Verfahren zur Herstellung von 2,2-disubstituierten 3-Aeyl-5a-amino-thiazolidin-4-carbonsäuren oder deren funktionellen Derivaten
Im Hauptpatent Nr. 497 451 wird ein Methodikverfahren zur Herstellung von 2,2disubstituierten 3-Acyl-5a-amino-thiazolidin-4-carbonsäuren oder deren funktionellen Derivate unter Schutz gestellt, das zur Darstellung von wertvollen Zwischenprodukten und insbesondere bei der erstmaligen synthetischen Herstellung der 7-Amino-cephalosporansäure und ihrer Derivate Anwendung fand und zu dieser eigenartigen Synthese besonders geeignet ist, und das dadurch gekennzeichnet ist, dass man in einer 2,2-disubstituierten 3-Acyl-5a-azido-thiazolidin-4-carbonsäure oder einem funktionellen Derivat davon die Azidogruppe zu einer Aminogruppe reduziert.
Es wurde nun gefunden, dass sich das im Hauptpatent unter Schutz gestellte Verfahren besonders gut durchführen lässt, wenn man als Reduktionsmittel Metallstannite, Metallarsenite oder -thioarsenite oder reduzierende Sulfide verwendet.
Metallstannite sind z. B. Alkalimetallstannite, wie Natriumstannit (Na2SnO2) und Metallarsenite oder -thioarsenite, z. B. Alkalimetallarsenite oder -thioarsenite, wie Natriumarsenit (Na3AsO3) oder Natriumthioarsenit (Na3AsS3), wobei diese Reagentien vorzugsweise unter Kühlen und in wässrigen Medien, enthaltend z. B. mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, z. B. Methanol oder Äthanol, verwendet werden.
Reduzierende Sulfide sind z. B. Alkalimetallsulfide, wie Natriumsulfid, oder Ammoniumsulfid, wie in organischen Lösungsmitteln lösliche Ammontumsulfide, z. B. Ammoniumsulfid oder Tetraammoniumsulfid.
Die obige Reaktion wird in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, besonders solchen, welche sich, sofern dies erwünscht ist, gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhalten und/oder diese zu lösen vermögen, unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss, unter Druck und/oder in einer Inertgasatmosphäre, vorgenommen.
In erhaltenen Verbindungen können Substituenten nach an sich bekannten Methoden in andere übergeführt werden. Erhaltene Säurederivate, wie Ester, können in die freie Säure umgewandelt werden, ohne dass die Acylgruppe, besonders eine leicht abspaltbare Acylgruppe, wie die tert.-Butyl-oxycarbonylgruppe, in 3-Stellung entfernt wird. So lässt sich eine Carbodiphenylmethoxygruppe unter sauren Bedingungen, z. B. in Gegenwart von katalytischen Mengen einer Säure, wie Trifluoressigsäure, in eine freie Carboxylgruppe umwandeln. In eigenartiger Weise lässt sich sodann eine mit einem 2,2,2-Trihalogenäthanol, besonders 2,2,2-Trichloräthanol, veresterte Carboxygruppe mittels reduzierender Mittel in die freie Carboxylgruppe überführen, wobei die Azidogruppe gleichzeitig zur Aminogruppe reduziert werden kann.
Geeignete Reduktionsmittel sind chemische Reduktionsmittel, wie nascierender Wasserstoff, erhalten z. B. durch die Einwirkung von Metall, Metallegierungen oder -amalgamen auf wasserstoffabgebende Mittel, wie Zink, Zinklegierungen, z. B. Zinkkupfer, oder Zinkamalgam in Gegenwart von Säuren, wie organischen Carbonsäuren, z. B. Essigsäure, oder Alkoholen, wie Niederalkanolen, Alkalimetal]-, z. B. Natrium- oder Kaliumamalgam, oder Aluminiumamalgam, in Gegenwart von feuchtem Äther oder von Niederalkanolen, femer Alkalimetallen, z. B. Lithium, Natrium oder Kalium, oder Erdalkalimetallen, z. B. Calcium, in flüssigem Ammoniak, gegebenenfalls unter Zugabe von Alkoholen, wie eines Niederalkanols.
