CH497445A - Verfahren zur Herstellung von Acyloxyverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Acyloxyverbindungen

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CH497445A
CH497445A CH1697065A CH1697065A CH497445A CH 497445 A CH497445 A CH 497445A CH 1697065 A CH1697065 A CH 1697065A CH 1697065 A CH1697065 A CH 1697065A CH 497445 A CH497445 A CH 497445A
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von Acyloxyverbindungen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Methodikverfahren zur Herstellung von Acyloxyverbindungen, das zur Darstellung von wertvollen Zwischenprodukten und insbesondere bei der erstmaligen synthetischen Herstellung der 7-Amino-cephalosporansäure und ihrer Derivate Anwendung fand und zu dieser eigenartigen Synthese besonders geeignet ist.



   7-Amino-cephalosporansäure kommt folgende Formel zu:
EMI1.1     
 Derivate sind in erster Linie N-Acylverbindungen, worin Acylreste insbesondere diejenigen von wirksamen N Acylderivaten der 7-Amino-cephalosporansäure wie der Phenylacetyl-, z.B. 2-Thienylacetyl-, Cyanacetyl-, Chlor äthylcarbamyl- oder Phenylacetylrest, oder leicht abspaltbare Acylreste, wie der Rest eines Halbesters der Kohlensäure, z.B. der   tert.Butyloxycarbonylrest,    bedeuten.



   Die Synthese dieser für die Herstellung wertvoller Arzneimittel wichtigen Verbindung und ihrer Derivate beruht auf der Idee, von einer 3,5-unsubstituierten 2,2disubstituierten Thiazolidin-4-carbonsäure, z.B. einer Verbindung der Formel I
EMI1.2     
 auszugehen und die neuartige Synthese beispielsweise gemäss folgendem Formelschema durchzuführen:  
EMI2.1     
  
Die Verbindung   Ix    wird wie folgt in die erwünschte 7-Amino-cephalosporansäure und deren Derivate übergeführt:
EMI3.1     
  
Die als Zwischenprodukt verwendete Verbindung der Formel X wird wie folgt hergestellt:

  :
EMI4.1     

Zu den Verbindungen der vorliegenden Erfindung gelangt man überraschenderweise, indem man einen durch veresterte Carboxylgruppen in der Hydrazinogruppe N,N'-disubstituierten gesättigten cyclischen   sc-    -Hydrazino-thioäther mit einem oxydierenden Schwermetallacylat oder einem Acylhypohalogenit, worin Acyl den entsprechenden Rest einer organischen Carbonsäure darstellt, als Acyloxygruppen-abgebendem Oxydationsmittel behandelt und einen in der Reaktion gebildeten, in a-Stellung eine Acyloxygruppe zusammen mit einer durch eine veresterte Carboxylgruppe substituierte Azogruppe enthaltenden gesättigten cyclischen Thioäther mit einem hydrolysierenden Mittel behandelt.

  Wenn erwünscht, kann in einer erhaltenen Verbindung ein Substituent in einen anderen übergeführt, und/oder wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren getrennt werden.



   Acylreste einer während der Reaktion abgegebenen Acyloxygruppe sind insbesondere die Acylreste von aliphatischen Carbonsäuren, wie Alkancarbonsäuren, besonders Niederalkancarbonsäuren, in erster Linie Essigsäure, wie auch Propionsäure, oder aromatischen Carbonsäuren, wie Benzoesäure. Diese Säuren sind unsubstituiert, können aber gegebenenfalls weitere Substituenten, wie Niederalkyl- oder   Niederalkoxygruppen    oder Halogenatome, sowie Pseudohalogengruppen, wie Trifluormethylgruppen enthalten.



   Als Acyloxygruppen-abgebende Oxydationsmittel sind in erster Linie oxydierende Schwermetallacylate zu nennen. Besonders geeignet sind Bleitetraacylate und insbesondere Bleitetraacetat, sowie Bleitetrapropionat, Bleitetrastearat, Bleitetrabenzoat,   Bleitetra-3 -brombenzoat,    sowie Thallium-III-acylate, z.B. Thallium-III-acetate, oder Quecksilber-II-acylate, wie Quecksilber-II-acetat.



  Diese Oxidationsmittel können auch in situ, z.B. durch Reaktion von Bleidioxyd oder Quecksilber-II-oxyd mit einer organischen Carbonsäure, wie Essigsäure gebildet und/oder, wenn erwünscht, in Gegenwart eines Puffers, wie Natriumacetat, verwendet werden.



   Weitere Acyloxygruppen-abgebende Oxydationsmittel sind Acylhypohalogenite, welche üblicherweise in situ gebildet werden, z.B. durch Reaktion von Halogen, besonders Brom oder Jod, auf organische Carbonsäuren oder deren Salze, wie Quecksilber-II-acylate, z.B. Quecksilber-II-acetat, welches z.B. wiederum in situ mittels   Quecksilber-II-oxyd    in Gegenwart von Eisessig gebildet werden kann, oder Silberacylate, wie Silberacetat, sowie durch Reaktion anderer, positives Halogen-abgebender Mittel, wie N-Halogen-amide oder -imide, wie N-Bromacetamid, N-Bromsuccinimid oder N-Bromhydantoin, auf organische Carbonsäuren, wie einer der oben erwähnten Carbonsäuren, insbesondere Essigsäure.



