CH480355A - Verfahren zur Herstellung von 3-tert.-Butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäuren - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3-tert.-Butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäuren

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CH480355A
CH480355A CH1262365A CH1262365A CH480355A CH 480355 A CH480355 A CH 480355A CH 1262365 A CH1262365 A CH 1262365A CH 1262365 A CH1262365 A CH 1262365A CH 480355 A CH480355 A CH 480355A
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Description


  Verfahren     zur        Herstellung    von     3-tert.-Butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäuren       Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein  Methodikverfahren zur Herstellung von     Acylamino-          verbindungen,    das bei der erstmaligen synthetischen  Herstellung der     7-Amino-cephalosporansäure    und ihrer  Derivate Anwendung fand und zu dieser eigenartigen  Synthese besonders geeignet ist.  



       7-Amino-cephalosporansäure    kommt folgende For  mel zu:  
EMI0001.0008     
    Die Synthese dieser für die Herstellung wertvoller  Arzneimittel wichtigen Verbindung und ihrer Derivate  beruht auf der Idee, von einer     3,5-unsubstituierten        2,2-          disubstituierten        Thiazolidin-4-carbonsäure,    z.

   B. einer  Verbindung der Formel I  
EMI0001.0013     
    auszugehen und die     neuartige    Synthese     beispielsweise     gemäss folgendem Formelschema durchzuführen:  
EMI0001.0016     
    
EMI0002.0001     
    
EMI0003.0001     
    Die als Zwischenprodukt verwendete Verbindung der Formel X wird wie folgt hergestellt:

    
EMI0003.0002     
    Die vorliegende     Erfindung    betrifft nun ein Verfah  ren, nach welchem man ein     tert.-Butyloxycarbonyl-          halogenid    mit einer in 3- und     5-Stellung        unsubstituierten,     in     2-Stellung        disubstituierten        Thiazolidin-4-carbonsäure     umsetzt. Wenn erwünscht, kann die erhaltene Säure in  einen Ester umgewandelt werden.  



  Die nach dem     Verfahren    der vorliegenden Erfin  dung hergestellten neuen     Acylaminoverbindungen    sind  in     5-Stellung        unsubstituierte,    in     2-Stellung        disubstituierte          3-tert.-Butyloxycarbonylthiazolidin-4-carbonsäuren,    ins  besondere der Formel Ha  
EMI0003.0018     
    worin die Gruppe X- das     disubstituierte    Kohlen  stoffatom des     Thiazolidinringes    bedeutet, und deren  Ester.  



  Die Gruppe -X- steht insbesondere für den Rest  der Formel  
EMI0003.0021     
    worin     R1    und R2 für Kohlenwasserstoff-, insbesondere       aliphatische    Kohlenwasserstoffreste, wie     Niederalkyl-,     z. B. Äthyl-,     n-Propyl-,        Isopropyl-    oder vorzugsweise       Methylgruppen,    sowie aromatische, insbesondere     Phe-          nylgruppen,    oder     araliphatische        Kohlenwasserstoffreste,          insbesondere        Phenylalkyl-,    z.

   B.     Benzyl-    oder Phenyl-         äthylgruppen,    sowie funktionell abgewandelte, insbe  sondere veresterte     Carboxygruppen,    wie     Carbo-nieder-          alkoxy-,    z. B.     Carbomethoxy-    oder     Carbethoxygruppen,     oder, wenn zusammengenommen, für einen     bivalenten     Kohlenwasserstoff-, insbesondere     aliphatischen    Kohlen  wasserstoffrest, wie     eine        Niederalkylen-,    z.

   B.     1,4-Bu-          tylen-    oder     1,5-Pentylengruppe,    sowie eine     Phthaloyl-          gruppe    oder für eine     Oxo-    oder     Thionogruppe    stehen.  Die obengenannten Kohlenwasserstoffreste sind     unsub-          stituiert    oder können z.

   B. durch     Niederalkyl-,    wie     Me-          thyl-    oder     Äthylgruppen,        Niederalkoxy-,    wie     Methoxy-          oder        Äthoxygruppen,    Halogen-, wie Fluor-, Chlor- oder  Bromatome,     Halogenalkyl-,    wie     Trifluormethylgruppen     oder andere geeignete Gruppen substituiert sein.  



