Verfahren zur Herstellung von 3-tert.-Butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäuren Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Methodikverfahren zur Herstellung von Acylamino- verbindungen, das bei der erstmaligen synthetischen Herstellung der 7-Amino-cephalosporansäure und ihrer Derivate Anwendung fand und zu dieser eigenartigen Synthese besonders geeignet ist.
7-Amino-cephalosporansäure kommt folgende For mel zu:
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Die Synthese dieser für die Herstellung wertvoller Arzneimittel wichtigen Verbindung und ihrer Derivate beruht auf der Idee, von einer 3,5-unsubstituierten 2,2- disubstituierten Thiazolidin-4-carbonsäure, z.
B. einer Verbindung der Formel I
EMI0001.0013
auszugehen und die neuartige Synthese beispielsweise gemäss folgendem Formelschema durchzuführen:
EMI0001.0016
EMI0002.0001
EMI0003.0001
Die als Zwischenprodukt verwendete Verbindung der Formel X wird wie folgt hergestellt:
EMI0003.0002
Die vorliegende Erfindung betrifft nun ein Verfah ren, nach welchem man ein tert.-Butyloxycarbonyl- halogenid mit einer in 3- und 5-Stellung unsubstituierten, in 2-Stellung disubstituierten Thiazolidin-4-carbonsäure umsetzt. Wenn erwünscht, kann die erhaltene Säure in einen Ester umgewandelt werden.
Die nach dem Verfahren der vorliegenden Erfin dung hergestellten neuen Acylaminoverbindungen sind in 5-Stellung unsubstituierte, in 2-Stellung disubstituierte 3-tert.-Butyloxycarbonylthiazolidin-4-carbonsäuren, ins besondere der Formel Ha
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worin die Gruppe X- das disubstituierte Kohlen stoffatom des Thiazolidinringes bedeutet, und deren Ester.
Die Gruppe -X- steht insbesondere für den Rest der Formel
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worin R1 und R2 für Kohlenwasserstoff-, insbesondere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, z. B. Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder vorzugsweise Methylgruppen, sowie aromatische, insbesondere Phe- nylgruppen, oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Phenylalkyl-, z.
B. Benzyl- oder Phenyl- äthylgruppen, sowie funktionell abgewandelte, insbe sondere veresterte Carboxygruppen, wie Carbo-nieder- alkoxy-, z. B. Carbomethoxy- oder Carbethoxygruppen, oder, wenn zusammengenommen, für einen bivalenten Kohlenwasserstoff-, insbesondere aliphatischen Kohlen wasserstoffrest, wie eine Niederalkylen-, z.
B. 1,4-Bu- tylen- oder 1,5-Pentylengruppe, sowie eine Phthaloyl- gruppe oder für eine Oxo- oder Thionogruppe stehen. Die obengenannten Kohlenwasserstoffreste sind unsub- stituiert oder können z.
B. durch Niederalkyl-, wie Me- thyl- oder Äthylgruppen, Niederalkoxy-, wie Methoxy- oder Äthoxygruppen, Halogen-, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Halogenalkyl-, wie Trifluormethylgruppen oder andere geeignete Gruppen substituiert sein.
Ester der Säure sind solche mit zur Veresterung von Carbonsäuren geeigneten Hydroxyverbindungen jeglicher Art, insbesondere mit aliphatischen Alkoholen, wie Alkanolen, insbesondere Niederalkanolen, z. B. Methanol, Äthanol, n-Propanol oder tert.-Butanol, cycloaliphatischen Alkoholen, wie Cycloalkanolen, z. B. Cyclohexanol, oder araliphatischen Alkoholen, wie Phe- nylalkanolen, z.
B. Benzylalkohol, sowie mit Phenolen, insbesondere Phenol, oder mit N-Hydroxy-stickstoffver- bindungen, wie Hydroxamsäuren, z. B. N-Hydroxycarb- aminsäureester, wie -methylester, oder N-Hydroxy- imiden, z.
