DE1620736A1 - Verfahren zur Reduktion von Formylverbindungen - Google Patents

Description

Neue, vollständige für dsn Druck der Offenlegungsschrift bestimmte AnmeIdungsunterlagon.
Aktenzeichen: P 16.20 736.6 - Unaer Zeicnen: 20 994-BR/H ■

Prof. Dr. Robert Burns Woodward, Cambridge, Massachusetts, USA,

Gase Wo 13/W0 lVl+2/E

Deutschland

Verfahren zur Reduktion von Pormy!verbindungen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Methodikverfahren zur Herstellung von 7-Amino-desacetylisocephalosporansäureverbindungen und den entsprechenden Cephalosporansäureverbindungen, das zur Darstellung von wertvollen Zwischenprodukten und insbesondere bei der erstmaligen synthetischen Herstellung der 7-Amino-cephalosporansäure und ihrer Derivate Anwendung fand und zu dieser eigenartigen Synthese besonders geeignet ist; sowie neue Zwischenprodukte. 0 098 347187 2

7-Amino-cephalosporansäure kommt folgende Formel XVI zu:

σοοΗ

I
σ

O=CJ IT 0-CH₂-O-OO-OH,

OH₂ . ■ ' .

Derivate sind in erster Linie N-Acylverbindungen, worin Acylreste insbesondere diejenigen von wirksamen N-Acylderivaten der 7-Amino-cephalosporansäure, wie der Thienylacetyl-, z.B. : 2-Thienylacetyl-, Cyanacetyl-., Chloräthylcarbamyl- oder Phenylacetylrest, oder leicht abspaltbare Acylreste., wie der Rest eines Halbesters der Kohlensäure, z.B. der tert.-Butyloxycarbonylrest, bedeuten. " ■ · · "

. Die-Synthese dieser für die/Herstellung wertvoller Arzneimittel wichtigen Verbindung.und ihrer/Derivate beruht

auf der Idee,, von einer JiS-unsubstituierten.a^-disubstituierten: ,Thiazolidin-4-oarbonsäure, z.B..einer Verbindung der·Formel¹1 - ' · " .

7 /. OOOH " ' ■

auszugehen, uijd die neuartige Synthese beispielsweise gemäss folgendem Pormelschema durchzuführen:.:'

O 098 3¹A/1872

Copy

COOH

CH CH

CH,

COOH
CH CH

ν CH₅-C—0-C-N.

O CH,

II

_ NjH-

CH.

COOCH

,CH-CH₂

H,
3.

CH- 0 CH, ^NCH-3 3

III

^-COOCH, N-COOCH,

COOCH

3 ^)COCH₅

3yO(

CH ^C

CH, 0 CH₅ ^NCH₅

COOCH,

OH

CH.

CH CH

H₅ ^NCH₅

Pb(OCOCH-) COOCH I

COOCH-

CH,

ΟΗ,-Ο-Ο-Ο-Μ.

IV

N-NH-C( J3

₅ CH₅

COOCH_x

S.

H₅

O=C

-NH

CH₅ 0

CH-^CH

CH₅

Al(i-C₄H_g)₅ VII

COOCH,

3 "

CH,

..NH,

CH OE

CH₅ .0

₅ ^NCH₅

VIII

00983A/1872

Die Verbindung IX wird wie folgt in die erwünschte 7-Amino-cephalosporansäure und deren Derivate übergeführt :

CHO

IX + Cl CCH₂OOC-CH=C

CHO O=C-

CH. CH-

H-C-C-O-O-N

³ I ii

^CH3° COOCH₂CCl₅

CH

-N

CH
\

C-CHO

Il

CHOH

XI

l)Acylierung _σΗ 2)Reduktion

O=C N C-CH₂OCOCH₃J)Acetylierung

,.CH CH CH

Acyl-Nli . ' ■

XIII

COOCH₂CCl₃

O=C

F₃CCOOH

COOCH₀CCl,. ι 2

CH
O=C N C-CHO

,CH CH CH

XII

COOH

Acyi-NH*

J -^yOH₂OOOOH_{3 EedukUoni} 0=0 ( V0H₂00O0H₃

,GH-—CH CH,

XIV

,CH^ CH CH

Acyl-NH

009834/1872 XV

XVI

Die als Zwischenprodukt verwendete Verbindung der Formel X wird wie folgt hergestellt :

NaOCH COOCH₂CCl₃ ^

^XCH + O=CH > CH-CH-OH

κ κ

OHC OCH

OCH

C=CH /

OCH

Zu den obe'n erwähnten wertvollen Verbindungen gelangt man überraschenderweise, indem man in einer 7-Amino-3-desacetyloxy-methyl-3-f^>ormyl-isocephalosporansäure oder einem Derivat davon, wie z.B. in einer Verbindung der Formel XVII, die Formylgruppe zu einer Hydroxymethy!gruppe reduziert, und, wenn erwünscht, eine erhaltene 7-Aminodesacetyl-isocephalosporansäure oder ein 0- und/oder N-Acylderivat davon oder ein Säurederivat einer solchen Verbindung, wie z.B. eine erhaltene Verbindung der Formel XIII, isomerisiert und die erwünschte 7-Amiho-desacetyl-cephalosporansäure oder ein Derivat, wie ein 0- und/oder N-Acylderivat davon,- oder ein Säurederivat, wie einen Ester einer •solchen Verbindung, z.B. eine der Verbindungen der Formeln XIV, XV oder XVI, isoliert und/oder, wenn erwünscht, in

009334/1872

einer erhaltenen Verbindung einen Substituenten in einen anderen Substituenten überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren trennt.

Derivate der Ausgangsstoffe sind in erster Linie Ester der Carboxylgruppe und/oder Acylderivate der Arainogruppe. Ester sind solche mit Alkoholen, wie aliphatischen oder araliphatischen Alkoholen und in erster Linie Alkyl-, wie Niederalkyl-, z.B. Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- oder tert.-Butylester, oder Phenyl-niederalkyl-, wie Benzyl- oder Diphenylmethylester. Die Alkoholreste dieser Ester sind unsubstituiert, können aber auch z.B. durch Niederalkyl-, wie Methyl-, Aethyl- oder Isopropylgruppen, oder Niederalkoxy-, wie Methoxy- oder Aethoxy-, Nitro- oder Trifluormethylgruppen, oder insbesondere Halogen-, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, substituiert sein; besonders bevorzugt als substituierte Alkoholreste sind HaIogen-niederalkyl-, z.B. 2,2,2-Trichloräthylgruppen.

Acylderivate der Aminogruppe enthalten als Acylreste in erster Linie solche, welche in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten der 7-Amino-eephalosporansäure vorkommen, wie den Thienylacetyl-, z.B. den 2-Thienylacetyl-, Chloräthylcarbamyl-, Phenylacetyl- oder einen gegebenenfalls geschützte Amino- und/oder Carboxylgruppen enthaltenden j-Amino-S-carboxy-valerylrest, oder leicht abspaltbare Acyl-

009834/1872 bad original*

reste, wie den Rest eines Halbesters der Kohlensäure, z.B. den tert.-Butyloxycarbonylrest, oder irgendeinen anderen geeigneten Acylrest, wie einen Benzoyl- oder substituierten Benzoylrest, z.B. 4-Nitro-benzoyl.

Die erfindungsgemässe Reduktion der Formyl- in die Hydroxymethylgruppe wird vorzugsweise mit reduzierenden Hydriden vorgenommen, wobei man solche vorzieht, die eine vorhandene Ester- oder Amidfunktion nicht oder nur langsam zu reduzieren vermögen. Solche Mittel sind in erster Linie Borhydride, z.B. Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Zinkborhydrid und besonders Diboran, sowie Lithium-tri-niederalkoxy-aluminiumhydride, ζ.B. Lithium-tri-tert.-butyloxyaluminiumhydrid. Die Reduktion kann auch mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, z.B. in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, wie Palladium auf einem Trägermaterial, wie Calciumcarbonat, Strontiumcarbonat oder Bariumsulfat, oder mit Aluminium-tri-niederalkoxyden, wie Aluminium-tri-isopropylat oder -tri-tertv-bütylat, in Gegenwart eines geeigneten Alkohols, wie Isopropänol, photochemisch, z.B. durch Licht in Gegenwart von Benzhydrol, Isopropänol oder Mercaptanen oder einem anderen äquivalenteh /Verfahren, durchgeführt werden.

Die Reaktion wird in Abwesenheit oder vorzugsweise in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erhitzen, in einer Inertgasatmosphäre,

009834/1872

, ORlGfNAt

in einem geschlossenen Gefäss und/oder unter Druck durchgeführt. Hydridreduktionsmittel, welche üblicherweise in kleinem Ueberschuss verwendet werden, können vorzugsweise in Gegenwart eines Aethers, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan oder Diäthylenglykol-dimethyläther, Alkalimetallborhydride auch in Gegenwart eines Alkohols, z.B. Methanol, Aethanol oder Isopropanol, zur Anwendung gelangen.

O-Acylderivate von im Isomerisierungsschritt verwendeten Isocephalosporansäureverbindungen sind Ester, in erster Linie solche mit organischen Carbonsäuren, wie aliphatischen, cycloaliphatische]!, aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren jeglicher Art, wie Niederalkancarbonsäuren, z.B. Essig-, Propion- oder Pivalinsäure, Cycloalkancarbonsäuren, z.B. Hexahydrobenzoesäure, Benzoesäure, Phenyl-niederalkancarbonsäuren, z.B. Phenylessigsäure, Phenyl-niederalkencarbonsäuren, z.B. Zimtsäure, oder Pyridin-, Thiophen- oder Furanearbonsäuren, sowie Pyridyl-, Thienyl- oder Puryl-niederalkancarbonsäuren, z.B.

jj. ...
Nicotin-, Isonicotin-, Thienylessig-, wie 2-Thienylessigsäure, oder Furancarbonsäure, wie 2-Furancarbonsäuren, sowie Ameisensäure, Halbester der Kohlensäure, z.B. Kohlensäureäthylester, oder Carbaminsäuren, z.B. Carbaminsäure. Diese Säuren können gegebenenfalls weitere Substituenten, wie Niederalkylgruppen, freie, verätherte oder veresterte Hy-

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droxy-, z.B. Niederalkoxy-, wie Methoxy- oder Aethoxygruppen, oder Halogen-, z.B. Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Trifluormethylgruppen, Mercapto- oder verätherte Mercapto-, z.B. Niederalkylmercapto-, wie Methylmercapto- oder Aethylmercaptogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Carboxyl- oder funktionell abgewandelte Carbox&grappen, wie Carbo-niederalkoxy-, z.B. Carbomethoxy- oder Carbäthoxy-, oder Cyangruppen, oder Sulfonylgruppen, oder andere geeignete Reste als Substituenten enthalten. O-Acylderivate umfassen ebenfalls die durch die freie Carboxygruppe und die freie Hydroxymethylgruppe von 7-Amino-desacetyl-isocephalOsporansäuren gebildeten inneren Ester, d.h. die Lactone.