   Erfindungsgemäss kann die Reaktion z.B. so durchgeführt werden, dass man den Ausgangsstoff mit der notwendigen Menge, d.h. mindestens 2 Moläquivalenten, des eine Acyloxygruppe-abgebenden Oxydationsmittels, üblicherweise in Anwesenheit eines geeigneten Verdünnungsmittels, wie Benzol, Acetonitril oder Essigsäure, unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, wenn notwendig in einer Inertgasatmosphäre und/oder unter erhöhtem Druck behandelt und stufenweise oder direkt in die gewünschte Acyloxyverbindung überführt.



   In der erfindungsgemässen Reaktion können gesättigte cyclische Thioäther, die in einer   a-Stellung    eine Acyloxygruppe zusammen mit einer durch eine veresterte Carboxylgruppe substituierten Azogruppe enthalten, gebildet und durch geeignete Verfahrensmassnahmen direkt oder stufenweise in die erwünschten Produkte übergeführt werden.

  So kann man die erwünschte Acyloxyverbindung erhalten, wenn man einen, in   sc-Stellung    eine Acyloxy- und einen, die veresterte Carboxylgruppe enthaltende Azogruppe aufweisenden gesättigten cyclischen Thioäther z.B. mit einem hydrolysierenden, insbesondere einem schwach sauren oder schwach basischen Mittel, wie Kaliumacetat in Gegenwart von Essigsäure, oder Natriumhydrogencarbonat in Gegenwart von Methanol, oder mit Wasser, vorzugsweise auf einer Trägersubstanz, wie ein Diatomeenerdepräparat (Florisil), behandelt.



   In erhaltenen Verbindungen können Substituenten nach an sich bekannten Methoden in andere übergeführt werden. So können erhaltene Säurederivate, wie Ester, in die freie Säure umgewandelt werden, ohne dass eine der Acylgruppen, besonders eine leicht abspaltbare Acylgruppe, wie eine   tert.Butyloxycarbonylgruppe,    in 3-Stellung entfernt wird. So lässt sich in eigenartiger Weise eine mit einem   2,2,2-Trichloräthanol    veresterte Carboxygruppe mittels reduzierender Mittel in die freie Carboxylgruppe überführen. Geeignete Mittel sind chemische Reduktionsmittel, wie nascierender Wasserstoff, erhalten z.B. durch die Einwirkung von Metallen, Metallegierungen oder -amalgamen auf wasserstoffabgebende Mittel, wie Zink, Zinklegierungen, z.B. Zinkkupfer, oder Zinkamalgam in Gegenwart von Säuren, wie organischen Carbonsäuren, z.B.

  Essigsäure, oder Alkoholen, wie Niederalkanolen, Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kalium  amalgam oder Aluminiumamalgam, in Gegenwart von feuchtem Äther oder von Niederalkanolen, sowie Alkalimetalle, z.B. Lithium, Natrium oder Kalium, oder Erdalkalimetalle, z.B. Calcium, in flüssigem Ammoniak, gegebenenfalls unter Zugabe von Alkoholen, wie eines Niederalkanols. Ferner kann ein Ester mit einem 2,2,2 Trihalogenäthanol, insbesondere 2,2,2-Trichloräthanol auch durch Behandeln mit starkreduzierenden Metallsalzen, wie Chrom-II-verbindungen, z.B. Chrom-II-chlorid oder Chrom-II-acetat, vorzugsweise in Gegenwart von wässrigen Medien enthaltend mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, wie Niederalkanole, Niederalkanocarbonsäuren oder Äther, z.B.

  Methanol, Äthanol, Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglycol-dimethyl äther oder Diäthylenglycol-dimethyläther, in die freie Säure übergeführt werden.



   In einer erhaltenen Verbindung mit einer freien Carboxygruppe kann diese nach an sich bekannten Methoden in ihre funktionellen Derivate, z.B. in ihre Ester, Amide, Hydrazide oder Azide, umgewandelt werden. So kann sie z.B. durch Behandeln mit einer Diazoverbindung, wie einem Diazoniederalkan, z.B. Diazomethan oder Diazoäthan, oder durch Umsetzen mit einer zur Veresterung geeigneten Hydroxyverbindung, wie z.B. einem Alkohol, einer Phenolverbindung oder einer N-Hydroxy -stickstoffverbindung, z.B. einer Hydroxamsäure, in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodiimids, z.B.

  Dicyclohexylcarbodiimid, sowie von Carbonyldiimidazol, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion mit einem reaktionsfähigen Ester der Hydroxyverbindung, besonders eines Alkohols, und einer starken anorganischen Säure oder einer starken organischen Sulfonsäure, wenn erwünscht, in Gegenwart einer salzbildenden Base verestert werden. Amide werden nach an sich bekannten Methoden, Sulfonylamide z.B. durch Behandeln mit einem Sulfonylisocyanat, aus der freien Carbonsäure erhalten.



   Eine funktionell abgewandelte Carboxygruppe in einer erhaltenen Verbindung kann nach an sich bekannten Methoden auch in eine andere funktionell abgewandelte Carboxygruppe, z.B. in veresterte Carboxygruppen durch Umesterung, wie Behandeln mit einer Hydroxyverbindung in Gegenwart eines Umesterungskatalysators, übergeführt werden. Ferner können Ester und insbesondere aktivierte Ester, wie z.B. Ester mit N-Hydroxystickstoffverbindungen, oder mit Halogenameisensäureester gebildete Anhydride, durch Umsetzen mit anderen Hydroxyverbindungen, wie Alkoholen oder Phenolverbin dungen, sowie mit Ammoniak, mit höchstens sekundären Aminen oder Hydrazinen in andere Ester bzw. in Amide oder Hydrazide übergeführt werden.

