanol 9:1 viser 1 hovedkomponent ved R^-værdi = 0,25 og spor af urenheder ved 0,18 og 0,3. Dette materiale påføres på en 20 x 20 cm, 2 mm tyk præparativ siliciumdioxidplade og elueres med 15% methanol i chloroform.
Båndet svarende til hovedkomponenten fjernes og elueres fra sili-ciumdioxidet med 50% methanol i chloroform. Efter inddampning fås produktet i form af en farveløs olie (164 mg). Tyndtlagschromatografi viser 1 komponent i chloroform/methanol 9:1 ved R^-værdi 0,4. δΗ (CDC13) 0,90 (3H,d,12-Me), 1,19'(3H,d,13-Me), 1,31 (me-thylenkonvolut), 2,19 (3H,s, vinylisk Me), 2,70 (multiplets, epoxid-protoner og 4-CH2), 4,08 (2H,t,9'-CH), 5,76 (IH,s, vinylisk H) og 5,83 (2H, bred C0NHo) ; i> v (CHCU) 3450 (OH, kraftig), 3350 (NH, iucix «3 kraftig), 1700 (C = O, ester), 1650 - 1670 (amid I, og C = C), 1600 (amid II)cm-1; λ 222 nm (em 9.230); [a]i?0 = -5,02° (C,0,6
HlclX ~ 7 145823 CHC13); m/e 499 (M+,481 (-H20) , 255 —CH2C02 (CH«) gCONH) 227.
Fundet: M+ 499.3137700; beregnet for C26H45N08: — 499.3144930.
Eksempel 3.
Pseudom0nsyre-N,N-dimethylamid.
2,09 g (4 millimol) natriumpseudomonat opløses i 20 ml tørt destilleret Ν,Ν-dimethylacetamid, og opløsningen afkøles under omrøring til -10°C. Der tilsættes 0,53 ml (4 millimol) isobutylchlor-formiat, idet temperaturen holdes på -10°C i 10 minutter. En opløsning af dimethylamin i vand (1M, 4,2 ml) tilsættes, og opløsningen omrøres ved 0°C i en halv time og ved stuetemperatur i 2 timer. Opløsningen inddampes til tørhed i vakuum, og remanensen opløses i ethylacetat, som vaskes med natriumbicarbonatopløsning og saltopløsning, tørres over magnesiurasulfat, filtreres og inddampes i vakuum til en olie (1,197 g). Tyndtlagschromatografi og højtryks-væskechromatografi bekræfter, at forbindelsen er homogen. Olien begynder at krystallisere, og ved triturering med tør ether fås et hvidt fast stof (776 mg), smeltepunkt 82 - 85°C. δΗ (CDCl^) 5,70 (IH,s, vinylisk H), 4,03 (2H,t,9'-CH.2) , 2,98 og 2,90 (to 3H,s,CON(CH3)2), 2,70 (multiplets, epoxidprotoner, H^q og 4-CH2) , 2,17 (3H,s, vinylisk CH3), 1,31 (methylenkonvolut), 1,19 (3H,d, 13-CH3) og 0,91 (3H,s, 12-CH,); (CHC1,), 3450 (OH, kraftigt), 2950, 1710 (ester C = O) 1615 (bred, C = C og C = O amid)cm ; λ λ λ ΙΪΙαΧ (EtOH) 219 (em = 14.700)nm; [α]ρ = -6,88° (c = 1,0 i CHC13); m/e 527 (M+), 509 (-H20), 465 (509 - N(CH3)2). Fundet: M+ 527.347132; beregnet for C2gH4gN08 M+ 527.347132.
Eksempel 4.
Biologiske data.
a) Antibakteriel virkning mod grampositive organismer.
Tabel I viser MIC-værdier (^ug/ml) for de ifølge eksempel 1 og 2 fremstillede forbindelser mod 6 grampositive organismer: 8 145823
Tabel I.
MIC-værdi (^ug/ml).
Organisme Forbindelse fremstillet ifølge
Eksempel 1 Eksempel 2
Bacillus subtilis 0,25 0,25
Staphylococcus aureus Oxford 0,5 0,5
Staphylococcus aureus Russell 1,25 1,0
Staphylococcus aureus 1517 1,25 2,5
Streptococcus faecalis 125 100 β-Hæmolytisk Streptococcus CN10 - 0,1 b) Aktivitet mod Neisseria gonorrhoeae.
Tabel II viser MIC-værdier (yUg/ml)H for de ifølge eksempel 1 og 2 fremstillede forbindelser mod 12 stammer af Neisseria gonorrhoeae, i sammenligning med benzylpenicillin.
Tabel II.
