Verfahren zur Herstellung von Hydroxymethancarbonsäureestern
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Methodikverfahren zur Herstellung von a-Diacylmethyl-ahydroxymethancarbonsäureestern, das zur Darstellung von wertvollen Zwischenprodukten und insbesondere bei der erstmaligen synthetischen Herstellung der 7-Amino-cephalosporansäure und ihrer Derivate Anwendung fand und zu dieser eigenartigen Synthese besonders geeignet ist.
7-Amino-cephalosporansäure kommt folgende Formel zu:
EMI1.1
Derivate sind in erster Linie N-Acylverbindungen, worin Acylreste insbesondere diejenigen von wirksamen N-Acylderivaten der 7-Amino-cephalosporansäure, wie der Thienylacetyl-, z. B. 2-Thienylacetyl-, Cyanacetyl-, Chloräthylcarbamyl- oder Phenylacetylrest, oder leicht abspaltbare Acylreste, wie der Rest eines Halbesters der Kohlensäure, z. B. der tert.-Butyloxycarbonylrest, bedeuten.
Die Synthese dieser für die Herstellung wertvoller Arzneimittel wichtigen Verbindung und ihrer Derivate beruht auf der Idee, von einer 3,5-unsubstituierten 2,2-disubstituierten Thiazolidin - 4 - carbonsäure, z. B.
einer Verbindung der Formel I
EMI1.2
auszugehen und die neuartige Synthese beispielsweise gemäss folgendem Formelschema durchzuführen:
EMI1.3
EMI2.1
Die Verbindung IX wird wie folgt in die erwünschte 7-Amino-cephalosporansäure und deren Derivate übergeführt:
EMI2.2
EMI3.1
Die als Zwischenprodukt verwendete Verbindung der Formel X kann wie folgt hergestellt werden
EMI3.2
Zu den erwähnten, als Zwischenprodukte wertvollen Estern von a-Diformylmethyl-a-hydroxymethancarbonsäuren und Tautomeren davon gelangt man überraschenderweise, indem man einen Oxomethancarbonsäureester mit Malondialdehyd oder einem Salz davon umsetzt.
Ein als Ausgangsmaterial verwendeter Oxomethancarbonsäureester ist insbesondere ein Ester mit einem Alkohol, wie einem aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Allcohol. Diese Ester sind in erster Linie Alkyl-, wie Niederalkyl-, z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder Isobutylester, Cycloalkyl-, wie Cyclohexylester, oder Phenyl-niederalkyl-, wie Benzyl-, Phenyläthyl oder Diphenylmethylester. Die Alkoholreste dieser Ester sind unsubstituiert, können aber auch z.
B. durch Niederalkyl-, wie Methyl-, Äthyl- oder Isopropylgruppen, oder Niederalkoxy-, wie Methoxy- oder Athoxygruppen, Nitro- oder Trifluormethylgruppen, oder insbesondere Halogen-, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, substituiert sein; besonders bevorzugt als substituierte Alkoholreste sind Halogen-niederalkyl-, z. B. 2,2,2-Trichloräthylgruppen.
Oxomethancarbonsäuren sind vorzugsweise die Mesoxalsäure und die Glyoxylsäure; ihre Ester sind in erster Linie aliphatische oder araliphatische Ester, wie Niederalkyl-, z. B. Methyl- oder Äthylester, Halogen-niederalkyl-, wie 2,2,2-Trichloräthylester, oder Phenyl-niederalkyl-, wie Benzyl- oder Diphenylmethylester. Andere Oxomethancarbonsäureester sind entsprechende Ester der Brenztrauben-, a-Ketobutter- oder eKetoglutar- säure.
Ein Salz der Diformylmethanverbindung ist ein Salz des Enol-Tautomeren und es handelt sich in erster Linie um ein Alkalimetall-, wie das Natriumsalz, das auch in situ gebildet werden kann. Die Reaktion des Diformylmethan-Reagens mit dem Oxomethancarbonsäureester wird in Ab- oder Anwesenheit eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen, wenn notwendig, in Gegenwart eines Kondensationsmittels und/ oder Katalysators, in einer Inertgasatmosphäre und/ oder in einem geschlossenen Gefäss durchgeführt.
Erhaltene Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden in ihre Oxoderivate, wie Enoläther, Acetale, Oxime, Hydrazone, Semicarbazone, Thiosemicarbazone oder Bisulfitanlagerungsverbindungen übergeführt werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte, die sich in erster Linie zur Herstellung von Diacylmethylen-methancarbonsäureestern und deren Tautomeren, wie der Verbindung der Formel X, eignen, in welche sie durch Dehydratisierung, z. B. durch Erhitzen, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, nach dem in der Anmeldung G. Nummer 497 369 (Case Wo 10) beschriebenen Verfahren überführbar sind. Es handelt sich bei den Verfahrensprodukten um Ester von a-Diformyl-methyl-a-hydroxymethancarbonsäuren, welche in a-Stellung weiter unsubstituiert oder durch eine gegebenenfalls substituierte, z. B. durch eine veresterte Carboxylgruppe, oder auch durch eine veresterte Carboxyl-niederalkylgruppe substituiert sein können, sowie deren Tautomeren.
Solche Ester sind insbesondere Verbindungen der Formel
EMI4.1
worin Ra den Rest eines Alkohols, wie einen unsubstituierten oder substituierten aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest, insbesondere einen Niederalkyl- oder einen Halogen-niederalkyl-, z.B. den 2,2,2-Trichloräthylrest, sowie einen Phenyl-niederalkyl- rest bedeutet und R1 Wasserstoff oder die Gruppe -COORb bedeutet, worin Rb für den Rest eines Alkohols, wie einen der obgenannten Reste, steht.
Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten, z.13. von Salzen, verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.
Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.
Die im obigen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt. Dabei kann ein Alkalimetall-, insbesondere das Natriumsalz, des Malondialdehyds in bevorzugter Weise durch Hydrolyse eines 1,1,3,3-Trialkoxy-propans mit Säure, insbesondere einer wässrigen Mineralsäure, wie Salz-, Schwefel-, Perchlor- oder Borfluorwasserstoffsäure, oder einer Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfon- oder pBrombenzoesulfonsäure, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur gewonnen werden.
Der erhaltene freie Malondialdehyd wird vorzugsweise mit wässrigem Alkalimetallhydroxyd, wie Kaliumhydroxyd oder Natriumhydroxyd, in der Kälte in ein Alkalimetallsalz übergeführt, welches sich durch Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, wie Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1 ,2-Dimethoxyäthan, leicht in reiner Form ausfällen lässt.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Zu 3,13 g frisch zubereitetem Malondialdehyd werden 7,55 g frisch hergestellter Mesoxalsäurediäthylester (erhalten durch Dehydratisierung des Hydrats in Toluol mit nachfolgender Destillation) gegeben. Das Gemisch erwärmt sich fast augenblicklich und verfestigt sich; das Reaktionsprodukt wird mit 50 ml Methylenchlorid tri turiert, über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und filtriert.
Nach dem Waschen mit Aceton-Hexan-Gemischen schmilzt der a-Diformyl-methyl-tartronsäurediäthylester in der tautomeren Form der Formel
EMI4.2
und dem Kristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Hexan bei 128130,50 (Analysenpräparat: 130,50); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 285M, 5,75,cm, 6,04, 6,32dz, 7,34,a, 7,75 bis 7,85,u, 8,2je, 8,45,a, 9,07,je, 9,75u und 10,3,; Ultraviolett-Ab sorptionsbanden in= Sithanol + Säure:
: Ämax 244 my (e = 15750), in Äthanol + Base: Amax 268,5 mlL (e = 24350) und in Äthanol Man 247 m,u und 268 m,b.
Eine weitere Menge des erwünschten Produkts kann aus der Mutterlauge durch Erhitzen mit einer zusätzlichen Menge des Mesoxalsäureäthylesters erhalten werden.
Der als Ausgangsmaterial verwendete Malondialdehyd wird wie folgt erhalten:
220 g 1,1,3,3-Tetraäthoxypropan wird mit einem Gemisch von 80 ml 1n Salzsäure und 200 ml Wasser versetzt und während 25 Minuten bei 550 unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, dann auf 0 abgekühlt und unter Rühren mit 200 ml 5n Natronlauge behandelt, wobei die Temperatur während der Zugabe, welche 10 Minuten dauert,-durch Kühlen unter 100 gehalten wird. Die rot-orange Lösung (pH h 10) wird unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 400 im Rotationseindampfer eingedampft und der Rückstand mit 600 ml eines 9:1-Gemisches von Aceton und Äthanol trituriert. Das feste Material wird abfiltriert, mit 200 ml des Lösungsmittelgemisches und einmal mit Ather gewaschen.
Das so erhaltene Produkt wird unter vermindertem Druck über Kaliumhydroxyd getrocknet und dann in 650 ml Methanol bei Zimmer- temperatur gelöst; die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, durch ein Filterhilfsmittel filtriert und mit 100 ml Methanol nachgewaschen. Unter kräftigem Rühren werden 3500 ml Methylenchlorid zugegeben, das Cemisch während 30 Minuten bei -15 gehalten und dann filtriert.
Der Rückstand wird mit 250 ml eines 9 :1-Gemisches Methylenchlorid und Methanol und zweimal mit Methylenchlorid gewaschen und das Natriumsalz des Malondialdehyds bei 35-400/15 mm Hg während 3 Stunden getrocknet; Infrarot-Absorptionsbanden (in Kaliumbromid) bei 3/ (breit) und 6,3, (breit); Ultraviolett-Absorptionsbanden in Athanol 3,,,,, 268 m,a (e = 10500) und in Wasser A,,,;,, 268 m, (e = 233009. Eine weitere Menge des Malondialdehydsalzes in Form des Dihydrats, welches durch Trocknen in das Monohydrat übergeführt werden kann, wird aus dem Filtrat gewonnen.
Man kann das Malondialdehyd-natriumsalz auch wie folgt erhalten:
Ein Gemisch von 88 g 1,1,3,3-Tetraäthoxypropan, 44 ml Wasser und 32 ml in Salzsäure wird bei 550 gerührt; nach etwa 9 Minuten erhält man ein homogenes Gemisch, welches während weiteren 5 Minuten bei 55 - gerührt, dann auf 50 abgekühlt und in eine Stickstoffatmosphäre und unter Rühren mit einer kalten Lösung von 15,6 g Natriumhydroxyd in 24 ml Wasser versetzt wird, wobei die Temperatur durch gutes Kühlen in einem Eis-Kochsalz-Gemisch unter 100 gehalten wird. Durch Zugabe von 640 ml Aceton wird das Natriumsalz des Malondialdehyds ausgefällt, abfiltriert, mit Aceton und Äther gewaschen und 3 Stunden bei Zimmertemperatur (15 mm Hg) über Kaliumhydroxyd und 3 Stunden bei 0,01 mm Hg getrocknet. Das Produkt wird als das Dihydrat erhalten; eine weitere Menge kann aus dem Filtrat isoliert werden.
Eine eisgekühlte Suspension von 1 g Natriumsalz des Malondialdehyds in 70 ml trockenem Äther wird unter Rühren tropfenweise mit einer äquimolaren Menge einer Ätherlösung von Chlorwasserstoffsäure versetzt und das Reaktionsgemisch im Eisbad während 30 Minuten weitergerührt und dann unter Ausschluss von Feuchtigkeit filtriert.
Der Rückstand wird mit 20 ml trockenem Ather gewaschen und die Lösung filtriert; die vereinigten Filtrate werden unter Feuchtigkeitsausschluss eingedampft und man erhält so den kristallinen Malondialdehyd
Der freie Malondialdehyd kann auch wie folgt erhalten werden:
Zu einer eisgekühlten Suspension von 5 g des Na triumsalzes des Malondialdehyds in 400 ml äthanolfreiem Methylenchlorid werden unter Rühren tropfenweise 25 ml einer 1,9n Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Äther zugegeben und das Gemisch während einer Stunde weitergerührt und unter Feuchtigkeitsausschluss durch wasserfreies Natriumsulfat filtriert.
Nach dem Verdampfen erhält man den kristallinen Malondialdehyd, F. 65-680; Infrarot-Absorptionsbanden in Methylenchlorid) bei 6,18,*4, 6,3dz und 1G,17ju; Ultraviolett-Absorptionsbanden in Äthanol + Salzsäure ;al:rl 243 mu (e = 17450) und in Äthanol + Kalilauge imax 269 m, > (e = 26200).
Beispiel 2
Eine Suspension von 1,88 g des Natriumsalzes des Malondialdehyds (getrocknet und als Pulver) wird mit 3,5 g frisch destilliertem Mesoxalsäurediäthylester versetzt; das Gemisch erwärmt sich, verfärbt sich rötlich und nach Zugabe von 10 ml Methanol erhält man eine klare Lösung. Nach zehnminutigem Erwärmen auf dem Wasserbad wird die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch von 20 ml Methylenchlorid und 10 ml Pentan trituriert. Nach dem Filtrieren und Waschen mit der gleichen Menge des gleichen Lösungsmittelgemisches wird der weisse Filterrückstand in 10 ml Wasser gelöst, mit 2 g Kochsalz und 4 g Zitronensäure versetzt und die erhaltene Lösung dreimal mit je 70 ml Methylenchlorid extrahiert.
Der organische Extrakt wird getrocknet und eingedampft; nach dem Kristallisieren des Rückstandes aus einem Aceton-Hexan-Gemisch erhält man den a-Diformylmethyltartronsäure-diäthylester, F.
127,5-130 . Eine weitere Menge des erwünschten Produkts kann aus den Methylenchlorid-Pentan-Waschlösungen und der Mutterlauge erhalten werden.
Beispiel 3
Eine Lösung von 16 g a-Hydroxy-tartronsäure-di 2,2,2-trichloräthylester-hydrat in 40 ml Methanol wird unter Rühren mit 5,2 g des Natriumsalzes des Malondialdehyd-dihydrats versetzt; das feste Material löst sich sofort, aber nach einigen Minuten beginnt sich ein Niederschlag zu bilden und das Reaktionsprodukt verfestigt sich, und das Rühren wird unterbrochen. Nach 20 Minuten werden 200 ml Äther zugegeben, der Niederschlag wird abfiltriert und mit Äther gewaschen, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 150 ml Ather trituriert und abfiltriert; aus dem Filtrat erhält man ein öliges Produkt, welches 2,2, 2-Trichloräthanol enthält.
Das abfiltrierte und das nach dem Triturieren erhaltene feste Material werden in 200 ml Methylenchlorid aufgenommen, mit 7,7 g Zitronensäure in 200 ml Wasser versetzt und bis zur vollständigen Lösung geschüttelt. Der wässrige Anteil wird zweimal mit 150 ml Methylenchlorid extrahiert und die organischen Lösungen mit 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft;
man erhält so den a-Diformyl-methyl tartronsäure-di-2,2, 2-trichloräthylester in tautomerer Form der Formel
EMI5.1
der durch Triturieren mit Pentan gereinigt wird, F. 140 bis 1430 (Analysenpräparat: 1401410); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,85, 5,70,rt, 6,05, 6,34,u, 7,36,dz, 8,56kr, 9,02cm und 9,78 ;
Ultraviolett-Absorptionsbanden in Äthanol man 248 m, (e = 12300), in Äthanol + Base Ämax 270 mp (E = 25000), in Athanol + Säure man 247 m (e = 14000) und in Hexan i,,,,;,, 274 m (e = 5420).
Eine weitere Menge des erwünschten Produkts kann aus dem Filtrat erhalten werden.
Das im obigen Beispiel verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:
Ein Gemisch von 41,6 g Malonsäure, 150 g 2,2,2 Trichloräthanol und 0,4 g p-Toluolsulfonsäure-hydrat in 150 ml Toluol wird unter Rühren und Abscheiden des entstandenen Wassers mit Hilfe eines Wasserabscheiders am Rückfluss (Badtemperatur: 1500) während 16 Stunden gekocht. Die Lösung wird mit der Toluol phase des Wasserabscheiders vereinigt, mit 150 ml Äther verdünnt, zweimal mit je 160 ml einer 2obigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einmal mit 100 ml Wasser gewaschen und mit der aus dem Rückwaschen der wässrigen Waschlösung erhaltenen Atherlösung vereinigt, getrocknet und die niedersiedenden Ather und Toluol bei etwa 400 Badtemperatur unter vermindertem Druck entfernt.
Der Rückstand wird in einer Destillationsapparatur (Vigreux-Kolonne, 12 cm) bis zu einer Badtemperatur von 1600 bei 16 mm Hg erhitzt (das erhaltene Destillat wird verworfen) und der Rückstand destilliert. Der reine Malonsäure-di-2,2,2-trichloräthyl- ester wird bei 120-1220/0,25 mm Hg nach einem Vorlauf bis zu 1200/0,25 mm Hg erhalten.
Man gelangt zum gleichen Produkt auch auf folgendem Weg:
Ein Gemisch von 90 g 2,2,2-Trichloräthanol, 50 ml Pyridin und 100 ml trockenem Benzol wird unter Feuchtigkeitsausschluss mit einer Lösung von 34 g frisch destilliertem Malonyl-dichlorid in 100 ml trockenem Benzol innert 30 Minuten versetzt, wobei die Temperatur durch Kühlen bei 10-200 gehalten wird.
Die rote Lösung wird dann während 40 Minuten bei 700 gerührt, gekühlt und filtriert, der Rückstand (Pyri din-hydrochlorid) mit Benzol nachgewaschen und das Filtrat zweimal mit je 75 ml 2n Schwefelsäure, dann mit 75 ml Wasser, 75 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und wiederum mit Wasser gewaschen. Die Waschlösungen werden mit je 100 ml Benzol nachgewaschen, die vereinigten Benzollösungen getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft.
Der Rückstand wird destilliert und die Hauptfraktion des Malonsäure-di-2,2,2-trichloräthylesters bei 122 bis 1260/0,37 mm Hg gewonnen; Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 5,70, 6,95Au, 7,13 , 7,30 , 7,55 , 8,80u, 9,70, 10,47,u, 11,40,u, 12,50p, l3,90 und 14,55,e.
Ein Gemisch von 73,5 g Malonsäure-di-2,2,2-trichloräthylester und 34,5 ml Essigsäure wird innerhalb 3 > 60 Minuten unter Rühren mit einer Lösung von 41,5 g Natriumnitrit in 50 ml Wasser versetzt; die Temperatur wird durch Kühlen bei 15-200 gehalten und das Reaktionsgefäss gegenüber der Atmosphäre verschlossen. Das Reaktionsgemisch verfestigt sich und wird mit Hilfe eines Spatels gerührt, über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann mit 500 ml Methylenchlorid und 200 ml Wasser verdünnt. Die wässrige Phase wird zweimal mit je 250 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft.
Der kristalline Rückstand wird in 250 ml Äther gelöst, die Lösung filtriert und auf ein Volumen von 80 ml konzentriert, und der erwünschte a-Oximinomalonsäure-di-2,2,2-trichloräthylester durch Zugabe von 400 ml Pentan kristallisiert; das Produkt schmilzt bei 120-1210; Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,83, 5,69?, 7,28,u, 7,66,u, 8,22 , 9,03 und 9,53z Ultraviolett-Absorptionsbanden in Athanol A,,:
:,, 225 mu (e = 9100) und in Äthanol +
1 Tropfen 1n Natronlauge Amlx 283 msg (e = 15600) und Endabsorption bei 215 m, (e = 16400). Durch Konzentrieren der Mutterlauge kann eine weitere Menge des erwünschten Produkts erhalten werden.
Eine Lösung von 40 g a-Oximino-malonsäure-di2,2,2-trichloräthylester in 400 ml Äther wird so lange mit einer ätherischen Diazomethanlösung versetzt, bis die Stickstoffentwicklung aufhört und die schwachc Gelbfärbung während 10 Minuten verbleibt; es werden etwa 400 ml der Diazomethanlösung gebraucht. Der Überschuss des Reagens wird durch Zugabe einiger ml Essigsäure zerstört, die Lösung eingedampft und der Rückstand, enthaltend ein Gemisch des o-1NIethylamino- malonsäure-di-2,2,2-trichloräthylester-N-oxyds und des a - Methoxyimino-malonsäure-di-2,2,2-trichloräthylesters, wird in 400 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 50 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und das Gemisch bei Zimmertemperatur während einer Stunde gerührt.
Nach Zugabe von 60 g kristallinen Natriumacetats wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingedampft, dann mit 400 ml Methylenchlorid verdünnt, zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen und die Waschlösung mit 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte werden getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und bei 0,1 mm Hg zur Trockne gebracht.
Der kristalline Rückstand wird mit 120 ml Pentan trituriert und bei 100 stehengelassen; man erhält so den a-Hydroxy-tartronsäure-di-2,2,2-trichloräthylester, F. 113 bis 1150; Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,82 , 5,70 , 7,36 , 7,80, 8,37 , 8,85Er und 12,15 .
Der Rückstand der Mutterlauge wird an Silicagel, enthaltend 5 % Wasser, chromatographiert; nach dem Auswaschen des a-Methoxyimino-malonsäure-di-2, 2,2- trichloräthylesters (F. 48-490 nach Umkristallisieren aus wässrigem Methanol;
Infrarot-Absorptionsbanden in Methylenchlorid bei 5,69, 6,30,a, 7,30 , 7,62u, 8,22, 9,02a und 9,65; Ultraviolett-Absorptionsbanden in Äthanol AnXaX 237 m [e = 9150]) mit Benzol und einem 1:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester erhält man mit Essigsäureäthylester allein eine weitere Menge des a-Hydroxy-tartronsäure-di-2,2,2--tri- chloräthylesters.
Eine Suspension von 5 g des a-Hydroxy-tartron säure-di-2,2,2-trichloräthyles.ers in 50 ml Toluol wird unter Verwendung eines Wasserabscheiders während 41A Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird anschliessend unter Normaldruck entfernt und der Rückstand bei 0,02 mm Hg destilliert. Der erwünschte Mesoxalsäure-di-2, 2,2-trichloräthyles ter wird bei 113 bis 1200/0,02 mm Hg gewonnen und kristallisiert langsam bei Zimmertemperatur. Diese Verbindung kann anstelle ihres Hydrats, des c > Hydroxy-tartronsäure-di- 2,2,2-trichloräthylesters als Ausgangsmaterial verwendet werden.
Beispiel 4
Eine Lösung von 0,223 g Glyoxylsäure-2,2,2-trichloräthylester-hydrat in 8 ml trockenem Toluol wird bei 1200 während 2 Stunden zwecks Dehydratisierung erhitzt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit einer Lösung von 0,075 g Malondialdehyd in Toluol während 21/2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und durch Triturieren des Rückstandes erhält man den 3,3-Diformyl-milchsäure-2,2,2-trichlor- äthylester in tautomerer Form der Formel
EMI6.1
F. llP1160; Infrarot-Absorptionsbanden (in Kaliumbromid) bei 5,7/r und 6,2,u; Ultraviolett-Absorptionsspektrum in Äthanol + Säure: ii",lx 247 mlx (e=19100) und in Äthanol + Base:
: #max 269 m1, (e = 27600).
Das im obigen Beispiel verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:
Ein Gemisch von 33,5 g d-Weinsäure, 200 ml frisch destilliertem 2,2,2-Trichloräthanol, 100 ml absolutem ToluoL und 1,92 g p-Toluolsulfonsäure-hydrat wird 12 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht, wobei entstandenes Wasser (8 ml) im Wasserabscheider aufgefangen wird, Das Reaktionsgemisch wird dreimal mit je 50 ml eines 1:1-Gemisches einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und Eiswasser und zweimal mit je 60 ml Eiswasser gewaschen, die wäBri- gen Extrakte mit Benzol ausgezogen und die vereinigt ten organischen Lösungen über Natriumsulfat getrock- net und eingedampft.
Der Überschuss des 2,2,2-Trichloräthanols wird abdestilliert und der Rückstand wird in 200 ml heissem Benzol gelöst. Die Lösung wird mit 100 ml Hexan verdünnt, abgekühlt und angeimpft. Der kristalline d-Weinsäure-di-2,2,2-trichloräthylester wird abfiltriert, mit Hexan gewaschen und bei Zimmertemperatur getrocknet; er schmilzt nach Umkristallisieren aus Benzolbei 101,5-103,5 ; ta]D = +90 t10 (c = 1,04 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,75, 5,7 7,35, 7,8u, (8,3 ), 8,5 , 8,9 9,15,u, 9,95 und 12,351l. Eine weitere Menge des erwünschten Produkts kann aus der Mutterlauge isoliert werden.