  In einer erhaltenen Amid- oder Hydrazidverbindung mit einem Wasserstoff-enthaltenden Stickstoffatom kann dieses nachträglich substituiert werden, z.B. durch Reaktion mit einem reaktionsfähigen veresterten Alkohol und/ oder in erster Linie in eine Acyloxygruppe enthaltenden Amid- oder Hydrazidverbindungen, z.B. durch Behandeln mit einem Carbonsäure- oder Sulfonsäurederivat, wie mit einem Säurehalogenid oder mittels anderen geeigneten Reagentien; ein N-unsubstituiertes Amid kann z.B. durch Dehydratisierung in das entsprechende Nitril umgewandelt werden.



   Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- od.



  Dünnschichtchromatographie) oder anderen Verfahren in die einzelnen Isomeren getrennt werden; erhaltene Racemate können durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen in die Antipoden getrennt werden.



   Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind gesättigte cyclische   o-Acyloxy-thioäther,    wie z.B. 5-Acyloxy-thiazolidine, und insbesondere 2,2-disubstituierte 3 -Acyl-5-acyloxy-thiazolidin-4-carbonsäuren und deren funktionelle Derivate, wie die Verbindungen der Formel Va
EMI5.1     
 worin Ac1 für einen Acylrest, insbesondere für den Acylrest eines wirksamen N-Acylderivates der 7-Amino-cephalosporansäure, wie den Thienylacetyl-, z.B. 2 Thienylacetyl-, Chloräthylcarbamyl- oder Phenylacetylrest, oder einen leicht abspaltbaren Acylrest, wie den Rest eines Halbesters der Kohlensäure, z.B. den tert. Butyloxycarbonylrest steht,   Ac,    den Acylrest einer organischen Carbonsäure, wie den Acylrest der während der Reaktion abgegebenen Acyloxygruppe, wie den Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure, z.B.

   einer Alkancarbonsäure, wie einer Niederalkancarbonsäure, in erster Linie Essigsäure, wie auch Propionsäure, oder einer aromatischen Säure, wie Benzoesäure bedeutet, wobei diese Säuren unsubstituiert sind und/oder gegebenenfalls weitere Substituenten, wie Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppen oder Halogenatome oder Pseudohalogene wie Trifluormethylgruppen enthalten können, X das disubstituierte Kohlenstoffatom des Thiazolidinringes darstellt und   Rl    für eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe steht.



   Der Rest -X- steht insbesondere für die Gruppe der Formel
EMI5.2     
 worin R2 und   R3    für Kohlenwasserstoff-, insbesondere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, z.B. Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder vorzugsweise Methylgruppen, sowie aromatische, insbesondere Phenylgruppen, oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Phenylalkyl-, z.B. Benzyl- oder Phenyläthylgruppen, sowie für funktionell abgewandelte insbesondere veresterte Carboxygruppen, wie Carboniederalkoxy-, z.B. Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppen oder, wenn zusammengenommen, für einen bivalenten Kohlenwasserstoff-, insbesondere bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie eine   Niederalkylen-,    z.B. 1,4-Butylenoder 1,5-Pentylengruppe, sowie eine Methaloylgruppe od.

 

  für eine Oxo- oder Thionogruppe stehen. Die obgenannten Kohlenwasserstoffreste sind unsubstituiert oder können z.B. durch Niederalkyl-, wie Methyl- oder Äthylgruppen, Niederalkoxy-, wie Methoxy- oder Äthoxy  gruppen, Halogen-, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Halogenalkyl-, wie Trifluormethylgruppen oder andere geeignete Gruppen substituiert sein.



   Die Gruppe   R1    steht für eine freie oder vorzugsweise funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, insbe sondere eine veresterte Carboxylgruppe. Letztere ist mit zur Veresterung von Carbonsäuren geeigneten Hydroxyverbindungen jeglicher Art, insbesondere mit aliphatischen Alkoholen, wie Alkanolen, insbesondere Niederalkanolen, z.B. Methanol, Äthanol, n-Propanol oder tert.
Butanol, cycloaliphatischen Alkoholen, wie   Cycloalka-    nolen, z.B. Cyclohexanol, oder araliphatischen Alkoho len, wie Phenylalkanolen, z.B. Benzylalkohol oder Di phenylmethanol, sowie mit Phenolverbindungen, insbe sondere Phenol, oder mit N-Hydroxy-Stickstoffverbin dungen, wie Hydroxamsäuren, z.B. N-Hydroxycarbamin säureester, wie -methylester, oder N-Hydroxyimiden, z.B.



   N-Hydroxysuccinimid, verestert, wobei die obgenannten
Hydroxyverbindungen unsubstituiert sind oder Nieder alkyl-, Niederalkoxy-, Nitro- oder   Trifluormethylgruppen    oder insbesondere Halogenatome sowie andere Gruppen als Substituenten enthalten können; besonders geeignet als die Carbonsäure veresternde substituierte Hydroxy verbindungen sind halogenierte Niederalkanole, wie 2,2,2
Trichloräthanol.



   Andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppen    Rl    sind z.B. stickstoffhaltige funktionell abgewandelte
Carboxylgruppen, wie Carbamylgruppen, welche am
Stickstoffatom unsubstituiert oder durch, gegebenenfalls
Niederalkyl-, freie, veresterte oder verätherte Hydroxy-, wie Niederalkoxy-, Aralkoxy-, Niederalkanoyloxy- oder
Aroyloxygruppen oder Halogenatome, Nitro- oder Tri fluormethylgruppen enthaltende, aliphatische, alicycli sche, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoff reste oder heterocyclishe Reste aromatischen Charak ters, wie Niederalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenyl-nie deralkyl-, Phenyl-niederalkyliden- oder Pyridylreste, so wie durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxyl gruppen. wie den oben erwähnten Gruppen dieser Art, durch phosphorhaltige Reste, oder durch Acylreste, wie
Reste von Carbonsäuren, z.B.