Stamme Benzylpe- Forbindelse fremstillet ifølge nicillin Eksempel 1 Eksempel 2 VDRL 67 0,05 0,002 0,002 69 0,1 0,002 0,002 70 0,1 0,005 0,005 72 0,2 0,01 0,01 77 0,1 0,005 0,02 82 0,5 0,05 0,05 87 0,01 0,01 0,005 AR 229 1,0 0,05 0,05 2176 0,2 0,02 0,02 H 2057 0,005 0,005 0,005 WHO VII 0,005 0,005 0,002 VD 79 0,2 0,02 0,02 9 145823 K Seriefortyndinger i 10%'s hesteblodagar. Inkuberet i partiel CC^-atmosfære i 24 timer ved 37°C. Podet med én dråbe (0,001 ml) af en daggammel cellesuspension.
c) Aktivitet mod mycoplasma.
Tabel III viser antimycoplasmale aktiviteter (udtrykt som MlC-vær-dier [minimale inhiberende koncentrationer]) for de ifølge eksempel 2 og 3 fremstillede forbindelser og viser, at de begge besidder god antimycoplasmal aktivitet in vitro mod mycoplasmaer fra humane og veterinære kilder.
Den metode, der anvendes til bedømmelse af den antimycoplasmale aktivitet/ er følgende:
Den minimale inhiberende koncentration (MIC), som pseudomonsyre-amiderne udviser, bestemmes i "Microtitre"-plader ved en modifikation af metaboli-inhibitionstesten (Taylor-Robinson, 1967). Forbindelserne fortyndes i serie i sterilt afioniseret vand, således at der fås en række koncentrationer fra 250 - 0,5 ^ug/ml. Mycoplasmabouillon indeholdende 1% w/v glucose og 0,005¾ w/v phe-nolrødt tilsættes i en sådan styrke, at der kompenseres for dens 4 fortynding forårsaget af den vandige lægemiddelopløsning. Ca. 10 kolonidannende enheder af mycoplasma sættes til hver koncentration af lægemiddel. Lægemiddelfrie inficerede, ikke-inficerede og pH-kon-trolhuller medtages på hver plade. Pladerne tillukkes med cellofantape og inkuberes ved 37°C i 7 dage. MIC er den laveste koncentration af forbindelsen, som hindrer den af mycoplasmaernes metabolisering af glucose forårsagede farveændring i mycoplasmabouillonen.
Reference.
Taylor-Robinson, D., 1967. Mycoplasmas of various hosts and their antibiotic sensitivities. Post. Grad. Med. J., 43 Suppl. [March], 100.
10 145823 . I ^ a ^
<u μ SS
MS tn in Φ ·· ·.
m in o o M C v v d) · (d ·* S +> to ---- d) ti I id ti O 0) S σ>
g 3 CO
. 0) ^ o o C in tn ft d) co ro td
• H
S c d> c fii <u ____ in σι H (d u
d) ti -ri d) O CO
m ω ti Æ v ri O to M · S til U S ti—'
M
td ft tn in m Η H in - ·· g td co o o • \ co v \/ H CT> h ti εο s æ H S S----
> J
l-t H tø O U
d) *0 td O
,q Μ h gi m m td RJ <d * - ^ > Oi in o o i td 0) co w V/ U (do H · -ri in S S +> co i 0 -
g W
r-i t-3 m in ti - - ft o o tn tn v v
ti · H
S S ti _ - ► 1 o 0 gi C <; m in >1 ^ «· * t n tn d) o o o C (d co v \/ •8. · -H m W S > co___ η ε r-f o i H o m m ’ d) id -H to - - id t? (J to o o
,H ft O' V
•ri . d) ;tø S tn 0) in co co
H
0) HH
td tu <u ti ft ft
H g S
Λ (Ud) M tn tn O Λ4 ,54 fe H fe 145823 1 1 d) Seruiiibinding.
Den grad af binding til humant serum, som de ifølge eksempel 1 og 2 fremstillede forbindelser udviser, sammenlignet med pseudomonsy-res serumbinding, bestemmes på følgende måde:
Testprøver blandes med humant serum og anbringes i visking-rør. Serumbindingen bestemmes ved ultrafiltrering, idet det resulterende filtrat styrkebestemmes efter en hul-i-plade-metode under anvendelse af Bacillus subtilis ATCC 6633 mod standarder, der er fremstillet i 0,05M phosphatpuffer, pH-værdi 7,0. Resultaterne fremgår af nedenstående tabel IV:
Tabel IV.
Forbindelse % ikke-bundet i humant serum
Eksempel 1 20
Eksempel 2 14
Pseudomonsyre prøve 1 6,6 prøve 2 6,8
DK73777A 1976-02-20 1977-02-18 Analogifremgangsmaade til fremstilling af amider af pseudomonsyre DK145823C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB6884/76A GB1565083A (en) 1976-02-20 1976-02-20 Pseudomonic acid amides
GB688476 1976-02-20