Ferner kann ein Ester mit einem 2,2,2-Trihalogenäthanol, insbesondere 2,2,2-Trichlor äthanol auch durch Behandeln mit stark-reduzierenden Metallsalzen, wie Chorm-II-verbindungen, z. B.
Chrom-II-chlorid oder Chrom-II-acetat, vorzugsweise in Gegenwart von wässrigen Medien, enthaltend mit Wasser mischbare Lösungsmittel, wie Niederalkanole, Niederalkancarbonsäuren oder Äther, z. B Methanol, Äthanol, Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Athylen- glykol-dimethyläther oder Di äthyl englykol-dimethyl- äther, in die freie Säure übergeführt werden.
In einer erhaltenen Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe kann diese nach an sich bekannten Methoden in ihre funktionellen Derivate, wie ihre Ester, Amide, Hydrazide oder Azide, umgewandelt werden. So kann sie z. B. durch Behandeln mit einer Diazoverbindung, wie einem Diazoniederalkan, z. B.
Diazomethan oder Diazoäthan, oder mit einem Phenyldiazoalkan, z. B. Phenyldiazomethan oder Diphenyldiazomethan, oder durch Umsetzen mit einer zur Veresterung geeigneten Hydroxyverbindung, wie z. B.
einem Alkohol oder einer Phenolverbindung, oder einer N-Hydroxy-stickstoffverbindung, z. B. einer Hydroxamsäure, in Gegenwart eines Veresterungsmit- tels, wie eines Carbodiimids, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, sowie von Carbonyldiimidazol, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion mit einem reaktionsfähigen Ester der Hydroxyverbindung, besonders eines Alkohols, und einer starken anorganischen Säure oder einer starken organischen Sulfonsäure, wenn erwünscht, in Gegenwart einer salzbildenden Base, verestert werden.
Eine funktionell abgewandelte Carboxygruppe in einer erhaltenen Verbindung kann nach an sich bekannten Methoden auch in eine andere funktionell abgewandelte Carboxygruppe übergeführt werden, z. B.
veresterte Gruppen ineinander durch Umesterung, wie Behandeln mit einer Hydroxyverbindung in Gegenwart eines Umesterungskatalysators. Ferner können Ester und insbesondere aktivierte Ester, wie z.B. Ester mit N Hydroxystickstoffverbindungen oder Anhydride, z. B.
mit Chlorameisensäureester, wie -methyletser, durch Umsetzen mit anderen Hydroxyverbindungen, wie Alkoholen oder Phenolen, bzzw. mit Ammoniak, mit höchstens sekundären Aminen oder Hydrazinen, in andere Tester, bzw. in Amide oder Hydrazide übergeführt werden. In einer erhaltenen Amid- oder Hydrazidverbindung mit einem wasserstoffenthaltenden Stickstoffatom kann dieses nachträglich substituiert werden, z. B. durch Behandeln mit einem Carbonsäure- oder Sulfonsäure- derivat, wie mit einem Säurehalogenid, und/oder einem reaktionsfähigen veresterten Alkohol oder mittels anderen geeigneten Reagentien; ein N-unsubstituiertes Amid kann z. B. durch Dehydratisierung in ein Nitril umgewandelt werden.
Wenn notwendig, kann die freie Aminogruppe während diesen zusätzlichen Verfahrensmassnahmen vorübergehend, z. B. durch geeignete Acylierung, geschützt werden.
Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch fraktioniertes Kristallisieren oder Destillieren, durch Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchro- matographie) oder anderen Verfahren in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Erhaltene Racemate können durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven, salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder in die Antipoden getrennt werden.
Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach Ausgangsstoffe in Form von Derivaten, z. B. von Salzen, verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.
Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.
Die im obigen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe können z. B. nach dem im Patent Nr. 497 448 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind 2,2-disubstituierte 3-Acyl-5a-azuno-thiazolidin- 4-carbonsäuren und insbesondere deren funktionelle Derivate, wie die Verbindungen der Formel
EMI2.1
worin Ac für eine Acylgruppe, besonders eine der oben erwähnten Acylgruppen, steht, X das disubstituierte Kohlenstoffatom des Thiazolidinringes bedeutet und Rt für eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe steht.
Acylreste Ac sind in erster Linie solche, welche in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten der 7-Aminocephalosporansäure vorkommen, wie der Thienylacetyl-, z. B. 2-Thienyiacetyl-, CElNäthylcarb- amyl- oder Phenyiacetylrest, oder leicht abspaltbare Acylreste, wie der Rest eines Halbesters der Kühlen säure, z. B. der tert.-Butyloxycarbonylrest, oder irgendwelche andere geeignete Acylreste organischer Säuren.
Der Rest -X- steht insbesondere für die Gruppe der Formel
EMI2.2
worin R2 und R3 für Kohlenwasserstoff-, insbesondere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, z. B. Athyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder vorzugsweise Methylgruppen, sowie aromatische, insbesondere Phenylgruppen, oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Phenylalkyl-, z. B. Benzyl- oder Phenyläthylgruppen, sowie für funktionell abgewandelte, insbesondere veresterte Carboxylgruppen, wie Carboniederalkoxy-, z. B. Carbäthoxy- oder Carbomethoxygruppen, oder wenn zusammengenommen, für einen bivalenten Kohlenwasserstoff-, insbesondere bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie eine Niederalkylen-, z. B. 1,4-Butylen- oder 1,5-Pentylengruppe, sowie eine Phthaloylgruppe, oder für eine Oxo- oder Thionogruppe stehen.
Die obgenannten Kohlenwasserstoffreste sind unsubstituiert oder können z. B. durch Niederalkyl-, wie Methyl- oder Sithylgruppen, Niederalkoxy-, wie Methoxy- oder Äthoxygruppen, Halogen-, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Halogenalkyl-, wie Trifluormethylgruppen oder andere geeignete Gruppen, substituiert sein.
Die Gruppe Rl steht für eine freie oder vorzugsweise funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, insbesondere eine veresterte Carboxylgruppe. Letztere ist mit zur Veresterung von Carbonsäuren geeigneten Hydroxyverbindungen jeglicher Art, insbesondere mit aliphatischen Alkoholen, wie Alkanolen, insbesondere Niederalkanolen, z. B. Methanol, Äthanol, n-Propanol oder tert.-Butanol, cycloaliphatischen Alkoholen, wie Cycloalkanolen, z. B. Cyclohexanol, oder araliphatischen Alkoholen, wie Phenylalkanolen, z. B.
Benzylalkohol oder Diphenylmethanol, sowie mit Phenolverbindungen, verestert, wobei die obgenannten Hydroxyverbindungen unsubstituiert sind oder Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Trifluormethylgruppen oder insbesondere Halogenatome sowie andere Gruppen als Substituenten enthalten können; besonders geeignet als die Carbonsäure veresternde substituierte Hydroxyverbindungen sind halogenierte Niederalkanole, wie 2,2,2-Trichloräthanol.
Andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppen Rt sind z. B. stickstoffhaltige funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, wie Carbamylgruppen, welche am Stickstoffatom unsubstituiert oder durch gegebenenfalls Niederalkyl-, freie, veresterte oder verätherte Hydroxy-, wie Niederalkoxy-, Aralkoxy-, Niederalkanoyloxy- oder Aroyloxygruppen oder Halogenatome, Nitro- oder Trifluormethylgruppen enthaltende aliphatische, alicyclische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste oder heterocyclische Reste aromatischen Charakters, wie Niederalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenylniederalkyl-, Phenyl-niederalkylidenoder Pyridylreste, sowie durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxylgruppen, wie den oben erwähnten Gruppen dieser Art, durch phosphorhaltige Reste, oder durch Acylreste, wie Reste von Carbonsäuren, z. B.