Acylderivate der Aminogruppe in verwendeten.= Isocephalosporansäureverbindungen enthalten als Acylreste in erster Linie die oben erwähnten Acylgruppen, worunter auch Cyanacetylderivate verstanden sind.

Die Isomerisierung der erhaltenen Isocephalosporansäurederivate wird insbesondere durch Behandeln mit schwach basischen Mitteln durchgeführt. Letztere sind z.B. organische Stickstoff-haltige Basen, insbesondere tertiäre heterocyclische Basen aromatischen Charakters, in erster Linie Basen des Pyridin-Typs, wie Pyridin selber, sowie Collidine oder Lutidine, ferner tertiäre aromatische Basen, z.B. solche des Anilin-Typs, wie Dimethylanilin oder Diäthylanilin, oder tertiäre aliphatische, aza-

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cycloaliphatische oder araligaatische Basen, wie Triäthylamin, Diisopropyläthylamin, N-Methyl-piperidin oder Benzyldimethylamin. Ferner können auch anorganische oder organische Salze von Basen, insbesondere von mittelstarken bis starken Basen mit schwachen Säuren, wie Natriumacetat, Triäthylammoniumacetat oder N-Methyl-piperidinacetat, sowie andere analoge Basen verwendet werden.

Die Isomerisierung wird vorzugsweise in wasserfreiem Medium, in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, wobei als Reaktionsmittel verwendete Basen auch als Lösungsmittel dienen können, unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen, in einer InertgasatmoSphäre und/oder in einem geschlossenen Gefäss durchgeführt.

In erhaltenen Verbindungen können Substituenten in an sich bekannter Weise auf der Isocephalosporansäure- oder der Cephalosporansäure-Stufe in andere übergeführt werden.

So wird vorzugsweise die durch das erfindungsgemässe Verfahren gebildete Hydroxymethy1gruppe in einer Isocephalosporansäureverbindung sowie eine entsprechende Gruppe in Verbindungen der Cephalosporansaurereihe nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem Säurederivat, wie einem Säurehaiogenid, z.B. Chlorid, oder Anhydrid, einschliesslich einem inneren Anhydrid einer Carbonsäure, d.h. einem Keten, oder einem Anhydrid einer Carbamin- oder Thiocarbaminsäure, d.h. einem Isocyanat oder

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Isothiocyanat, wenn notwendig, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, acyliert. Ferner kann aus einer erhaltenen 7-Amino-3-desacetyl-isocephalosporansäure oder -cephalosporansäure auch der innere Ester, d.h. das Lacton, gebildet werden.

Ferner kann man z.B. eine mit einem 2,2,2-Trihalogenäthanol, besonders 2,2,2-Triehloräthanol, veresterte' Carboxygruppe in eigenartiger Weise mittels reduzierender Mittel in die freie Carboxylgruppe überführen. Geeignete Mittel sind chemische Reduktionsmittel, wie nascierender Wasserstoff, erhalten z.B. durch die Einwirkung von Metallen, Metallegierungen oder -amalgamen auf wasserstoffabgebende Mittel, wie Zink, Zinklegierungen, z.B. Zinkkupfer, oder Zinkamalgam in Gegenwa"¹-¹-· von Säuren, wie organischen Carbonsäuren, z.B. Essigsäure, oder Alkoholen, wie Niederalkanolen, Alkalimetallamalgamen, z.B. Natrium- oder Kaliumamalgam oder Aluminiumamalgam in Gegenwart von feuchtem Aether oder von Niederälkanolen, ferner Alkalimetallen, z.B. ' Lithium, Natrium oder Kalium, oder Erdalkalimetallen, z.B. Calcium, in flüssigem Ammoniak, gegebenenfalls unter Zugabe von Alkoholen, wie eines Niederalkanols. Ferner können 2,2,2-Trihalogenäthyl-, insbesondere ein 2,2,2-Triehlorathylester durch Behandeln mit reduzierenden Metallsalzen, wie Chrom-II-Verbindungen, z.B. Chrom-II-chlorid oder Chrom-II-acetat, vorzugsweise in Gegenwart von wässrigen Medien, enthaltend mit Wasser.mischbare organische Lösungsmittel, Wi^ Hiederalkanele^ Uiederalkancarbonsäuren oder Aether. --" ■

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IAD ORIGINAL

z.B. Methanol, Aethanol, Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aethylenglykol-dimethyläther oder Diäthylenglykol-dimethyläther, in die freie Säure übergeführt werden.

Eine mit einer Diphenylmethylgruppe veresterte Carboxylgruppe kann z.B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie mit Trifluoressigsäure, freigesetzt werden.

Erhaltene Verbindungen mit freier Carboxygruppe können in ihre Salze, wie z.B. Alkali- oder Erdalkalimetalloder Ammoniumsalze, oder durch Behandeln mit komplexbildenden Metallsalzen, z.B. in Kupfer-, Eisen-, Magnesium-, Zinkoder Bleisalze, übergeführt werden. Freie Carboxygruppen können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Behandeln mit einer Diazoverbindung, wie einem Diazo-niederalkan, z.B. Diazomethan oder Diazoäthan, sowie einem Phenyl-diazo-niederalkan, z.B. Phenyldiazomethan oder Diphenyldiazomethan, oder durch Umsetzen mit einer zur Veresterung geeigneten Hydroxyverbindung, wie z.B. einem Alkohol, sowie einem Phenol oder einer N-Hydroxy-stickstoffverbindung, z.B. einer Hydroxamsäure, in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodiimids, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, sowie von Carbonyldiimidazol, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion eines Salzes oder einer Säure mit einem reaktionsfähigen Ester der Hydroxy verbindung, besonders Alkohol, und einer starken anorganischen Säure oder einer starken organischen Sulfonsäure,

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verestert werden. Ferner können erhaltene aktivierte Ester, wie z.B. Ester mit N-Hydroxystickstoffverbindungen, oder mit Halogenameisensäureester gebildete Anhydride durch Umsetzen mit Hydroxyverbindungen, wie Alkoholen sowie Phenolen, in andere Ester übergeführt werden.

Eine funktionell abgewandelte Carboxygruppe in einer erhaltenen Verbindung kann nach an sich bekannten Methoden auch in eine andere funktionell abgewandelte Carboxygruppe übergeführt werden, z.B. veresterte Gruppen durch Umesterung, wie Behandeln mit einer Hydroxyverbindung in Gegenwart eines Umesterungskatalysators in andere veresterte Carboxygruppen. Ferner können aktivierte Ester, wie z.B. Ester mit N-Hydroxystickstoffverbindungen, oder mit Halogenameisensäureester gebildete Anhydride durch Umsetzen mit anderen Hydroxyverbindungen, wie Alkoholen, ebenfalls in andere Ester übergeführt werden.

Eine veresterte Acyloxygruppe kann z.B. mit basischen Mitteln oder enzymatisch gespalten werden; eine freie Hydroxygruppe kann z.B. wie oben beschrieben acyliert werden.

In erhaltenen Verbindungen mit freier Aminogruppe kann diese nach an sich bekannten Verfahren substituiert, z.B. durch Behandeln mit Säuren oder Säurederiväten von Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Halogeniden, z.B. Chloriden, oder Anhydriden (worunter auch innere Anhydride von Carbon-

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säuren, d.h. Ketene, oder von Carbamin- oder Thiocarbaminsäuren, d.h. Isocyanate oder Isothiocyanate zu verstehen sind), wenn erwünscht oder notwendig, in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, acyliert werden. N-Acylierte Aminogruppen können z.B. durch Behandeln mit Phosphorpentachlorid, gefolgt von einem Alkohol, z.B. Methanol, und Spalten des gebildeten Iminoäthers freigesetzt werden.

" Erhaltene Verbindungen werden in an sich bekannter

Weise isoliert; Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonne- oder Dünnschichtchromatographie) oder anderen Verfahren in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Erhaltene Racemate können, z.B. durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Ueberführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen, oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln die Antipoden getrennt werden.

Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten, z.B. von Salzen, verwen-

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det oder während der Reaktion gebildet werden.

Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.

Die im obigen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe werden nach dem in der Anmeldung Nr. P 16 20 733*3 beschriebenen Verfahren hergestellt.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind 7-Amino-3-desacetyl-isocephalosporansäuren und ihre Derivate, wie ihre N- und/oder O-Acylderivate sowie Ester von solchen Verbindungen, insbesondere Verbindungen der Formel XIIIa

COOR

3.

O=C H" - C-CH₀-O-R₀

ι ι ι. 2 2

3h

(XIIIa) ,CH CH CH

sowie 7-Amino-3-desacetyl-cephalosporansäuren und ihre Derivate, wie ihre N- und/oder O-Acylderivate, sowie Ester von solchen Verbindungen, insbesondere Verbindungen der Formel

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- Io -

COOR

I ^a

/Λ

O=C- N C-CH₀-O-R₀

,CH CH CH₀

worin jede der Gruppen R, oder R_ für ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe und R für ein Wasserstoffatom oder den

α.

Rest eines Alkohols stehen.

Ein Äcylrest R, oder Rp ist in erster Linie einer der oben erwähnten Reste von organischen Carbonsäuren, wobei, funktionelle Gruppen in solchen Resten, wie im 5-Amino-5-carboxy-valerylrest, z.B. durch Veresterung und/oder Acylierung, geschützt sein können. Acylreste R- und R_p sind in erster Linie diejenigen von wirksamen 0- und N-Acylderivaten von 7-Amino-cephalosporansäuren, wobei O-Acylgruppen in erster Linie Niederalkanoyl-, insbesondere Acetylgruppen,

und N-Acylgruppen in erster Linie Thienylacetyl-, z.B. 2-Thienylacetyl-, Cyanacetyl-, Chloräthylcarbamyl-, Phenylacetyl- oder 5-Amino-5-carboxyvalerylreste sind, wobei funktionelle Substituenten, wie Amino- und/oder Carboxylgruppen, gegebenenfalls geschützt sein können.

Alkoholreste R_n sind vorzugsweise unsubstituierte • a

oder substituierte aliphatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste und in erster Linie die oben erwähnten Niederalkyl- oder substituierten Niederalkyl-, besonders HaIo-

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gen-niederalkyl-, sowie Phenyl-niederalkylgruppen.