  Ester der Säure sind solche mit zur     Veresterung     von     Carbonsäuren    geeigneten     Hydroxyverbindungen     jeglicher Art, insbesondere mit     aliphatischen    Alkoholen,  wie     Alkanolen,    insbesondere     Niederalkanolen,    z. B.  Methanol, Äthanol,     n-Propanol    oder     tert.-Butanol,          cycloaliphatischen    Alkoholen, wie     Cycloalkanolen,    z. B.       Cyclohexanol,    oder     araliphatischen    Alkoholen, wie     Phe-          nylalkanolen,    z.

   B.     Benzylalkohol,    sowie mit     Phenolen,     insbesondere Phenol, oder mit     N-Hydroxy-stickstoffver-          bindungen,    wie     Hydroxamsäuren,    z. B.     N-Hydroxycarb-          aminsäureester,    wie     -methylester,    oder     N-Hydroxy-          imiden,    z.

   B.     N-Hydroxysuccinimid.    Die obengenannten       Hydroxyverbindungen    sind     unsubstituiert    oder können       Niederalkyl-,        Niederalkoxy-,        Nitro-    oder     Trifluormethyl-          gruppen    oder insbesondere Halogenatome sowie andere  Gruppen als     Substituenten    enthalten;

   besonders geeignet  als die     Carbonsäure        veresternde    substituierte     Hydroxy-          verbindungen    sind     halogenierte        Niederalkanole,    wie       2,2,2-Trichloräthanol.     



  Die Erfindung     betrifft    in erster Linie das Verfahren  zur Herstellung von Verbindungen der Formel     IIb       
EMI0004.0001     
    und deren     Niederalkyl-    und     Halogen-niederallzylester.     Das als Ausgangsstoff verwendete     tert.-ButyIoxy-          carbonyl-halogenid,    insbesondere     -chlorid,    kann auch in  Form eines rohen Gemisches, das man durch Umsetzen  eines     Kohlensäuredihalogenids,    insbesondere von     Phos-          gen,

      mit     tert.-Butanol        in        situ    bilden kann, eingesetzt  werden. Die Reaktion wird     vorteilhafterweise    in Gegen  wart einer Base, wie organischen Base, z. B.     Pyridin,          Collidin    oder     Triäthylamin,    sowie in An- oder Ab  wesenheit eines zusätzlichen Lösungsmittels, zweckmässig  unter     Kühlen    und/oder in der Atmosphäre eines     inerten     Gases, z. B. Stickstoff, vorgenommen.  



  In einer erhaltenen Säure kann die     Carboxygruppe     nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Be  handeln mit einer     Diazoverbindung,    wie einem     Diazo-          niederalkan,    z. B.     Diazomethan    oder     Diazoäthan,    oder  durch Umsetzen mit einer zur     Veresterung    geeigneten       Hydroxyverbindung,    wie z. B. einem Alkohol oder einer  stickstoffhaltigen     N-Hydroxyverbindung,    z. B. einer       Hydroxamsäure,    in Gegenwart eines     Veresterungsmittels,     wie eines     Carbodiimids,    z.

   B.     Dicyclohexylcarbodiimid,     sowie von     Carbonyldiimidazol,    oder nach irgendeinem  anderen bekannten und geeigneten     Veresterungsver-          fahren,    wie Reaktion eines Salzes oder Säure mit einem  reaktionsfähigen Ester der     Hydroxyverbindung,    beson  ders eines Alkohols, mit einer starken     anorganischen     Säure oder einer starken organischen     Sulfonsäure,        ver-          estert    werden.  



  Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe ver  wendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt,     dass     man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufge  führten Verbindungen gelangt.  



  In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen  in Celsiusgraden angegeben.  



