JPH0119394B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗菌剤として有用な新規化合物に関
する。さらに詳しくは、それは、一つのヒドロキ
シ基がペニシラン酸１，１―ジオキシドのカルボ
キシ基でエステル化され、もう一方のヒドロキシ
基がアルフアーアミノペニシリンのカルボキシ基
でエステル化されている、新規な、炭酸ヒドロキ
シメチル、HOCH₂OCOOCH₂OHのビスエステ
ルに関する。 ペニシラン酸１，１―ジオキシド〔サルバクタ
ム（sulbactam）〕は、米国特許第4234579号によ
り、有効なベーターラクタマーゼ阻害剤および抗
菌剤であることが知られている。 米国特許第4244951号および英国特許出願第
2044255号には、サルバクタムがメタンジオール
を介して公知の抗菌性ペニシリン類に結合してい
る、式 のビスエステル類が示されている。上の式中、
R¹は、公知の抗菌性ペニシリン類の一定のアシ
ル基、例えば２―アミノ―２―フエニルアセチル
基または２―アミノ―２―（ｐ―ヒドロキシフエ
ニル）アセチル基をあらわす。 1981年９月９日に提出され、同じ譲受人に譲渡
された係属中の出願番号第300421号には、R₁が であつてR₂が一定のアルキル基またはアルコキ
シ基である、式（）の化合物が示されている。 米国特許第3928595号には、２つのペニシリン
または２つのセフアロスポリン分子が炭酸エステ
ルによつて架橋されている抗菌化合物が示されて
いる。これらの化合物は、式 （式中、R₄はＨ，CH₃またはC₂H₅であり、R₃
はペニシリンまたはセフアロスポリンの残基であ
る）の化合物である。 アンピシリン、６―〔Ｄ―（２―アミノ―２―
フエニルアセタミド）〕ペニシラン酸は、米国特
許第2985648号に記載されている。アモキシシリ
ン６―〔Ｄ―（２―アミノ―２―〔ｐ―ヒドロキ
シフエニル〕アセタミド）〕ペニシラン酸は、米
国特許第3192198号および米国特許再発行第28744
号によつて公知である。アモキシシリンのｐ―ア
シル誘導体は、米国特許第2985648号、米国特許
第3520876号および米国特許第4053360号に示され
ている。 本発明は、哺乳動物の胃腸管から効率よく吸収
しかも吸収後速やかに成分アルフアーアミノベン
ジルペニシリン（例えばアンピシリンまたはアモ
キシシリン）およびペニシラン酸１，１―ジオキ
シド（サルバクタム）に変えられる、式（）の
抗菌化合物を与える。上記発明化合物は、式 の化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩
である。式中、R¹は、水素、ヒドロキシ基、ホ
ルミルオキシ基、２ないし７個の炭素原子を有す
るアルカノイルオキシ基、２ないし７個の炭素原
子を有するアルコキシカルボニルオキシ基または
R²C₆H₄COO（ここでR²は水素、１ないし４個の
炭素原子を有するアルキル基、１ないし４個の炭
素原子を有するアルコキシ基、Ｆ，Cl，Br，Ｉ
またはCNである）である。 R¹として特に好適なものは、水素、ヒドロキ
シ基、アセトキシ基、ピバロイルオキシ基または
イソブチリルオキシ基である。 本発明はまた、式（） の価値ある中間体を与える。式中、R¹は化合物
（）について上に定義した通りであり、Ｑは容
易にアミノ基に変換できる基、好適にはアジド
基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、４―ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミノ基または１
―メチル―２―メトキシカルボニルビニルアミノ
基である。 本発明の化合物を製造するための中間体は式 および の化合物である。ここでR¹は上に定義した通り
であり、Ｘは良好な離脱基、好適にはCl，Br、
またはＩであり、そしてＱは式（）の化合物に
ついて上に定義した通りである。 本発明は、次の構造式： によつて表わされるペニシラン酸の誘導体に関す
る。ペニシラン酸の誘導体中、二環核への置換基
の破線結合（‐‐‐）は、その置換基がその核の平
面の下にあることを示す。そのような置換基は、
アルフアー配置にあると言われる。逆に、二環核
への置換基の巾広線結合（‐‐‐）はその置換基が
その核の平面の上にあることを示す。この後者の
配置はベーター配置と呼ばれる。ここで用いられ
るとき、二環核への置換基の実線結合（―）は、
その置換基がアルフアー配置またはベーター配置
のどちらかであることができることを示してい
る。 式（）―（）の、本発明の化合物は、炭酸
のジエステルとして命名される。例えば、R¹が
水素である式（）の化合物は、炭酸６―（２―
アミノ―２―フエニルアセタミド）ペニシラノイ
ルオキシメチル１，１―ジオキソペニシラノイル
カキシメチルと呼ばれ；R¹がヒドロキシ基であ
つてQ′がアジド基である化合物（）は、炭酸
６―〔２―アジド―２―（ｐ―ヒドロキシフエニ
ル）アセタミド〕ペニシラノイルオキシメチル
１，１―ジオキソペニシラノイルオキシメチルと
呼ばれ；そして、Ｘがヨード基である式（）の
化合物は、炭酸ヨードメチル１，１―ジオキソペ