Reste von Halbestern oder Halbamiden der Kohlensäure oder Niederalkanoylreste, oder von Sulfonsäuren, wie Arylsulfonsäure, z. B. Phenylsulfonylreste, mono- oder disubstituiert sein können, sowie Nitrilgruppen oder Azidocarbonylgruppen, sowie gegebenenfalls am Stickstoff z. B. durch die oben erwähnten Substituenten der Carbamylgruppe mono- oder polysubstituierte Hydrazino-carbonyl- oder Azocarbonylgruppen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 1,2 g Natriumsulfid in 3 ml Wasser wird mit 0,74 g rotem Arsensulfid (Realgar, As2S2) versetzt und die entstandene Lösung bei 0 mit einer Lösung von 0,158 g L-2, 2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5a- azido-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester in 3 ml Äthanol behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 15 Minuten bis zum Ende der Gasentwicklung bei 0 gerührt und dann mit Methylenchlorid extrahiert.
Der nach dem Eindampfen des organischen Extraktes erhaltene Rückstand zeigt im Dünnschichtchromatogramm (System: 3:1-Gemisch Benzol und Essigsäureäthylester) die Anwesenheit des Ausgangsmaterials; Infrarotbande: (in Methylenchlorid) bei 4,70 ,u, und des L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5 a- amino-thiazolidin-4carbonsäurmethylesters; charakteristische Infrarotbanden (in Methylenchlorid) bei 2,90 ,u 2,97 , 10,05 , und 10,25 ,; verunreinigt durch den entsprechenden SB-Aminoester.
Beispiel 2
Ein Gemisch von 0,222 g Zinn-II-chlorid-dihydrat (SnCl2.2H2O) in 4 mol einer 1-n. Natronlaugelösung wird während 5 Minuten bei 0 gerührt, die erhaltene Suspension wird filtriert und der unlösliche Anteil mit 1 mi Wasser gewaschen. Das Filtrat wird auf 0 gekühlt und auf einmal zu einer auf 0 abgekühlten Lösung von L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5a- azido-thiazolidin-4-carbon säure-methylester in 5 ml absolutem Athanol gegeben; das Reaktionsgefäss wird im Eisbad gekühlt und das Reaktionsgemisch während 5 Minuten bis zum Ende der Gasentwicklung gerührt.
Nach Zugabe von 5 ml Wasser wird je 1 mal mit 10 ml und 3 ml Methylenchlorid extrahiert und die über Natriumsulfat getrockneten Extrakte eingedampft.
Der farblose ölige Rückstand wird aus 1 mi Pentan kristallisiert (00, 16 Stunden) und aus dem gleichen Lösungsmittel umkristallisiert; der L-2,2-Dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-5a amino-thiazolidin4-carbons äure-methylester schmilzt bei 61-650.
Beispiel 3
Ein Gemisch von 0,63 g Zinn-II-chlorid-dihydrat wird während 5 Minuten bei 0 mit 6,8 ml l-n.
Natronlauge verrührt und das Gemisch auf einmal zu einer eisgekühlten Lösung von 0,332 g L-2,2-Dimethyl-3-tert. -butyloxycarbonyl-5aazido-thiazolidin-4-carbonsäure-methylester in 5 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 5 Minuten bei 0 gerührt und dann mit 10 ml Wasser und 30 ml Methylenchlorid versetzt. Die organische Phase wird unter vermindertem Druck eingedampft; der erhaltene ölige Rückstand enthält immer noch eine grössere Menge Ausgangsmaterial und wird wie folgt weiterbehandelt: 0,324g des erhaltenen Produkts in 6 ml Tetrahydrofuran wird auf 0 gekühlt und mit einem aus 0,61 g Zinn-II-chlorid-dihydrat und 6,7 ml 1-n.
Natronlauge (5 Minuten, 00) hergestellten Natriumstannit-Aufschläminung versetzt und mit einem magnetischen Rührer während einer Stunde bei 0 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird wie oben beschrieben aufgearbeitet; das farblose ölige Produkt kristallisiert beim Stehen und wird aus 1,6 g Pentan bei -15" umkristallisiert; der so erhaltene L-2,2-Dimethyl-3-tert. -butyloxycarbonyl-5aamino-thiazolidin-4-carbonsäure-methylester schmilzt nach nochmaligem Kristallisieren aus 1 g Pentan bei 6465,50.