B. N-Hydroxysuccinimid. Die obengenannten Hydroxyverbindungen sind unsubstituiert oder können Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Nitro- oder Trifluormethyl- gruppen oder insbesondere Halogenatome sowie andere Gruppen als Substituenten enthalten;
besonders geeignet als die Carbonsäure veresternde substituierte Hydroxy- verbindungen sind halogenierte Niederalkanole, wie 2,2,2-Trichloräthanol.
Die Erfindung betrifft in erster Linie das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIb
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und deren Niederalkyl- und Halogen-niederallzylester. Das als Ausgangsstoff verwendete tert.-ButyIoxy- carbonyl-halogenid, insbesondere -chlorid, kann auch in Form eines rohen Gemisches, das man durch Umsetzen eines Kohlensäuredihalogenids, insbesondere von Phos- gen,
mit tert.-Butanol in situ bilden kann, eingesetzt werden. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in Gegen wart einer Base, wie organischen Base, z. B. Pyridin, Collidin oder Triäthylamin, sowie in An- oder Ab wesenheit eines zusätzlichen Lösungsmittels, zweckmässig unter Kühlen und/oder in der Atmosphäre eines inerten Gases, z. B. Stickstoff, vorgenommen.
In einer erhaltenen Säure kann die Carboxygruppe nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Be handeln mit einer Diazoverbindung, wie einem Diazo- niederalkan, z. B. Diazomethan oder Diazoäthan, oder durch Umsetzen mit einer zur Veresterung geeigneten Hydroxyverbindung, wie z. B. einem Alkohol oder einer stickstoffhaltigen N-Hydroxyverbindung, z. B. einer Hydroxamsäure, in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodiimids, z.
B. Dicyclohexylcarbodiimid, sowie von Carbonyldiimidazol, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsver- fahren, wie Reaktion eines Salzes oder Säure mit einem reaktionsfähigen Ester der Hydroxyverbindung, beson ders eines Alkohols, mit einer starken anorganischen Säure oder einer starken organischen Sulfonsäure, ver- estert werden.
Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe ver wendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufge führten Verbindungen gelangt.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> Ein Gemisch von 1800 ml Methylenchlorid, 144 ml trockenem tert.-Butanol und 72 ml trockenem Pyridin wird unter einer Stickstoffatmosphäre auf -74' ab gekühlt. Unter kräftigem Rühren werden 72 g Phosgen innerhalb einer Stande zugegeben, wobei die Temperatur auf -71 bis -74 gehalten wird und keine Gasentwick lung stattfindet. Das Reaktionsgemisch verfärbt sich leicht gelblich, und Pyridinhydrochlorid beginnt aus zufallen. Man rührt während 15 Stunden bei -74 und unter langsamem Stickstoffstrom; das Gemisch wird wiederum farblos.
Darauf werden weitere 72 ml abso lutes Pyridin und 1j9 Stunde später 57,6 g gepulverte L-2,2-Dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure, letztere auf einmal, zugegeben. Es wird mit weiteren 72 ml abso lutem Pyridin nachgewaschen; während der Zugabe wird darauf geachtet, dass die Luftfeuchtigkeit aus geschlossen ist.
Das Reaktionsgemisch wird während 21/2 Stunden bei -74 und unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt; das Kühlbad wird darauf durch ein Eisbad ersetzt. Nach dem Erreichen einer Innentemperatur von 0 wird das Gemisch bei dieser Temperatur während weiteren 21/2 Stunden gehalten, worauf das Eisbad entfernt wird und das Gemisch während einer weiteren Stunde gerührt wird; es verfärbt sich wiederum leicht gelblich.
Das Re aktionsgemisch wird auf ein Gemisch von 2700g Eis und eine eiskalte Lösung von 180 g Natriumhydroxyd ausgegossen und das Reaktionsgefäss mit 3600 ml eines 1 : 1-Gemisches von Benzol und Äther ausgewaschen; die Waschflüssigkeit wird mit dem wässrigen Gemisch vereinigt und während 10 Minuten gerührt, wobei Ent- färbung eintritt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 3 Portionen von je 480 ml eiskalter 2n Natron lauge gewaschen.