Der obige Ester kann auch wie folgt erhalten werden:
Ein Gemisch von 58,5 g d-Weinsäure und 312 g 2,2,2-Trichloräthanol in 150 ml Toluol, enthaltend 10 g eines stark sauren Ionenaustauschers (stark saurer Kationenaustauscher für analytische Zwecke der Firma Merck, Darmstadt, Deutschland), der zuvor während 20 Minuten mit 2n Schwefelsäure, dann mit 2000 ml Wasser und mit Toluol gewaschen worden ist, wird während 171/2 Stunden bei einer Badtemperatur von 1400 erhitzt, wobei gebildetes Wasser in einem Wasserabscheider entfernt wird. Weitere 80 g 2,2,2-Trichlor äthanol werden zugegeben und das Gemisch nochmals während 28 Stunden erhitzt; total abgeschiedene Wassermenge: 20,3 ml.
Nach dem Filtrieren durch ein Filterhilfsmittel, welches mit Toluol nachgewaschen wird, wird das Filtrat bei 400/10 mm Hg konzentriert, der Überschuss an 2,2,2-Trichloräthanol bei 580/0,2 bis 0,5 mm Hg abdestilliert und der Rückstand in 1000 ml eines 7 :1 Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester während 30 Minuten mit 300 g Silicagel, enthaltend 5 % Wasser, gerührt. Nach dem Filtrieren und Nachwaschen mit 500 ml des Lösungsmittelgemisches wird das Filtrat eingedampft, der Rückstand aus 200 ml Äther durch tropfenweise Zugabe von 75 ml Pentan kristallisiert, und man erhält den d-Weinsäure-di-2,2,2 trichloräthylester, F. 100-1030, der mit einem 1: 7-Gemisch von Äther und Pentan gewaschen wird.
Aus der Mutterlauge kann eine weitere Menge des erwünschten Esters erhalten werden.
Eine Lösung von 123,4 g d-Weinsäure-di-2,2,2-trichloräthylester in 2000 ml Methanol wird mit 800 ml Wasser verdünnt; das Gemisch wird auf 100 abgekühlt und mit einer warmen (30-400) Lösung von 70,59 g Natriumperjodat in 600 ml Wasser tropfenweise innerhalb von 45 Minuten und bei einer Temperatur von 10-120 versetzt. Nach dem - Erreichen der Zimmertemperatur wird während 19 Stunden bei 230 weitergerührt, dann 600 g Kochsalz und 2000 ml Essigsäure äthylester zugesetzt. Nach zweistündigsm Rühren wird die organische Phase abgetrennt; das übrigbleibendc Gemisch wird während 20 Minuten mit 1000 ml Essig säureäthylester kräftig gerührt und nach dem Abtrennen der organischen Lösung nochmals mit 1000 ml und 500 ml Essigsäureäthylester extrahiert.
Die zwei ersten Extrakte werden zusammengenommen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; der Rückstand wird mit Xylol nochmals zur Trockne eingedampft. Die beiden anderen organischen Extrakte werden gleich behandelt, mit dem ersterhaltenen Rückstand vereinigt und einmal mit 500 ml und zweimal mit je 250 ml heissem Aceton extrahiert. Das Lösungsmittel wird verdampft, ein Gemisch des Rückstands in 500 ml Benzol wird zur Trockne eingedampft und das Rohprodukt in 1600 ml siedendem Benzol gelöst und filtriert.
Nach Zugabe von 2-3 ml Wasser wird das Gemisch bei 5 gerührt und man erhält nach dem Waschen mit Benzol und Pentan und Trocknen an der Luft das Glyoxyl säure-2,2'2-trichloräthylester-hydrat in farblosen Plättchen, F. 94,5-95,50. Aus der Mutterlauge kann eine weitere Menge des erwünschten Produkts erhalten werden.
Das Ausgangsmaterial kann ebenfalls wie folgt erhalten werden:
Ein Gemisch von 8,26 g d-Weinsäure-di-2,2,2-trichloräthylester in 130 ml absolutem Benzol wird unter Rühren und Kühlen auf 4-90 mit 8,87 g Bleitetraacetat versetzt, 20 Minuten unter Kühlen und 85 Minuten bei Zimmertemperatur weitergerührt und dann abfiltriert. Der Filterrückstand wird mit 150 ml Benzol gewaschen und das Filtrat bei 400 unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Xylol zur Trockne eingedampft, bei 400/0,5 mm Hg getrocknet und in 200 ml warmem Methylenchlorid gelöst und warm filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand an der 50fachen Menge Silicagel, enthaltend 5 S Wasser, chromatographiert.
Nach dem Auswaschen mit 700 ml Benzol und 1400 ml eines 9: 1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester werden mit weiteren 10 000 ml des Gemisches zuerst eine kleine Menge des Ausgangsmaterials und dann das Glyoxylsäure-2,2,2-trichlor- äthylester-hydrat eluiert. Dieses wird in Aceton gelöst, die Lösung filtriert und eingedampft, der Rückstand in 9 ml Aceton heiss gelöst und mit 11 ml Hexan verdünnt und unter Kühlen kristallisiert, F. 94,5-95,50;
; Infrarot Absorptionsbanden (Kaliumbromid) bei 3,0je, 3,1p, 5,7,u, 6,85,a, 7,0 7,3, 7,9cd, 8,35in, 9,05,u, 9,15u, 9,25cm, 9,35cm, 9,5, ll,1, 12,15, 12,7 und 14,1,c4.
Beispiel 5
Der pH einer Lösung von 22,5 g rohem Natriumsalz des Malondialdehyd-dihydrats in 500 ml Wasser wird mit 1n Schwefelsäure auf etwa 9 gestellt und die Lösung mit 33,5 g kristallinem Glyoxylsäure-2,2,2-trichloräthylester-hydrat versetzt. Man erhält durch kräftiges Rühren eine klare gelbe Lösung, die nach etwa 1 1A-2¸ Stunden, wenn notwendig nach Filtrieren, durch langsame Zugabe von 150 ml in Schwefelsäure unter Kühlen auf 50 angesäuert wird; pH zur 3.
Nach dem Animpfen wird das Gemisch während 2 bis 3 Stunden bei 00 gerührt, dann filtriert; der Rückstand wird getrocknet und dcr erhaltene 3,3-Diformylmilchsäure-2,2,2-trichloräthylester schmilzt bei 114 bis
1160. Durch kontinuierliches Extrahieren des Filtrats mit Ather in einem Soxhlet-Apparat kann eine weitere Menge des erwünschten Produkts erhalten werden, F.
i14-1160.
Beispiel 6 Eine Lösung von 0,134 g Glyoxylsäure-benzhydrylester-hydrat in 1 mi Methanol wird mit 0,049 g des Natriumsalzes des Nlalondialdehyds versetzt und das Gemisch während 16 Stunden bei Zimmertemperatur in einem geschlossenen Gefäss stehengelassen. Nach dem Eindampfen der gelb-orangefarbenen Lösung unter vermindertem Druck erhält man ein gelbes glasartiges Material, das zweimal mit je 5 ml Ather trituriert wird.
Der unlösliche Rückstand (Natriumsalz des 3,3-Di formyl-äpfelsäure-benzhydrylesters) wird in 4 ml Wasser gelöst, mit 0,1 g Zitronensäure versetzt und die Suspension mit 20 ml eines 2: l-Gemisches von Methylenchlorid und Essigsäureäthylester extrahiert. Nach dem Trocknen wird der organische Extrakt unter vermindertem Druck eingedampft und der kristalline Rückstand aus einem 1 : 4-Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiert.
Der erhaltene 3 ,3-Diformyl-milchsäure- benzhydrylester der Formel
EMI7.1
schmilzt bei 1 14,5-1 17 0; Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei zur (breit), 5,8u, 6,03, 6, 12, 8,32Er (stark) und 9,32cm.
Das im obigen Beispiel verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:
Zu einer Lösung von 1,841 g Glyoxylsäure-hydrat in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise innerhalb von 30 Minuten unter Rühren und Kühlen bei 100 eine Lösung von 3,88 g Diphenyldiazomethan in 25 ml Ather zugegeben. Nach einstündigem Rühren wird die leicht rosagefärbte Lösung unter vermindertem Druck eingedampft und das gelbe viskose Öl in 250 ml Methylenchlorid gelöst und mit einem 1: l-Ge- misch einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und Eiswasser gerührt, wobei etwas gesättigte Kochsalzlösung zur Zerstörung der Emulsion zugesetzt wird.
Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der obige Rückstand wird an 250 g Silicagel chromato graphiert. Nach dem Auswaschen mit 2250 ml Benzol eluiert man mit 2000 ml eines 9 :1 Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester das gewünschte Glyoxylsäure-benzhydrylester-hydrat in sirupartiger Form und isoliert es in den Fraktionen 3-7 von insgesamt 7 Fraktionen; Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,85cm, 5,75, 6,72cm, 8,27u und 9,2cm.
Beispiel 7
Eine Lösung von 38,4 g Mesoxalsäure-diäthylesterhydrat in 140 ml Methanol wird unter Rühren mit 18,8 g Natrium-malondialdehyd versetzt. Die klare rote Lösung wird während 35 Minuten stehengelassen und dann während 31/2 Stunden unter vermindertem Druck ohne zu erwärmen eingeengt, filtriert und mit 650 ml eines 9:1 -Gemisches von Methylenchlorid und Hexan gewaschen; das Filtrat wird wiederum filtriert und das abfiltrierte Material mit dem ersten Filterrückstand vereinigt und in 130 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 20 g Zitronensäure angesäuert (pH 3), 600 ml Methylenchlorid und 10 ml Hexan zugegeben, das Gemisch kräftig geschüttelt, 40 ml einer gesättigten Kochsalzlösung zugegeben und wiederum geschüttelt.
Nach nochmaligem Extrahieren der wässrigen Lösung mit 600 ml Methylenchlorid und 10 ml Hexan und zweimal mit 300 ml Methylenchlorid werden die organischen Extrakte zusammengenommen und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Der erhaltene a-Di- formyl-methyl-tartronsäurediäthylester wird mit Hexan gewaschen, F. 126,5127,5o. Aus der Mutterlauge und der wässrigen Phase können noch weitere Mengen des erwünschten Produkts erhalten werden.
Beispiel 8
Ein Gemisch von 1,75 g Glyoxylsäure-äthylester und 1,27 g frisch aus dem Natriumsalz hergestelltem Malondialdehyd erwärmt sich auf etwa 450 und es bildet sich ein halbfestes orange-farbenes Produkt. Nach der Zugabe von 10 ml Äther wird durch Erwärmen eine klare Lösung hergestellt, der Äther unter Normaldruck ab destilliert und der Rückstand unter vermindertem Druck bei 50-60 erhitzt.
Der Rückstand ist der rohe 3,3-Diformyl-milchsäureäthylester der Formel
EMI8.1
Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,80u, 3,5,a, 3,65 5,78cm, 5,95Fc, 6,128 und etwa 8 ,25; Ultraviolett-Absorptionsbanden in Äthanol Man 248 m in Äthanol + 0,1n Salzsäure 2bmay 245 m,c und in Athanol + O,1n Kalilauge Ämax 269 m,u.
Process for the preparation of hydroxymethane carboxylic acid esters
The present invention relates to a methodological process for the preparation of α-diacylmethyl-ahydroxymethane carboxylic acid esters, which was used for the preparation of valuable intermediates and in particular in the first synthetic preparation of 7-amino-cephalosporanic acid and its derivatives and is particularly suitable for this peculiar synthesis.
7-Amino-cephalosporanic acid has the following formula:
EMI1.1
Derivatives are primarily N-acyl compounds, in which acyl radicals in particular those of active N-acyl derivatives of 7-amino-cephalosporanic acid, such as thienylacetyl, e.g. B. 2-thienylacetyl, cyanoacetyl, chloroethylcarbamyl or phenylacetyl radicals, or easily cleavable acyl radicals, such as the radical of a half ester of carbonic acid, e.g. B. the tert-Butyloxycarbonylrest mean.
The synthesis of this compound and its derivatives, which are important for the production of valuable drugs, is based on the idea of using a 3,5-unsubstituted 2,2-disubstituted thiazolidine - 4 - carboxylic acid, e.g. B.
a compound of formula I.
EMI1.2
and carry out the novel synthesis, for example, according to the following equation:
EMI1.3
EMI2.1
The compound IX is converted into the desired 7-amino-cephalosporanic acid and its derivatives as follows:
EMI2.2
EMI3.1
The compound of formula X used as an intermediate can be prepared as follows
EMI3.2
The above-mentioned esters of α-diformylmethyl-α-hydroxymethane carboxylic acids and tautomers thereof, which are valuable as intermediates, are surprisingly obtained by reacting an oxomethane carboxylic acid ester with malondialdehyde or a salt thereof.
An oxomethane carboxylic acid ester used as a starting material is in particular an ester with an alcohol, such as an aliphatic, cycloaliphatic or araliphatic alcohol. These esters are primarily alkyl, such as lower alkyl, e.g. B. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl or isobutyl ester, cycloalkyl, such as cyclohexyl ester, or phenyl-lower alkyl, such as benzyl, phenylethyl or diphenylmethyl ester. The alcohol residues of these esters are unsubstituted, but can also, for.
B. by lower alkyl, such as methyl, ethyl or isopropyl groups, or lower alkoxy, such as methoxy or ethoxy groups, nitro or trifluoromethyl groups, or in particular halogen, such as fluorine, chlorine or bromine atoms; Particularly preferred substituted alcohol radicals are halo-lower alkyl, e.g. B. 2,2,2-trichloroethyl groups.
Oxomethane carboxylic acids are preferably mesoxalic acid and glyoxylic acid; their esters are primarily aliphatic or araliphatic esters, such as lower alkyl, e.g. B. methyl or ethyl esters, halogen-lower alkyl, such as 2,2,2-trichloroethyl ester, or phenyl-lower alkyl, such as benzyl or diphenylmethyl ester. Other oxomethane carboxylic acid esters are corresponding esters of pyruvic, a-keto butyric or e-ketoglutaric acid.
A salt of the diformylmethane compound is a salt of the enol tautomer and it is primarily an alkali metal, such as the sodium salt, which can also be formed in situ. The reaction of the diformylmethane reagent with the oxomethane carboxylic acid ester is carried out in the presence or absence of a solvent or solvent mixture, with cooling, at room temperature or with heating, if necessary, in the presence of a condensing agent and / or catalyst, in an inert gas atmosphere and / or in a closed Vessel carried out.
Compounds obtained can be converted into their oxo derivatives, such as enol ethers, acetals, oximes, hydrazones, semicarbazones, thiosemicarbazones or bisulfite addition compounds, by methods known per se.
The compounds obtained according to the invention are valuable intermediates which are primarily suitable for the preparation of diacylmethylene-methanecarboxylic acid esters and their tautomers, such as the compound of the formula X, into which they can be converted by dehydration, e.g. B. by heating, preferably in a solvent, according to the method described in the application G. number 497 369 (Case Wo 10) can be transferred. The process products are esters of a-diformyl-methyl-a-hydroxymethane carboxylic acids, which are further unsubstituted in the a-position or by an optionally substituted, e.g. B. can be substituted by an esterified carboxyl group, or by an esterified carboxyl-lower alkyl group, as well as their tautomers.
Such esters are in particular compounds of the formula
EMI4.1
wherein Ra is the radical of an alcohol such as an unsubstituted or substituted aliphatic or araliphatic hydrocarbon radical, especially a lower alkyl or a halo-lower alkyl, e.g. the 2,2,2-trichloroethyl radical, as well as a phenyl-lower alkyl radical and R1 is hydrogen or the group -COORb, in which Rb is the radical of an alcohol, such as one of the above radicals.
The process also includes those embodiments according to which compounds obtained as intermediates are used as starting materials and the remaining process steps are carried out with these, or the process is terminated at any stage; Furthermore, starting materials in the form of derivatives, z.13. of salts, used or formed during the reaction.
Such starting materials are preferably used and the reaction conditions are selected such that the compounds listed at the beginning as being particularly preferred are obtained.
The starting materials used in the above process are known. An alkali metal, especially the sodium, salt of malondialdehyde can preferably be obtained by hydrolysis of a 1,1,3,3-trialkoxypropane with acid, especially an aqueous mineral acid, such as hydrochloric, sulfuric, perchloric or fluorofluoric acid, or a sulfonic acid such as p-toluenesulfonic or p-bromobenzoic acid, optionally obtained at an elevated temperature.
The free malondialdehyde obtained is preferably converted into an alkali metal salt in the cold with aqueous alkali metal hydroxide, such as potassium hydroxide or sodium hydroxide, which can easily be converted into pure form by adding a water-miscible solvent such as acetone, tetrahydrofuran, dioxane or 1,2-dimethoxyethane fails.
The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
7.55 g of freshly prepared diethyl mesoxalate (obtained by dehydrating the hydrate in toluene with subsequent distillation) are added to 3.13 g of freshly prepared malondialdehyde. The mixture heats up and solidifies almost instantly; the reaction product is triturated with 50 ml of methylene chloride, stirred overnight at room temperature and filtered.
After washing with acetone-hexane mixtures, the a-diformyl-methyl-tartronic acid diethyl ester melts in the tautomeric form of the formula
EMI4.2
and crystallization from a mixture of acetone and hexane at 128130.50 (analysis preparation: 130.50); Infrared absorption bands (in methylene chloride) at 285M, 5.75, cm, 6.04, 6.32dz, 7.34, a, 7.75 to 7.85, u, 8.2je, 8.45, a, 9.07, 9.75u and 10.3, respectively; Ultraviolet absorption bands in = sithanol + acid:
: Ämax 244 my (e = 15750), in ethanol + base: Amax 268.5 mlL (e = 24350) and in ethanol Man 247 m, u and 268 m, b.
Another amount of the desired product can be obtained from the mother liquor by heating with an additional amount of the ethyl mesoxalate.
The malondialdehyde used as the starting material is obtained as follows:
220 g of 1,1,3,3-tetraethoxypropane is mixed with a mixture of 80 ml of 1N hydrochloric acid and 200 ml of water and stirred for 25 minutes at 550 under a nitrogen atmosphere, then cooled to 0 and treated with 200 ml of 5N sodium hydroxide solution while stirring, the temperature being kept below 100 by cooling during the addition, which lasts 10 minutes. The red-orange solution (pH h 10) is evaporated under reduced pressure at a bath temperature of 400 in a rotary evaporator and the residue is triturated with 600 ml of a 9: 1 mixture of acetone and ethanol. The solid material is filtered off, washed with 200 ml of the mixed solvent and once with ether.
The product obtained in this way is dried over potassium hydroxide under reduced pressure and then dissolved in 650 ml of methanol at room temperature; the solution is treated with activated charcoal, filtered through a filter aid and washed with 100 ml of methanol. 3500 ml of methylene chloride are added with vigorous stirring, the mixture is kept at -15 for 30 minutes and then filtered.
The residue is washed with 250 ml of a 9: 1 mixture of methylene chloride and methanol and twice with methylene chloride and the sodium salt of malondialdehyde is dried at 35-400 / 15 mm Hg for 3 hours; Infrared absorption bands (in potassium bromide) at 3 / (broad) and 6.3, (broad); Ultraviolet absorption bands in ethanol 3 ,,,,, 268 m, a (e = 10500) and in water A ,,,; ,, 268 m, (e = 233009. Another amount of the malondialdehyde salt in the form of the dihydrate, which by Drying can be converted into the monohydrate is recovered from the filtrate.
The malondialdehyde sodium salt can also be obtained as follows:
A mixture of 88 g of 1,1,3,3-tetraethoxypropane, 44 ml of water and 32 ml in hydrochloric acid is stirred at 550; After about 9 minutes, a homogeneous mixture is obtained, which is stirred for a further 5 minutes at 55 -, then cooled to 50 and, in a nitrogen atmosphere and with stirring, a cold solution of 15.6 g of sodium hydroxide in 24 ml of water is added, the The temperature is kept below 100 by cooling well in an ice-salt mixture. The sodium salt of malondialdehyde is precipitated by adding 640 ml of acetone, filtered off, washed with acetone and ether and dried for 3 hours at room temperature (15 mm Hg) over potassium hydroxide and 3 hours at 0.01 mm Hg. The product is obtained as the dihydrate; a further amount can be isolated from the filtrate.
An ice-cold suspension of 1 g of the sodium salt of malondialdehyde in 70 ml of dry ether is added dropwise with stirring with an equimolar amount of an ethereal solution of hydrochloric acid and the reaction mixture is stirred in an ice bath for 30 minutes and then filtered with exclusion of moisture.
The residue is washed with 20 ml of dry ether and the solution is filtered; the combined filtrates are evaporated with exclusion of moisture and the crystalline malondialdehyde is obtained
The free malondialdehyde can also be obtained as follows:
To an ice-cold suspension of 5 g of the sodium salt of malondialdehyde in 400 ml of ethanol-free methylene chloride, 25 ml of a 1.9N solution of hydrochloric acid in ether are added dropwise with stirring and the mixture is stirred for one hour and filtered through anhydrous sodium sulfate with exclusion of moisture.
After evaporation, the crystalline malondialdehyde, mp 65-680; Infrared absorption bands in methylene chloride) at 6.18, * 4, 6.3dz and 1G, 17ju; Ultraviolet absorption bands in ethanol + hydrochloric acid; al: rl 243 mu (e = 17450) and in ethanol + potassium hydroxide solution imax 269 m,> (e = 26200).
Example 2
A suspension of 1.88 g of the sodium salt of malondialdehyde (dried and as a powder) is mixed with 3.5 g of freshly distilled diethyl mesoxalate; the mixture warms up, turns reddish in color and after adding 10 ml of methanol a clear solution is obtained. After ten minutes of warming on the water bath, the solution is evaporated to dryness under reduced pressure and the residue is triturated with a mixture of 20 ml of methylene chloride and 10 ml of pentane. After filtering and washing with the same amount of the same solvent mixture, the white filter residue is dissolved in 10 ml of water, 2 g of sodium chloride and 4 g of citric acid are added and the resulting solution is extracted three times with 70 ml of methylene chloride each time.
The organic extract is dried and evaporated; after the residue has crystallized from an acetone-hexane mixture, the a-diformylmethyltartronic acid diethyl ester, F.
127.5-130. Another amount of the desired product can be obtained from the methylene chloride-pentane washes and the mother liquor.
Example 3
A solution of 16 g of a-hydroxy-tartronic acid-di 2,2,2-trichloroethyl ester hydrate in 40 ml of methanol is mixed with 5.2 g of the sodium salt of malondialdehyde dihydrate while stirring; the solid material dissolves immediately, but after a few minutes a precipitate begins to form and the reaction product solidifies and stirring is stopped. After 20 minutes, 200 ml of ether are added, the precipitate is filtered off and washed with ether, and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is triturated with 150 ml of ether and filtered off; an oily product containing 2,2,2-trichloroethanol is obtained from the filtrate.
The filtered off and the solid material obtained after trituration are taken up in 200 ml of methylene chloride, 7.7 g of citric acid in 200 ml of water are added and the mixture is shaken until it is completely dissolved. The aqueous portion is extracted twice with 150 ml of methylene chloride and the organic solutions are washed with 100 ml of water, dried and evaporated;
the a-diformyl-methyl-tartronic acid-di-2,2,2-trichloroethyl ester is thus obtained in the tautomeric form of the formula
EMI5.1
which is purified by trituration with pentane, F. 140 to 1430 (analysis preparation: 1401410); Infrared absorption bands (in methylene chloride) at 2.85, 5.70, rt, 6.05, 6.34, u, 7.36, dz, 8.56kr, 9.02cm and 9.78;
Ultraviolet absorption bands in ethanol are 248 m, (e = 12300), in ethanol + base Ämax 270 mp (E = 25000), in ethanol + acid are 247 m (e = 14000) and in hexane i ,,,,;, , 274 m (e = 5420).
Another amount of the desired product can be obtained from the filtrate.
The starting material used in the above example is made as follows:
A mixture of 41.6 g of malonic acid, 150 g of 2.2.2 trichloroethanol and 0.4 g of p-toluenesulphonic acid hydrate in 150 ml of toluene is refluxed with stirring and separation of the water produced using a water separator (bath temperature: 1500) cooked for 16 hours. The solution is combined with the toluene phase of the water separator, diluted with 150 ml of ether, washed twice with 160 ml of the above sodium hydrogen carbonate solution and once with 100 ml of water and combined with the ether solution obtained from backwashing the aqueous washing solution, dried and the low-boiling ethers and toluene removed at about 400 bath temperature under reduced pressure.