  Reste von Halbestern oder Halbamiden der Kohlensäure oder Niederalkanoyl reste, od. von Sulfonsäuren, wie Arylsulfonsäuren, z.B.



   Phenylsulfonylreste, mono- oder disubstituiert sein kön nen, sowie Nitril- oder Azidocarbonylgruppen, sowie, ge gebenenfalls am Stickstoff, z.B. durch die oben erwähn ten Substituenten der Carbamylgruppe, mono- oder poly substituierte Hydrazinocarbonyl- oder Azocarbonylgrup pen.



   Tm Verfahren der Erfindung gegebenenfalls anfallen de Verbindungen sind z.B. 5-Acyloxy-5-azo -thiazolidine, in welchen die Azogruppe durch eine veresterte Carb oxylgruppe substituiert ist, insbesondere 2,2-disubstituierte   3 -Acyl-5-acyloxy-5-azo-thiazolidin-4-carbonsäure,    in welchen die Azogruppe durch eine veresterte Carboxyl gruppe substituiert ist, und deren funktionelle Derivate, z.B. die Verbindungen der Formel
EMI6.1     
 worin   Acyl,    Ac2, R1 und X die oben gegebene Bedeutung haben, und Ra den Rest eines Alkohols, z.B. den Rest der oben erwähnten, zur Veresterung der Carboxylgruppen   Rt    geeigneten Alkohole, insbesondere von aliphatischen Alkoholen, wie Niederalkanolen oder substituierten, in erster Linie halogenierten Niederalkanolen, darstellt.

  Sie können in der Reaktion als Zwischenprodukte gebildet und isoliert, bzw. direkt in die gewünschten
Endstoffe bzw. ineinander übergeführt werden.



   Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungs formen, wonach Ausgangsstoffe in Form von Derivaten, z.B. von Salzen, oder in Form eines während der Reak tion gebildeten Reaktionsgemisches verwendet werden können.



   Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwen det und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten
Verbindungen gelangt.



   Die im obigen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe können z.B. nach dem in der Patentschrift Nr.   497446     (Wo 2) beschriebenen Verfahren erhalten werden.



   Erfindungsgemäss erhaltene Verbindungen können, wie im Formelschema gezeigt wird, in 7-Amino-cephalo sporansäure und deren Derivate umgewandelt werden; diese Umwandlung kann z.B. nach dem in den Patent schriften Nrn. 497447 (Wo 5), 497448 (Wo 6), 497451  (Wo 7),   497456    (Wo 8),   497371    (Wo 9),   497369    (Wo 10),    497457    (Wo 11), 497 460 (Wo 12), 497 379 (Wo 13) und    497461    (Wo 14) beschriebenen Verfahren erfolgen.



   Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsius graden angegeben.



   Beispiel I
Eine Lösung von 1 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxy carbonyl -   5ss - (N,N'-    dicarbomethoxy-hydrazino)-thiazoli din-4-carbonsäure - N - methyl-N-phenylsulfonyl - amid in
50 ml absolutem Benzol wird mit 1,6 g Vakuum-getrocknetem Bleitetraacetat behandelt und das Gemisch unter
Rückfluss während 45 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 0,05ml destilliertem Äthylenglykol wird das Ge misch nach 10 Minuten mittels eines Filterhilfsmittels  (Hyflo) filtriert und mit Benzol nachgewaschen; das gelbe Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der kristalline Rückstand mit Äther und Pentan trituriert, gekühlt und filtriert.

  Man erhält so das L-2,2-Dimethyl  -3-tert. butyloxycarbonyl-5-acetyloxy-5-carbomethoxyazo  -thiazolidin-4-carbonsäure - N - methyl- N -phenylsulfonyl  -amid der Formel
EMI6.2     
 dessen fast farblose Kristalle nach Umkristallisieren aus Methanol bei   161 - 1630    schmelzen;   land    =   320    + 10 (c = 1,070 in Chloroform);

  Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei   5,69 ,      5,90cm,    6,00 u, 8,10    > ,      8,34 ,      8,571l    und   9,24 p;    Ultraviolett-Absorp  tionsbanden   lxlax      225 mm      (±    = 13000),   260 mai      (±    =   1500), 267 mp (± = 1770) und 274 m  (± = 1 600) in Äthanol, und Xax ax bei ca. 380 mF (± = ungefähr 70-80)    in Methylenchlorid.



   Eine Lösung von 0,663 g   L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyl-    oxycarbonyl-5-acetoxy-5-carbomethoxyazo-thiazolidin -4 -carbonsäure-N-methyl-N-phenylsulfonyl-amid in 100 ml Benzol wird nach Zugabe von 20 g eines Diatomeenerdeprapärats (Florisil) bei Zimmertemperatur während 45 Minuten gerührt; unter Gasentwicklung verändert sich die Farbe der Lösung von stark gelb nach leicht gelb bis farblos. Das Gemisch wird dann filtriert, der Rückstand mit Benzol und mit 70 - 100 ml Essigsäureäthylester gewaschen und die organischen Lösungen verdampft.

  Das Produkt wird an 35 g eines Diatomeenerdepräparats (Florisil) chromatographiert; nach dem Vorwaschen mit
150 ml Benzol eluiert man das Rohprodukt mit   350ml    Benzol, enthaltend   1%    Essigsäureäthylester; ein Gemisch, dessen Hauptkomponente ebenfalls das erwünsch te Produkt darstellt, wird mit weitern   200ml    desselben Lösungsmittelgemisches eluiert.