Die vereinigten alkalischen Extrakte werden 5mal mit je 1400 ml Methylenchlorid gewaschen, mit Eis gekühlt, mit 1800 ml kaltem Methylenchlorid versetzt und mit fester Zitronensäure unter Rühren auf pH - 4 gestellt. Nach dem Abtrennen der wässrigen Phase wird diese mit 3 Portionen von je 1800 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Extrakte wer den über Natriumsulfat getrocknet und die farblose Lösung wird unter vermindertem Druck bei einer Bad temperatur von 45 verdampft.
Das erhaltene schwach gelbliche Öl wird während einer Stunde bei einem Druck von 0,5 mm Hg getrocknet, in etwa 1000 ml warmem Pentan gelöst und die Lösung auf etwa 300 ml kon zentriert. Nach mehrstündigem Stehen bei Zimmertem peratur erhält man die L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butoxy- carbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure der Formel
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in kristalliner Form. Sie schmilzt bei 108-113'; [a] D -80', und wird bei Zimmertemperatur mit Pentan gewaschen.
Aus der Mutterlauge erhält man durch Chro- matographie eine weitere Menge der erwünschten Säure.
<I>Beispiel 2</I> Eine Lösung von 25g L-2,2-Dimethyl-3-tert: butyl- oxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure in 100 ml trok- kenem Äther, enthaltend 1 ml Methanol, wird unter Kühlen in einem Eisbad portionenweise mit einer ätheri schen Lösung von Diazomethan behandelt, bis die gelb lichgrüne Farbe während 15 Min. bestehen bleibt.
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird das gelbliche Öl destilliert; die Hauptfraktion siedet bei 91'/0,15 mm Hg und stellt den L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbo- nyl-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester dar; er kristalli siert beim Stehen bei -10 .
<I>Beispiel 3</I> Ein Gemisch von 0,97 g L-2,2-Dimethyl-3-tert: butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure und 0,338 g N-Hydroxy-carbaminsäuremethylester in 25 ml Methy- lenchlorid wird unter kräftigem Rühren langsam über 5 Minuten mit einer Lösung von 0,78g Dicyclohexyl- carbodiimid in etwa 5 ml Methylenchlorid versetzt.
Nach etwa 2 Minuten beginnt der N,N'-Dicyclohexylharnstoff auszufallen, und nach 16stündigem Rühren wird der Niederschlag abfiltriert und mit trockenem Benzol ge- waschen. Durch Einengen des Filtrats fällt eine weitere Menge des Harnstoffs aus und wird abfiltriert;
das Filtrat wird bei 50 /12 mm Hg und dann bei 50 1 0,1 mm Hg verdampft, und man erhält ein farbloses zähes Material, welches spontan kristallisiert. Durch Umkristallisieren aus einem Methylenchlorid-Hexan- Gemisch bei -18 erhält man den L-N-(2,2-Dimethyl- 3 - tert:
butyloxycarbonyl-4-thiazolidinyl - carbonyloxy)- carbaminsäuremethylester der Formel
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welcher nach Umkristallisieren aus Hexan bei 112 bis 112,2 schmilzt; [a]D = -122 (in Chloroform); charakteristische Infrarotbanden (in Methylenchlorid): 2,98; 5,69; 5,94; 7,40; 8,63; 9,04; 9,38; 10,60 und 11,66 ,u.
<I>Beispiel 4</I> Eine Lösung von 4,55 g einer L-2,2-Dimethyl-3- tert.-butyloxycarbonyl - thiazolidin - 4 - carbonsäure und 10 g Trichloräthanol in 10 ml Methylenchlorid und 6 Tropfen Pyridin wird mit einer Lösung von 3,62 g Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml Methylenchlorid ver setzt.
Nach 16 Stunden wird der gebildete Dicyclohexyl- harnstoff abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit Benzol behandelt. Der unlösliche Anteil wird abfiltriert;
das Filtrat wird an 240 g eines Diato- meenpräparats adsorbiert. Der erwünschte L-2,2-Di- methyl-3-tert.-butyloxycarbonyl - thiazolidin - 4 - carbon- säure-2',2',2'-trichloräthylester der Formel
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wird mit Benzol eluiert; das Produkt kristallisiert beim Stehen und in farblosen Stäbchen aus wässrigem Metha nol, F. 69-71 ; [a]l" = -70 (in Chloroform);
charak teristische Infrarotbanden: 5,70 und 5,94,u.