The residue is heated in a distillation apparatus (Vigreux column, 12 cm) up to a bath temperature of 1600 at 16 mm Hg (the distillate obtained is discarded) and the residue is distilled. The pure malonic acid di-2,2,2-trichloroethyl ester is obtained at 120-1220 / 0.25 mm Hg after a preliminary run up to 1200 / 0.25 mm Hg.
You can also get to the same product in the following way:
A mixture of 90 g of 2,2,2-trichloroethanol, 50 ml of pyridine and 100 ml of dry benzene is treated with a solution of 34 g of freshly distilled malonyl dichloride in 100 ml of dry benzene within 30 minutes, with the exclusion of moisture, the temperature being reduced by cooling is kept at 10-200.
The red solution is then stirred for 40 minutes at 700, cooled and filtered, the residue (pyridine hydrochloride) washed with benzene and the filtrate twice with 75 ml of 2N sulfuric acid, then with 75 ml of water, 75 ml of a saturated sodium hydrogen carbonate solution and again washed with water. The washing solutions are washed with 100 ml of benzene each time, and the combined benzene solutions are dried and evaporated under a water jet vacuum.
The residue is distilled and the main fraction of di-2,2,2-trichloroethyl malonate is obtained at 122 to 1260 / 0.37 mm Hg; Infrared absorption bands (in methylene chloride) at 5.70, 6.95Au, 7.13, 7.30, 7.55, 8.80u, 9.70, 10.47, u, 11.40, u, 12, 50p, 13.90 and 14.55, e.
A mixture of 73.5 g of di-2,2,2-trichloroethyl malonate and 34.5 ml of acetic acid is mixed with a solution of 41.5 g of sodium nitrite in 50 ml of water over a period of 3> 60 minutes while stirring; the temperature is kept at 15-200 by cooling and the reaction vessel is sealed from the atmosphere. The reaction mixture solidifies and is stirred with the aid of a spatula, left to stand overnight at room temperature and then diluted with 500 ml of methylene chloride and 200 ml of water. The aqueous phase is extracted twice with 250 ml of methylene chloride each time, and the combined organic extracts are washed with 100 ml of water, dried and evaporated.
The crystalline residue is dissolved in 250 ml of ether, the solution is filtered and concentrated to a volume of 80 ml, and the desired di-2,2,2-trichloroethyl α-oximinomalonate is crystallized by adding 400 ml of pentane; the product melts at 120-1210; Infrared absorption bands (in methylene chloride) at 2.83, 5.69?, 7.28, u, 7.66, u, 8.22, 9.03 and 9.53z ultraviolet absorption bands in ethanol A ,,:
: ,, 225 mu (e = 9100) and in ethanol +
1 drop of 1N sodium hydroxide solution Amlx 283 msg (e = 15600) and final absorption at 215 m, (e = 16400). By concentrating the mother liquor, an additional amount of the desired product can be obtained.
An ethereal diazomethane solution is added to a solution of 40 g of di2,2,2-trichloroethyl α-oximino-malonic acid in 400 ml of ether until the evolution of nitrogen ceases and the pale yellow color remains for 10 minutes; about 400 ml of the diazomethane solution are needed. The excess of the reagent is destroyed by adding a few ml of acetic acid, the solution is evaporated and the residue, containing a mixture of the o-1N-methylamino-malonic acid-di-2,2,2-trichloroethyl ester-N-oxide and the a-methoxyimino-malonic acid- di-2,2,2-trichloroethyl ester is dissolved in 400 ml of tetrahydrofuran, treated with 50 ml of concentrated hydrochloric acid and the mixture is stirred at room temperature for one hour.
After adding 60 g of crystalline sodium acetate, the reaction mixture is evaporated to a small volume under reduced pressure, then diluted with 400 ml of methylene chloride, washed twice with 200 ml of water each time and the washing solution extracted with 200 ml of methylene chloride. The combined organic extracts are dried, evaporated under reduced pressure and brought to dryness at 0.1 mm Hg.
The crystalline residue is triturated with 120 ml of pentane and left to stand at 100; the di-2,2,2-trichloroethyl α-hydroxy-tartronic acid, mp 113 to 1150; Infrared absorption bands (in methylene chloride) at 2.82, 5.70, 7.36, 7.80, 8.37, 8.85Er and 12.15.
The residue of the mother liquor is chromatographed on silica gel containing 5% water; after washing out the a-methoxyimino-malonic acid-di-2,2,2-trichloroethyl ester (mp. 48-490 after recrystallization from aqueous methanol;
Infrared absorption bands in methylene chloride at 5.69, 6.30, a, 7.30, 7.62u, 8.22, 9.02a and 9.65; Ultraviolet absorption bands in ethanol AnXaX 237 m [e = 9150]) with benzene and a 1: 1 mixture of benzene and ethyl acetate, with ethyl acetate alone a further amount of the a-hydroxy-tartronic acid-di-2,2,2- trichloroethyl ester.
A suspension of 5 g of the a-hydroxy-tartronic acid-di-2,2,2-trichloräthyles.ers in 50 ml of toluene is refluxed for 41A hours using a water separator. The solvent is then removed under normal pressure and the residue is distilled at 0.02 mm Hg. The desired mesoxalic acid di-2,2,2-trichlorethylene ester is obtained at 113 to 1200 / 0.02 mm Hg and slowly crystallizes at room temperature. This compound can be used as a starting material instead of its hydrate, di-2,2,2-trichloroethyl ester of c> hydroxy tartronic acid.
Example 4
A solution of 0.223 g of glyoxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester hydrate in 8 ml of dry toluene is heated at 1200 for 2 hours for the purpose of dehydration, then cooled to room temperature and treated with a solution of 0.075 g of malondialdehyde in toluene for 21/2 hours touched. The solvent is evaporated and trituration of the residue gives the 3,3-diformyllactic acid-2,2,2-trichloro-ethyl ester in the tautomeric form of the formula
EMI6.1
F. llP1160; Infrared absorption bands (in potassium bromide) at 5.7 / r and 6.2, u; Ultraviolet absorption spectrum in ethanol + acid: ii ", lx 247 mlx (e = 19100) and in ethanol + base:
: #max 269 m1, (e = 27600).
The starting material used in the above example is obtained as follows:
A mixture of 33.5 g of d-tartaric acid, 200 ml of freshly distilled 2,2,2-trichloroethanol, 100 ml of absolute toluene and 1.92 g of p-toluenesulfonic acid hydrate is refluxed for 12 hours while stirring, whereby the water formed ( 8 ml) is collected in the water separator. The reaction mixture is washed three times with 50 ml each of a 1: 1 mixture of saturated sodium hydrogen carbonate solution and ice water and twice with 60 ml ice water each time, the aqueous extracts are extracted with benzene and the combined organic solutions dried over sodium sulfate and evaporated.
The excess of 2,2,2-trichloroethanol is distilled off and the residue is dissolved in 200 ml of hot benzene. The solution is diluted with 100 ml of hexane, cooled and seeded. The crystalline d-tartaric acid di-2,2,2-trichloroethyl ester is filtered off, washed with hexane and dried at room temperature; after recrystallization from benzene, it melts at 101.5-103.5; ta] D = +90 t10 (c = 1.04 in chloroform); Infrared absorption bands (in methylene chloride) at 2.75, 5.7, 7.35, 7.8u, (8.3), 8.5, 8.9, 9.15, u, 9.95 and 12.351l. Another amount of the desired product can be isolated from the mother liquor.
The above ester can also be obtained as follows:
A mixture of 58.5 g of d-tartaric acid and 312 g of 2,2,2-trichloroethanol in 150 ml of toluene, containing 10 g of a strongly acidic ion exchanger (strongly acidic cation exchanger for analytical purposes from Merck, Darmstadt, Germany), the previously Has been washed for 20 minutes with 2N sulfuric acid, then with 2000 ml of water and with toluene, is heated for 171/2 hours at a bath temperature of 1400, the water formed is removed in a water separator. A further 80 g of 2,2,2-trichloroethanol are added and the mixture is heated again for 28 hours; Total amount of separated water: 20.3 ml.
After filtering through a filter aid which is washed with toluene, the filtrate is concentrated at 400/10 mm Hg, the excess of 2,2,2-trichloroethanol is distilled off at 580 / 0.2 to 0.5 mm Hg and the residue in 1000 ml of a 7: 1 mixture of benzene and ethyl acetate for 30 minutes with 300 g of silica gel containing 5% water. After filtering and washing with 500 ml of the solvent mixture, the filtrate is evaporated, the residue is crystallized from 200 ml of ether by the dropwise addition of 75 ml of pentane, and d-tartaric acid di-2,2,2 trichloroethyl ester, mp 100 -1030, which is washed with a 1: 7 mixture of ether and pentane.
A further amount of the desired ester can be obtained from the mother liquor.
A solution of 123.4 g of di-2,2,2-trichloroethyl d-tartarate in 2000 ml of methanol is diluted with 800 ml of water; the mixture is cooled to 100 and a warm (30-400) solution of 70.59 g of sodium periodate in 600 ml of water is added dropwise over a period of 45 minutes and at a temperature of 10-120. After room temperature has been reached, stirring is continued for 19 hours at 230, then 600 g of common salt and 2000 ml of ethyl acetate are added. After stirring for two hours, the organic phase is separated off; the remaining mixture is stirred vigorously for 20 minutes with 1000 ml of ethyl acetate and, after the organic solution has been separated off, extracted again with 1000 ml and 500 ml of ethyl acetate.
The first two extracts are taken together, dried over sodium sulfate and evaporated; the residue is again evaporated to dryness with xylene. The two other organic extracts are treated in the same way, combined with the residue obtained first and extracted once with 500 ml and twice with 250 ml of hot acetone each time. The solvent is evaporated, a mixture of the residue in 500 ml of benzene is evaporated to dryness and the crude product is dissolved in 1600 ml of boiling benzene and filtered.
After adding 2-3 ml of water, the mixture is stirred at 5 and, after washing with benzene and pentane and drying in air, the glyoxylic acid 2,2'2-trichloroethyl ester hydrate is obtained in colorless platelets, mp 94, 5-95.50. A further amount of the desired product can be obtained from the mother liquor.
The starting material can also be obtained as follows:
A mixture of 8.26 g of d-tartaric acid di-2,2,2-trichloroethyl ester in 130 ml of absolute benzene is mixed with 8.87 g of lead tetraacetate while stirring and cooling to 4-90, for 20 minutes with cooling and 85 minutes at Stirred at room temperature and then filtered off. The filter residue is washed with 150 ml of benzene and the filtrate is evaporated at 400 under reduced pressure. The residue is evaporated to dryness with xylene, dried at 400 / 0.5 mm Hg and dissolved in 200 ml of warm methylene chloride and filtered warm. The filtrate is concentrated and the residue is chromatographed on 50 times the amount of silica gel containing 5% water.
After washing with 700 ml of benzene and 1400 ml of a 9: 1 mixture of benzene and ethyl acetate, first a small amount of the starting material and then the glyoxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester hydrate are added to a further 10,000 ml of the mixture eluted. This is dissolved in acetone, the solution filtered and evaporated, the residue dissolved in 9 ml of hot acetone and diluted with 11 ml of hexane and crystallized with cooling, mp 94.5-95.50;
; Infrared absorption bands (potassium bromide) at 3.0je, 3.1p, 5.7, u, 6.85, a, 7.0 7.3, 7.9cd, 8.35in, 9.05, u, 9.15u , 9.25cm, 9.35cm, 9.5, ll, 1, 12.15, 12.7 and 14.1, c4.
Example 5
The pH of a solution of 22.5 g of the crude sodium salt of malondialdehyde dihydrate in 500 ml of water is adjusted to about 9 with 1N sulfuric acid and 33.5 g of crystalline 2,2,2-trichloroethyl ester hydrate are added to the solution. A clear yellow solution is obtained by vigorous stirring, which is acidified after about 11A-2-hours, if necessary after filtering, by slowly adding 150 ml of sulfuric acid with cooling to 50; pH to 3.
After inoculation, the mixture is stirred at 00 for 2 to 3 hours, then filtered; the residue is dried and the 3,3-diformyllactic acid-2,2,2-trichloroethyl ester obtained melts at 114 bis
1160. By continuously extracting the filtrate with ether in a Soxhlet apparatus, a further amount of the desired product can be obtained, F.
i14-1160.
EXAMPLE 6 A solution of 0.134 g of benzhydryl glyoxylate hydrate in 1 ml of methanol is admixed with 0.049 g of the sodium salt of salon dialdehyde and the mixture is left to stand in a closed vessel at room temperature for 16 hours. After evaporation of the yellow-orange solution under reduced pressure, a yellow glass-like material is obtained, which is triturated twice with 5 ml of ether each time.
The insoluble residue (sodium salt of 3,3-di formyl malic acid benzhydryl ester) is dissolved in 4 ml of water, 0.1 g of citric acid is added and the suspension is extracted with 20 ml of a 2: 1 mixture of methylene chloride and ethyl acetate. After drying, the organic extract is evaporated under reduced pressure and the crystalline residue is recrystallized from a 1: 4 mixture of acetone and hexane.
The resulting 3,3-diformyl-lactic acid benzhydryl ester of the formula
EMI7.1
melts at 1 14.5-117 0; Infrared absorption bands (in methylene chloride) at zur (broad), 5.8u, 6.03, 6, 12, 8.32Er (strong) and 9.32cm.
The starting material used in the above example is made as follows:
To a solution of 1.841 g of glyoxylic acid hydrate in 20 ml of dry tetrahydrofuran, a solution of 3.88 g of diphenyldiazomethane in 25 ml of ether is added dropwise over the course of 30 minutes, while stirring and cooling at 100. After stirring for one hour, the slightly pink solution is evaporated under reduced pressure and the yellow viscous oil is dissolved in 250 ml of methylene chloride and stirred with a 1: 1 mixture of saturated sodium hydrogen carbonate solution and ice water, a little saturated saline solution being added to destroy the emulsion.
The organic phase is dried over magnesium sulphate and evaporated under reduced pressure.
The above residue is chromatographed on 250 g of silica gel. After washing with 2250 ml of benzene, elute the desired benzhydryl glyoxylate hydrate in syrupy form with 2000 ml of a 9: 1 mixture of benzene and ethyl acetate and isolate it in fractions 3-7 out of a total of 7 fractions; Infrared absorption bands (in methylene chloride) at 2.85cm, 5.75, 6.72cm, 8.27u and 9.2cm.
Example 7
A solution of 38.4 g of mesoxalic acid diethyl ester hydrate in 140 ml of methanol is mixed with 18.8 g of sodium malondialdehyde while stirring. The clear red solution is left to stand for 35 minutes and then concentrated for 31/2 hours under reduced pressure without heating, filtered and washed with 650 ml of a 9: 1 mixture of methylene chloride and hexane; the filtrate is filtered again and the filtered material is combined with the first filter residue and dissolved in 130 ml of water. The solution is acidified with 20 g of citric acid (pH 3), 600 ml of methylene chloride and 10 ml of hexane are added, the mixture is shaken vigorously, 40 ml of a saturated saline solution is added and shaken again.
After the aqueous solution has been extracted again with 600 ml of methylene chloride and 10 ml of hexane and twice with 300 ml of methylene chloride, the organic extracts are combined and the residue is recrystallized from acetone. The a-di-formyl-methyl-tartronic acid diethyl ester obtained is washed with hexane, mp 126.5127.5o. Further amounts of the desired product can be obtained from the mother liquor and the aqueous phase.
Example 8
A mixture of 1.75 g of ethyl glyoxylate and 1.27 g of malondialdehyde freshly made from the sodium salt is heated to about 450 and a semi-solid orange-colored product is formed. After adding 10 ml of ether, a clear solution is produced by heating, the ether is distilled off under normal pressure and the residue is heated at 50-60 under reduced pressure.
The residue is the crude 3,3-diformyl lactic acid ethyl ester of the formula
EMI8.1
Infrared absorption bands (in methylene chloride) at 2.80u, 3.5, a, 3.65, 5.78 cm, 5.95 Fc, 6.128 and about 8.25; Ultraviolet absorption bands in ethanol Man 248 m in ethanol + 0.1N hydrochloric acid 2bmay 245 m, c and in ethanol + O, 1n potassium hydroxide solution Ämax 269 m, u.