ニシラノイルオキシメチルと呼ばれる。 さらに、本明細書を通じて、式（）、（）ま
たは（）の化合物に言及するときはいつでも、
例えあらかじめそのように指示されなくても、こ
れは置換基 （式中、Q²はアミノ基またはＱであり、R¹お
よびＱは上に定義した通りである）がＤ―配置を
有している化合物を指していることが理解され
る。 式（）の化合物は、エステル類の合成に対し
当分野で公知の多くの方法によつて製造されるこ
とができる。しかしながら、好適な一般法炭酸塩
とハロメチルエステルとの縮合による塩形成であ
る。２つの好適なそうした方法を以下に略述す
る。 上の各式中、R¹およびQ′は上に定義した通り
であり、Ｍはカルボン酸塩形成陽イオン、好適に
はNa，ＫまたはＮ（C₄H₉）₄陽イオン、であり、
そしてＸは良好な離脱基、好適にはCl，Brまた
はＩ、である。 上記の式（）および（）の中間体および生
成物（）および（）中の基R¹にはR¹が上で
定義した通りのアシルオキシ基およびアルコキシ
カルボニルオキシ基であるような化合物が包含さ
れる。そのような中間体（）のカルボン酸先駆
体は、例えば、米国特許第4053360号に記載され
た方法により６―アミノペニシラン酸を、式 （式中、R¹およびＱは上に定義した通りであ
る）の適当な酸またはその活性化誘導体、例えば
酸塩化物またはクロロギ酸エチルとともに形成さ
せた混合酸無水物でアシル化することによつて、
製造されることができる。その結果として上記の
反応によつて得られる本発明の化合物（）およ
び（）において、R¹は式（）の出発物質と
同じものである。 別法として、式（）または（）の出発物質
は、R¹がヒドロキシ基であるものであることが
でき、そしてその結果生ずる式（）中間体は、
続いてアシル化またはアルコキシカルボニル化さ
れて、R¹が上に定義したようなアルキルカルボ
ニルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基ま
たはR²C₆H₄COOである相当する式（）の化合
物が形成される。 R¹がヒドロキシ基であつてQ′が先に定義した
通りである式（）の中間体のアシル化またはア
ルコキシカルボニル化は、例えば、上記の式
（）の化合物を適当な酸塩化物または酸無水物
と反応させることによつて、実施されることがで
きる。この反応は普通、反応に不活性な溶媒系の
存在で実施される。典型的な方法では、0.5ない
し2.0モル当量好適には約１モル当量の適当な酸
塩化物または酸無水物を、反応に不活性な溶媒
中、第三アミンの存在において、−10ないし30℃
の範囲の温度でR¹がヒドロキシ基である式（）
の出発化合物と接触させる。このアシル化に用い
得る反応に不活性な溶媒は：クロロホルムおよび
ジクロロメタンのような塩素化炭化水素類；ジエ
チルエーテルおよびテトラヒドロフランのような
エーテル類；酢酸エチルおよび酢酸ブチルのよう
な低分子量エステル類；アセトンおよびメチルエ
チルケトンのような低分子量脂肪族ケトン類；
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミドおよびＮ―メチル
ピロリドンのような第三アミド類；アセトニトリ
ル；およびそれらの混合物類；である。第三アミ
ンは普通、出発物質である酸塩化物または酸無水
物に相当する量が用いられ、そして使用できる典
型的な第三アミンは、トリエチルアミン、トリブ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリ
ジンおよび４―ジメチルアミノピリジンである。 アミノ基を保護された式（）の生成物を形成
するために上にＡおよびＢとして指示された各反
応順序において、各カルボン酸塩および、例えば
ハロメチルエステルは、極性有機溶媒の存在にお
いて温度約０℃ないし80℃、好適には25℃ないし
50℃で、ほぼ等モル量で接触させられる。少なく
とも等モル量の反応体が通常は用いられるが、10
倍モル過剰までの過剰のカルン酸塩が好適であ
る。非常に多種の溶媒がこの反応に対して用いら
れ得るが、普通は、反応時間を最小にするために
は比較的極性の有機溶媒を用いるのが有利であ
る。使用し得る典型的な溶媒としては、Ｎ，Ｎ―
ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセト
アミド、Ｎ―メチルピロリドン、ジメチルスルホ
キシド、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、アセトンおよびヘキサメチルリン酸トリア
ミドがある。この反応が実質的に完了するまでに
必要な時間は、各反応体の混合物、反応温度およ
び溶媒といつた多くの因子によつて変化する。し
かしながら、約25℃では、普通約10分から約24時
間までの反応時間が用いられる。 所望の式（）のアミノ基を保護された化合物
は、その後、当分野に習熟した人々には周知の方
法によつて単離される。例えばこの反応混合物を
水と混和しない溶媒、例えば酢酸エチル、クロロ
ホルムまたは二塩化メチレンに溶解させ、水、ブ
ラインで洗浄し、乾燥させる。溶媒を蒸発させる
と、式（）の中間体が得られ、このものは所望