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK73777A DK73777A (da) 1977-08-21
DK145823B true DK145823B (da) 1983-03-14
DK145823C DK145823C (da) 1983-08-29

Family

ID=9822555

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK73777A DK145823C (da) 1976-02-20 1977-02-18 Analogifremgangsmaade til fremstilling af amider af pseudomonsyre

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4139629A (da)
JP (1) JPS52102279A (da)
BE (1) BE851410A (da)
CH (1) CH629799A5 (da)
DE (1) DE2706548A1 (da)
DK (1) DK145823C (da)
FR (1) FR2349584A1 (da)
GB (1) GB1565083A (da)
IE (1) IE44445B1 (da)
NL (1) NL7701727A (da)
SE (1) SE431649B (da)
ZA (1) ZA77772B (da)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1587058A (en) * 1976-06-15 1981-03-25 Beecham Group Ltd Oxiranylmethyltetrahydropyran derivatives
CA1103264A (en) * 1977-09-30 1981-06-16 Norman H. Rogers Purification of pseudomonic acid
DE2860726D1 (en) * 1977-11-05 1981-08-27 Beecham Group Plc Antibacterially active amides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing said amides
US4297365A (en) * 1978-08-04 1981-10-27 Ciba-Geigy Corporation Benzimidazoles and pharmaceutical preparations containing such compounds
DE3066411D1 (en) * 1979-09-28 1984-03-08 Beecham Group Plc Antibacterial sulphonamides, processes for their preparation and compositions containing them
US5292892A (en) * 1991-05-07 1994-03-08 Sankyo Company, Limited Anti-bacterial compound and pharmaceutical compositions thereof
JP3038064B2 (ja) * 1991-10-07 2000-05-08 日清製粉株式会社 インドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬
IL107017A (en) * 1992-09-18 1998-01-04 Sankyo Co History of thiomarinol, processes for their preparation, and pharmaceutical preparations containing them
IL150907A (en) * 2002-07-25 2007-07-04 Stephan Cherkez Process for the preparation of stable amorphous calcium pseudomonate

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3483227A (en) * 1966-06-03 1969-12-09 Merck & Co Inc 2,5 - disubstituted - 2 - (carboxyalkoxyaroyl) - 6 - (carboxyalkoxyaryl)-3,4-dihydro-2h-pyrans and their derivatives
US3740437A (en) * 1970-06-25 1973-06-19 Syntex Corp Naphthyloxyacetic acids and pharmaceutical compositions and methods thereof
US3755603A (en) * 1970-07-01 1973-08-28 Syntex Corp Biphenylyloxyacetic acids in pharmaceutical compositions
GB1395907A (en) * 1971-06-12 1975-05-29 Beecham Group Ltd Antibiotics

Also Published As

Publication number Publication date
BE851410A (fr) 1977-08-16
DK73777A (da) 1977-08-21
GB1565083A (en) 1980-04-16
SE431649B (sv) 1984-02-20
CH629799A5 (de) 1982-05-14
FR2349584B1 (da) 1980-03-21
DE2706548A1 (de) 1977-08-25
JPS52102279A (en) 1977-08-27
DK145823C (da) 1983-08-29
IE44445B1 (en) 1981-12-02
SE7701722L (sv) 1977-08-21
IE44445L (en) 1977-08-20
NL7701727A (nl) 1977-08-23
US4139629A (en) 1979-02-13
ZA77772B (en) 1977-12-28
FR2349584A1 (fr) 1977-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW442490B (en) Tricyclic erythromycin derivatives
EP0045281B1 (de) Thiazolinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
PL96677B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych zwiazkow tetracyklinowych
DK145823B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af amider af pseudomonsyre
SU542474A3 (ru) Способ получени производных 7-амино-3-цефем-3 -4-карбоновой кислоты или их солей
DE69627519T2 (de) Sesquiterpen-derivate mit antiviraler aktivität
US4200635A (en) Antibacterially active amides
SU1217261A3 (ru) Способ получени 6-(2-амино-2-фенилацетамидо)пеницилланоилоксиметил-1,1-диоксопеницилланоилметилкарбоната или его кислотно-аддитивной соли
EP0075449B1 (en) Penicillin derivatives
DE3787160T2 (de) Delta-hydroxy-beta-lysin-Derivate und ihre Produktion.
EP0233841A1 (de) Chinon-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4540689A (en) Penicillin derivative
US4312867A (en) Antibacterial compounds, processes for their preparation and compositions containing them
SU1156597A3 (ru) Способ получени производных 3-( @ -алкилсульфонилфенил)оксазолидинона или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
US4690920A (en) Derivative of cephalosporanic acid and pharmaceutical composition comprising the same
US4496561A (en) Cephalosporin derivative
EP0075451B1 (en) Cephalosporin derivatives
DE1960643A1 (de) Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Aminocephalosporansaeure
AU9057098A (en) Dithiolopyrrolones and their corresponding monoxides and dioxides as antineoplastic agents
EP0075452B1 (en) Cephalosporin derivatives
DE3623900A1 (de) Ceph-3-em-4-carbonsaeure-derivat
DE2106500C3 (de) deren Salze und Verfahren zu deren Herstellung
US4150036A (en) Antibiotic pentalenolactone derivative
AT332974B (de) Verfahren zur herstellung neuer penicilline
CN116462604A (zh) 四种季铵盐衍生物的合成方法及其作为抗金黄色葡萄球菌感染的应用

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed