Verfahren zur Herstellung von 2,2-disubstituierten 3-Acyl-5 azido-thiazolidin-4-carbonsäuren oder Säurederivaten davon
Im Hauptpatent Nr. 497 448 wird ein Methodikverfahren zur Herstellung von 2,2-disubstituierten 3-Acyl-5a-azido-thiazolidin-4-carbonsäuren oder Säurederivaten davon unter Schutz gestellt, das zur Darstellung von wertvollen Zwischenprodukten und insbesondere bei der erstmaligen synthetischen Herstellung der 7-Amino-cephalosporansäure und ihrer Derivate Anwendung fand und zu dieser eigenartigen Synthese besonders geeignet ist, und das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine, in Sss-Stellung eine reaktionsfähige,
durch eine anorganische oder eine starke organische Säure veresterte Hydroxygruppe enthaltende 2,2-disubstituierte 3-Acyl-thiazolidin-4-carbonsäure oder ein Säurederivat davon mit einem Salz der Stickstoffwasserstoffsäure umsetzt.
Es wurde nun gefunden, dass sich das im Hauptpatent unter Schutz gestellte Verfahren besonders gut durchführen lässt, wenn man als Salz der Stickstoffwasserstoffsäure ein Ammoniumazid verwendet.
Im Ausgangsmaterial ist eine, durch eine anorganiche Säure veresterte Hydroxygruppe insbesondere eine, durch eine starke Mineralsäure, wie eine Halogenwasserstoffsäure, z. 13. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoffoder Jodwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, eine, durch eine starke organische Säure veresterte Hydroxygruppe eine, durch eine starke organiche Carbonsäure, z. B. 4-Nitrobenzoesäure, oder eine starke organische Sulfonsäure, z. B. Methansulfon-, p-Toluolsulfon-, p-Brombenzolsulfon- oder p- oder m-Nitrobenzolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe.
Ammoniumazide sind insbesonere organische Ammoninmazide, wie ein tetraaliphatisches Ammonium- azid, z.B. Tetraalkyl-ammonium-azid, wie Tetra äthyl-, Cetyltrimethyl- oder Cetyltriäthylammoniumazid oder Trialkyl-phenylalkyl-ammonium-azid, wie Benzyltriäthyl- oder Benzyltrimethyl-ammonium-azid.
Diese Azidverbindungen werden vorteilhafterweise in Gegenwart von Lösungsmitteln, z.B. Methylenchlorid, Acetonitril, Benzol, Dioxan, Tetrahydrophan, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Phosphorsäure-tridimethylamid, oder Gemischen davon, verwendet.
Die obige Reaktion wird unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss, unter Druck und/oder in einer Inertgasatmosphäre, vorgenommen.
In erhaltenen Verbindungen können Substituenten nach an sich bekannten Methoden in andere übergeführt werden. Erhaltene Säurederivate, wie Ester, können in die freie Säure umgewandelt werden, ohne dass die Acylgruppe, besonders eine leicht abspaltbare Acylgruppe, wie die tert.-Butyl-oxycarbonylgruppe, in 3-Stellung entfernt wird. So lässt sich eine Carbodiphe nylmethoxygruppe unter sauren Bedingungen, z.B. in Gegenwart von katalytischen Mengen einer Säure, wie Trifluoressigsäure, in eine freie Carboxylgruppe umwandeln.
Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren oder Destillieren, durch Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder anderen Verfahren in die einzelnen Isomerer, getrennt werden. Erhaltene Racemate können durch Bilden eins Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven, salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder in die Antipoden getrennt werden.
Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach Ausgangsstoffe in Form von, während der Reaktion gebildeten rohen Reaktionsgemischen verwendet werden.
Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den als besonders bevorzugt aufgeführen Verbindungen gelang.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind 2,2-disubstitmerte 3-Acyl-5a-azido-thiazolidin-4-carbon-säuren und deren funktionellen Derivate, insbesondere Verbindungen der Formel VIIa
EMI2.1
worin Ac für eine Acylgruppe, besonders eine der oben erwähnten Acylgruppen, steht, X das disubstituierte Kohlenstoffatom des Thiazolidinringes bedeutet und Rt für eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe steht.