ならば、例えばシリカゲル上のクロマトグラフイ
ーによつて精製することができる。 中間体（）からのアミノ基保護基の除去は、
当技術分野で周知の方法〔例えば、グロス
（Gross）外「ザ・ペプタイズ、アナリシス、シ
ンセシス、バイオロジー（The Peptides，
Analysis，Synthesis，Biology）」、ニユーヨー
ク州ニユーヨーク市アカデミツク・プレス
（Academic Press）、第３巻、1981参照〕によつ
て実施されるが、ベーターラクタム環およびエス
テル結合の不安定性に十分注意しなくてはならな
い。例えばＱが１―メチル―２―メトキシカルボ
ニルビニルアミノ基であるとき、保護基（１―メ
チル―２―メトキシカルボニルビニル基）は、単
に、反応に不活性な溶媒中−10ないし30℃の範囲
の温度で、式（）の化合物を１当量の強水性
酸、例えば塩酸で処理することによつて除去する
ことができる。典型的な方法においては、式
（）の化合物は、水性アセトン中１当量の塩酸
で処理される。この反応は通常、短時間、例えば
１時間内に終了する。その後、真空蒸留によつて
アセトンを除去し、副生成物のアセト酢酸メチル
をエーテルを用いる抽出によつて除去する。最後
に、式（）の化合物を凍結乾燥によつてその塩
酸塩として回収する。 Q′がアジド基、ベンジルオキシカルボニルア
ミノ基または４―ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノ基である式（）の化合物は、この化合
物（）を触媒による水添分解に普通に用いる条
件にさらすことによつて、相当する式（）のア
ミノ化合物に変えることができる。式（）の化
合物を、触媒量の水添分解触媒の存在において、
水素または、任意に窒素またはアルゴンのような
不活性希釈剤と混合した水素の雰囲気下で、撹拌
または振盪する。この水添分解に都合のよい溶媒
は、メタノールおよびイソプロパノールのような
低級アルカノール類：テトラヒドロフランおよび
ジオキサンのようなエーテル類；酢酸エチルおよ
び酢酸ブチルのような低分子量エステル類；ジク
ロロメタンおよびクロロホルムのような塩素化炭
化水素類；水；およびこれらの溶媒の混合物類；
である。しかしながら出発物質が可溶性である条
件を選ぶのが普通である。水添分解は、普通、０
から60℃の範囲の温度および１ないし10気圧の範
囲の圧力、好適には約３−４気圧で実施される。
この水添分解反応に用いられる触媒は、この種の
変換に対し当分野で公知の型の試薬であつて、典
型的な例は、ニツケル、パラジウム、白金および
ロジウムのような貴金属である。触媒は通常、式
（）の化合物の重量の0.5から5.0倍、好適には
約1.0倍の量が用いられる。触媒は不活性担体上
に分散させるのが好都合であり；特に好都合な触
媒は炭素のような不活性担体上に分散させたパラ
ジウムである。 式（）の化合物は酸付加塩を形成するのであ
ろう。そしてこれらの酸付加塩は本発明の範囲内
にあると考えられる。上記酸付加塩は、ペニシリ
ン化合物に対する標準的な方法、例えば、適当な
溶媒（例えば水、酢酸エチル、アセトン、メタノ
ール、エタノールまたはブタノール）中の式
（）の化合物の溶液を、化学量論的当量の適当
な酸を含有する溶液と合わせること、によつて製
造される。もしもこの塩が沈殿するならば、それ
は濾過によつて回収される。別法としてそれは溶
媒の蒸発により、または水溶液の場合には凍結乾
燥によつて回収されることができる。特に価値の
あるのは、硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸
塩、燐酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パモイン酸
塩、過塩素酸塩、スルホサリチル酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、４―トルエンスルホン酸塩および
２―ナフタレンスルホン酸塩である。 式（）の化合物とその塩は、ペニシリン化合
物に対する一般的な方法、例えば再結晶またはク
ロマトグラフイーによつて精製することができる
が、ベータ―ラクタム環系およびエステル結合の
不安定性に十分注意しなくてはならない。 式（）の抗菌化合物の別の製造法では、式 の中間体を用いる。式中、R¹は先に定義した通
りであり、Q¹はアジド基、ベンジルオキシカル
ボニルアミノ基またはｐ―ニトロベンジルオキシ
カルボニルアミノ基であり、R³はＨ，Cl，Brま
たはであり、そしてR⁴はCl，BrまたはＩであ
る。例えば、式（）のアジド、またはベンジル
オキシカルボニルアミノ化合物の水添分解につい
て上に記載した方法による、触媒を用いる水素化
で中間体（）は、同時にQ¹，R³および／また
はR⁴置換基で水添分解されて、式（）の本発
明の化合物となる。 中間体（）は、相当する非置換１，１―ジオ
キソペニシラン酸、その塩または式（）または
（）の誘導体の代りにR³，R⁴―置換１，１―ジ
オキソペニシラン酸塩を用いて、式（）の中間
体の製造に関してこの中に記載したものと類似の
方法によつて得られる。 必要なR³，R⁴―ジ置換された１，１―ジオキ
ソペニシラン酸およびその塩の製法は、米国特許
第4234579号；英国特許出願第2044255号およびベ
ルギー特許第882028号に示されている。 式（）の中間体は、例えば下に略述したよう
にして得られる。 式中、R¹，Ｍ，ＱおよびＸは上に定義した通
りである。この反応は、出発物質である式（）
のアミノ基を保護したベンジルペニシリン塩を、
少なくとも等モル量、好適には10倍までのモル過
剰の炭酸ビス―ハロメチルと、反応に不活性な有
機溶媒中温度約−20ないし60℃、好適には０ない
し30℃で接触させることによつて実施される。こ
の反応に好結果で使用し得る溶媒には、上で式
（）の中間体の製造に用いられた同じ極性有機
溶媒が包含される。 式（）の中間体、炭酸ハロメチル１，１―ジ
オキソペニシラノイルオキシメチルは出発物質の
式（）のペニシリン塩の代りに出発物質として
式（）のペニシラン酸１，１―ジオキシドの塩
を用い、式（）の中間体について上に記載した
ようにして製造される。 炭酸ビス―クロルメチルは、クリング
（Kling）外、Compt．rend．，170，111，234
（1920）；Chem．Abstr．，14，1304（1920）の方
法により炭酸ジメチルの光化学的塩素化によつて
製造される。炭酸ビス―ブロムメチルおよび炭酸
ビス―ヨードメチルは、当分野で周知の方法によ
り、例えば臭化ナトリウムまたは沃化カリウムと
の反応によつてビス―クロルメチル化合物から得
られる。 式（）および（）のカルボン酸塩は、相当
するカルボン酸から得られる。Ｍがナトリウムま
たはカリウムのようなアルカリ金属である塩を製
造するための好適な方法には、塩基として適当な
２―エチルヘキサン酸の塩を用いる。典型的に
は、式（）または（）のカルボン酸を酢酸エ
チルに溶解させ、等モル量の２―エチルヘキサン
酸ナトリウムまたはカリウムを撹拌しながら加
え、そして沈殿した式（）または（）の塩を
濾過によつて集める。 Ｍがテトラブチルアンモニウムである式（）
または（）の相当する塩は、相当する酸から、
例えば水と混和しない有機溶媒、好適にはクロロ
ホルムの存在において水酸化テトラブチルアンモ
ニウム水溶液で中和することによつて得ることが
できる。溶媒層を分離し、生成物を溶媒の蒸発に
よつて単離する。別法として、式（）または
（）のナトリウムまたはカリウム塩を水と混和
しない溶媒の存在において等モル量の硫酸水素テ
トラブチルアンモニウム水溶液と反応させ、沈殿
するアルカリ金属重硫酸塩を濾過によつて除去し
生成物を溶媒の蒸発によつて単離する。 本発明の抗菌化合物の塩を治療に使用しようと
するときは、薬学的に許容し得る塩を用いること
が必要である；しかしながら、これらのもの以外
の塩は種々の目的に使用することができる。そう
した目的には、特定の化合物の単離および精製、
および薬学的に許容し得る塩とそれらの非塩対応
部の相互転換がある。 式（）の化合物とその薬学的に許容し得る酸
付加塩は、哺乳動物において生体内抗菌活性を有
しており、そしてこの活性は、ペニシリン化合物
についての標準的な技術で証明することができ
る。例えば、式（）の化合物は、病原菌の標定
培養物を腹腔内接種して急性感染させたマウスに
投与される。感染の重さは、マウスがLD₁₀₀の１
から10倍を受けるように標準化される（LD₁₀₀：
終始一貫して100％の対照マウスを殺すのに必要
な最小接種量）。この試験の終りに、化合物の活
性を、細菌によつて攻撃されまた本発明の化合物
をも受けた生存者の数を数えることによつて評価
する。式（）の化合物は、経口（p.o）および
皮下（s.c）の両方の経路によつて投薬すること
ができる。 本発明の抗菌化合物は、その生体内活性のた
め、経口および非経口投与形式の両方により、人
間を含む哺乳動物における細菌感染の制御に適す
る。この化合物は、人間の患者における敏感な細
菌に起因する感染の制御に有用である。 R¹が水素以外のものである式（）の化合物
は、経口および非経口経路の両方で哺乳動物患者
に投薬後、６―（２―アミノ―２―〔４―ヒドロ
キシフエニル〕アセタミド）ペニシラン酸（アモ
キシシリン）とペニシラン酸１，１―ジオキシド
（サルバクタム）とに分解する。その後サルバク
タムはベータ―ラクタマーゼ阻害剤として作用
し、そしてアモキシシリンの抗菌効果を増大させ
る。同様に、R¹が水素である式（）の化合物
は、６―（２―アミノ―２―フエニルアセタミ
ド）ペニシラン酸（アアンピシリン）およびサル
バクタムに分解する。このため、式（）の化合
物は、アモキシシリンおよびサルバクタムまたは
アンピシリンおよびサルバクタムの１：１混合物
に敏感である細菌、例えば大腸菌および黄色ブド
ウ球菌の感受性菌株、の制御に用いられるであろ
う。大腸菌または黄色ブドウ球菌の特定菌株が本
発明の特定の治療用化合物に敏感であるかどうか
の決定には、先に記載した生体内試験を用いるこ
とができる。別法として、例えばアモキシシリン
およびサルバクタムまたはアンピシリン／サルバ
クタムの１：１混合物の最小抑制濃度（MIC）
を測定することができる。このMICは、抗生感
度試験に関する国際共同研究（the
International Collaborative Study on
Antibiotic Sensitivity Testing）によつて推奨
される方法〔エリツクソン（Ericcson）およびシ
エリス（Sherris）Acta，Pathologica et
MicrobiologiaScandinavica、付録217，Ｂ節：
64−68（1971）〕によつて測定することができる
が、この方法には、脳心臓浸出液（BHI）寒天
および接種物反復装置を使用する。一夜生長管
を、標準接種物（約0.002ml中20000−10000細胞
が寒天表面上に置かれている；BHI寒天20ml／
皿）として用いるために100倍に希釈する。試験
化合物の２倍希釈物を12使用するが、この試験薬
の初期濃度は200mcｇ／mlである。37℃で18時間
後に各皿を読みとるとき、単一の集落は無視す
る。試験細菌の感受性（MIC）は、肉眼で判定
したとき生長を完全に阻害することのできる化合
物の最低濃度として受取られる。 本発明の抗菌化合物またはその塩を、哺乳動物
特に人間に用いるとき、この化合物は単独で投与
されることができ、または他の抗生物質および／
または薬学的に許容し得る担体または希釈剤と混
合されることができる。上記の担体または希釈剤
は、意図された投与様式を基に選択される。例え
ば、経口投薬様式を考えるとき、本発明の抗菌化
合物は、標準的な製薬法に従つて錠剤、カプセ
ル、ロゼンジ、トローチ、粉末、シロツプ、エリ
キシル、水溶液および水性懸濁液、およびこれに
類するもの、の形で使用することができる。担体
に対する活性成分の比率は当然、意図される投与
量と同様に、活性成分の化学的な性質、溶解度お
よび安定性に依存するであろう。経口使用のため
の錠剤の場合には通常用いられる担体は、乳糖、
クエン酸ナトリウムおよび燐酸の塩である。澱粉
のような種々の崩解剤、およびステアリン酸マグ
ネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび滑石の
ような潤滑剤が普通錠剤中に用いられる。カプセ
ルの形での経口投薬には、有用な希釈剤は乳糖お
よび高分子量ポリエチレングリコール類、例えば
2000から4000までの分子量を有するポリエチレン
グリコールである。経口使用のために水性懸濁液
が必要とされるときは、活性成分は乳化および懸
濁剤と合わせられる。所望ならば一定の甘味およ
び／または香味剤を添加することができる。筋肉
内、腹腔内、皮下および静脈内使用を含む非経口
投薬用には、活性成分の無菌溶液が通常製造され
そしてこの溶液のPHは適当に調整され緩衝化され
る。静脈内使用のためには、溶質の全濃度は、製
剤を等張にするように調節されねばならない。 前に示したように、本発明の抗菌化合物は人間
の患者に有用であり、そして使用されるべき一日
の投与量は他の臨床的に使用されるペニシリン抗
生物質とたいして異ならないであろう。処方する
医師が結局は与えられた人間の患者に対する適当
な投与量を決定するであろうが。これは患者の症
状の性質および重さと同じく、個々の患者の年
令、体重および反応に従つて変化すると考えられ
る。本発明の化合物は普通、経口的には１日に体
重１キログラム当り20ないし約100mgの範囲の投
与量で、そして非経口的には１日に体重１キログ
ラム当り約10ないし約100mgの投与量で、通常は
分割した投与量で、使用されるであろう。ある場
合には、これらの範囲外の投与量を用いることが
必要であるかもしれない。 次の実施例および製造例は、単に更に詳しい説
明のためだけに与えられる。核磁気共鳴スペクト
ル（NMR）は重水素置換クロロホルム（CDCl₃）
または重水素置換ジメチルスルホキシド
（DMSO―d₆）中の溶液について測定し、そして
ピークの位置はテトラメチルシランから低磁場側
へのずれのパーツ・パー・ミリオン（parts per
million）で報告されている。ピークの形に対し
て以下の省略を用いる：bs、巾広単一線；ｓ、単
一線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；
ｍ、多重線。 実施例 １ 炭酸ビス―ヨードメチル 400mlのアセトン中の10.7ml（15.9ｇ、0.1モル）
の炭酸ビス（クロルメチル）の溶液に75ｇ（0.5
モル）の沃化ナトリウムを加えた。この場合物を
窒素下で２時間還流させた後、室温に一夜おい
た。混合物を濾過して、濾液を真空濃縮した。塩
化メチレン（500ml）を添加し、生ずる混合物を
濾過した。濾液を濃縮して約200mlにして、水200
mlを加えそして水性相をPH7.5に調整した。チオ
硫酸ナトリウム水溶液を添加してヨウ素を除去
し、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せた。乾燥させた塩化メチレン溶液を真空濃縮し
て油を得たが、この油は放置すると黒ずんだ。こ
の油状生成物を０℃で、ヘキサン35mlとジエチル
エーテル６mlとの混合物で処理し、得られる結晶
を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させると黄色
がかつた結晶生成物10.0ｇ（29％）が得られた。