  <I>Beispiel 1</I>       Ein    Gemisch von 1800 ml     Methylenchlorid,    144 ml  trockenem     tert.-Butanol    und 72 ml trockenem     Pyridin     wird unter einer Stickstoffatmosphäre auf -74' ab  gekühlt. Unter     kräftigem    Rühren werden 72 g     Phosgen     innerhalb einer Stande zugegeben, wobei die Temperatur  auf -71 bis -74  gehalten wird und keine Gasentwick  lung stattfindet. Das Reaktionsgemisch verfärbt sich  leicht gelblich, und     Pyridinhydrochlorid    beginnt aus  zufallen. Man rührt während 15 Stunden bei -74   und unter langsamem Stickstoffstrom; das Gemisch wird  wiederum farblos.

   Darauf werden weitere 72 ml abso  lutes     Pyridin    und     1j9    Stunde später 57,6 g gepulverte       L-2,2-Dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure,    letztere auf  einmal, zugegeben. Es wird mit weiteren 72 ml abso  lutem     Pyridin    nachgewaschen; während der Zugabe  wird darauf geachtet, dass die Luftfeuchtigkeit aus  geschlossen ist.  



  Das Reaktionsgemisch wird während     21/2    Stunden  bei -74  und unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt;  das Kühlbad wird darauf durch     ein    Eisbad ersetzt. Nach  dem Erreichen einer Innentemperatur von 0  wird das    Gemisch bei dieser Temperatur während weiteren     21/2     Stunden gehalten, worauf das Eisbad entfernt wird und  das Gemisch während einer weiteren Stunde gerührt       wird;    es verfärbt sich wiederum leicht gelblich.

   Das Re  aktionsgemisch wird auf ein Gemisch von 2700g Eis  und eine eiskalte Lösung von 180 g     Natriumhydroxyd     ausgegossen und das Reaktionsgefäss mit 3600 ml eines  1 :     1-Gemisches    von Benzol und Äther ausgewaschen;  die Waschflüssigkeit wird mit dem     wässrigen    Gemisch  vereinigt und während 10     Minuten    gerührt, wobei     Ent-          färbung    eintritt. Die organische Phase wird abgetrennt  und mit 3 Portionen von je 480 ml eiskalter 2n Natron  lauge gewaschen.

   Die vereinigten alkalischen Extrakte  werden 5mal mit je 1400 ml     Methylenchlorid    gewaschen,  mit Eis gekühlt, mit 1800 ml kaltem     Methylenchlorid     versetzt und mit fester Zitronensäure unter Rühren auf       pH    - 4 gestellt. Nach dem Abtrennen der     wässrigen     Phase wird diese mit 3 Portionen von je 1800 ml       Methylenchlorid    extrahiert, die vereinigten Extrakte wer  den über Natriumsulfat getrocknet und die farblose  Lösung wird unter vermindertem Druck bei einer Bad  temperatur von 45  verdampft.

   Das erhaltene schwach  gelbliche Öl wird während einer Stunde bei einem Druck  von 0,5 mm     Hg    getrocknet, in etwa 1000 ml warmem       Pentan    gelöst und die Lösung auf etwa 300 ml kon  zentriert. Nach mehrstündigem Stehen bei Zimmertem  peratur erhält man die     L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butoxy-          carbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure    der Formel  
EMI0004.0071     
    in kristalliner Form. Sie schmilzt bei     108-113';    [a] D       -80',    und wird bei Zimmertemperatur mit     Pentan     gewaschen.

   Aus der Mutterlauge erhält man durch     Chro-          matographie    eine weitere Menge der erwünschten Säure.  



  <I>Beispiel 2</I>  Eine Lösung von 25g     L-2,2-Dimethyl-3-tert:        butyl-          oxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure    in 100 ml     trok-          kenem    Äther, enthaltend 1 ml Methanol, wird unter  Kühlen     in    einem Eisbad     portionenweise    mit einer ätheri  schen Lösung von     Diazomethan    behandelt, bis die gelb  lichgrüne Farbe während 15 Min. bestehen bleibt.

   Nach  dem Verdampfen des Lösungsmittels wird das gelbliche  Öl destilliert; die Hauptfraktion siedet bei     91'/0,15    mm       Hg    und stellt den     L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbo-          nyl-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester    dar; er kristalli  siert beim Stehen bei -10 .  