Acylreste Ac sind in erster Linie solche, welche in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten der 7-Amino-cephalosporansäure vorkommen, wie der Thienylacetyl-, z. B. 2-Thienylacetyl-, Chloräthylcarbamyl- oder Phenylacetylrest, oder leicht abspaltbare Acylreste, wie der Rest eines Halbesters der Kohlensäure, z. B. der tert.-Butyloxycarbonylrest, oder irgendwelche andere geeignete Acylreste organischer Säuren.
Der Rest -X- steht insbesondere für die Gruppe der Formel
EMI2.2
worin Ry und Rs für Kohlenwasserstoff-, insbesondere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, z. B. Athyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder vorzugsweise Methylgruppen, sowie aromatische, insbesonere Phenylgruppen, oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Phenylalkyl-, z.B. Benzyl- oder Phenyl äthylgruppen, sowie für funktionell abgewandelte, insbesondere veresterte Carboxylgruppen, wie Carboniederalkoxy-, z. B. Carbäthoxy- oder Carbomethoxygruppen, oder wenn zusammengenommen, für einen bivalenten Kohlenwasserstoff-, insbesondere bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie eine Niederalkylen-, z.
B. 1,4-Butylen- oder 1,5-Pentylengruppe, sowie eine Phthaloylgruppe, oder für eine Oxo- oder Thionogruppe stehen. Die obgenannnten Kohlenwasserstoffreste sind unsubstituiert oder können z.B. durch Niederalkyl-, wie Methyl- oder Äthylgruppen, Niederalkoxy-, wie Methoxy- oder Athoxygruppen, Halogen-, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Halogenalkyl-, wie Trifluormethylgruppen oder andere geeignete Gruppen, substituiert sein.
Die Gruppe Rt steht für eine freie oder vorzugsweise funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, insbe andere eine veresterte Carboxylgruppe. Letztere ist mit zur Veresterung von Carbonsäuren geeigneten Hydroxyverbindungen jeglicher Art, insbesondere mit aliphatischen Alkoholen, wie Alkanolen, insbesondere Niederalkanolen, z. B.
Methanol, Äthanol, n-Propanol oder tert.-Butanol, cycloaliphatischen Alkoholen, wie Cycloalkanolen, z.B. Cyclohexanol, oder araliphatischen Alkoholen, wie Phenylalkanolen, z.B. Benzylalkohol oder Diphenylmethanol, sowie mit Phenolverbindungen, verestert, wobei die obgenannten Hydroxyverbindungen unsubstituiert sind oder Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Trifluormethylgruppen oder insbesondere Halogenatome sowie andere Gruppen als Substituenten enthalten können; besonders geeignet als die Carbonsäure veresternde substituierte Hydroxyverbindungen sind halogenierte Niederalkanole, wie 2,2,2-Trichlor äthanol.
Andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppen Rt sind z.B. stickstoffhaltige funktionell abgewandelte Carboxylgruppcn, wie Carbamylgruppen, welche am Stickstoffatom unsubstituiert oder durch gegebenenfalls Nideralkyl-, freie, veresterte oder verätherte Hydroxy-, wie Niederalkoxy-, Aralkoxy-, Niederalkanoyloxy- oder Aroyloxygruppen oder Halogenatome, Nitro- oder Tri fluormethylgruppen enthaltende aliphatische, alicy elische, aromatische oder araliphatische Kohlenwaserstoffreste oder heterocyclische Reste aromatischen Charakters, wie Nideralkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenylniederalkyl-, Phenyl-niederalkyliden- oder Pyridylreste, sowie durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxylgruppen, wie den oben erwähnten Gruppen dieser Art, durch phosphorhaltige Reste, oder durch Acylreste,
wie Reste von Carbonsäuren, z.B. Reste von Halbestern oder Halbamiden der Kohlensäure oder Niederalkanoylreste, oder von Sulfonsäuren, wie Arylsulfonsäuren, z. B. Phenylsul(onylreste, mono- oder disbstituiert sein können, sowie Nitrilgruppen oder Azidocarbonylgruppen, sowie gegebenenfalls am Stickstoff z. B. durch die oben erwähnten Substituenten der Carbamylgruppe mono- oder polysubstituierte Hydrazino-carbonyl- oder Azocarbonylgruppen.
Die im obigen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe sind insbesondere die Verbindungen der Formel
EMI2.3
worin Ac, Rt und X die oben gegebene Bedeutung haben und Y für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe steht. Letztere ist eine der oben erwähnten veresterten Hydroxylgruppen, insbesondere eine mit einer der genannten starken organischen Carbon- oder Sulfonsäuren oder einer Halogenwasserstoffsäure veresterten Hydroxylgruppen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen können z. B. nach dem in der Patentschrift 497449 beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Eine Lösung von 81,17 g Benzyl-triäthylammonium-azid in 500 ml Acetonitril wird zu 83,65 g rohem L-2,2-Dimethyl-3 -tert.-butyloxy carbonyl-5,B-chlor-tlliazolidin- 4-carbonsäure-methylester zugegeben und das Gemisch wird bis zum Bilden einer klaren braunen Lösung geschüttelt, während 141/, Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und unter vermindertem Druck konzentriert. Die erhaltene Kri stallmasse wird in 1Q00 ml Wasser und 1000 ml Pentan aufgenommen; die organische Phase wird mit 1080 ml Wasser gewaschen und die vereinigten wässrigen Phasen mit 500 ml, dann mit 250 ml Pentan zurückgewaschen.
Die beiden ersten Extrakte (1500 ml) werden zusammengenommen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 40 ml Pentan gelöst, die Lösung mit 10 g eines Aktivkohlepräparats behandelt, durch ein Filterhilfsmittel (Celite) filtriert und das Filtrat, zusammen mit etwa 1000 ml Waschflüssigkeit eingedampft.
Der ölige Rückstand kristallisiert aus 32 g Pentan beim Stehen während 16 Stunden bei -15 . Das Produkt wird abfiltriert, mit kaltem (-15 ) Pentan gewaschen und getrocknet, und aus 34 g, dann aus 17 g und 20 g Pentan wie beschrieben unkristallisiert. Das erhaltene Produkt wird zusammen mit den aus den Mutterlaugen gewonnenen Produkten erneut aus 20g Pentan kristallisiert, indem man die Lösung sehr langsam auf Zimmertemperatur bringt; nach dem Aufhören der Kristallbildung lässt man während 3 Stunden bei 7 , 3 Stunden bei 0 , 2 Tage bei -15 und 2 Stunden bei -180 bis -22" stehen.
Die Flüssigkeit wird abgesogen und das feste Material unter vermindertem Druck getrocknet; man erhält so den L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5a-azido- thiazoi idin-4-carbons äure-methylester, F. 55-56 . Eine weitere Menge des Produkts wird durch Konzentrieren der Mutterlauge auf ein Volumen von 2 ml, Kühlen bei -15" und Umkristallisieren erhalten.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: Eine Lösung von 0,582 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxy- carbonyl-5,8-hydroxy-thiazolidin- 4-carbonsäure-methylester in 2 ml Dioxan wird mit 0,405 g Triäthylamin, dann mit 3 ml einer 1-molaren Lösung von Thionylchlorid in Dioxan versetzt; die Temperatur steigt auf 40450.
Nach 2'/ Minuten wird die Suspension bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mehrere Male mit total 30 ml Äther extrahiert. Der Äther wird abgedampft und der Rückstand bei 600 während etwa 15 Minuten unter Wasserstrahlpumpenvakuum getrocknet. Der so erhaltene L-2,2-Dimethyl-3 -tert. butyloxycarbonyl-53-chlor-thiazolidin- 4-carbonsäure-methylester wird ohne weitere Reinigung verwendet; er enthält nur Spuren des entsprechenden 5ss-chlor-esters.
Den Ausgangsstoff erhält man ebenfalls durch Behandeln von 5,82 g L-2,2-Dimethyl-3 -tert. butylo ycarbonyl-5ss-hydroxy-thiazolidin- 4-carbonsäure-methylester in 20 ml Dioxan mit 5,6 ml Triäthylamin und, nach dem Abkühlen auf 10 , mit 30 ml einer 1-molaren Lösung von Thionylchlorid in Dioxan unter Rühren.