融点49−51℃。¹H―NMR（CDCl₃）ppm（デル
タ）：5.94 単一線；赤外スペクトル（ヌジヨー
ル）cm^-1：1756，1775。 実施例 ２ 炭酸ヨードメチル６―〔Ｄ―（２―アジド―２
―フエニルアセタミド）〕ペニシラノイルオキ
シメチル 冷却した、2.43ｇ（7.1ミリモル）の炭酸ビス
―ヨードメチルのクロロホルム（16ml）溶液（０
℃）に、クロロホルム10ml中の2.19ｇ（3.5ミリ
モル）の６―〔Ｄ―（２―アジド―２―フエニル
アセタミド）ペニシラン酸テトラブチルアンモニ
ウムの溶液をを滴加した。この添加が終つた後、
反応混合物を室温まであたため、一夜室温に放置
した。溶媒を真空除去して、残留物をシリカゲル
上のクロマトグラフにかけ、体積比８：１の塩化
メチレン／酢酸エチルで溶離して、822mg（40％）
の生成物を得た。 ¹H―NMR（CDCl₃）ppm（デ
ルタ）：1.52（ｓ，3H）、1.65（ｓ，3H）、4.45（ｓ，
1H）、5.04（ｓ，1H）、5.65（ｍ，4H）、5.92（ｓ，
2H）、7.34（ｓ，5H）；赤外スペクトル
（CHCl₃）：1770cm^-1。 実施例 ３ 炭酸６―〔Ｄ―（２―アジド―２―フエニルア
セタミド）〕ペニシラノイルオキシメチル１，
１―ジオキソペニシラノイルオキシメチル
（，R¹＝Ｈ，Ｑ＝N₃） クロロホルム30ml中の炭酸ヨードメチル６―
〔Ｄ―（２―アジド―２―フエニルアセタミド）〕
―ペニシラノイルオキシメチル822mg（1.4ミリモ
ル）の溶液に、室温で、クロロホルム30ml中の
１，１―ジオキソペニシラン酸テトラブチルアン
モニウム1.33ｇ（2.8ミリモル）の溶液を滴加し
た。この反応混合物を、室温で一夜撹拌し、真空
濃縮し、そしてシリカゲル上のクロストグラフに
かけた。体積比９：１の塩化メチレン／酢酸エチ
ルで溶離すると、0.51ｇの生成物が得られた
（52.6％収率）。 ¹H―NMR（CDCl₃）ppm（デル
タ）：1.4（ｓ，3H）、1.5（ｓ，3H）、1.6（ｓ，3H）
、
1.64（ｓ，3H）、3.42（ｄ，Ｊ＝３Hz，2H）、4.4
（ｓ，1H）、4.44（ｓ，1H）、4.6（ｔ，Ｊ＝３Hz，
1H）、5.04（ｓ，1H）、5.44―6.0（ｍ，6H）、7.35
（ｓ，5H）；赤外スペクトル（CHCl₃）：1775cm
^-1。 実施例 ４ 炭酸６―〔Ｄ―（２―アミノ―２―フエニルア
セタミド）〕ペニシラノイルオキシメチル１，
１―ジオキソペニシラノイルオキシメチル
（，R¹＝Ｈ） 塩化メチレン40mlおよびイソプロパノール20ml
中の、炭酸６―〔Ｄ―（２―アジド―２―フエニ
ルアセタミド）〕ペニシラノイルオキシメチル１，
１―ジオキソペニシラノイルオキシメチル1.49ｇ
の溶液を、10％Pd／C1.5ｇの存在において、
60psi（4.2Kg／cm²）で30分間水素化した。更に1.5
ｇの触媒を加えて、さらに30分間水素化を続け
た。その後触媒を濾過して除き、濾液を濃縮して
白色固体残留物を得た。この残留物をテトラヒド
ロフラン／水（１：１）に溶解させ、得られる溶
液を０℃に冷却し、0.1N塩酸でPH2.5に調整した。
テトラヒドロフランを真空蒸発させ、得られる水
溶液を凍結乾燥させると、680mg（45％）の生成
物が白色固体として得られた。 ¹H―NMR
（CDCl₃＋CD₃OD）ppm（デルタ）：1.42（ｓ，
6H）、1.5（ｓ，3H）、1.6（ｓ，3H）、3.46（ｍ，
2H）、4.4（ｓ，1H）、4.43（ｓ，1H）、4.72（ｍ，
1H）、5.2（ｓ，1H）、5.48（ｑ，Ｊ＝４Hz，2H）、
5.82（ｓ＋ｑ，Ｊ＝６Hz，4H）、7.44（ｓ，5H）；
赤外スペクトル（ヌジヨール）：1775cm^-1。 実施例 ５ 炭酸クロルメチル１，１―ジオキソペニシラノ
イルオキシメチル ペニシラン酸１，１―ジオキシド1.17ｇ（５ミ
リモル）、クロロホルム50mlおよび水10mlの混合
物に、激しく撹拌しながら、PHが8.5となるまで
40％の水酸化テトラブチルアンモニウム水溶液を
添加する。クロロホルム層を分離し、水性相を新
しいクロロホルムで抽出する。合わせた有機層を
乾燥させ、濃縮して容積を小さくする（約20ml）。 クロロホルム15ml中の1.5ｇ（10ミリモル）の
炭酸ビス―クロルメチルの溶液に０℃で、上記の
１，１―ジオキソペニシラン酸テトラブチルアン
モニウムの溶液を滴加する。添加終了後に、混合
物を室温まであたため、一夜撹拌する。クロロホ
ルムを真空蒸発させ、粗生成物をシリカゲル上の
クロストグラフイーによつて精製する。 実施例 ６ 炭酸ヨードメチル１，１―ジオキソペニシラノ
イルオキシメチル アセトン50ml中の3.37ｇ（10ミリモル）の炭酸
クロルメチル１，１―ジオキソペニシランオキシ
メチルの溶液に、7.5ｇ（50ミリモル）のヨウ化
ナトリウムを加えて、この混合物を室温で一夜撹
拌する。アセトンを真空蒸発させ、残留物を水と
酢酸エチルとの間に分配させる。水性相を分離
し、有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、
（Na₂SO₄）そして真空濃縮して、ヨードメチル
化合物を得て、所望ならば、このものをシリカゲ
ル上のクロマトグラフイーによつて精製する。 アセトンの代りに溶媒としてジメチルホルムア
ミドを用い、ヨウ化ナトリウムの代りに臭化ナト
リウムを用いて上記の工程を繰り返すと、炭酸ブ
ロムメチル１，１―ジオキソペニシラノイルオキ
シメチルが得られる。 実施例 ７ 炭酸６―〔Ｄ―（２―メチル―２―メトキシカ
ルボニルビニルアミノ〕―２―〔ｐ―ヒドロキ
シフエニル〕アセタミド）〕ペニシラノイルオ
キシメチル１，１―ジオキソペニシラノイルオ
キシメチル 〔，R¹＝OH，Q′＝NHC（CH₃）＝
CHCO₂CH₃〕 Ａ ジクロルメタン300mlに、６―（２―アミノ
―２―〔４―ヒドロキシフエニル〕アセタミ
ド）ペニシラン酸３水和物41.9ｇおよび水500
mlを加えた後、40％水酸化テトラブチルアンモ
ニウム水溶液を用いてPHを8.5に調整する。３
つの層が得られる。上部の層を除いて、硫酸ナ
トリウムで飽和させた後、ジクロルメタンで抽
出する。この抽出物を中間層および下部層と合
わせ、こうして得られる混合物を真空蒸発させ
て油を得るが、このものはアセトンを用いて研
和すると結晶化する。これにより、44.6ｇの６
―（２―アミノ―２―〔４―ヒドロキシフエニ
ル〕アセタミド）ペニシラン酸テトラブチルア
ンモニウムを得た。 上記の塩を150mlのアセト酢酸メチルに加え、
懸濁液を透明な溶液が得られるまで（８分間）、
約65℃に加熱する。混合物を冷却させ、固体を
濾過によつて回収する。この固体をアセト酢酸
メチルで洗浄し、次いでジエチルエーテルで洗
浄すると、49.25ｇの６―（２―１―メチル―
２―メトキシカルボニルビニルアミノ〕―２―
〔４―ヒドロキシフエニル〕アセタミド）ペニ
シラン酸テトラブチルアンモニウムが得られ
る。 Ｂ Ａ部で得たアモキシシリンエナミンのテトラ
ブチルアンモニウム塩7.04ｇ（0.01モル）炭酸
ヨードメチル１，１―ジオキソペニシラノイル
オキシメチル4.28ｇ（0.01モル）およびクロロ
ホルム65mlの混合物を、室温で８時間撹拌す
る。この混合物を500mlの酢酸エチルで希釈し、
ブライン、水、再度ブラインで洗浄し、そして
乾燥させる（Na₂SO₄）。溶媒を真空で蒸発さ
せ、残留生成物を最小量の酢酸エチルに溶解さ
せそしてシリカゲル上のクロマトグラフイーに
よつて精製する。 実施例 ８ 炭酸６―〔Ｄ―（２―アミノ―２―〔ｐ―アセ
トキシフエニル〕アセタミド）〕ペニシラノイ
ル―オキシメチル１，１―ジオキソペニシラノ
イルオキシメチル塩酸塩（，R¹＝CH₃COO） Ａ 炭酸６―〔Ｄ―（２―〔１―メチル―２―メ
トキシカルボニルビニルアミノ〕―２―〔ｐ―
アセトキシフエニル〕アセタミド）〕ペニシラ
ノイルオキシメチル１，１―ジオキソペニシラ
ノイルオキシメチル 実施例７の方法によつて製造した炭酸６―
〔Ｄ―（２―〔１―メチル―２―メトキシカル
ボニルビニルアミノ〕―２―〔ｐ―ヒドロキシ
フエニル〕アセタミド）〕ペニシラノイルオキ
シメチル１，１―ジオキソペニシラノイルオキ
シメチル2.34ｇ（３ミリモル）および４―ジメ
チルアミノピリジン0.366ｇ（３ミリモル）を、
30mlのジクロルメタンに溶解させ、無水酢酸
0.28ml（３ミリモル）を加える。この溶液を30
分間撹拌し、ジクロルメタンで希釈して100ml
とし、水およびブラインで洗浄した後乾燥させ
る（Na₂SO₄）。溶媒を真空で蒸発させると、
表題化合物が得られる。 Ｂ アセトン50mlに溶解させた上のＡ部で得た生
成物1.9ｇに、0.1N塩酸23mlを添加する。こう
して得られる混合物を室温で25分間撹拌し、ア
セトンを真空蒸発させる。水性相をエチルエー
テルで洗浄し、濾過によつて透明にしそして凍
結乾燥させて、表題化合物を得る。 実施例 ９ 炭酸６―〔Ｄ―２―アミノ―２―〔ｐ―ピバロ
イルオキシフエニル〕アセタミド）〕―ペニシ
ラノイルオキシメチル１，１―ジオキソペニシ
ラノイルオキシメチル塩酸塩〔，R¹＝
（CH₃）CCOO〕 実施例８、Ａ部の無水酢酸の代りに、0.33ｇ
（３ミリモル）の塩化ピバロイルを用いて実施例
８の工程を繰返すことによつて、表題化合物が得
られる。得られるｐ―ピバロイルオキシフエニル
エステルから、アセトン中の塩酸水溶液を用いて
エナミン保護基を除き、実施例８のＢ部に記載さ
れたようにして生成物を単離する。 上記工程で塩化イソブチリルまたは無水イソブ
チル酸を用いると、R¹が（CH₃）₂CHCOOである
相当する式（）の化合物が得られる。 同様に、アシル化剤としてクロル蟻酸エチルを
用いると、R¹がCH₃CH₂OCOOである相当する式
（）の化合物が得られ、アシル化剤としてアセ
チルホルミルオキシドを用いると、R¹がホルミ
ルオキシ基である（）が得られる。 実施例 10 炭酸６―〔Ｄ―（２―〔ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ〕―２―〔ｐ―ヒドロキシフエニ
ル〕―アセタミド）〕ペニシラノイルオキシメ
チル１，１―ジオキソペニシラノイルオキシメ
チル（，R¹＝OH，Q′＝NHCbz） ６―〔Ｄ―（２―〔ベンジルオキシカルボニル
アミノ〕―２―〔ｐ―ヒドロキシフエニル〕アセ
タミド）〕―ペニシラン酸テトラブチルアンモニ