  Das Rohprodukt wird aus einem Gemisch von Äther und Pentan umkristalli siert und man erhält das semikristalline bis amorphe
L-2,2 -   Mmethyl - 3 -    tert.butyloxycarbonyl   - 5p - acetyloxy-     -thiazolidin -   4-carbonsäure - N -    methyl-N-phenylsulfonyl  -amid der Formel
EMI7.1     
 welches bei   110-1150    schmilzt;   [/X]D    = +720 + 10 (c = 0,922 in Chloroform);

  Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei   5,74 ;p,      5,83 s,      7,36 ,      8,23  > ,    8,60 und 10,38   ,;    und Ultraviolett-Absorptionsbanden (in Äthanol):   lmax    = 226   mlL    = 12 950), 260   mll      (±    = 1400), 267   mp      (±    = 1550) und 273   m      (s    = 1250).



   Durch weiteres Auswaschen des vorstehenden Chromatogramms mit   150ml    Benzol, enthaltend 2% Essigsäureäthylester, erhält man ein Gemisch, dessen Hauptkomponente das L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl   -5a-acetyloxy-thiazolldin-4-carbonsäure-N-methyl-N-phe-    nylsulfonyl-amid der Formel
EMI7.2     
 ist, von welchem eine weitere Menge mit 100 ml Benzol, enthaltend 2% Essigsäureäthylester, und mit 100 ml Benzol, enthaltend 5% Essigsäureäthylester, in einheitlicherem Zustand und mit 50 ml Benzol, enthaltend 5% Essigsäureäthylester, und 100 ml Benzol, enthaltend 10% Essigsäureäthylester, als partiell kristallines Gemisch zusammen mit den entsprechenden   5,8-Hydroxy-    und   5-    Hydroxyverbindungen erhalten wird.

  Das Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Äther bei   220- 2210;    [α]D =    -2140      +    10 (c = 0,889 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 5,75  , 5,86 ,   5,97  , 7,40  , 8,25  , 8,62   und 10,68  .   



   Beispiel 2
Zu einer während 35 Minuten bei 800 gerührten Mischung von 3 ml Eisessig und 0,15 g wasserfreiem Natriumacetat wird 0,05 g des L-2,2-Dimethyl-3-tert.bu   tyloxycarbonyl-5-acetoxy-5-carbomethoxyazo-thiazolidin-    -4-carbonsäure - N - methyl-N-phenylsulfonyl-amids gegeben und das Gemisch während weiteren 45 Minuten bei 800 gerührt, wobei sich die gelbe Mischung nach 30 Minuten entfärbt. Das Reaktionsprodukt wird durch Ausgiessen auf Wasser und Extraktion mit Benzol isoliert. Man erhält ein kristallines Gemisch von L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl   - 5P-    acetyloxy-thiazolidin  -4-carbonsäure - N - methyl - N - phenylsulfonyl - amid und dem entsprechenden   5a-Acetylprodukt.   



   Die Reaktion kann auch durch Behandeln des Ausgangsmaterials mit Triäthylammoniumacetat in heissem Benzol während 17 Stunden durchgeführt werden.



   Beispiel 3
Eine Lösung von 0,388 g des L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl -5-acetoxy-5-carbomethoxyazo-thiazoli   din-4-carbonsäure - N - methyl-N-phenylsulfonyl-amids    in   10ml    Methylenchlorid und   10ml    Methanol wird nach Zugabe von 0,15 g wasserfreiem Natriumcarbonat während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Unter Gasentwicklung verschwindet die gelbe Farbe der Lösung; letztere wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Man erhält so ein kristallines Gemisch des L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl -   5,B - acetyloxy -    thaizolidin-4-carbonsäure -N-methyl-N-phenylsulfonyl-amids und des entsprechenden   5-Acetyloxy-Produkts.   



   Beispiel 4
Einer Lösung von 0,92 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl -   50 -    (N,N'-dicarbäthoxy-hydrazino)-thiazolidin-4-carbonsäure-methylester in   16 mol    Acetonitril werden mit 0,34 g wasserfreiem Natriumacetat und 1,4 g essigsäurefreiem Bleitetraacetat behandelt. Das Gemisch wird während 45 Minuten bei 600 gehalten, dann unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand 3mal mit je 20 ml Hexan und 5 ml Methylenchlorid trituriert. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck eingedampft; man erhält ein gelbes öl, welches wiederum in 6 ml Acetonitril gelöst und mit
1,45 g Bleitetraacetat behandelt wird. 

  Das Reaktionsgemisch wird während einer Stunde bei 600 gehalten, das entstandene Bleidiacetat abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in   5 mol    Methylenchlorid und 30 ml Hexan aufgenommen. Der Extrakt wird nach wenigen Minuten filtriert, das Filtrat wiederum unter vermindertem Druck eingedampft und das gelbe ölige
Produkt an 42 g wasserfreiem Silicagel chromatogra  phiert. Die Kolonne wird mit 350 ml Benzol, dann mit 100 ml Benzol enthaltend 5% Essigsäureäthylenester vorgewaschen.

  Die drei nächsten mit je   50ml    dieses Lösungsmittelgemisches eluierten Fraktionen enthalten den erwünschten   L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5;c-    -acetyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure-methylester der Formel
EMI8.1     
 welchen man kristallin erhält, wenn man im Produkt, erhalten aus der zweiten dieser drei Fraktionen, die gebildeten Kristalle mittels Waschen mit Pentan vom öligen Material befreit und mit ihnen die erste und die dritte Fraktion animpft.