Nach 3 Minuten (ein Niederschlag wird gebildet und Schwefeldioxyd entweicht) werden 250 ml Toluol zugegeben, es wird während einer Minute gerührt, filtriert und mit 50 ml Toluol nachgewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden auf 10 gekühlt und wie derem filtriert. Das Filtrat wird uner vermindertem Druck bei 25-30 eingedampft. Der braune ölige Rückstand wird in 150 ml Pentan aufgenommen, unlösliches Material abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand kann destilliert werden; man gewinnt den leicht gelblichen L-2,2-Dimethyl-3-tert.- butyloxycarbonyl-5ss-chlor-thiazolidin4-carbonsäure-methylester bei s0-85"/0,001ml Hg, der keinen entsprechenden 5a-Chlorester enthält.
Er kristallisiert und schmilzt bei 35-370; [a]2 D=+164 +1 (C = 1,05 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsspektrum (in Methylenchlorid) mit Banden bei 5,68 5,88, 7,38,z, 7,52, 8,35Ct, 8,62y, 9,22,a, 9,35,u, 10,10,c4 und 11,65je.
Beispiel 2
Eine Lösung von 1,006 g L-2,2-Dimethyl-3 -tert. butyloxycarbonyl-5ss-chlor-thiazolidin- 4-carbonsäure-methyl-ester in 5 mol Methylenchlorid wird mit einer Lösung von 1,85 g Beuzyl-triäthylammonium-azid in 5 ml Methy lcnchlorid behandelt und das Gemisch während 2 Stunden und 10 Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nach dem Einengen unter vermindertem Druck werden 30 ml Pentan zum gelblichen Rückstand gegeben; es wird während einigen Minuten kräftig gerührt, der Niederschlag abfiltriert und mit total etwa 50 ml Pentan mehrmals gewaschen.
Das Filtrat und die Wascllflüssigkeit werden bei 50 unter vermindertem Druck eingeengt, der gelbliche ölige Rückstand wird aus 1 g Pentan wie im Beispiel 1 beschrieben kristallisiert.
Mani erhält so den erwünschten L-2,2-Dimethyl-3 -tert.butyloxycarbonyl-5a-azido-thiazolidin 4-carbonsäure-metllylester; eine weitere Menge erhält man aus der Mutterlauge.
Das Benzyl-triäthylammonium-azid kann wie folgt erhalten werden: Eine Suspension von 893 g eines Adsorptionsharzes in Chloridform (Amberlite IRA 410) in 400 ml Wasser wird in eine Chromatographierkolonne mit 8 cm Durchmesser gefüllt. Man lässt 1000 ml Wasser durchfliessen, gefolgt von einer Lösung von 140 g Natriumazid in 1000 ml Wasser, wobei die Lösung innert einer Stunde aufgezogen wird. Der Überschuss des Natriumazids wird mit 1750 ml Wasser ausgewaschen und innerhalb einer Stunde eine Lösung von 242 g Ben zyl-triäthylammoniumchlorid in 1000 ml Wasser aufge- zogen, wobei man das Eluat von diesem Moment an sammelt und mit 1500 ml Wasser nachwäscht. Das Eluat und die Waschflüssigkeit werden bei 12 mm Hg im Rotationsverdampfer eingedampft.
Der erhaltene farblose Sirup wird in 250 ml eines 1:1-Gemisches von Methylenchlorid und Acetonitril aufgenommen und die Lösung wiederum unter vermindertem Druck eingedampft. Der glasartige Rückstand wird bei 50 /0,1 mm Hg getrocknet; dabei kristallisiert das erwünschte, äusserst hygroskopische Benzyl-triäthylammonium-azid, F.
ca. 1001100 C.
Beispiel 3
Eine Lösung von 0,997 g L-2,2-Dimethyl-3 -tert.- butyloxycarbonyl-5a-chlor-thiazolidin 4-carbonsäure-methylester in 5 ml Methylenchlorid wird auf -180 gekühlt und mit einer Lösung von 1,51 g Benzyl-triäthylammonium-azid in 10 ml Methylenchlorid versetzt; das Gemisch wird während 6 Stunden bei -20" gehalten und dann wie in Beispiel 2 beschrieben aufgearbeitet. Das nahezu farblose öl wird aus 0,95 g Pentan durch 20stündiges Stehenlassen bei -15" kristallisiert, abfiltriert und bei -15 mit Pentan gewaschen.