  <I>Beispiel 3</I>  Ein Gemisch von 0,97 g     L-2,2-Dimethyl-3-tert:          butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure    und 0,338 g       N-Hydroxy-carbaminsäuremethylester    in 25 ml     Methy-          lenchlorid    wird unter kräftigem Rühren langsam über  5 Minuten mit einer Lösung von 0,78g     Dicyclohexyl-          carbodiimid    in etwa 5 ml     Methylenchlorid    versetzt.

   Nach  etwa 2 Minuten beginnt der     N,N'-Dicyclohexylharnstoff     auszufallen,     und    nach 16stündigem Rühren wird der  Niederschlag     abfiltriert    und mit trockenem Benzol ge-      waschen. Durch     Einengen    des Filtrats fällt     eine    weitere  Menge des     Harnstoffs    aus und wird     abfiltriert;

      das  Filtrat wird bei     50 /12    mm     Hg    und dann bei     50 1     0,1 mm     Hg    verdampft, und     man    erhält ein farbloses  zähes Material, welches spontan kristallisiert.     Durch          Umkristallisieren    aus einem     Methylenchlorid-Hexan-          Gemisch    bei -18  erhält man den     L-N-(2,2-Dimethyl-          3    -     tert:

          butyloxycarbonyl-4-thiazolidinyl    -     carbonyloxy)-          carbaminsäuremethylester    der     Formel     
EMI0005.0021     
    welcher nach     Umkristallisieren    aus     Hexan    bei 112 bis  112,2  schmilzt;     [a]D    = -122  (in Chloroform);  charakteristische     Infrarotbanden    (in     Methylenchlorid):     2,98; 5,69; 5,94; 7,40; 8,63; 9,04; 9,38; 10,60 und  11,66     ,u.     



  <I>Beispiel 4</I>  Eine Lösung von 4,55 g     einer        L-2,2-Dimethyl-3-          tert.-butyloxycarbonyl    -     thiazolidin    - 4 -     carbonsäure    und  10 g     Trichloräthanol    in 10 ml     Methylenchlorid    und  6 Tropfen     Pyridin    wird mit einer Lösung von 3,62 g       Dicyclohexylcarbodiimid        in    10 ml     Methylenchlorid    ver  setzt.

   Nach 16 Stunden wird der gebildete     Dicyclohexyl-          harnstoff        abfiltriert,    das Filtrat     eingedampft    und der  Rückstand mit Benzol behandelt. Der unlösliche Anteil  wird     abfiltriert;

      das Filtrat wird an 240 g eines     Diato-          meenpräparats        adsorbiert.    Der erwünschte     L-2,2-Di-          methyl-3-tert.-butyloxycarbonyl    -     thiazolidin    - 4 -     carbon-          säure-2',2',2'-trichloräthylester    der Formel  
EMI0005.0052     
    wird mit Benzol     eluiert;    das Produkt kristallisiert beim  Stehen und in farblosen Stäbchen aus     wässrigem    Metha  nol, F. 69-71 ;     [a]l"    = -70  (in Chloroform);

   charak  teristische     Infrarotbanden:    5,70 und     5,94,u.     



  <I>Beispiel 5</I>  Zu einer Lösung von 1,305 g     L-2,2-Dimethyl-3-          tert.-butyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure    und 0,575g     N-          Hydroxysuccinimid    in 15 ml absolutem     p-Dioxan    wird  tropfenweise während 5 Minuten und unter Rühren     eine     Lösung von 1,031g     Dicyclohexylcarbodiimid    in     10.m1     absolutem     p-Dioxan    gegeben.