  Das kristalline Produkt wird aus Hexan umkristallisiert und zur Analyse bei 1150 (ölpumpendruck) sublimiert, F. 150-   151 ; '[OG]D    = +2030  + 20 (c = 0,41 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei   5,72 ,    5,90  ,   7,35p,    8,23   Il,    8,55    > ,    9,32   L,    9,90    >     und   10,35 !t-   
Eine weitere Menge der erwünschten Verbindung kann im obigen Rohprodukt festgestellt werden, wird aber nicht isoliert, sondern direkt ohne Reinigung weiterverarbeitet.



   Beispiel 5
Eine Lösung von 1,265 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl -   5,3 -    (N,N'-dicarbomethoxy-hydrazino)-thiazolidin-4-carbonsäure-methylester in 90 ml trockenem Benzol enthaltend 0,3 ml Eisessig wird auf einmal mit 2,9 g Bleitetraacetat versetzt und das Gemisch am Rückfluss gekocht; nach dem Auflösen des festen Reagens beginnt sich ein Niederschlag von Bleidiacetat zu bilden, und nach etwa 2 Stunden kann kein Oxydationsmittel mehr festgestellt werden. Das Reaktionsgemisch wird mittels eines Filtrierhilfsmittels (Celite) filtriert; es wird mit Benzol nachgewaschen und das gelbe Filtrat verdampft, einige Male in einem Benzol-Heptangemisch aufgenommen und dieses jeweils bis zur vollständigen Entfernung der Essigsäure verdampft.



   Der goldgelbe, viskos-ölige Rückstand, enthaltend den L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5-acetyloxy    -5- carbomethoxy-azo -thiazolidin -4 - carbonsäuremethyl-    ester der Formel
EMI8.2     
 wird an 39 g eines Diatomeenerdepräparats   (Flonsil)    innerhalb von 3 Stunden chromatographiert. Man erhält durch Auswaschen mit Benzol, Äther und einem   Gee    misch von Äther und Methanol ein Rohprodukt, dessen Hauptkomponente den   L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxy-    carbonyl -   5,B-    acetyloxy - thiazolidin-4-carbonsäuremethylester darstellt, der nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther, Methylenchlorid und Hexan bei 145 bis 1480 schmilzt.



   Die nachträglich ausgewaschenen Fraktionen und die Mutterlauge werden zusammengenommen, mit Natriumacetat in Methanol verseift und an der 60fachen Menge Silicagel enthaltend 5% Wasser, chromatographiert; man erhält nach dem Auswaschen mit Benzol, enthaltend 3% Essigsäureäthylester, den L-2,2-Dimethyl-3-tert. butyloxycarbonyl -   59-    hydroxy-thiazolidin -4- carbonsäuremethylester der Formel
EMI8.3     
 durch Eluierung mit Benzol enthaltend 5% und 10% Essigsäureäthylester;

   das Produkt kann durch Behandeln mit Acetanhydrid (1000 während 12 Stunden) in den L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5c-acetyloxy   -thiazolidin -4 -    carbonsäuremethylester zurückgewandelt werden;   [X]D    = +2050   +    10 (c = 0,5 in Chloroform) und F.   150,50    nach Chromatographieren an der 50fachen Menge Silicagel (innerhalb einer Stunde).



   Beispiel 6
Ein Gemisch von 1,07 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl -   5 - (N,N' -      dicarbomethoxy-hydrazino)-thia      zolidin -4-    carbonsäure   2,2,2-    trichloräthylester in 50 ml Benzol, enthaltend 0,25 ml Eisessig und 1,75 g Bleitetraacetat, wird während 45 Minuten am Rückfluss gekocht.



  Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand in 200 ml eines   1:1-Gemisches    von Benzol und Heptan aufgenommen. Die Lösungsmittel werden verdampft und der Rückstand wird an 20g eines Diatomeenerdepräparats (Florisil) chromatographiert. Der ölige   L - 2,2 -      Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5p-acetyl    oxy-thiazolidin-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester der Formel
EMI8.4     
 wird mit Benzol eluiert;   [n    = +490   +    10 (c = 1,04 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 5,74   4t,    5,90   ,    und 8,25   i.     



   Beispiel 7
Zu einer Lösung von 0,14g L-2,2-Dimethyl-3-tert.   butyloxycarbonyl-5s-acetyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure-    -2,2,2-trichloräthylester in 3,5 ml 90%iger Essigsäure werden   1,5 g    Zinkstaub zugegeben und das Reaktionsgemisch während 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Filtrieren und Nachwaschen mit 4 ml Essigsäure und 200 ml Benzol wird das Filtrat 5mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand kristallisiert durch Triturieren mit einem Pentan-Äther-Gemisch und wird aus einem Äther-Hexan-Gemisch umkristallisiert.

  Die erhaltene   L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5c-ace-    tyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure der Formel
EMI9.1     
 schmilzt nach Sublimieren (1270/0,001 mm Hg) bei 145 bis   1460;      [ 20    = +2250 (c = 0,93 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (Methylenchlorid) bei   5,75 ,    5,90   F    und 8,25   Il.   



   Beispiel 8
Eine Lösung von 25,23 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyl   oxycarbonyl-5,B-(N,N'-dicarbomethoxy-hydrazino)-thiazo-      lidin - 4 -    carbonsäure   2,2,2-    trichloräthylester in 300 ml Benzol wird mit 49 g Bleitetraacetat versetzt und das Gemisch während 45 Minuten zu schwachem Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen und Filtrieren wird das Filtrat unter Wasserstrahlvakuum eingedampft und der Rückstand an 750 g eines Diatomeenerdepräparats (Florisil) chromatographiert.