Mutterlaugen und Wasch- flüssigkeiten werden durch eine Kolonne mit 0,3 g eines Aktivkohlepräparats filtriert und der Rückstand des Eluats aus einer kleinen Menge Pentan kristallisiert.
Man erhält so den erwünschten L-2,2-Dimethyl-3-tert. butyloxycarbonyl-5a-azido-thiazolidin- 4-carbonsäure-methylester in sehr guter Ausbeute und Reinheit.
Beispiel 4
Eine Lösung von 0,16 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.- butyloxyvarbonyl-5a-azido-thiazolidin- 4-carbonsäure-diphenylmethylester in 2 ml Benzol wird mit 0,15 ml Anisol, gefolgt von 0,15 ml Trifluoressigsäure, versetzt, 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Benzol gelöst und die Lösung zweimal mit je 10 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach dem Ansäuren mit Zitronensäure wird die wässrige Lösung mit Methylenchlorid extrahiert, der organische Extrakt getrocknet und eingedampft und der viskose Rückstand zweimal aus Hexan kristallisiert.
Man erhält so die reine L-2,2-Dimethyl-3-tert. butyloxycarbonyl-5,-azido-thiazolidin- 4-carbonsäure der Formel
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F. 1161170; Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 3,25je, 4,75,u, 5,82u und 5,87.
Process for the preparation of 2,2-disubstituted 3-acyl-5 azido-thiazolidine-4-carboxylic acids or acid derivatives thereof
In the main patent no. 497 448, a methodological process for the preparation of 2,2-disubstituted 3-acyl-5a-azido-thiazolidine-4-carboxylic acids or acid derivatives thereof is placed under protection, which is used for the preparation of valuable intermediates and especially in the first synthetic production the 7-amino-cephalosporanic acid and its derivatives was used and is particularly suitable for this peculiar synthesis, and which is characterized in that one, in the Sss position, a reactive,
2,2-disubstituted 3-acyl-thiazolidine-4-carboxylic acid or an acid derivative thereof containing a hydroxyl group esterified by an inorganic or a strong organic acid, or an acid derivative thereof is reacted with a salt of hydrazoic acid.
It has now been found that the process protected in the main patent can be carried out particularly well if an ammonium azide is used as the salt of hydrazoic acid.
In the starting material, a hydroxyl group esterified by an inorganic acid is particularly one by a strong mineral acid such as a hydrohalic acid, e.g. 13. Hydrochloric, hydrobromic or hydroiodic acid, or sulfuric acid, a hydroxyl group esterified by a strong organic acid, a hydroxyl group esterified by a strong organic carboxylic acid, e.g. B. 4-nitrobenzoic acid, or a strong organic sulfonic acid, e.g. B. methanesulfonic, p-toluenesulfonic, p-bromobenzenesulfonic or p- or m-nitrobenzenesulfonic acid, esterified hydroxy group.
Ammonium azides are, in particular, organic ammonine azides, such as a tetraaliphatic ammonium azide, e.g. Tetraalkylammonium azide, such as tetraethyl, cetyltrimethyl or cetyltriethylammonium azide or trialkylphenylalkylammonium azide, such as benzyltriethyl or benzyltrimethylammonium azide.
These azide compounds are advantageously used in the presence of solvents, e.g. Methylene chloride, acetonitrile, benzene, dioxane, tetrahydrophane, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, phosphoric acid tridimethylamide, or mixtures thereof, are used.
The above reaction is carried out with cooling, at room temperature or with heating, if necessary, in a closed vessel, under pressure and / or in an inert gas atmosphere.
In the compounds obtained, substituents can be converted into others by methods known per se. Acid derivatives obtained, such as esters, can be converted into the free acid without removing the acyl group, especially an easily cleavable acyl group such as the tert-butyloxycarbonyl group, in the 3-position. Thus, a carbodiphe nylmethoxy group can be formed under acidic conditions, e.g. in the presence of catalytic amounts of an acid such as trifluoroacetic acid, convert into a free carboxyl group.