Beispiel 4
Eine Lösung von 0,166 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5a azido-thiazolidin-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester in 10 ml trockenem Äthanol wird auf 0 abgekühlt und auf einmal mit einer Aufschlämmung von Natriumstannit (hergestellt durch Behandeln von 0,3 g Zinn-IIchlorid-dihydrat mit 4 ml einer 1-n. Natriumhydroxydlösung in Wasser während 5 Minuten und bei 00) versetzt. Nach 2 1/2-minütigem Rühren wird die Reaktion durch Zugabe von 1 ml einer 200/oigen wässrigen Lösung von Zitronensäure unterbrochen und das Reaktionsgemisch mit 10 ml Wasser verdünnt und je einmal mit 20 ml und 10 ml Methylenchlorid extrahiert.
Die getrockneten Methylenchloridextrakte werden unter vermindertem Druck eingedampft, das erhaltene Öl in Pentan gelöst, die Lösung filtriert und auf ein Volumen von etwa 1 ml eingedampft und während 16 Stunden bei -15" gekühlt. Der kristalline L-2,2-Dimethyl-3 -tert.-butyloxycarbonyl-5a aminó-thiazolidin-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthyl- ester schmilzt bei 49-620; Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,85-2,9,a, 5,70,u, 5,85-5,92 (breit), 6,25 , 7,40,a, 8,65 u und 9,40 tal
Process for the preparation of 2,2-disubstituted 3-ayl-5a-aminothiazolidine-4-carboxylic acids or their functional derivatives
In the main patent no. 497 451 a methodological process for the production of 2,2-disubstituted 3-acyl-5a-amino-thiazolidine-4-carboxylic acids or their functional derivatives is placed under protection, which is used for the preparation of valuable intermediates and especially in the first synthetic production of 7-Amino-cephalosporanic acid and its derivatives found application and is particularly suitable for this peculiar synthesis, and which is characterized in that one in a 2,2-disubstituted 3-acyl-5a-azido-thiazolidine-4-carboxylic acid or a functional Derivative thereof the azido group is reduced to an amino group.
It has now been found that the process which is protected in the main patent can be carried out particularly well if metal stannites, metal arsenites or thioarsenites or reducing sulfides are used as reducing agents.
Metal stannites are e.g. B. alkali metal stannites such as sodium stannite (Na2SnO2) and metal arsenites or thioarsenites, e.g. B. alkali metal arsenites or thioarsenites, such as sodium arsenite (Na3AsO3) or sodium thioarsenite (Na3AsS3), these reagents preferably with cooling and in aqueous media, containing z. B. water-miscible organic solvents, e.g. B. methanol or ethanol can be used.
Reducing sulfides are e.g. B. alkali metal sulfides such as sodium sulfide, or ammonium sulfide, such as ammonium sulfides soluble in organic solvents, e.g. B. ammonium sulfide or tetraammonium sulfide.
The above reaction is in the presence or absence of diluents, especially those which, if so desired, behave inert to the reactants and / or are able to dissolve them, with cooling, at room temperature or with heating, if necessary, in one closed vessel, under pressure and / or in an inert gas atmosphere.
In the compounds obtained, substituents can be converted into others by methods known per se. Acid derivatives obtained, such as esters, can be converted into the free acid without removing the acyl group, especially an easily cleavable acyl group such as the tert-butyloxycarbonyl group, in the 3-position. So can a carbodiphenylmethoxy group under acidic conditions, e.g. B. in the presence of catalytic amounts of an acid such as trifluoroacetic acid, convert into a free carboxyl group. In a peculiar manner, a carboxy group esterified with a 2,2,2-trihaloethanol, especially 2,2,2-trichloroethanol, can then be converted into the free carboxyl group by means of reducing agents, the azido group being able to be reduced to the amino group at the same time.
Suitable reducing agents are chemical reducing agents, such as nascent hydrogen, obtained e.g. B. by the action of metal, metal alloys or amalgams on hydrogen-releasing agents such as zinc, zinc alloys, e.g. B. zinc copper, or zinc amalgam in the presence of acids such as organic carboxylic acids, e.g. B. acetic acid, or alcohols such as lower alkanols, alkali metals] -, z. B. sodium or potassium amalgam, or aluminum amalgam, in the presence of moist ether or lower alkanols, furthermore alkali metals, e.g. B. lithium, sodium or potassium, or alkaline earth metals, e.g. B. calcium, in liquid ammonia, optionally with the addition of alcohols such as a lower alkanol.
Furthermore, an ester with a 2,2,2-trihaloethanol, in particular 2,2,2-trichloroethanol, can also be obtained by treating with strongly reducing metal salts, such as Chorm-II compounds, e.g. B.
Chromium (II) chloride or chromium (II) acetate, preferably in the presence of aqueous media containing water-miscible solvents, such as lower alkanols, lower alkanecarboxylic acids or ethers, e.g. B methanol, ethanol, acetic acid, tetrahydrofuran, dioxane, ethylene glycol dimethyl ether or diethyl englycol dimethyl ether, are converted into the free acid.
In a compound obtained with a free carboxyl group, this can be converted into its functional derivatives, such as its esters, amides, hydrazides or azides, by methods known per se. So she can z. B. by treating with a diazo compound such as a diazo lower alkane, e.g. B.
Diazomethane or diazoethane, or with a phenyldiazoalkane, e.g. B. phenyldiazomethane or diphenyldiazomethane, or by reaction with a hydroxy compound suitable for esterification, such as. B.
an alcohol or a phenolic compound, or an N-hydroxy nitrogen compound, e.g. B. a hydroxamic acid, in the presence of an esterifying agent such as a carbodiimide, z. B. dicyclohexylcarbodiimide, as well as carbonyldiimidazole, or by any other known and suitable esterification process, such as reaction with a reactive ester of the hydroxy compound, especially an alcohol, and a strong inorganic acid or a strong organic sulfonic acid, if desired, in the presence of a salt-forming base, be esterified.
A functionally modified carboxy group in a compound obtained can also be converted into another functionally modified carboxy group by methods known per se, e.g. B.
groups esterified into one another by transesterification, such as treatment with a hydroxy compound in the presence of a transesterification catalyst. Furthermore, esters and in particular activated esters, e.g. Esters with N hydroxy nitrogen compounds or anhydrides, e.g. B.
with chloroformic acid ester, such as -methyletser, by reacting with other hydroxy compounds, such as alcohols or phenols, or. with ammonia, with at most secondary amines or hydrazines, into other testers, or into amides or hydrazides. In an amide or hydrazide compound obtained with a hydrogen-containing nitrogen atom, this can be subsequently substituted, e.g. B. by treatment with a carboxylic acid or sulfonic acid derivative, such as with an acid halide, and / or a reactive esterified alcohol or by means of other suitable reagents; an N-unsubstituted amide can e.g. B. can be converted into a nitrile by dehydration.
If necessary, the free amino group can temporarily, e.g. B. protected by suitable acylation.
Mixtures of isomers obtained can be prepared by methods known per se, e.g. B. by fractional crystallization or distillation, by adsorption chromatography (column or thin layer chromatography) or other processes into the individual isomers. Racemates obtained can be separated by forming a mixture of diastereoisomeric salts with optically active, salt-forming agents, separating the mixture into the diastereoisomeric salts and converting the separated salts into the free compounds or into the antipodes.
The method also includes those embodiments according to which starting materials in the form of derivatives, eg. B. of salts, used or formed during the reaction.
Such starting materials are preferably used and the reaction conditions are selected such that the compounds listed at the beginning as being particularly preferred are obtained.
The starting materials used in the above process can, for. B. be prepared by the method described in Patent No. 497,448.
The compounds obtained according to the invention are 2,2-disubstituted 3-acyl-5a-azuno-thiazolidine-4-carboxylic acids and in particular their functional derivatives, such as the compounds of the formula
EMI2.1
where Ac stands for an acyl group, especially one of the above-mentioned acyl groups, X stands for the disubstituted carbon atom of the thiazolidine ring and Rt stands for a free or functionally modified carboxyl group.