<I>Beispiel 5</I> Zu einer Lösung von 1,305 g L-2,2-Dimethyl-3- tert.-butyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure und 0,575g N- Hydroxysuccinimid in 15 ml absolutem p-Dioxan wird tropfenweise während 5 Minuten und unter Rühren eine Lösung von 1,031g Dicyclohexylcarbodiimid in 10.m1 absolutem p-Dioxan gegeben.
Nach 22stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird der entstandene N,N'-Di- cyclohexylharnstoff abfiltriert und mit Benzol gewa schen; das Filtrat wird eingeengt, und man erhält aus dem Rückstand das kristalline L-N-(2,2-Dimethyl-3- tert. - butyloxycarbonyl - 4 - thiazolidinyl - carbonyloxy)
- succinimid der Formel
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welches nach Umkristallisieren aus Aceton-Cyclohexan- und Methylenchlorid-Hexan-Gemischen bei 154-155 schmilzt. Aus den Mutterlaugen erhält man zusätzliche Mengen des erwünschten Produkts.
Process for the production of 3-tert-butyloxycarbonyl-thiazolidine-4-carboxylic acids The present invention relates to a methodology process for the production of acylamino compounds which was used in the first synthetic production of 7-aminocephalosporanic acid and its derivatives and for this peculiar synthesis is particularly suitable.
7-Amino-cephalosporanic acid has the following formula:
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The synthesis of this compound and its derivatives, which are important for the production of valuable drugs, is based on the idea of a 3,5-unsubstituted 2,2-disubstituted thiazolidine-4-carboxylic acid, e.g.
B. a compound of formula I.
EMI0001.0013
and carry out the novel synthesis, for example, according to the following equation:
EMI0001.0016
EMI0002.0001
EMI0003.0001
The compound of formula X used as an intermediate is prepared as follows:
EMI0003.0002
The present invention relates to a process according to which a tert-butyloxycarbonyl halide is reacted with a thiazolidine-4-carboxylic acid which is unsubstituted in the 3- and 5-positions and disubstituted in the 2-position. If desired, the acid obtained can be converted into an ester.
The new acylamino compounds produced by the process of the present invention are 3-tert-butyloxycarbonylthiazolidine-4-carboxylic acids which are unsubstituted in the 5-position and disubstituted in the 2-position, in particular of the formula Ha
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wherein the group X- denotes the disubstituted carbon atom of the thiazolidine ring, and their esters.
The group -X- especially represents the remainder of the formula
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wherein R1 and R2 represent hydrocarbon, especially aliphatic hydrocarbon radicals, such as lower alkyl, e.g. B. ethyl, n-propyl, isopropyl or preferably methyl groups, as well as aromatic, especially phenyl groups, or araliphatic hydrocarbon radicals, especially phenylalkyl, z.
B. benzyl or phenyl ethyl groups, and functionally modified, in particular special esterified carboxy groups, such as carbo-lower alkoxy, z. B. carbomethoxy or carbethoxy groups, or, when taken together, hydrogen radical for a divalent hydrocarbon, especially aliphatic carbon, such as a lower alkylene, z.
B. 1,4-butylene or 1,5-pentylene group, as well as a phthaloyl group or an oxo or thiono group. The above-mentioned hydrocarbon radicals are unsubstituted or can, for.
B. by lower alkyl, such as methyl or ethyl groups, lower alkoxy, such as methoxy or ethoxy groups, halogen, such as fluorine, chlorine or bromine atoms, haloalkyl, such as trifluoromethyl groups or other suitable groups.
Esters of the acid are those with hydroxy compounds of any kind suitable for the esterification of carboxylic acids, in particular with aliphatic alcohols such as alkanols, especially lower alkanols, e.g. B. methanol, ethanol, n-propanol or tert-butanol, cycloaliphatic alcohols such as cycloalkanols, e.g. B. cyclohexanol, or araliphatic alcohols such as phenylalkanols, z.