Mixtures of isomers obtained can be prepared by methods known per se, e.g. separated into the individual isomers by fractional crystallization or distillation, by adsorption chromatography (column or thin-layer chromatography) or other processes. Racemates obtained can be separated by forming a mixture of diastereoisomeric salts with optically active, salt-forming agents, separating the mixture into the diastereoisomeric salts and converting the separated salts into the free compounds or into the antipodes.
The process also includes those embodiments in which starting materials are used in the form of crude reaction mixtures formed during the reaction.
Such starting materials are preferably used and the reaction conditions are chosen so that the compounds listed as particularly preferred were obtained.
The compounds obtained according to the invention are 2,2-disubstituted 3-acyl-5a-azido-thiazolidine-4-carboxylic acids and their functional derivatives, in particular compounds of the formula VIIa
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where Ac stands for an acyl group, especially one of the above-mentioned acyl groups, X stands for the disubstituted carbon atom of the thiazolidine ring and Rt stands for a free or functionally modified carboxyl group.
Acyl radicals Ac are primarily those which occur in pharmacologically active N-acyl derivatives of 7-amino-cephalosporanic acid, such as thienylacetyl, e.g. B. 2-Thienylacetyl-, Chloräthylcarbamyl- or Phenylacetylrest, or easily split off acyl residues, such as the remainder of a half ester of carbonic acid, z. B. the tert-butyloxycarbonyl radical, or any other suitable acyl radicals of organic acids.
The radical -X- stands in particular for the group of the formula
EMI2.2
wherein Ry and Rs for hydrocarbon, especially aliphatic hydrocarbon radicals, such as lower alkyl, e.g. B. ethyl, n-propyl, isopropyl or, preferably, methyl groups, as well as aromatic, in particular phenyl groups, or araliphatic hydrocarbon radicals, especially phenylalkyl, e.g. Benzyl or phenyl ethyl groups, and for functionally modified, in particular esterified carboxyl groups, such as carbon-lower alkoxy, z. B. Carbethoxy or carbomethoxy groups, or if taken together, for a divalent hydrocarbon, especially divalent aliphatic hydrocarbon radical, such as a lower alkylene, z.
B. 1,4-butylene or 1,5-pentylene group, and a phthaloyl group, or an oxo or thiono group. The above hydrocarbon radicals are unsubstituted or can e.g. by lower alkyl, such as methyl or ethyl groups, lower alkoxy, such as methoxy or ethoxy groups, halogen, such as fluorine, chlorine or bromine atoms, haloalkyl, such as trifluoromethyl groups or other suitable groups.
The group Rt stands for a free or preferably functionally modified carboxyl group, in particular an esterified carboxyl group. The latter is suitable for the esterification of carboxylic acids with hydroxy compounds of any kind, especially with aliphatic alcohols such as alkanols, especially lower alkanols, e.g. B.
Methanol, ethanol, n-propanol or tert-butanol, cycloaliphatic alcohols such as cycloalkanols, e.g. Cyclohexanol, or araliphatic alcohols such as phenylalkanols, e.g. Benzyl alcohol or diphenylmethanol, as well as with phenol compounds, esterified, where the above-mentioned hydroxy compounds are unsubstituted or may contain lower alkyl, lower alkoxy or trifluoromethyl groups or, in particular, halogen atoms and other groups as substituents; Particularly suitable substituted hydroxy compounds esterifying the carboxylic acid are halogenated lower alkanols, such as 2,2,2-trichloroethanol.