  Das rohe Gemisch von L-2,2 -Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl   -5cc-    acetyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester und dessen   5B-    -Acetyloxy-Isomeren wird mit 2500 ml eines   98 : 2-Ge-    misches von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert; durch Kristallisation aus Pentan erhält man L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl   - 5P-    acetyloxy-thiazolidin   -4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester,    F. 870.



   Aus der Mutterlauge erhält man den nichtkristallisierenden   L -2,2-    Dimethyl-3-tert. butyloxycarbonyl   -acetyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure   - 2,2,2 -    trichloräthylester der Formel
EMI9.2     

Beispiel 9
Ein Gemisch von 11,82 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5p-(N,N'-dicarbomethoxy-hydrazino)-thiazo lidin -4 - carbonsäure - 2,2,2 - trichloräthylester in 150 ml Benzol und 24,4 g Bleitetraacetat wird während 45 Minuten bei schwachem Sieden erhitzt, abgekühlt, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der den L - 2,2 - Dimethyl - 3 - tert.butyloxycarbonyl-5-acetyloxy-5   -carbomethoxyazo -    thiazolidin - 4 - carbonsäure- 2,2,2- trichloräthylester enthaltende gelbe ölige Rückstand wird in 200 ml warmem Hexan aufgenommen, filtriert und das Filtrat verdampft.

  Der Rückstand wird in   250ml    Benzol gelöst und nach Zugabe von 100 g eines Diatomeenerdepräparats (Florisil) und 5 ml Essigsäure äthylester während 80 Minuten gerührt. Nach dem Filtrieren und Eindampfen des Filtrats erhält man das rohe Gemisch des   L-2,2-Dimethyl-3 -tert.butyloxycarbonyl-5a-    -acetyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure -2,2,2- trichloräthylesters und dessen   5,,B-Acetyloxy-Isomeren.   



   Beispiel 10
Eine Lösung des nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren erhaltenen Gemisches in 200 ml Eisessig und   20ml    Wasser wird mit 60g Zinkstaub während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, das Gemisch dann filtriert und der Filterrückstand mit je 60 ml Eisessig und Benzol gewaschen. Das Filtrat wird bei 0,5 mm Hg eingedampft, der Rückstand in 600 ml Äther aufgenommen und die Lösung mit 600 ml Wasser gewaschen; die wässrige Phase wird mit Äther nachgewaschen. Die vereinigten Ätherlösungen werden noch zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, der Rückstand wird in Äther gelöst, mit einem Aktivkohlepräparat behandelt und aus einem Äther-Pentangemisch kristallisiert.

  Man erhält so die L-2,2-Dimethyl-3-tert.   butyloxycarbonyl-53    -acetyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure, F.   146-1470   
Die Mutterlauge wird eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert; der basische Extrakt wird mit Zitronensäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert.

  Durch fraktioniertes Kristallisieren aus einem Pentan-Äthergemisch erhält man die L2,2-Dimethyl-3-tert.   butyloxycarbonyl-5,-acetyloxy-thia-    zolidin-4-carbonsäure der Formel
EMI9.3     
 F.   171 - 171,50;      Coc]D?O    =   -3460    + 10 (c = 0,925 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsspektrum (in Methylenchlorid) mit Banden bei 2,87   ,    3,15    > ,      5,78 ,    5,90 u,   5,96 ,    7,25   L,    7,35   ,    8,25   u,    8,63   ,    9,32   y    und   10,66'L.   

 

   Beispiel 11
Ein Gemisch von 0,25 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl -   5X3      -   (N,N'-dicarbäthoxy-hydrazino)-thiazolidin-4-carbonsäure-N-acetylamid in 10 ml siedendem Benzol wird mit 0,45 g Bleitetraacetat behandelt, wobei während 60 Minuten am Rückfluss gekocht wird. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch am Wasserstrahlvakuum auf etwa 5 ml konzentriert, mit 25 ml Hexan verdünnt  und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der gelbe ölige Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Das L-2,2-Dimethyl-3-tert.bu   tyloxycarbonyl -5-    acetyl-5-carboäthoxyazo-thiazolidin-4 -carbonsäure-N-acetylamid der Formel
EMI10.1     
 wird mit einem   9:1-Gemisch    von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert.

  Durch Behandeln mit einem Diatomeenerdepräparat (Florisil) erhält man daraus das Gemisch des   L-2,2-Dimethyl-3 -tert.butyloxycarbonyl -5p-    -acetyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure - N - acetylamids der Formel
EMI10.2     
 und dessen   Scc-Acetyloxy-Isomeren.   



   Beispiel 12
Eine Lösung von 0,831 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl -   5 - acetyloxy -    thiazolidin-4-carbonsäure in
10 ml Methylenchlorid wird mit 0,36 ml Triäthylamin versetzt, auf   -100    abgekühlt und mit   0,25mol    Chlorameisensäureäthylester in   4 mol    kaltem Methylenchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei   - 10C    bis    5     unter Feuchtigkeitsausschluss während 90 Minuten stehengelassen und dann während 3 Stunden mit einem kräftigen Strom trockenem gasförmigem Ammoniak behandelt. Nach 10minütigem Stehenlassen bei   0     und 40minütigem bei Zimmertemperatur wird das Gemisch filtriert, der Filterrückstand mit Methylenchlorid nachgewaschen und das Filtrat eingedampft.