B. benzyl alcohol, as well as with phenols, especially phenol, or with N-hydroxy nitrogen compounds, such as hydroxamic acids, z. B. N-Hydroxycarb- aminsäureester, such as methyl ester, or N-Hydroxy imides, z.
B. N-hydroxysuccinimide. The above-mentioned hydroxy compounds are unsubstituted or can contain lower alkyl, lower alkoxy, nitro or trifluoromethyl groups or, in particular, halogen atoms and other groups as substituents;
Halogenated lower alkanols, such as 2,2,2-trichloroethanol, are particularly suitable as substituted hydroxy compounds which esterify the carboxylic acid.
The invention relates primarily to the process for the preparation of compounds of the formula IIb
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and their lower alkyl and halo-lower alkyl esters. The tert-butoxycarbonyl halide used as starting material, in particular chloride, can also be used in the form of a crude mixture, which can be obtained by reacting a carbonic acid dihalide, in particular phosgene,
can form in situ with tert-butanol, can be used. The reaction is advantageously carried out in the presence of a base such as an organic base, e.g. B. pyridine, collidine or triethylamine, and in the presence or absence of an additional solvent, conveniently with cooling and / or in the atmosphere of an inert gas, for. B. nitrogen, made.
In an acid obtained, the carboxy group can be prepared by methods known per se, e.g. B. act by Be with a diazo compound such as a diazo lower alkane, z. B. diazomethane or diazoethane, or by reacting with a hydroxy compound suitable for esterification, such as. B. an alcohol or a nitrogen-containing N-hydroxy compound, e.g. B. a hydroxamic acid, in the presence of an esterifying agent such as a carbodiimide, e.g.
B. dicyclohexylcarbodiimide, as well as carbonyldiimidazole, or by any other known and suitable esterification process, such as reaction of a salt or acid with a reactive ester of the hydroxy compound, especially an alcohol, with a strong inorganic acid or a strong organic sulfonic acid, be esterified.
Such starting materials are preferably used and the reaction conditions are chosen so that the compounds listed at the beginning as being particularly preferred are obtained.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
<I> Example 1 </I> A mixture of 1800 ml of methylene chloride, 144 ml of dry tert-butanol and 72 ml of dry pyridine is cooled to -74 ° under a nitrogen atmosphere. With vigorous stirring, 72 g of phosgene are added within one stand, the temperature being kept at -71 to -74 and no gas evolution taking place. The reaction mixture turns slightly yellowish and pyridine hydrochloride begins to fall out. The mixture is stirred for 15 hours at -74 and under a slow stream of nitrogen; the mixture becomes colorless again.
Then a further 72 ml of absolute pyridine and 19 hours later 57.6 g of powdered L-2,2-dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid, the latter all at once, are added. It is washed with a further 72 ml of absolute pyridine; During the addition, care is taken to ensure that the air humidity is excluded.
The reaction mixture is stirred for 21/2 hours at -74 and under a nitrogen atmosphere; the cooling bath is then replaced by an ice bath. After an internal temperature of 0 has been reached, the mixture is kept at this temperature for a further 21/2 hours, after which the ice bath is removed and the mixture is stirred for a further hour; it turns slightly yellowish in turn.
The reaction mixture is poured onto a mixture of 2700 g of ice and an ice-cold solution of 180 g of sodium hydroxide and the reaction vessel is washed out with 3600 ml of a 1: 1 mixture of benzene and ether; the washing liquid is combined with the aqueous mixture and stirred for 10 minutes, with discoloration occurring. The organic phase is separated off and washed with 3 portions of 480 ml each of ice-cold 2N sodium hydroxide solution.
The combined alkaline extracts are washed 5 times with 1400 ml of methylene chloride each time, cooled with ice, mixed with 1800 ml of cold methylene chloride and adjusted to pH 4 with solid citric acid while stirring. After the aqueous phase has been separated off, it is extracted with 3 portions of 1800 ml of methylene chloride each, the combined extracts are dried over sodium sulphate and the colorless solution is evaporated at a bath temperature of 45 under reduced pressure.