   Nach     22stündigem    Rühren  bei Zimmertemperatur wird der entstandene     N,N'-Di-          cyclohexylharnstoff        abfiltriert    und mit Benzol gewa  schen; das Filtrat wird eingeengt, und man erhält aus  dem Rückstand das kristalline     L-N-(2,2-Dimethyl-3-          tert.    -     butyloxycarbonyl    - 4 -     thiazolidinyl    -     carbonyloxy)

  -          succinimid    der Formel  
EMI0005.0077     
    welches nach     Umkristallisieren    aus     Aceton-Cyclohexan-          und        Methylenchlorid-Hexan-Gemischen    bei 154-155        schmilzt.    Aus den Mutterlaugen erhält man zusätzliche  Mengen des erwünschten Produkts.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung unsub- stituierten, in 2-Stellung disubstituierten 3-tert.-Butyl- oxycarbonyl-thiazolidin - 4 - carbonsäuren, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein tert.-Butyloxycarbonylhalo- genid mit einer in 3- und 5-Stellung unsubstituierten,
    in 2-Stellung disubstituierten Thiazolidin-4-carbonsäure umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man das tert.-Butyloxycarbonylhalo- genid, z. B. -chlorid, in Form des rohen Reaktionsgemi sches verwendet, wie man es erhält, wenn man tert.- Butanol mit einem Kohlensäuredihalogenid, z. B. Phos- gen, umsetzt. 2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart einer Base durchführt. 3.
    Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Reaktion unter Kühlen vornimmt. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung die Carboxylgruppe verestert. 5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch ge kennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Säure die Carboxygruppe durch Behandeln mit einer Diazoverbin- dung, z. B. einem Diazo-niederalkan, in eine veresterte Carboxygruppe überführt. 6.
    Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch ge kennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Säure die Carboxygruppe durch Umsetzen mit einer Hydroxy- verbindung, z. B. einem Alkohol oder einer stickstoff haltigen N-Hydroxyverbindung, in Gegenwart eines Veresterungsmittels in eine veresterte Carboxygruppe überführt. 7. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein Carbodiimid, z.
    B. Dicyclo- hexylcarbodiimid, oder Carbonyldiimidazol als Ver- esterungsmittel verwendet. B. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch ge kennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Säure die Carboxygruppe durch Umsetzen eines Salzes der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester einer Hydroxyverbin- dung in eine veresterte Carboxygruppe überführt. 9.
    Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man Säuren der Formel EMI0006.0001 herstellt, worin R1 und R, unsubstituierte oder sub stituierte Kohlenwasserstoffreste oder zusammen bi valente unsubstituierte oder substituierte Kohlenwasser stoffreste oder eine Oxo- oder Thionogruppe darstellen, und gegebenenfalls die erhaltenen Säuren verestert. 10.
    Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man Säuren der Formel EMI0006.0009 herstellt, worin R3 und R4 Niederalkyl-, besonders Methylgruppen, darstellen, und gegebenenfalls die er haltenen Säuren verestert. 11.
    Verfahren nach einem der Unteransprüche 4-8, dadurch gekennzeichnet, dass man Ester von Säuren der Formel EMI0006.0017 worin R1 und R2 unsubstituierte oder substituierte Koh lenwasserstoffreste oder zusammengenommen bivalente unsubstituierte oder substituierte Kohlenwasserstoffreste oder eine Oxo- oder Thionogruppe darstellen, mit ali- phatischen Alkoholen, cycloaliphatischen Alkoholen,
    araliphatischen Alkoholen, Phenolen oder stickstoff haltigen N-Hydroxyverbindungen herstellt. 12. Verfahren nach einem der Unteransprüche 4-8, dadurch gekennzeichnet,
    dass man Ester von Säuren der Formel EMI0006.0035 worin R1 und R2 unsubstituierte oder substituierte Koh lenwasserstoffreste oder zusammengenommen bivalente unsubstituierte oder substituierte Kohlenwasserstoffreste oder eine Oxo- oder Thionogruppe darstellen, mit Nie- deralkanolen, Cycloalkanolen, Phenylalkanolen, Phenol, Hydroxamsäuren,
    N-Hydroxyimiden und halogenierten Niederalkanolen herstellt. 13. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Säure der Formel IIb EMI0006.0054 herstellt und gegebenenfalls die erhaltene Säure zu einem Niederalkyl- oder Halogen-niederalkylester verestert. 14.
    Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man die L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-thiazolidin- 4-carbonsäure der Formel IIb EMI0006.0061 herstellt.
    Anmerkung <I>des</I> Eidg. <I>Amtes für geistiges Eigentum:</I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungs bereich des Patentes massgebend ist.
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