Erfindungsgemäss erhaltene Verbindungen der Isocephalosporansäurereihe, z.B. die als Zwischenprodukte wertvollen Ester mit Halogen-niederalkanolen, besonders 2,2,2-Trichloräthanol, oder Phenyl-niederalkanolen, besonders Diphenylmethanol, können wie oben gezeigt wird in die J-Amino-cephalosporansäure und deren Derivate umgewandelt werden; letztere können als Heilmittel, insbesondere mit antibakteriellen Eigenschaften, oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Verbindungen verwendet werden. Besonders wertvoll als neue Zwischenprodukte sind Ester der 7-Amino-cephalosporansäure und ihren 0- und/oder N-Acylderivaten mit Halogen-niederalkanolen, insbesondere 2,2,2-Triehloräthanol.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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:y.;t_:- ■ · ,^;·-^;, 1Β2Ό736.

ν-: .■:"·■·'·.;■'. - Beispiel' Xi ; .; ;-.:.. ' \ ·_

Eine; Lösung von 0,07 g:3-^esaoetyloxy^ethyl-3-forrayl-7"{2-thienylacetylamino)-Isocephalosporansäure-S,2,2-triehlorÄthyiester in 5 ml . Tetrahydrofuran wird mit l.;35 ml einer 0,18 molaren Diboranlösung in Tetrahydrofuran versetzt; . letztere-.-wird naoh dem ^Verfahren ■ von Preeguard - et al., .Chero. Und- Bada^··-1965, ·471^: hergestellt. Nach 10-minütigera Stehen bei Zimmertemperatur wird. 0,5 ml Wasser zugegeben und- die^ Lösung-unter·■:vermindertem!'Bruok-- eingedampft. Man -. erhält aö.ala festen Rüokstand ein Gemisch von Borsäure und einen glasartigen Mat er ial r. enthaltend den rohen: 7-(2-ThlenylAee%|,«inino)-desaoetyl-isooephalosporansäure-2«2,.2·- triohloräthy!ester- der Formel .: :

Methylenohlorid-lösliche Fraktion zeigt im Infrarot- Absorptionsspektruni Banden bei 2,65 μ, 2*95 μ, 5,β5>μ, etwa

•Das oben erhaltene Oemisoh wird in 2 ml EseigaÄure- «nhydrid und 1 ml Pyriclln gelöst,. das Oemisoh während 5

- 00 9634/187 2

Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und die- Lösungsmittel dann bei 60° unter vermindertem!Druck destilliert. .Der Rückstand wird in etwas Toluol aufgenommen und das Lösungsmittel wiederum verdampft, um eine vollständige Entfernung der flüchtigen !'Anteile zu erreichen.. Der Rückstand wird mit 10 ml Methylenchlorid extrahiert, der unlösliche Rückstand abfiltriert und das Filtrat und: die Waschflüssigkeiten unter vermindertem.Druck verdampft.. Das erhaltene gelbe glasartige Material zeigt im:Dünnschichtchromatogramm (Silicagelplatte, l:l-Gemisch·von Benzol und Essigsäureäthylester) ausser einigen polaren Verunreinigungen praktisch nur einen Fleck, Rj =» 0,6..Das Material wird an 5 g Säure-gewaschenem Silieagel (aufgezogen in Benzol, Kolonnengrösse: 100 χ 12 cm) chromätographiertj es werden Fraktionen zu 10 ml entnommen. Die mit 10 ml Benzol und mit 10 ml eines 3:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester erhaltenen.Fraktionen werden verworfen.,Die nächsten drei Fraktionen zu"je 10 ml eines. J>i 1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester_c eluieren den reinen 7-(2-Thienylacetylamino)-isocephalosporansäure-2,2,2-trichloräthylester

ο ' ■

der Formel

009834/1872

COOCH₀CCl-

O=C N C-CH₀O-O-CH-

I I Il ² t ⁵

CH CH CH 0

wobei das Produkt aus Fraktionen 4 und 5, aus 0,5 ml absolutem Aethanol kristallisiert, bei 102° schmilzt; [a]_D = + 320° (c = 1.01 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid·) bei 2,95 μ, 5,65 μ, 5,7 μ, 5,75 μ, 5,97 μ, 6,2 μ (Schulter), 6,7 μ, 7,3 μ, 7,65 μ, 8,25 μ (stark), 8,75 μ und 9,75 μ·

In gleicher Weise erhält man aus 3-Desacetyloxymethyl· 3-formyl-7-[D-5-(carbo-2,2,2-trichloräthoxy)-5-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonylaminoj-valerylaminol-isocephalosporansäure-2,2,2-trichloräthylester durch Behandeln mit Diboran den Desacetyl-7-[D-5-(carbo-2,2,2-trichloräthoxy)-5-(2,2,2-trichloräthoxycarbonylaminoj-valerylaminol-isooephalosporansäure-2,2,2-trichloräthylester, der durch Verestern mit Essigsäureanhydrid in Pyridin in den 7-[D-5-(Carbo-2,2,2-trichloräthoxy)-5-(2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)-valerylamino3-isocephalosporansäure-2,2,2-trichloräthylester der Formel

09834/187 2 <*«**«.

0*0 N

ι 1 ir

OH CH CH

—NH ^ O

übergeführt wird, P. 111-114° nach Umkristallisieren aus Aethanol; [a]_D = +220 (c = 1.01 in Chloroform); . .Infrarotabsorptionsbanden (in .Methylenchlorid) bei-.2,95=μ, 5,65 μ, 5/72 μ, 5,8θμ, 5*97 μ, β,25.μ und 6,7 μ» Ul tr aviolett-Absorptionsbande...· (in Aethanol) Λ 250,.ιημ (4* 8900}.. -::-._■ ;

. · ■■■■'■■':*■' ■' . Beispiel' 2t ■ ' ' ■ -.

Eine Lösung yon 0,15 g.7-(2-Thienylacetylaminojisocephalos'poransäure-2,2,2-trichloräthylester in ·. 24= ml 9O5i-iger wässriger Essigsäure wird portionenweise innert ■ 30 Minuten Hills Oi6 gZinkstaub·versetzts^;. das'Reaktionsgemisoh wird während 2· Stunden bei.Zimmertemperatur gerührt und anaohliesaend zentrifugiert.■Die erhaltene Lösung wird mehrmals bei Jeweiliger Zugabe von Toluol eingedampft und.der Rückstand mit 5. ml¹ Wasser und 25 ml'EssigsXureäthylester geschüttelt, wobei tropfenweise 2-n.,Salzsäure zugegeben wird

Ο0-9.8'34/ 187 2

bis, die wässrige-Phase einen pH von etwa 2 erreicht hat. Nach dreimaligem Waschen mit gesättigter Kochsalzlösung:und Trocknen wird die organische Lösung eingedampft, und.der' Rückstand aus einem Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester kristallisiert., Man erhält so die 7-(2-Thienylacetylamino)-isocephalosporansäure der Formel

COOH
O*o u

L I Il

CH- CH CH

ι O __i—J-I-J-- .r-.n20 , iiIiaO., ^O (

welche bei.; 147-151° schmilztj [a]^⁰-« +440°;+ 3°{e=0.364.in . Chloroform)|. Infrarotabsorptlonsbanden (Kaliumbromid) bei 2,95 μ#3#Θβ μ, 5,75 μ, 5,83 μ, 6,05 μ und 6,$6 μ.

. . .' . Beispiel?;

, Eine;Lösung:yon 0,004 g:7-(2-Thienylacetylaraino)-isocephalosporansäure in 0,5 ml Methanol wird mit einem .Ueberschuss ätherischer Diazomethanlösung versetzt. Bas eingedampfte Heaktionsgemisoh.wird.an 1 g gereinigtem .Silieagel mit einem Benzol-Essigsäureäthylester-Geraisch (3*1) Chromatograph!ertj, wobei Fraktionen zu Je 2 ml entnommen werden. Fraktionen 3-5 werden^ eingedampft und der Rückstand

; 059834/1872 ___ , _ \.

BAD ORIGINAL

ergibt nach■■dem Kristallisieren aus Benzol·den reinen.7-(2-Thienylacetylamino J-isocephalosporansäure-tnethylester der Formel . - \.", Λ '·

	o-0-HN ~ Il	COOCH-	OsC ir I I	•	CH—-CH	^ r-i20	C-CH II	2-O-O-CH3
	. Il O				Il OH	0.
	O	i		■
I I				■ - "," *-
IMLch
		"'ΐ **« -.

der bei 135 136° schmilzt; [a^?^0;- + 3Sf⁰..+ 2°(0=0.663: in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,95 μ, 5#63'·μ* 5,77 μ, 5,95 μ, 6,24 μ und 6,6a μ.

-Der obige Ester kann ebenfalls wie folgt erhalten werden: Eine-Lösung von 0,2 g 7-(2-Thiehylacetylamino)- ©ephalosporansäure-methylester in.3 ml· Pyridin wird während 7 Tagen bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann unter Zugabe von Toluol mehrmals unter wer minder tem; Druck ... ■· eingedampft. · Der Rückstand wird an 27 g gereinigtem::SiIicagel chromatographiert; die Kolonne wird mit 525 ml ©ines 6:l-0emisches von Benaol und Essigsäureäthylester und 25Ο ml eines 4sl-öemisches von Benzol und Essigsäureäthylester aus-, gewaschen,.wobei Fraktionen zu Je 25 ml entnommen Werden-Fraktionen 9-13 ergeben- Ausgangsmaterial, während man aus den Fraktionen 14-18 den 7-(2-Thienylacetylamino)-isocepha- ' losporansäure-methylester isoliert,-der aus Benzol in farblosen Kristallen krlstalliert, F. I32-I34⁰ und mit dem-naoh

0 098 ZUJ 18 7.2 Z₈AD original

dem obigen Verfahren erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 4;

Eine Lösung von 0,035 g 7-(2<-Thienylacetylamino)-isocephalosporansäure-^^^-trichloräthylester in 1,5 ml Methanol wird mit 0,027 g wasserfreiem Natriumacetat versetzt und während.24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. .Das eingedampfte Reaktionsgemisch wird mit 2 ml Wasser und 5 ml Methylenchlorid geschüttelt, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der viskose Rückstand erweist sich auf Grund der Infrarot und Kernresonanzspektren, sowie Dünnschichtchromatographie als ein 6,5!l-Gemisch von 7-(2-Thienylacetylamino)-lsocephalosporansäure-methylester und 7-(2-Thienylacetylamino)-oephalosporansäure-methylester.

- Beispiel 5r

Eine Lösung von 0,017 g 3-Desacetyloxymethyl-3-formyl-7-[D-5-(carbo-2,2,2-trlchloräthoxy)-5-(2,2,2-trlchloräthoxycarbonylamino)-valerylamino3-isocephalosporansäure- 2,2,2-trichloräthylester in 0,2 ml Tetrahydrofuran wird mit 0,1 ml einer 0,.l8-molaren Lösung von Diboran in Tetrahydro-furan versetzt. Nach 10-minütigem Stehen wird ein Tropfen Wasser zugegeben und das Qemlsch unter vermindertem Druok zur Trockne eingedampft. Da sich.die Reduktion nicht als

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kompXett erweist, wird die obige Reaktion nöoh zweimal·- f wiederhoit, wobei man-'jeweils lO.l'Tomlo-a der Dlboranlösung verwendet. Nach dem Verdampfen unter vermindertem.;Druck wird das Rohprodukt enthaltend den 7-[D-5-(Carbo-2,2,2-trichloräthoxy)-5-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyXamino)-vaXeryXamino]-desacetylisocephalosporansäure-.2,2,2-triQhXoräthylester der Formel

0*0 N 0-CH₀OH

Il Ii ²

3H GH' * -"■

01,OCH^-O-C-MH Ο ■- -:-: .-'":

in 10 Tropfen Essigsäureanhydrid und 5 Tropfen Pyridin gelöst, während 4 Stunden stehengelassen und das Reaktionsgemisoh _;-unter vermindertem:Druck eingedampft und der Rückstand an . 1 gSilikagel chromatographiert, wobei man: vorerst mit IO ml Benzol und dann mit 5 ml Fraktionen.eines ^:l^GemisQhes.von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert, Fraktionen 4 und 5 werden einzeln in einigen Tropfen BenzoX aufgenommen, und die Suspensionen durch einen Wattepfropfen filtriert und : unter einer Stickstoffatmosphäre eingedampft. Aus trakSiotibScm erhält man ein »yinupaittftgejBProdukt, das aus einer kleinen Menge 70^-igem wässrigem.AethanoX unter Animpfen und Kratzen kristallisiert. Der erhaXtseut 7-(D^5-(Carbo-2_#8,S-triohlpi·'. Äthoxy) -5r (Z₉ 2₃ 2» ti»ichloräthoxyoftrbonylamino) - vaXecyXaminoI-

isocephalosporansäure-2,2,2-trichloräthylester, P. nach Umkristallisieren aus Aethanol, ist mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch. Aus Fraktion 4 kann durch Stehenlassen in 7Q#-igem wässrigem. Aethanol und langsamem Verdampfen bei Stehenlassen während 7 Tagen ebenfalls kristallines Material isoliert werden· .

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Beispiel 6 ; .

Eine frisch bereitete Lösung von 0,021 g 7-(2-Thienylacetylamino)-isocephalosporansäure-methylester in 2 ml Pyridin wird während 7.Tagen bei 20° stehen gelassen; die Reaktion wird durch periodische Messungen der optischen Drehung verfolgt» Nach mehrmaligem Abdampfen der Lösung mit Toluol unter vermindertem Druck wird der Rückstand an 5 S Silicagel chromatographiert, wobei man 2,5 ml-Fraktionen eines 6:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester · (Totalvolumen: 52*5 ml) und eines 4:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester (Totalvolumen: 25 ml) entnimmt. Fraktionen 9-13 ergeben den reinen 7-(2-Thienylacetylamino)-cephalosporansäure-methylester der Formel

COOCH,

C
O=C U ^XC-CH_o-0-C-CH, ,

,.CH-CH CH₀ O Ng/ ^ά

der nach Kristallisieren aus Methanol bei l85-l85,5° schmilzt; [a]p = +30° + 1° (c =5 1,063 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (Methylenchlorid) bei 2^95μ* 5*6θμ, 5ί77μ* 5,»93μ.^ηά 6_Λ68μ, während man aus Fraktionen l4-l8 nichtisomerisiertes Ausgangsmaterial isoliert.

Die obige Isomerisierung des 7-(2-Thienylacetyl-

amino)-isocephalosporansäure-methylesters kann auch in ko-

009834/1872

chendem Pyridin oder durch Behandeln mit Triäthylamin in Benzol oder Acetonitril bei 20° durchgeführt werden.

Das Reaktionsprodukt kann auch wie folgt erhalten werden :

Eine Lösung von 0,202 g 7-(2-Thienylacetylamino)-cephalosporansäure in 3 ml Methanol wird mit einem Ueberschuss einer ätherischen Diazomethanlösung behandelt, wobei nach kräftiger Gasentwicklung ein farbloser kristalliner Niederschlag ausfällt. Das Reaktionsgemisch wird dann'eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert und man erhält den reinen J-(2-Thienylacetylamino)-cephalosporansäure-methylester, F. 185-185*5 ·

Beispiel 7 :

Eine Lösung von 0,033 g 7-(2-Thienylacetylamino)-isocephalosporansäure-2_i2_J,2-trichloräthylester in 1,5 nil Methanol wird mit 0,027 g wasserfreiem Natriumacetat versetzt und während 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das eingedampfte Reaktionsgemisch wird mit 2 ml Wasser und 5 ml Methylenchlorid geschüttelt, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der viskose Rückstand erweist sich auf Grund der Infrarot- und Kernresonanzspektren sowie Dühnschichtchromatographie als ein 6,5:1-Gemisch von 7-(2-ThienylacetylaminoX-isocephalosporansäure-methylester und 7-(2-Thienylacetylamino)-cephalosporansäure-methylester.

009834/1872 ·.

Das Gemisch kann durch Chromatographie nach dem im Beispiel 6 beschriebenen Verfahren in die beiden Verbindungen getrennt werden.

Beispiel 8 ;

Eine Lösung von 0,0446 g 7-(2-Thienylacetylamino)-isocephalosporansäure-'2_i2,2-trichloräthylester in 7 nil Pyridin wird 3 Tage stehen gelassen (konstante optische Drehung [a]_D = 249° + 1°) und dann mehrmals.bei jeweiliger Zugabe von Toluol unter vermindertem· Druck eingedampft. Auf Grund der Dünnschichtchromatographie und Kernresonanzspektren erweist sich das erhaltene Produkt als ein 24:76-Gemisch des 7-(2-Thienylacetylamino)-cephalosporansäure-2,2,2-trichloräthylestersder Formel

■ GOOGH₂CGl₃

G
0

I I I- *

^GH-CH^GH₂.

und des 7-(2-Thienylacetylamino)-isocephalosporansäure-2,2,2«* trichloräthylesters. Das Gemisoh wird durch Chromatographie an 3i5 g gereinigtem Silicagel aufgetrennt, wobei man mit 70 ml eines 9'1-Oemisches von Benzol und Essigsäureäthylester und 20 ml eines 3sl-öemieohea von Benzol und Essig-

säureäthylester eluiert und Fraktionen zu 5 ml abtrennt. "Der erwünschte 7-(2-Thienylacetylamino)-cephalosporansäure-2,2,2-trichloräthylester wird aus Fraktionen 5-9 gewonnen und schmilzt nach zweimaligem Kristallisieren aus wenig Benzol bei 120-123°; [α]ρ° = +^° ±-2° (e = 0,95 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,95M-, 5*6θμ, 5*77μ* 5,93m- und 6,70μ. Die nachfolgenden Fraktionen enthalten Gemische der beiden Produkte und reinen 7- (2-Thienylacetylamino )-isocephalosporansäure-2,2, 2-trichloräthylester.

Der erwünschte 7-(2-Thienylacetylamino)-cephalosporansäure-2,2,2-trichloräthylester kann auch wie folgt erhalten werden : Eine Lösung von 1,9^ g 7-(2-Thienylacetylamino )-cephalosporansäure in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran wird mit 1 g Dicyclohexylcarbodiimid in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt; nach 5 Minuten beginnt ein farbloser kristalliner Niederschlag auszufallen. Nach 1^2-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur werden 15 ml 2,2,2-Trichloräthanol zugesetzt und die Lösung während 70 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann unter Oe°lpumpenvakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 100 g Silicagel ehromatographiert und mit l46O ml eines 9Jl-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester und 550 ml eines 3:1-Qemisohes von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert, wobei 100 ml-Fraktionen abgetrennt werden. Fraktionen 7-13 enthalten den 7-(2-Thienylaoetyl-

009834/1872 ■» owg_!?1.

aminoO-cephalosporansäure-ajSj.S-trichloräthylester,. der. nach zweimaliger Kristallisation aus wenig Benzol bei 120-123°. schmilzt« . ... .. ■

Beispiel 9 : . ■

Eine frisch bereitete Lösung von O,O11'85 g 7-(2-Thienylacetylamino )-isocephalosporansäure-2, 2,2- t'richlöräthylester in 20 ml, über Bariumoxyd destilliertem γ-Picolin wird während 2 Tagen bei 20° stehen gelassen und mehrbials bei jeweiliger Zugabe von Toluol unter vermindertem Druck abgedampft. Auf Grund der Dünnschichtchromatographie und Kernresonanzspektroskopie erweist sich das erhaltene Produkt als ein Gemisch von 7-(2-Thienylaöetylamino)-cephalosporänsäure-2,2,2-trichlöräthylester und Ausgängsmaterial, welches nach dem im-Beispiel 6 beschriebenen Verfahren getrennt wird.- ' ^: '

• ■--:■:- --;:■: · Beispiel 10 : '

Eine Lösung von 0,012 g 7-(2-Thienylacetylamino)-isocephalosporansäure-2,2,2-trichloräthylester in 1 ml Pyridin wird während 2 Stunden am Rückfluss gekocht und anschliessend mehrmals bei Zugabe von Toluol eingedampft. Der Rückstand erweist sich auf Grund der Dünnschichtchromatographie und Kernresonanzspektroskopie als ein Gemisch des

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7-(2-Thienylace tylaraino )-cephalosporansäure-2,2,.2-trichloräthylesters und des Ausgangsmaterials, das nach dem im Beispiel 8 beschriebenen Verfahren getrennt wird.

Beispiel 11 ;

Eine Lösung von 0,1 g 7-(2-Thienylacetylamino)-cephalosporansäure-2,2,2-trichloräthylester in 1,8 ml 90#iger wässriger Essigsäure wird portionenweise innert 30 Minuten mit 0,4 g Zinkstaub versetzt und das Reaktionsgemisch während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann zentrifugiert. Die klare Lösung wird mehrmals bei jeweiliger Zugabe von Toluol eingedampft, der Rückstand mit 5 ml Wasser und 25 ml Toluol geschüttelt und tropfenweise mit 2-n. Salzsäure versetzt, bis die wässrige Phase einen pH von etwa 2 erreicht hat. Nach dreimaligem Waschen mit gesättigter Kochsalzlösung und Trocknen wird die organische Lösung eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester kristallisiert. Man erhält so die 7-(2-Thienylacetylamino)-cephalosporansäure der Formel

COOH

O=CJ N C-CH₀-O-C-CH-

III²»³,

..CH CH ^CH₂ 0

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die bei l6O-l6O,5° schmilzt; [α]ρ° = +50° (c = 1,03 in Acetonitril); Infrarot-Absorptionsbanden (Kaliumbromid) bei 3,10μ, 5,65μ, 5,75μ, β,05μ und 6,55μ; Ultraviolett-Absorptionsbanden (in Aethanolp 239 ιημ (£ = 136ΟΟ) und 262 mμ (£ = 775Q)

Beispiel 12 :

Eine frisch bereitete Lösung von 0,2 g T-lD-5-(Carbo-2,2,2-trichloräthoxy) -5- (2,2> 2- trichloräthoxy-carbonylamino)-valerylamino]-isoeephalosporansäure-2_J2_J2-trichloräthylester in 3 ml Pyridin wird während 4 Tagen bei 20° stehen gelassen. Nach 3-nva.ligem Abdampfen der Lösung mit Je 3 ml Toluol unter vermindertem Druck wird der Rückstand an 60 g gereinigtem Silicagel chromatographiert, wobei mit 600 ml eines 4:1-Gemisches und 100 ml eines 3:!-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert wird und Fraktionen

t.
zu je ,30 ml entnommen werden. Fraktionen 12-14 ergeben den reinen 7-CD-5-(Carbo-2,2,2-trichloräthoxy)-5-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonylamino)-valerylamino]-cephalosporansäure-2,2,2-trichloräthylester der Formel

0·0——Ν CHOH₀-O-Or-OH,

¹ I I ² if -

-OH

yasg —ι

J*-¹

der nach Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff bei 157-159° schmilzt; £a]^° = +40° (c = 0,76 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,95μ* 5.»63μ, 5,76μ, 5,95μ, 6,1μ und 6,7M-S Ultraviolett-Absorptionsbande (in Aethanol)} _max 266 ΐημ (£ = 86OO). Aus den Fraktionen 17-23 erhält man das Ausgangsmaterial, welches nach Umkristallisieren aus absolutem Aethanol bei 111-114° schmilzt

Beispiel 15 :

Eine Lösung von 0,3 g 7-[D-5-(Carbo-2,2,2-trichloräthoxy)-5-(2,2, 2-trichloräthoxycar bonylamino)-valerylamino ]-cephalosporansäure-2,2,2-trichloräthylester in 7*2 ml 90#iger Essigsäure wird portionenweise mit 1,8 g Zinkstaub versetzt und während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Zentrifugieren wird die überstehende klare Lösung eingedampft, der Rückstand in 0,5 ml Wasser gelöst und durch eine Säule von 2 g eines Ionenaustauschers (Amberlite IR 45» Acetatform) filtriert. Man wäscht mit 20 ml Wasser nach . · und lässt das Piltrat durch eine Säule von 5 g eines weiteren Ionenaustauscherpräparats (Dowex 50 XI2) fliessen und dampft unter vermindertem Druck ein. Aus dem Rohprodukt erhält man das Cephalosporin C der Formel

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σοοΗ

O=G-IT

HOOC-CH-(CH₀),-
|

111 H

.CH CH CH₅ O

welches sich nach Umkristallisieren aus Wasser und Aceton bei 173-175⁰ zersetzt; Infrarot-Absorptionsbanden (in Paraffinölj bei 2,9^μ, 3/θ6μ, 5',77μ/6,05μ, 6,29μ, β,57μ, 7,17μ, 7,36μ.^ηα 7ί6ΐμ, und in an sich bekannter Weise über das Bariumsalz isoliert und gereinigt werden kann.

Das Produkt ist in den papierchromatographischen Systemen n,-Butanol:Essigsäure;Wasser (5*1^)* n-Propanols EssigsäureäthylesterrWasser (7:1:2) und n-Propanol:Wasser (7si) mit dem fermentativ erhaltenen Cephalosporin C identisch. . ,

_r Die obige Reduktion des 7-[D-5-(Carbo-2_i2,2-trichloräthoxy)-5-(2> 2,2-trichloräthoxycarbonylamino)-valerylaminol-cephalosporansäure^j^^^-trichloräthylesters mit Zink in 90^iger Essigsäure kann vorteilhaftervieise auch bei 0° durchgeführt werden.

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Beispiel l4 ;

2,2,2-Trichloräthylesterderivate von Cephalosporin C, die nach dem vorliegenden Verfahren erhältlich sind, eignen sich vorzüglich als Zwischenprodukte zur Herstellung von 7-Amino-cephalosporansäure und deren spaltbaren Estern, insbesondere 2,2,2-Trichloräthyl- oder Diphenylmethylestern. So lässt sich z.B. ein zur Abspaltung eines veresterten 5-Amino-5-carboxy-valerylrestes besonders geeigneter Diester des Cephalosporins C₃ insbesondere der Bisdiphenylmethylester, in ausgezeichneter Ausbeute und Reinheit erhalten, wenn man in der 7-[D-5-Carboxy-5-(2,2,2-Trichloräthyloxy-carbonylamino)-valerylamino]-cephalosporansäure (erhalten durch Behandeln des Natriumsalzes von Cephalosporin C mit Chlorameisensäure-2,2,2-trichloräthylester) mit einem Veresterungsmittel, insbesondere mit Diphenyldiazomethan, die beiden Carboxylgruppen nach an sich bekannten Methoden verestert und im erhaltenen 7-[D-5-Carboxy-5-(2,2_s 2-trichloräthyloxy-carbonylamino)-valerylamino]-cephalosporansäure-diester, insbesondere dein Diphenylmethyl-diester, die 2,2_J,2-Trichloräthyicjcycarbonylar/Iinogruppe durch Reduktion, wie oben beschrieben, z.B. durch Behandeln mit Zink- ■ staub in Gegenwart von 9O^isei" Essigsäure, in die Aminogruppe überführt. Die Spaltung des erhaltenen Cephalosporin C-diesters zum 7-Amino-cephalasporansäureester, wie -diphenylmethylester, kann z.B, in inerten Lösungsmitteln,

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BAD ORIGINAL

wie chlorierten Kohlenwasserstoffen, vor allem chlorierten niederen Alkanen, wie Methylenchlorid> Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, ferner z.B. Benzol, Nitromethan oder Dioxan, erfolgen, wobei der Diester vorzugsweise in grosser Verdünnung (ca. 0,2 bis 1%) vorliegt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Zimmertemperatur und in Gegenwart von Säure oder Säure + Base als Katalysator durchgeführt.

Ferner kann auch der Cephalosporin C-bis-2,2,2-trichloräthylester durch Behandeln mit einem inerten Lösungsmittel in der obgenannten Weise zum 7-Amino-cephalosporansäure-2,2,2-trichloräthylester gespalten werden und stellt deshalb ebenfalls ein ausgezeichnetes Zwischenprodukt zur Herstellung von 7-Amino-cephalosporansäure dar. Man erhält diesen Diester in einfacher Weise durch Behandeln des J-[D-5-(Carbo-2,2,2~trichloräthoxy)-5-(tert.-butyloxycarbonylamino)-vaierylamino]-cephalosporansäure~2_i2j2-triGhloräthylesters₅ den man z.B. durch Veresterung der beiden Carboxylgruppen der 7"(D-5ⁱ⁼Carboxy-=5-t;ert»'=butyloxycarⁱbonyl-= amino°valeryl~afflino}~eephalospQrangäure mit 2,Z_S 2°Triohloräthanol in Gegenwart eines Kondensationsmittels_£ wi© Dicyclohexylaarboöiiraidi bildet^ mit einem sauren Mittel^ z.B. mit Srifluoressigsäure,

In den nach der« Abspalten des veresterten 5^ra Carboxy-S-amino-valerylresfces erhaltenen 7-Amino-e©phal©= eporansäureestern kann die veresterte Carboxylgruppe in freie Carboxylgruppen übergeführt werden, ein.Diphenyl

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3*

methylester z.B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Tr!fluoressigsäuren vorzugsweise in Gegenwart von Anisol, oder ein 2,2,2-Trichlöräthylester durch Reduktion, wie . nach den oben erwähnten Methoden, z.B. durch Behandeln mit Zinkstaub in Gegenwart von wässriger Essigsäure.

Die obigen Verfahren sind im folgenden Beispiel näher beschrieben :

Eine Lösung von 4,25 g des Natriumsalzes von Cephalosporin C und 2,1 g Natriumhydrogencarbonat in 10 ml Wasser wird unter Rühren innerhalb 30 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 2,5 g ChloraiKeisensäure-2,2,2-trichloräthylester in 4 ml Aceton versetzt und anschliessend bei 20° während 2 Stunden gerührt. Nach Yerclünnen mit etwa 30 ml Wasser entfernt fiian das Aceton unter vermindertem Druck, die wässrige Phase wird dreimal mit Essigsäureäthylester ausgewaschen, mit konzentrierter Phosphorsäure auf pH 2 angesäuert, mit Kochsalz gesättigt und dreimal mit Essigsaureathylester extrahiert. Die über Natriumsulfat getrocknete organische Lösung wird eingedampft und man erhält 7-[D-5-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino)-5-carboxyvalerylaminoj-cephalosporansäure der Formel

BAD

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GOOH

O=C

I ..CI

■Ν C-CH₀-O-G-CH, I 2 „ 3

HOOG-CH- (CH₀) ,-

-CH CH₀

01,CGH₀-O-C-MH 0

^ ^ Il
0

Eine Lösung von 4 g 7-[D-5-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino}-5-carboxy-valerylamino]-cephalosporansäure in 40 ml eines 8:2-Gemisches von Dioxan und Methanol wird unter Rühren bei 20° mit einer filtrierten Lösung von 3*5 g Diphenyl-diazomethan in 25 ml Petroläther versetzt. Nach einer Stunde Stehen bei 20° dampft man unter vermindertem Druck ein; der Rückstand wird mehrmals mit je 50 ml von l:l-Gemischen von Petroläther und Aether digeriert und dann in Essigsäureäthylester gelöst. Die organische Lösung wird mit 10$iger Phosphorsäure und lO^iger Dikaliumhydrogenphosphatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und man erhält so den 7~[D-5-(Carbo-diphenyl-= 'methoxy)-5-(2,2,2-trichloräthyloxycarbonylamino)-valerylaminol-eephalosporansäure-diphenylmethylester der Formel

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coocH (cx);

I bod

O=C

.01

-Ή

-CH CH

C-CH₀-O-C-CH I 2 π

H_c) _oCH-0-C-CH- (CH₀) „-C-NH¹
od ι dp

01,CCH₀O-C-KH

J d η

Ea]Jr = +24° + 1° (c = 1 in Chloroform), der ohne weitere Reinigung verarbeitet wird.

Ein Gemisch von 4 g 7-CD-5-(Carbo-diphenylmethoxy)-5-(2,2,2-trichloräthyloxycarbonylamino)-valerylamino]-cephalosporansäure-diphenylmethylester in 40 ml 90^iger Essigsäure wird unter Rühren portionenweise mit insgesamt 25 g Zinkstaub versetzt, während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit Wasser verdünnt und dreimal mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit kalter Natriumhydrogencarbonatlosung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, und man erhält den Cephalosporin C-bis-diphenylmethylester der Formel

8AD ORIGINAL

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O=C N C-CH₀-O-C-CH,

I t I 2 „ 5

Ω Π ιιΐ

~ iCH CH CH₀

₂CH-0-C-CH-

welcher wie folgt zur 7-Amino-cephalosporansäure gespalten

werden kann : ""I

12,6 g Cephalosporin C-bis-diphenylmethylester werden in 2000 ml absolutem Methylenchlorid gelöst, mit 2 ml 2-n. wässriger Essigsäure versetzt und 8 Tage.bei 22° im Dunkeln stehen gelassen. Man dampft unter vermindertem Druck ein und nimmt den Rückstand in einem Gemisch von 5 Teilen Toluol, 2 Teilen Essigsäureäthylester, 3 Teilen Alkohol und 3 Teilen 2-n. wässriger Salzsäure auf. Nach vollständiger Lösung bei kräftigem Schütteln werden die Phasen getrennt und die Unterphase mit zwei weiteren Oberphasen (5 Teile Toluol und 2 Teile Essigsäureäthylester) ausgeschüttelt. Die 3 Oberphasen werden noch ^mal mit einem Isl-ßemisch von Aethanol und 2-n. Salzsäure nachextrahiert. Die produkthaltigen Unterphasen werden vereinigt, mit 50$iger wässriger Trikaliumphosphatlösung auf pH 6 gestellt und unter vermindertem Druck vom Aethanol befreit. Hierauf stellt man mit der» Trikaliumphosphatlösung auf pH 8^0 und extrahiert 3mal mit Essigsäureäthylester» Der über Natriumsulfat ge-

009834/1872 ^ü

trocknete Extrakt gibt beim Eindampfen den 7-Amino-cephalosporansäure-benzhydrylester, der aus Aether in zu Drusen vereinigten Nadeln kristallisiert; F. 122-124°; er zeigt im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel im System n-Butanol-Eisessig (10:1), gesättigt mit Wasser, einen R_f-Wert von 0,64 (schmutziggelber Fleck mit Ninhydrin-Collidin).

Zur Ueberführung des Esters in die freie 7-Aminocephalosporansäure löst man 6,8 g =1 Teil Ester in 1 Teil Anisol und versetzt mit 5 Teilen Trifluoressigsäure. Man dampft anschliessend sofort bei 0,2 mm Hg innerhalb 20 Minuten ein, nimmt in 30 ml Essigsäureäthylester auf und giesst die Lösung gleichzeitig mit ca. 13 ml 50#iger wässriger Trikaliumphosphatlösung unter Rühren auf 20 ml 3#ige wässrige Dikaliumhydrogenphosphatlösung.Die beiden Zuflüsse sind dabei so bemessen, dass das pH zwischen 6-8 gehalten wird und am Ende auf 7 stehen bleibt. Die abgetrennte wässrige Phase wird noch 2mal mit je 10 ml Essigsäureäthylester und die 3 organischen Phasen werden 2mal mit je 5 nil 3$iger wässriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung gewaschen. Man verwirft die organischen Phasen, vereinigt die wässrigen und stellt mit ca. 4 ml konzentrierter Salzsäure auf pH 3j5· Das nach 15 Stunden Stehen bei 0° abgeschiedene Produkt wird abfiltriert, mit wenig Eiswasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so die reine 7-Amino-cephalosporansäure .

if·-

009834/1872 bad

In ähnlicher Weise kann man zur 7-Amino-cephalosporansäure und deren 2,2,2rTrichloräthylester gelangen, wenn man, ausgehend von 7-(D-5-Carboxy-5-tert.-butyloxyearbonylamino-valerylämino)-cephalospor ansäure, diese durch Verestern mit 2,2,2-Trichloräthanol in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid in den 7-[I>-5-tert.-Butyloxycarbonylamino-5-(earbo-2,2.,2-trichloräthoxy)-valerylamino]-cephalosporansäure-2,2,2-trichloräthylester überführt, in diesem die tert.-Butyloxycarbonylaminogruppe durch Behandeln mit Trifluoressigsäure spaltet und den erhaltenen Cephalosporin C-bis-2,2,2-trichloräthylester in Methylenchlorid in Gegenwart einer katalytischen Menge Essigsäure in den 7-Aminocephalosporansäure^,2,2-trichloräthylester überführt; die 7-Amino-cephalosporansäure erhält man aus letzterem durch Behandeln mit Zink in Gegenwart von 90$iger Essigsäure.

Den in der obigen Variante verwendeten Ausgangsstoff erhält man z.B. wie folgt : ·

Eine, Lösung von 9/^3 g Cephalosporin C in 250 ml 1-n. wässriger Natriumbicarbonatlösung wird mit 3,62 ml tert.-Butyloxycarbonylazid, gelöst in 150 ml Dioxan, versetzt und 5 Stunden bei 40 gerührt. Die anschliessend im Vakuum bei 0,5 mm Hg und 30° auf ca. 150 ml eingeengte Lösung verdünnt man mit 200 ml Wasser und extrahiert mehrere Male mit Essigsäureäthylester. Die mit Kochsalz gesättigte, wässrige Phase wird darauf bei pH 2,0 in der Kälte ersehöp-

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BAD

fend mit Essigsäureäthylester ausgezogen. Trocknen des mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschenen Extraktes über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum gibt amorphes, farbloses N-tert.-Butyloxycarbonyl-cephalosporin C; FU-Wert im Papierchromatogramm im System n-Butanol-Essigsäure (10:1), gesättigt mit Wasser: 0,80; im System Wasser-gesättigtes n-Butanol + 1% Eisessig: 0,51.

Beispiel 15 :

Eine Lösung von 3,45 g 7-[D-5-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-aminoJ-S-carboxy-valeryl-aminol-eephalosporansäure in einem Gemisch von 15 ml 2,2,2-Trichloräthanol, 10 ml trockenem Tetrahydrofuran und 1,5 ml Pyridin wird unter Rühren und Kühlen mit kaltem Wasser tropfenweise mit einer Lösung von 2,55 S Dicyclohexylcarbodiimid in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Ein Niederschlag beginnt sofort auszufallen; das Gemisch wird während 20 Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann unter Oelpumpen-Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit drei Portionen zu je 15 ml Benzol trituriert und der Benzol-unlösliche N,N*-Dicyclohexylharnstoff, P. 210°, wird- abfiltriert und die klare Benzollösung mit Hilfe einer Oeldiffusions-Vakuumpumpe zur Trockne eingedampft. Der viskose Rückstand wird in 50 ml eines 4:!-Gemisches Benzol und Essigsäureäthylester an einer Kolonne von 500 g Silicagel (Säure-gewaschen; die Kolonne wird in einem 4:1-Gemisch von Benzol und Essigsäure-

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BAD ORfQJNAL

äthylester hergestellt) chromatographiert. Die Kolonne wird mit 63OO ml eines 4:1-Gemisches von Benzol und Essigsäuceäthylester, gefolgt von 900 ml eines 3:l-Gemisches Benzol und Essigsäureäthylester eluiert, wobei man Fraktionen zu 300 ml entnimmt.

Die vereinigten Fraktionen 11-15 werden eingedampft; sie enthalten ausser dem 7-[D-5-(Carbo-2,2,2-trichloräthoxy)-5-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-amino)-valeryiamino]-cephalosporansäure-2,2,2-trichloräthylester eine '

kleine Menge Ν,Ν'-Dicyclohexylharnstoff. Der Rückstand wird an 60 g Silicagel (Säure-gewaschen) chromatographiert, wobei man mit J>'· !-Gemischen von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert und 50 ml-Fraktionen entnimmt. Fraktionen 4-7 er-^ geben den.7-[D-5-(Carbo-2_J,2,2-trichloräthoxy)-5-(2,2_J2-trichloräthoxycarbonyl-amino)-valeryl.-amino]-cephalosporansäure-2,2j,2-trichloräthylester als ein viskoses OeI, welches aus Tetrachlorkohlenstoff kristallisiert und nach 3 Umkristallisationen aus dem gleichen Lösungsmittel bei 157-I59⁰ schmilzt. Das Produkt kristallisiert in grossen Kristallen aus 1 ml absolutem Aethanol beim Stehenlassen bei Zimmertemperatur während 20 Stunden, F. 157-159° nach Trocknen bei 60°/0,01 mm Hg während 20 Stunden.

Die kombinierten Fraktionen 17-24, enthaltend ausser etwas N^N'-Dicyclohexylharnstoff den 7-[D-5-{Carbo-2,2_Ä2-trichloräthoxy)-5-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-aniino)-valeryl-ainino]-isocephalosporansäure-2,2₉2~triGhrörätb:yr-"

009834/1t7I

BAD

• ester, werden eingedampft. Die nach dem Filtrieren erhaltene Lösung des Rückstandes in 10 ml eines 3«1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester wird an 100 g Silicagel (Säure-gewaschenj die Kolonne wird in einem 3^:1-Geniiseh von Benzol und Essigsäureäthylester hergestellt) chromatographiert, wobei man Fraktionen zu 150 ml entnimmt. Nach dem Eindampfen ergeben Fraktionen 3-5 den 7-[D-5-(Carbo-2,2,2-trichloräthoxy)-5-(2,2₃ 2-trichloräthoxycarbonyl-amino)-™ valeryl-amino]-isocephalosporansäure-2,2,2-trichloräthylester als viskoses OeI, welches aus 1 ml absolutem Aethanol nach 16-stündigem Stehen bei Zimmertemperatur kristallisiert und nach zweimaligem Umkristallisieren aus dem gleichen Lösungsmittel bei 111-114 schmi^ztj ein nochmals aus absolutem Aethanol umkristallisiertes und bei 60 /0,01 mm Hg während 20 Stunden getrocknetes Produkt schmilzt ebenfalls bei 111-114°.