The pale yellowish oil obtained is dried for one hour at a pressure of 0.5 mm Hg, dissolved in about 1000 ml of warm pentane and the solution is concentrated to about 300 ml. After standing for several hours at room temperature, L-2,2-dimethyl-3-tert-butoxycarbonyl-thiazolidine-4-carboxylic acid of the formula is obtained
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in crystalline form. It melts at 108-113 '; [a] D -80 ', and is washed with pentane at room temperature.
A further amount of the desired acid is obtained from the mother liquor by chromatography.
<I> Example 2 </I> A solution of 25 g of L-2,2-dimethyl-3-tert: butyloxycarbonyl-thiazolidine-4-carboxylic acid in 100 ml of dry ether containing 1 ml of methanol is added with cooling Treated in portions in an ice bath with an ethereal solution of diazomethane until the yellowish green color persists for 15 minutes.
After the solvent has evaporated, the yellowish oil is distilled; the main fraction boils at 91 '/ 0.15 mm Hg and represents L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester; it crystallizes when standing at -10.
<I> Example 3 </I> A mixture of 0.97 g of L-2,2-dimethyl-3-tert: butyloxycarbonyl-thiazolidine-4-carboxylic acid and 0.338 g of N-hydroxycarbamic acid methyl ester in 25 ml of methylene chloride is used With vigorous stirring, a solution of 0.78 g of dicyclohexylcarbodiimide in about 5 ml of methylene chloride is slowly added over 5 minutes.
After about 2 minutes, the N, N'-dicyclohexylurea begins to precipitate, and after stirring for 16 hours the precipitate is filtered off and washed with dry benzene. By concentrating the filtrate, a further amount of urea precipitates out and is filtered off;
the filtrate is evaporated at 50/12 mm Hg and then at 50 1 0.1 mm Hg, and a colorless viscous material is obtained which crystallizes spontaneously. Recrystallization from a methylene chloride-hexane mixture at -18 gives the L-N- (2,2-dimethyl- 3 - tert:
butyloxycarbonyl-4-thiazolidinyl-carbonyloxy) -carbamic acid methyl ester of the formula
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which, after recrystallization from hexane, melts at 112 to 112.2; [a] D = -122 (in chloroform); characteristic infrared bands (in methylene chloride): 2.98; 5.69; 5.94; 7.40; 8.63; 9.04; 9.38; 10.60 and 11.66, etc.
<I> Example 4 </I> A solution of 4.55 g of L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-thiazolidine-4-carboxylic acid and 10 g of trichloroethanol in 10 ml of methylene chloride and 6 drops of pyridine is made ver with a solution of 3.62 g of dicyclohexylcarbodiimide in 10 ml of methylene chloride.
After 16 hours, the dicyclohexyl urea formed is filtered off, the filtrate is evaporated and the residue is treated with benzene. The insoluble fraction is filtered off;
the filtrate is adsorbed on 240 g of a diatomaceous preparation. The desired L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-thiazolidine-4-carboxylic acid 2 ', 2', 2'-trichloroethyl ester of the formula
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is eluted with benzene; the product crystallizes on standing and in colorless rods from aqueous metha nol, mp 69-71; [a] 1 "= -70 (in chloroform);
characteristic infrared bands: 5.70 and 5.94, and
<I> Example 5 </I> To a solution of 1.305 g of L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxy-thiazolidine-4-carboxylic acid and 0.575 g of N-hydroxysuccinimide in 15 ml of absolute p-dioxane is added dropwise a solution of 1.031 g of dicyclohexylcarbodiimide in 10.m1 of absolute p-dioxane was added over 5 minutes while stirring.
After stirring for 22 hours at room temperature, the N, N'-dicyclohexylurea formed is filtered off and washed with benzene; the filtrate is concentrated, and the crystalline L-N- (2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-4-thiazolidinyl-carbonyloxy) is obtained from the residue
- succinimide of the formula
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which, after recrystallization from acetone-cyclohexane and methylene chloride-hexane mixtures, melts at 154-155. Additional amounts of the desired product are obtained from the mother liquors.