Other functionally modified carboxyl groups Rt are e.g. nitrogen-containing, functionally modified carboxyl groups, such as carbamyl groups which are unsubstituted on the nitrogen atom or which contain aliphatic, nitro or trifluoromethyl groups, optionally by lower alkyl, free, esterified or etherified hydroxyl, such as lower alkoxy, aralkoxy, lower alkanoyloxy or aroyloxy groups or halogen atoms, nitro or trifluoromethyl groups , aromatic or araliphatic hydrocarbon radicals or heterocyclic radicals of aromatic character, such as lower alkyl, cycloalkyl, phenyl, phenyl-lower alkyl, phenyl-lower alkylidene or pyridyl radicals, and by free, etherified or esterified hydroxyl groups, such as the above-mentioned groups of this type, by phosphorus-containing Residues, or by acyl residues,
such as residues of carboxylic acids, e.g. Residues of half-esters or half-amides of carbonic acid or lower alkanoyl radicals, or of sulfonic acids, such as arylsulfonic acids, e.g. B. Phenylsul (onyl radicals, mono- or disstituted, as well as nitrile groups or azidocarbonyl groups, and optionally hydrazino-carbonyl or azocarbonyl groups on the nitrogen, for example by the abovementioned substituents of the carbamyl group, mono- or polysubstituted.
The starting materials used in the above process are in particular the compounds of the formula
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where Ac, Rt and X have the meanings given above and Y is a reactive esterified hydroxyl group. The latter is one of the above-mentioned esterified hydroxyl groups, in particular a hydroxyl group esterified with one of the strong organic carboxylic or sulfonic acids mentioned or with a hydrohalic acid.
The compounds used as starting materials can, for. B. be obtained by the method described in patent 497449.
The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
A solution of 81.17 g of benzyl-triethylammonium azide in 500 ml of acetonitrile becomes 83.65 g of crude L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxy carbonyl-5, B-chloro-tlliazolidine-4-carboxylic acid methyl ester is added and the mixture is shaken until a clear brown solution has formed, left to stand for 141 /, hours at room temperature and concentrated under reduced pressure. The crystal mass obtained is taken up in 100 ml of water and 1000 ml of pentane; the organic phase is washed with 1080 ml of water and the combined aqueous phases are washed back with 500 ml, then with 250 ml of pentane.
The first two extracts (1500 ml) are taken together, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The oily residue is dissolved in 40 ml of pentane, the solution treated with 10 g of an activated charcoal preparation, filtered through a filter aid (Celite) and the filtrate is evaporated together with about 1000 ml of washing liquid.
The oily residue crystallizes from 32 g of pentane on standing for 16 hours at -15. The product is filtered off, washed with cold (-15) pentane and dried, and recrystallized as described from 34 g, then from 17 g and 20 g of pentane. The product obtained, together with the products obtained from the mother liquors, is recrystallized from 20 g of pentane by bringing the solution very slowly to room temperature; after the crystal formation has ceased, the mixture is left to stand for 3 hours at 7.3 hours at 0, 2 days at -15 and 2 hours at -180 to -22 ".
The liquid is sucked off and the solid material is dried under reduced pressure; the L-2,2-dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5a-azidothiazoiidine-4-carboxylic acid methyl ester is obtained in this way, mp 55-56. Another amount of the product is obtained by concentrating the mother liquor to a volume of 2 ml, cooling at -15 ", and recrystallizing.
The starting material can be obtained as follows: A solution of 0.582 g of L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-5,8-hydroxy-thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester in 2 ml of dioxane is mixed with 0.405 g of triethylamine, then treated with 3 ml of a 1 molar solution of thionyl chloride in dioxane; the temperature rises to 40450.
After 2 minutes the suspension is evaporated at room temperature under reduced pressure and the residue is extracted several times with a total of 30 ml of ether. The ether is evaporated and the residue is dried at 600 for about 15 minutes under a water pump vacuum. The L-2,2-dimethyl-3-tert thus obtained. butyloxycarbonyl-53-chlorothiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester is used without further purification; it only contains traces of the corresponding 5ss chloro ester.
The starting material is also obtained by treating 5.82 g of L-2,2-dimethyl-3-tert. butylo ycarbonyl-5ss-hydroxy-thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester in 20 ml of dioxane with 5.6 ml of triethylamine and, after cooling to 10, with 30 ml of a 1 molar solution of thionyl chloride in dioxane with stirring.