Beispiel l6 :

Eine Lösung von 0,2 g 7-[D-5-(Carbo-2,2,2-trichloräthoxy)-5-(2_>2,2-trichloräthoxycarbonyl-amino)-valeryl-amino]-isocephalosporansäure-2,2_i2-trichloräthylester in.3 ml trockenem Pyridin wird während 4 Stunden bei Zimmertempera tur stehen gelassen und dann nach Zugabe von je 3 ml Toluol dreimal unter vermindertem Druck vorsichtig eingedampft. Der Rückstand wird an 60 g Silicagel (Säure-gewäsehen) chro-

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BAD ORfGIiSJAL

matographiertj wobei man mit βΟΟ ml eines 4:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester und dann mit 100 ml eines 3^:!-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert und Fraktionen zu 30 ml entnimmt.

Fraktionen 12-14 ergeben den reinen, aber viskosen 7-[D-5-(Carbo-2,2,2-trichloräthoxy)-5-{2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-amino)-valeryl-amino]-cephalosporansäure-2_J2j2-trichloräthylester, der nach Kristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff bei 157-159° schmilzt. Aus Fraktionen 17-23 wird der reine viskose 7-[D-5-(Carbo-2,2,2-trichloräthoxy)-5-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-amino)-valeryl-amino]-isocephalosporansäure-2,2,2-trichloräthylester erhalten, der nach Kristallisieren aus Aethanol bei 111-114° schmilzt.

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Claims (1)

1. Patentansprüche :

   1. Yerfahren zur Herstellung von 7-Amino-3-desacetylisocephalosporansäuren und den entsprechenden CephaIosporansäuren und den Derivaten von solchen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet., dass man in einer T-Amino-J-desacetyloxymethyl-3-formyl~i5ocephalosporansäure oder einem Derivat davon die Formy!gruppe zu einer Hydroxymethyigruppe reduziert, und, wenn erwünscht, eine erhaltene 7-Amino-desaoetyl-isocephalosporansäure oder ein 0- und/oder N-Acylderivat davon oder ein Säurederivat einer solchen Verbindung isomerisiert und die erwünschte 7-Amino-desacetyl-cephalospQransäure oder ein Derivat davon·isoliert und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung einen Substituenten in einen anderen Substituenten überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemi sch in die einzelnen Isomeren trennt.

   · ' ■■■■

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet., dass man als Derivate der Ausgangsstoffe Ester der Carboxylgruppe und/oder Aeylderivate der AiBinogruppe verwendet,

   5» Verfahren nach den Ansprächen 1 waä 2., dadurch gefcemzeiehnet, d-ass man ßen Ausgaiigsstoff ntlfc fee&andelfc., _:

   Neue üßterlägen^

   Q 08^:8'3Ά-/:19-7 2, BADORlGIiMAL

   4. Verfahren nach Anspruch 3* dadurch gekennzeichnet, dass man Borhydride verwendet.

   5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Diboran verwendet.

   6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet/ dass man den Ausgangsstoff mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff behandelt.

   7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ausgangsstoff mit einem Aluminium tri-niederalkoxyd in Gegenwart eines Alkohols behandelt.

   8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man im Ausgangsstoff die Pormylgruppe photochemisch reduziert.

   9- Verfahren nach den Ansprüchen 3-5* dadurch gekennzeichnet, dass man das Hydridreduziermittel im Ueberschuss verwendet.

   10. Verfahren nach den Ansprüchen 3-5 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man das· Hydridreduziermittel in Gegenwart eines Aethers, Alkal-imθtall·bornyd<F·ide auch, In Gegend wart eines Alkohols, als Lösungsmittel verwendet.

   11. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem schwach basischen Mittel isomerisiert.

   12» Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man organische stickstoffhaltige Basen verwendet.

   13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man tertiäre heterocyclische Basen aromatischen Charakters verwendet.

   iH-, Verfahren nach Anspruch 13* dadurch gekennzeichnet, dass man Basen des Pyridin-Typs verwendet.

   15· Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyridin verwendet.

   l6. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man Basen des Anilin-Typs verwendet. ~

   17· Verfahren nach Anspruch 12,· dadurch gekennzeichnet, dass man tertiäre aliphatische, azacycloaliphatische oder araliphatische Basen verwendet"; ·< _ ■

   ^BA0

   18. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Salzen von schwachen bis mittelstarken Basen mit schwachen Säuren isomerisiert.

   19. Verfahren nach den Ansprüchen I-18, dadurch gekennzeichnet, dass als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrenssehritte mit diesen durchgeführt werden.

   20. Verfahren nach den Ansprüchen I-19, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.

   21. Verfahren nach den Ansprüchen 1-10, 19 und 20, dadurch gekennzeichnet, dass man T-Amino-J-desaeetyl-lsocephalospöransäuren, ihre N- und/oder 0-Acylderivate sowie Ester von solchen Verbindungen herstellt.

   22. -Verfahren nach den Ansprüchen 1-10, 19 und 20, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

   XIIIa f°\

   ■ ■■■■"■■.-■■' -■ - -■-"■■ ■ ; -. /x , ■■· ■■■■

   0=0——Ή G-CH₉-O-E-

   .ÖH UH GH

   BADORiGfNAL

   T6-2Q-73S-

   herstellt*, worin.4;ede der Gruppen, R^ und Rg ein Wasserstaff/-atom odier ©in©, Äcylgruppe kedeutet und B_ä für* ein Wasser--

   a ■ -

   stoff staut oder

   -last eines; ÄHcoüals steht*-

   J na<ch cleu Än^x-tier&en; l-10> IS- u®& 20«·

   d;sd\arehi gefceGEtzeiciinat:^ dass man VerMiaaSimgeiL der. FiarmeEl. XIHa gemtss &i3^(imi^,^^_^v^.e^tt..noi^x R^ WasserstQff* d'ea in: einem plaarmakologisah- wirfe&amext; N-Äcylderivat der T-Änrinacepiialasparansätore vorkonmienden leylrest oder einen;, leicht afespaltfearep Äcsrlrest. bedeutet _x R~ ein WasserstaffätQiii: oder den Rest einer■■ aliphatischen* . eydoaIiphatisGheai., aromati,-sehen, aralipfis^iseiien; oder heteraayelischen SSure_Ä: Ameisensäure* eines Hal.feesters der Kohlensäure ader einer Carbamin-säure bedeutet * und R' -. für ein Wasserstoff atom oder einen, unsutastituierten ader substituierten^ aliphatisehen oder araliphatischen.. Eohlemiiasserstoffrest steht.. .

   dadurch*:.
   XIIIa gemass;
   staff&&χψ_χ eänsaic

   Verfahren: nach ölen, Ansprüchen 1-10* 19 und 20* _t dass man Verbindungen; der Formel 22E herstellÄji worin RL ein= Wasser-

   ©dfer/ einen

   dsm ^-

   feäfö efnss ^lftestsrs- dear fe ledteutmfe« B„, flr^;

   eti

   BAD

   serstoffatom oder den Rest einer Niederalkancarbonsäure steht land R ein Wasserstoffatom, einen Hiederalkyl-, einen

   Si

   Halogen-niederalkyl- oder einen Phenyl-niederalkylrest darstellt.

   25. Verfahren nach den Ansprüchen 1-10, 19 und 20, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel XIIIa gemäss Anspruch 22 herstellt, worin R₀ und R die im Anspruch 24 gegebene Bedeutung haben und R₁ ein Wasserstoffatom, einen 2-Thienylacetyl-, Cyanacetyl-, Chloräthylcarbamyl-, Phenylacetyl- oder einen gegebenenfalls geschützte Amino- und/oder Carboxylgruppen enthaltenden 5-Amino-5-carboxy-valerylrest, den Rest eines Halbesters der Kohlensäure oder den 4-Nitrobenzoylrest bedeutet.

   26. Verfahren nach den Ansprüchen 1-10, 19 und 20, dadurch gekennzeichnet, dass man den 7-(2-Thienylacetylamino) 3-desacetyl-isocephalosporansäure-2,2,2-trichloräthylester herstellt.

   27. Verfahren nach den Ansprüchen 1-10, 19 und 20, dadurch gekennzeichnet, dass man den7-(2-Thienylacetylamino)-isocephalosporansäure-2,2,2-trichloräthylester herstellt. .

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   28. Verfahren nach den Ansprüchen 1-10, 19 und 20, dadurch gekennzeichnet, dass man den Desacetyl-7-[D-5-(earbo-2,2,2-trichloräthoxy)-5-(2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)-valerylamino ] -isocephalosporansäure-2,2, 2-trichloräthylester herstellt.

   29· Verfahren nach den Ansprüchen 1-10, 19 und 20, dadurch gekennzeichnet, dass man das 7-[D-5-(Carbo-2,2,2-trichloräthoxy)-5-(2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)-valerylamino]-isocephalosporansäure-2,2,2-trichloräthylester herstellt. «

   30, Verfahren nach den Ansprüchen 1-10, 19 und 20, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-(2-Thienylacetylamino)-isoeephalosporansäure herstellt.

   31· Verfahren nach den Ansprüchen 1-10, 19 und 20, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-(2-Thienylacetylamino)-isocephalosporansäure-methylester herstellt.

   32· Verfahren nach den Ansprüchen 1, 2 und 11-20, dadurch gekennzeichnet, dass man Y-Äfflirio-desacetyl-cephalosporansäure, ihre N- ünd/oder O-AcyläbriVate sowie Ester von solchen Verbindungen herstellt.