Acyl radicals Ac are primarily those which occur in pharmacologically active N-acyl derivatives of 7-aminocephalosporanic acid, such as thienylacetyl, e.g. B. 2-Thienyiacetyl-, CElNäthylcarb- amyl- or Phenyiacetylrest, or easily cleavable acyl residues, such as the remainder of a half ester of the cooling acid, z. B. the tert-butyloxycarbonyl radical, or any other suitable acyl radicals of organic acids.
The radical -X- stands in particular for the group of the formula
EMI2.2
wherein R2 and R3 represent hydrocarbon, especially aliphatic hydrocarbon radicals, such as lower alkyl, e.g. B. ethyl, n-propyl, isopropyl or preferably methyl groups, as well as aromatic, especially phenyl groups, or araliphatic hydrocarbon radicals, especially phenylalkyl, z. B. benzyl or phenylethyl groups, and for functionally modified, especially esterified carboxyl groups, such as carbon-lower alkoxy, z. B. Carbethoxy or carbomethoxy groups, or if taken together, for a divalent hydrocarbon, especially divalent aliphatic hydrocarbon radical, such as a lower alkylene, z. B. 1,4-butylene or 1,5-pentylene group, and a phthaloyl group, or an oxo or thiono group.
The above hydrocarbon radicals are unsubstituted or can, for. B. by lower alkyl, such as methyl or sithyl groups, lower alkoxy, such as methoxy or ethoxy groups, halogen, such as fluorine, chlorine or bromine atoms, haloalkyl, such as trifluoromethyl groups or other suitable groups.
The group R1 stands for a free or preferably functionally modified carboxyl group, in particular an esterified carboxyl group. The latter is suitable for the esterification of carboxylic acids with hydroxy compounds of any kind, especially with aliphatic alcohols such as alkanols, especially lower alkanols, e.g. B. methanol, ethanol, n-propanol or tert-butanol, cycloaliphatic alcohols such as cycloalkanols, e.g. B. cyclohexanol, or araliphatic alcohols such as phenylalkanols, e.g. B.
Benzyl alcohol or diphenylmethanol, as well as with phenol compounds, esterified, where the above-mentioned hydroxy compounds are unsubstituted or may contain lower alkyl, lower alkoxy or trifluoromethyl groups or, in particular, halogen atoms and other groups as substituents; Halogenated lower alkanols, such as 2,2,2-trichloroethanol, are particularly suitable as substituted hydroxy compounds which esterify the carboxylic acid.
Other functionally modified carboxyl groups Rt are e.g. B. nitrogen-containing functionally modified carboxyl groups, such as carbamyl groups, which are unsubstituted on the nitrogen atom or by optionally lower alkyl, free, esterified or etherified hydroxyl, such as lower alkoxy, aralkoxy, lower alkanoyloxy or aroyloxy groups or halogen atoms, nitro or trifluoromethyl aliphatic, aliphatic groups aromatic or araliphatic hydrocarbon radicals or heterocyclic radicals of aromatic character, such as lower alkyl, cycloalkyl, phenyl, phenyl-lower alkyl, phenyl-lower alkylidene or pyridyl radicals, as well as by free, etherified or esterified hydroxyl groups, such as the groups of this type mentioned above, by phosphorus-containing radicals, or by acyl residues, such as residues of carboxylic acids, e.g. B.
Residues of half-esters or half-amides of carbonic acid or lower alkanoyl radicals, or of sulfonic acids, such as arylsulfonic acid, e.g. B. Phenylsulfonylreste, can be mono- or disubstituted, as well as nitrile groups or azidocarbonyl groups, and optionally on nitrogen z. B. by the abovementioned substituents of the carbamyl group mono- or polysubstituted hydrazino-carbonyl or azocarbonyl groups.