  Der Rückstand wird in 30 ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit 5 g Silicagel, enthaltend 5% Wasser, geschüttelt und filtriert; das Silicagel wird mit   9:1 -    und   5:1 -Gemischen    von Methylenchlorid und Essigsäurealkylester nachgewaschen, und man erhält das L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5p-acetyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure-amid der Formel
EMI10.3     
 als farbloses Glas, welches bei 125-   130 /0,001    mm als zähes farbloses öl destilliert werden kann; Infrarot Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei   2,86 ,      2,96 , 5,75 1, 5,92 6,38 1, 7,25 1l, 7,42 yS, 8,251L,      8,651l,    9,2    > ,    9,35   ,u,    9,88   F    und 10,40   p.   



   Beispiel 13
Zu einer Lösung von 384 g des L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl - 5 -   (N,N'    - dicarbomethoxy-hydrazino) -thiazolidin-4-carbonsäuremethylesters werden 980 g Bleitetraacetat auf einmal zugegeben. Die Lösung verfärbt sich dunkelbraun und wird erhitzt, wobei sie eine goldgelbe Farbe annimmt und das weisse Bleidiacetat auszufallen beginnt. Nach zweistündigem Rühren und Erhitzen unter Rückfluss wird 0,5 ml Äthylenglycol zugegeben, das Reaktionsgemisch durch ein Glasfilter filtriert und der Rückstand mit total 4000 bis 5000 ml trockenem Benzol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck eingedampft und der gelbe, ölige Rückstand dreimal in   500ml    trockenem Benzol aufgenommen und das Lösungsmittel jeweils unter vermindertem Druck verdampft. 

  Der langsam kristallisierende Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung filtriert und verdampft, und das Produkt bestehend zur Hauptsache aus einem Gemisch des L-2,2 -Dimethyl-3-tert.   butyloxycarbonyl-5a-acetyloxy- thiazoli-    din-4-carbonsäuremethylesters und dessen   5p-Acetyloxy-    -Isomeren, und das ebenfalls den 2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl - 4 - thiazolin-4 - carbonsäuremethylester und den   L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5-ace-    tyloxy   5-    carbomethoxyazo-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester enthält, wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von gesättigten cyclischen a-Acyloxy-thioäthern, worin Acyl den Acylrest einer organischen Carbonsäure darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man einen durch veresterte Carboxylgruppen in der Hydrazinogruppe N,N'-disubstituierten gesättigten cyclischen a-Hydrazino-thioäther mit einem oxydierenden Schwermetallacylat oder einem Acylhypohalogenit, worin Acyl den Acylrest einer organischen Carbonsäure darstellt, als Acyloxygruppen-abgebendem Oxydationsmittel behandelt und einen in der Reaktion gebildeten in 5c-Stellung eine Acyloxygruppe zusammen mit einer durch eine veresterte Carboxylgruppe substituierten Azogruppe enthaltenden gesättigten cyclischen Thioäther mit einem hydrolysierenden Mittel behandelt.
    UNTERANSPRüCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch.gekennzeichnet, dass Acyl den Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure darstellt.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Acyl den Acylrest einer Niederalkancarbonsäure darstellt.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Acyl den Acylrest der Essigsäure darstellt.
    4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Acyl den Acylrest einer aromatischen Carbonsäure darstellt.
    5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Schwermetallacylat ein Bleitetraacylat verwendet.
    6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Schwermetallacylat Bleitetraacetat verwendet.
    7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens 2 Moläquivalente des Acyloxygruppenabgebenden Oxydationsmittels verwendet.
    8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 - 7, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,2-disubstituierte 3-Acyl-5-acyloxythiazolidin.4-carbon- säuren oder deren funktionelle Derivate herstellt.
    9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 - 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Va EMI11.1 worin Acl für eine Acylgruppe steht, X das disubstituierte Kohlenstoffatom des Thiazolidinrings bedeutet, AQ den Acylrest einer organischen Carbonsäure bedeutet und R1 für eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe steht, herstellt.
    10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 - 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI11.2 herstellt, worin Acl für einen in einem pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer 7-Amino-cephalosporansäure vorkommenden Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest steht, X die Gruppe der Formel EMI11.3 bedeutet, worin jede der Gruppen R3 und R4 einen aliphatischen, einen aromatischen oder einen araliphatischen Kohlenwasserstoffrest, oder, wenn zusammengenommen, einen bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder eine Oxo- oder Thionogruppe darstellt, und Rl für eine freie oder veresterte Carboxygruppe, eine Carbamyl-, eine Nitril-, eine Azidocarbonyl-,
    eine Hydrazinocarbonyl- oder eine Azocarbonylgruppe und Ac2 für den Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure stehen.
    11. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 - 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI11.4 herstellt, worin Act für eine Thienylacetyl-, Chloräthylcarbamyl- oder Phenylacetylgruppe oder den Rest eines Halbesters der Kohlensäure steht, X die Formel EMI11.5 hat, Rl eine freie oder mit einem Niederalkanol oder halogenierten Niederalkanol veresterte Carboxylgruppe darstellt und Ac den Acylrest einer Niederalkancarbonsäure bedeutet.
    12. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 - 7, dadurch gekennzeichnet, dass man den L-2,2-Dimethyl-3-tert. butyloxy-carbonyl - 5,+ - acetyl- oxy-thiazolidin-4-carbonsäure-methylester herstellt.
    13. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 - 7, dadurch gekennzeichnet, dass man den L- 2,2 - Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl - 5p - acetyl oxy-thiazolidin-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester herstellt.
    14. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 - 7, dadurch gekennzeichnet, dass man den L- 2,2- Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl - 5 - acetyl- oxy-thiazolidin-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester herstellt.
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