   009834/1872

   35« Verfahren nach dfeji tospruehen 2_f 2 wtä 11-20*

   dadurch gekennzeichnet _x dass man Verbindungen: der Formel

   ^iBE GHI . _v

   herstellt* worin jede der, SruBpen. B_ mi I„: £ur^: ■ ©in Wasser ■■■--" 1. 2

   s.toffavour ode33 eine Äcylgriigpe und B fur; ein, Wassersta££~

   atom: oder den Best eines ÄlkoteLGls. stellen... .■·-.-" .-.:.-

   34·.. Verfaliren nach:, den Änsprüeiien 1, 2 χιώ& H-SQ^

   daditrcn' gelcennÄeicnnet _A dass: man_; Verfeindungen· der- Formel gemäss Anspruch; 33 beistellt* /worin\ K, Wss-se^sfe©fir_A: den. in einem· piiarmakolQgiseiL wirksamen ]f^Gp~ldferi^at; der> ^rf~Mi£n<2-'Ci&gh8tl.Q,~' -sporansaure vojekGrnmenden: Äe^Ir/este <mBe& eineai. leicfet: aB,- · spaltbaren ^aylrest; fcedeü£;et^ K^ eim Wasserstofifafeesm. oder den. Rest; einer/ äXipiiateisG&en^,- e^aloaXipnatlseIien^ aromatei.— sclien* araElipnatisectoEi: odear h&^^s^^s^Xsg^i^^ säure* eines HalfeestenE^ dsar Esfitlensaiare ©de^

   und. E ftä? ein- W&ssea^steexfilateeap. ecdfer/. eanen unr-

   35« Verfahren nach den Ansprüchen 1,-2 und 1.1-20, dadurch gekennzeichnet, dass.man Verbindungen der Formel gemäss Anspruch 33 herstellt, worin R, ein Wasserstoffatom, einen Thienylacetyl-, Cyanacetyl-, Chloräthylcarbamyl-, Phenylaeetyl- oder einen gegebenenfalls geschützte Amino- und/oder Carboxylgruppen enthaltenden 5-Amino-5-carboxyvalerylrest, den Rest eines Halbesters der Kohlensäure oder

   - den 4-iTitrobenzoylrest bedeutet, R_p für ein .Wasserstoffatom

   ft ■■■■·■

   ^w oder den Rest einer Niederalkancarbonsäure steht und R

   • · a

   ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, einen Halogen-niederalkyl- oder einen Phenyl-niederalkylrest darstellt.

   36. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 2 und 11-20, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel gemäss Anspruch 33 herstellt, worin R₀ und R die im An-

   <— a

   Spruch 35 gegebene Bedeutung haben und R. ein Wasserstoffatom, einen 2-Thienylacetyl-, Cyanacetyl-, Chloräthylcarbamyl-, Phenylaeetyl- oder einen gegebenenfalls geschützte Aminound/bder Carboxylgruppen enthaltenden 5~Aßiino-5-carboxy-

   >> #en !fest eines iEarbesteris der Kohlensäure öeter

   iieft Än^|>r&clten 1.., 1

   ¹HiS¹B ßian f-(2-fhiel^iÄc%tylainirfo)-

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   38. "Verfahren nach den Ansprüchen 1, 2 und 3,1-20, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-(2-Thienylacetylamino)-cephalosporansäure-2,2,2-trichloräthylester herstellt.

   39. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 2 und 11-20, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-(2-Thienylacetylamino)-cephalosporansäure herstellt.

   40. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 2. und 11-20, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-[D-5-(Carbo-2,2,2-trichloräthoxy)-5-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonylamino)-valerylamino]-cephalosporansäure-2,2,2-trichloräthylester herstellt.

   41. Verfahren nach den Ansprüchen. 1, 2 und 11-20, dadurch gekennzeichnet, dass man Cephalosporin C herstellt.

   k2. Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-cephalosporansäurederivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem 7-[D-5-Carboxy-5-(2,2,2-trichloräthyloxycarbonylamino)-valerylamino]-cephalosporansäure-diester die 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonylaminogruppe durch Reduktion in die Aminogruppe überführt und, wenn erwünscht, den erhaltenen Cephalosporin C-diester mit einem inerten Lösungsmittel behandelt und, wenn erwünscht, den erhaltenen 7-Amino-cephalosporansäureester in die 7-Amino-cephalosporansäure überführt.

   OO9834/f072

   43. Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass man als Diester den Diphenylmethyl-diester verwendet .

   44. Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass man die 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonylaminogruppe durch Behandeln des Ausgangsmaterials mit Zink in Essigsäure in die Aminogruppe überführt.

   45. Verfahren nach den Ansprüchen 42-44, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure behandelt.

   46. Verfahren nach den Ansprüchen 42-45, dadurch gekennzeichnet, dass man den erhaltenen 7-Amino-cephalosporansäure-diphenylmethylester durch Behandeln mit Trifluoressigsäure in die 7-Amino-cephalosporansäure überführt.

   47. Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-cephalosporansäurederivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-[D-5-(Carbo-2,2,2-trichloräthoxy)-5-(tert.-butyloxycarbonylamino) -valerylamino ] -cephalosporansäure-2,2,2-trichloräthylester mit sauren Mitteln behandelt tinjd, wenn erwünscht, den erhaltenen Cephalosporin C-bis-^^gig-trichloräthylester mit einem inerten Lösungsmittel behandelt, und, wenn erwünscht, den erhaltenen 7-Amino-cephalosporansäure-2,2,2-

   009834/itf^ «-?

   1820736

   triehloräthylester durch Reduktion in die 7-Äminö-cephalosporansäure überführt. '..... .

   48. Verfahren nach.Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, dass man Trifluoressigsäure als saures Mittel Verwendet.

   49. Verfahren nach den Ansprüchen 47 und 48, dadurch gekennzeichnet-, dass man den erhaltenen 7-Amino-cephalosporansäure-2,2,2-triehloräthylester durch Reduktion mit Zink in Gegenwart von Essigsäure in die 7-Amino—sephaIosporansäure überführt.

   50. Ester von 7-Amino-3-desacetyl-isöcephalospöransäure mit Halogen-niederaikänö-leh oder Phenyl-niederalkanolen und ihre 0- und/oder H-A cylderivate.

   51. Ester von Verbindungen gjemäss Anspruch 5Ö'mit 2^,272-Tri chloräthanol oder Dtphehylmethan^ol.

   -J

   f.* —·» Vfü

   worin jede der Gruppen R_ und Rp. für ein Wasserstoffatom oder einen Äcylrest steht und R einen Halogen-niederalkyl-

   oder einen Phenyl-niederalkylrest darstellt.

   53· Verbindungen der Formel XIIIa gemass Anspruch 52* worin R Wasserstoff, den in einem pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat der 7-Ämino-eephalosporansäure vorkommenden Aeylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest bedeutet, R_ ein Wasserstoffatom oder den Rest einer aliphatischen, aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Säure, Ameisensäure, eines Halbesters der Kohlensäure oder einer Carbaminsäure bedeutet, und R_& einen Halogen-niederalkyl- oder einen Phenyl-niederalkylrest darstellt..

   54. Verbindungen der Formel XIIIa gemäss Anspruch 52, worin R-. ein Wasserstoffatom, einen Thienylacetyl-, Cyanacetyl-, Chloräthylcarbamyl-, Phenylacetyl- oder einen gegebenenfalls geschützte Amino- und/oder Carboxylgruppen enthaltenden 5-Amino~5-carboxy-valerylrest, den Rest eines Halbesters der Kohlensäure oder den 4-Nitro-benzoylrest be- ■ deutet, Rp für ein Wasserstoffatom oder den Rest einer Niederalkancarbonsäure steht und R_Q einen Halogen-niederalkyl- oder einen Phenyl-niederalkylrest darstellt.

   009834/1872

   55. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 52-54, worin R für den 2,2,2-Trichloräthyl- oder den Diphenyl-

   3.

   methylrest steht.

   56. 7-(2-Thienylacetylamino)-desacetyl-isocephalospo· ransäure-2,2,2-trichloräthylester.

   57· 7—(2-Thienylacety lami.no)-isoeephalosporansäure-2, 2, 2-triehloräthylester.

   58. Desacetyl-7-[D-5-(carbo-2,2,2-trichloräthoxy)-5-(2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)-valerylamino]-isocephalo· sporansäure-2,2_J!2-trichloräthylester.

   59. 7-CD-5-(Carbo-2,2,2-trichloräthoxy)-5-(2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)-valerylamino]-isocephalosporansäure-2,2,2-trichloräthy!ester.

   60. Ester von 7-Amino-3-desacetyl-cephalosporansäure mit Halogen-niederalkanolen und ihre N- und/oder O-Acylderivate.

   61. Ester von 7-Amino-3-desacetyl-cephalosporansäure mit 2,2,2-Trichloräthanol und ihre N- und/oder O-Acylderiyate.

   009834/1Θ72

   62. Verbindungen der Formel

   COOR

   I ^a

   ^κ ^

   O=G Ή 0-CH₀-O-R

   .CH CH CH

   worin jede der Gruppen R_ und Rp für ein Wasser st off atom

   ™ oder eine Acylgruppe und R für einen Halogen-niederalkyl-

   rest steht.

   63. Verbindungen der Formel gemäss Anspruch 62, worin R.. Wasserstoff, den in einem pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat der 7-Amino-cephalosporansäure vorkommenden Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest bedeutet, Β.* ein Wasserstoffatom oder den Rest einer aliphatischen, cycloaliphatische^ aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Säure, Ameisensäure, eines Halbesters der kohlensäure oder einer Carbaminsäure bedeutet und R für einen Halogen-niederalkylrest steht.

   64. Verbindungen der Formel gemäss Anspruch 62, worin R. ein Wasserstoffatom, einen Thienylacetyl-, Cyanacetyl-, Chloräthylcarbamyl-, Phenylacetyl- oder einen gegebenenfalls

   009834/1872

   geschützte Amino- und/oder Carboxylgruppen enthaltenden S-Amino-S-carboxy-valerylrest, den Rest eines Halbesters der Kohlensäure oder den 4-Nitro-benzoylrest bedeutet^ Rp für ein Wasserstoffatom oder den Rest einer Niederalkancarbonsäure steht und R für einen Halogen-nieder-

   alkylrest steht.

   65. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 62-64, worin R_p für den 2,2,2-Trichloräthylrest steht»

   66. 7-(2-Thienylacetylamino)-cephalosporansäure-2,2,2-trichloräthy!ester.

   67. T-CB^-CCarbo^^^-trichloräthoxy) -5-(2,2,2-trichloräthoxy-earbonylamino)-valerylamino]-cephalosporansäure-2,2,2-triehloräthylester.

   68. 7-[D-5-(2_i2,2-Triehloräthoxy-carbonylamino)-5-carboxy-valerylamino]-cephalosporansäure.

   69. 7-[D-5-(Carbo-diphenylmethoxy)-5-(2,2,2-trichloräthyloxycarbonylamino)-valerylamino]-cephalosporansäurediphenylmethylester.

   00983A/187 2

   70. 7-[D-5-tert.-Butyloxycarbonylamino-5-(carbo-2,2,2-trlchloräthoxy)-valerylamino]-cephalosporansäure-2,2,2-trichloräthylester.

   71. / Cephalosporin C-bis-2,2,2-trichloräthylester.

   72. 7-Amino-cephalosporansäure-2,2_J2-trichloräthylester.

   009834/1872