ウム7.40ｇ（0.010モル）および炭酸ブロムメチ
ル１，１―ジオキソペニシラノイルオキシメチル
3.81ｇ（0.010モル）に、ジメチルホルムアミド
50mlを加え、この混合物を４時間撹拌する。酢酸
エチル（500ml）を加えて、混合物を順に、ブラ
イン、水、再度ブラインで洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥させる。真空で溶媒を蒸発させて
得る粗生成物は、所望ならば、シリカゲル上のク
ロマトグラフイーによつて精製することができ
る。 実施例 11 炭酸６―〔Ｄ―（２―アミノ―２―〔ｐ―ヒド
ロキシフエニル）アセタミド）〕―ペニシラノ
イルオキシメチル１，１―ジオキソペニシラノ
イルオキシメチル（，R¹＝OH） 炭酸６―〔Ｄ―（２―〔ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ〕―２―〔ｐ―ヒドロキシフエニル〕
アセタミド）〕―ペニシラノイルオキシメチル１，
１―ジオキソペニシラノイルオキシメチル2.0ｇ、
ジクロルメタン50ml、イソプロパノール50mlおよ
び10％炭素上パラジウム2.0ｇの混合物を水素の
吸収が終るまで、３―４気圧（3.5−4.0Kg／cm²）
で水素化する。追加の触媒２ｇを加えて、水素化
を30分間続ける。触媒を濾過によつて除去し、濾
液を真空蒸発させると、生成物が得られるが、こ
のものは所望ならば、セフアデツクス
（Sephadex）LH20※上のクロマトグラフイーに
よつて精製することができる。 ※ ニユージヤージー州ピスカタウエイ、フア
ーマシア・フアイン・ケミカルズ
（Pharmacia Fine Chemicals）の登録商標。 製造例 Ａ 炭酸ビス―クロルメチル この方法は、事実上、クリング（Kling）外、
Compt.rend．170，111−113，234−236（1920）；
Chem．Abstr．，14，1304（1920）、の方法であ
る。 四塩化炭素120ml中、59mlの炭酸ジメチルの溶
液を氷浴中で冷却する。塩素ガスをこの溶液中で
泡だたせ、その間、出発物質の大部分が反応する
まで太陽灯を照射する。過剰の塩素を窒素で置換
え、溶媒を蒸発させ、残留物を、50mm圧力で精留
ヘツドをつけた短塔を通して蒸留した。所望の生
成物は、95−100℃／50mmで沸騰する。収量、68
ｇ。 製造例 Ｂ ６―（２―ベンジルオキシカルボニルアミノ）
―２―〔４―ヒドロキシフエニル〕アセタミ
ド）―ペニシラン酸テトラブチルアンモニウム 急速に撹拌している、６―（２―ベンジルオキ
シカルボニルアミノ―２―〔４―ヒドロキシフエ
ニル〕アセタミド）ペニシラン酸1.0ｇ、ジクロ
ルメタン30mlおよび水20mlの混合物に、PHが8.0
となるまで、40％水酸化テトラブチルアンモニウ
ム水溶液を添加した。PH8.0で30分間撹拌を続け
た後、各層を分離した。水性層をジクロルメタン
で抽出し、その後、合わせたジクロルメタン溶液
を乾燥させ（Na₂SO₄）、そして真空蒸発させた。
これによつて、1.1ｇの表題化合物を得た。 NMRスペクトル（DMSO―d₆中）は、0.70−
1.80（ｍ，34H）、2.90−3.50（ｍ，8H）、3.93（ｓ，
1H）、5.10（ｓ，2H）、5.23−5.50（ｍ，3H）、6.76
（ｄ，2H）、7.20（ｄ，2H）、7.40（ｓ，5H）、7.76
（ｄ，1H）および8.6（ｄ，1H）ppmで吸収を示
した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 の化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加
   塩。 ［式中、R¹は水素、ヒドロキシ基、ホルミル
   オキシ基、２ないし７個の炭素原子を有するアル
   カノイルオキシ基、２ないし７個の炭素原子を有
   するアルコキシカルボニルオキシ基または
   R²C₆H₄COO（ここで、R²は水素、１ないし４個
   の炭素原子を有するアルキル基、１ないし４個の
   炭素原子を有するアルコキシ基、Ｆ，Cl，Br，
   ＩまたはCNである）であり；そしてＱはNH₂、
   アジド基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、
   ４―ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ基ま
   たは１―メチル―２―メトキシカルボニルビニル
   アミノ基である］。 ２ ＱがNH₂である特許請求の範囲第１項の化
   合物。 ３ R¹が水素、ヒドロキシ基、CH₃COO，
   （CH₃）₃CCOOまたは（CH₃）₂CHCOOである、特
   許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４ R¹が水素である、特許請求の範囲第３項に
   記載の化合物。 ５ Ｑがアジドまたは１―メチル―２―メトキシ
   カルボニルビニルアミノ基であり、そしてR¹が
   水素またはヒドロキシ基である、特許請求の範囲
   第１項に記載の化合物。