The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
A solution of 1.2 g of sodium sulfide in 3 ml of water is mixed with 0.74 g of red arsenic sulfide (Realgar, As2S2) and the resulting solution at 0 with a solution of 0.158 g of L-2,2-dimethyl-3-tert. -butyloxycarbonyl-5a-azido-thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester treated in 3 ml of ethanol. The reaction mixture is stirred at 0 for 15 minutes until the evolution of gas has ceased and then extracted with methylene chloride.
The residue obtained after evaporation of the organic extract shows in a thin-layer chromatogram (system: 3: 1 mixture of benzene and ethyl acetate) the presence of the starting material; Infrared band: (in methylene chloride) at 4.70, u, and the L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-5-a-aminothiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester; characteristic infrared bands (in methylene chloride) at 2.90, u 2.97, 10.05, and 10.25,; contaminated by the corresponding SB aminoester.
Example 2
A mixture of 0.222 g of tin (II) chloride dihydrate (SnCl2.2H2O) in 4 mol of a 1-n. Sodium hydroxide solution is stirred at 0 for 5 minutes, the suspension obtained is filtered and the insoluble fraction is washed with 1 ml of water. The filtrate is cooled to 0 and added all at once to a solution of L-2,2-dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5a-azido-thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester in 5 ml of absolute ethanol; the reaction vessel is cooled in an ice bath and the reaction mixture is stirred for 5 minutes until the evolution of gas has ceased.
After adding 5 ml of water, the mixture is extracted once with 10 ml and 3 ml of methylene chloride each time and the extracts, dried over sodium sulfate, are evaporated.
The colorless oily residue is crystallized from 1 ml of pentane (00, 16 hours) and recrystallized from the same solvent; the L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-5a aminothiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester melts at 61-650.
Example 3
A mixture of 0.63 g of tin (II) chloride dihydrate is added for 5 minutes at 0 with 6.8 ml of l-n.
Stirred sodium hydroxide solution and the mixture at once to an ice-cooled solution of 0.332 g of L-2,2-dimethyl-3-tert. -butyloxycarbonyl-5aazido-thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester in 5 ml of tetrahydrofuran. The reaction mixture is stirred for 5 minutes at 0 and then 10 ml of water and 30 ml of methylene chloride are added. The organic phase is evaporated under reduced pressure; the oily residue obtained still contains a large amount of starting material and is further treated as follows: 0.324 g of the product obtained in 6 ml of tetrahydrofuran is cooled to 0 and with one of 0.61 g of tin (II) chloride dihydrate and 6.7 ml 1-n.
Sodium stannite slurry produced sodium hydroxide solution (5 minutes, 00) was added and the mixture was stirred at 0 for one hour using a magnetic stirrer. The reaction mixture is worked up as described above; the colorless oily product crystallizes on standing and is recrystallized from 1.6 g of pentane at -15 "; the methyl L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-5aamino-thiazolidine-4-carboxylate thus obtained melts again repeated crystallization from 1 g of pentane at 6465.50.
Example 4
A solution of 0.166 g of L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-5a azido-thiazolidine-4-carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester in 10 ml of dry ethanol is cooled to 0 and at once with a Slurry of sodium stannite (prepared by treating 0.3 g of tin (II) chloride dihydrate with 4 ml of a 1N sodium hydroxide solution in water for 5 minutes and at 0 °). After stirring for 2 1/2 minutes, the reaction is interrupted by adding 1 ml of a 200% aqueous solution of citric acid and the reaction mixture is diluted with 10 ml of water and extracted once each with 20 ml and 10 ml of methylene chloride.
The dried methylene chloride extracts are evaporated under reduced pressure, the oil obtained is dissolved in pentane, the solution is filtered and evaporated to a volume of about 1 ml and cooled at -15 "for 16 hours. The crystalline L-2,2-dimethyl-3 - tert-butyloxycarbonyl-5a aminó-thiazolidine-4-carboxylic acid-2,2,2-trichloroethyl ester melts at 49-620; infrared absorption bands (in methylene chloride) at 2.85-2.9, a, 5.70 , u, 5.85-5.92 (broad), 6.25, 7.40, a, 8.65 u and 9.40 tal