After 3 minutes (a precipitate is formed and sulfur dioxide escapes) 250 ml of toluene are added, the mixture is stirred for one minute, filtered and washed with 50 ml of toluene. The combined organic solutions are cooled to 10 and filtered again. The filtrate is evaporated under reduced pressure at 25-30. The brown oily residue is taken up in 150 ml of pentane, insoluble material is filtered off and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The oily residue can be distilled; the slightly yellowish L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-5ss-chlorothiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester is obtained at s0-85 "/ 0.001ml Hg, which does not contain any corresponding 5α-chloroester.
It crystallizes and melts at 35-370; [a] 2D = + 164 +1 (C = 1.05 in chloroform); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride) with bands at 5.68, 5.88, 7.38, z, 7.52, 8.35Ct, 8.62y, 9.22, a, 9.35, u, 10.10 , c4 and 11.65 each.
Example 2
A solution of 1.006 g of L-2,2-dimethyl-3 -tert. butyloxycarbonyl-5ss-chlorothiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester in 5 mol of methylene chloride is treated with a solution of 1.85 g of beuzyl triethylammonium azide in 5 ml of methyl chloride and the mixture for 2 hours and 10 minutes at room temperature ditched. After concentration under reduced pressure, 30 ml of pentane are added to the yellowish residue; it is stirred vigorously for a few minutes, the precipitate is filtered off and washed several times with a total of about 50 ml of pentane.
The filtrate and the washing liquid are concentrated at 50 under reduced pressure, and the yellowish oily residue is crystallized from 1 g of pentane as described in Example 1.
This gives the desired L-2,2-dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5a-azido-thiazolidine-4-carboxylic acid methyll ester; a further amount is obtained from the mother liquor.
The benzyl triethylammonium azide can be obtained as follows: A suspension of 893 g of an adsorption resin in chloride form (Amberlite IRA 410) in 400 ml of water is placed in a chromatography column with a diameter of 8 cm. 1000 ml of water are allowed to flow through, followed by a solution of 140 g of sodium azide in 1000 ml of water, the solution being absorbed within one hour. The excess of the sodium azide is washed out with 1750 ml of water and a solution of 242 g of benzyl-triethylammonium chloride in 1000 ml of water is absorbed within one hour, the eluate being collected from this point on and washed with 1500 ml of water. The eluate and the washing liquid are evaporated at 12 mm Hg in a rotary evaporator.
The colorless syrup obtained is taken up in 250 ml of a 1: 1 mixture of methylene chloride and acetonitrile and the solution is again evaporated under reduced pressure. The glassy residue is dried at 50 / 0.1 mm Hg; the desired, extremely hygroscopic benzyl-triethylammonium-azide, F.
approx. 1001100 C.
Example 3
A solution of 0.997 g of L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-5a-chlorothiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester in 5 ml of methylene chloride is cooled to -180 and treated with a solution of 1.51 g of benzyl triethylammonium azide added to 10 ml of methylene chloride; the mixture is kept at -20 "for 6 hours and then worked up as described in Example 2. The almost colorless oil is crystallized from 0.95 g of pentane by standing at -15" for 20 hours, filtered off and washed with pentane at -15.
Mother liquors and washing liquids are filtered through a column with 0.3 g of an activated charcoal preparation and the residue of the eluate is crystallized from a small amount of pentane.
This gives the desired L-2,2-dimethyl-3-tert. butyloxycarbonyl-5a-azido-thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester in very good yield and purity.
Example 4
A solution of 0.16 g of L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxyvarbonyl-5a-azido-thiazolidine-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 2 ml of benzene is mixed with 0.15 ml of anisole, followed by 0.15 ml of trifluoroacetic acid, added, left to stand for 2 hours at room temperature and then evaporated under reduced pressure. The residue is dissolved in 10 ml of benzene and the solution is washed twice with 10 ml of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution each time. After acidification with citric acid, the aqueous solution is extracted with methylene chloride, the organic extract is dried and evaporated and the viscous residue is crystallized twice from hexane.
The pure L-2,2-dimethyl-3-tert is obtained in this way. butyloxycarbonyl-5, -azido-thiazolidine-4-carboxylic acid of the formula
EMI4.1
F. 1161170; Infrared absorption bands (in methylene chloride) at 3.25e, 4.75, u, 5.82u and 5.87.