CH646690A5 - CARBAMATE DERIVATIVES OF HYDROXYPROLINES. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft Carbamatderivate von Hydroxyprolinen der in Anspruch 1 definierten Formel IX. Diese Verbindungen stellen wertvolle Ausgangsmateriale zur Herstellung von therapeutisch aktiven Produkten dar. The invention relates to carbamate derivatives of hydroxyprolines of the formula IX defined in claim 1. These compounds are valuable starting materials for the production of therapeutically active products.
In der vorstehenden Formel ist ein Asymmetriezentrum mit einem Stern gekennzeichnet. Aufgrund der Anwesenheit eines asymmetrischen Zentrums können die Verbindungen in den D- und L-Formen vorliegen. Diese lassen sich nach den nachstehend erläuterten, an sich üblichen Verfahren auftrennen. Aufgrund der Anwesenheit des Carbamatrestes der allgemeinen Formel In the above formula, an asymmetry center is marked with an asterisk. Due to the presence of an asymmetric center, the compounds can exist in the D and L forms. These can be separated according to the conventional methods described below. Due to the presence of the carbamate residue of the general formula
/Ro -OCON. / Ro -OCON.
wiedergeben, in der R6 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, 15 einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy- oder niederen Al-kylthiorest oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet. represent in which R6 represents a hydrogen or halogen atom, 15 a lower alkyl, lower alkoxy or lower alkylthio radical or a trifluoromethyl group.
Der Carbamatrest am Pyrrolidinring kann ein acycli-scher Rest sein. Beispiele dafür sind die Carbamoylgruppe, niedere Alkylcarbamoylreste, wie die Methylcarbamoyl-, 20 Äthylcarbamoyl-, Propylcarbamoyl- und Isopropylcarba-moylgruppe, Di-(nieder-alkyl)-carbamoylreste, wie die Di-methylcarbamoyl- oder Diäthylcarbamoylgruppe, sowie die Propargylcarbamoyl- oder Allylcarbamoylgruppe. Hierunter fallen auch Cycloalkylcarbamoylreste, wie die Cyclopentyl-25 carbamoyl-, Dicyclopentylcarbamoyl-, Cyclohexylcarba-moyl- und Dicyclohexylcarbamoylgruppe. Ferner sind darunter auch Phenylcarbamoylreste, die gegebenenfalls an der Phenylgruppe substituiert sind, zu verstehen, wie die Phe-nylcarbamoyl-, 4-Chlorphenylcarbamoyl-, 3-Äthylphenyl-30 carbamoyl-, 4-Methoxyphenylcarbamoyl- und 4-(Trifluor-methyl)-phenylcarbamoylgruppe. Bevorzugt werden solche Reste, in denen nur einer der Reste Ro und Rx einen Cycloal-kylrest, eine Phenylgruppe oder einen substituierten Phe-nylrest bedeutet. The carbamate residue on the pyrrolidine ring can be an acyclic residue. Examples of these are the carbamoyl group, lower alkylcarbamoyl radicals, such as the methylcarbamoyl, 20 ethylcarbamoyl, propylcarbamoyl and isopropylcarbamoyl group, di- (lower alkyl) carbamoyl radicals, such as the dimethylcarbamoyl or diethylcarbamoyl group or allylcarbamoyl group, and the propargamyl group . This also includes cycloalkylcarbamoyl radicals, such as the cyclopentyl-25 carbamoyl, dicyclopentylcarbamoyl, cyclohexylcarbamoyl and dicyclohexylcarbamoyl group. These also include phenylcarbamoyl radicals which are optionally substituted on the phenyl group, such as phenylcarbamoyl, 4-chlorophenylcarbamoyl, 3-ethylphenyl-30 carbamoyl, 4-methoxyphenylcarbamoyl and 4- (trifluoromethyl) phenylcarbamoyl group. Those radicals are preferred in which only one of the radicals Ro and Rx denotes a cycloalkyl radical, a phenyl group or a substituted phenyl radical.
Der Rest -N The rest -N
"Ri kann auch einen 5- oder 6-gliedrigen liegt auch eine cis-trans-Isomerie vor. "Ri can also be a 5- or 6-membered cis-trans isomer.
Unter «niederen Alkylresten» sind geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopro-pyl-, Butyl-, Isobutyl-, ter.-Butyl-, Pentyl- und Isopentyl-gruppe. Bevorzugt werden niedere Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. “Lower alkyl radicals” are to be understood as straight-chain or branched hydrocarbon radicals having up to 7 carbon atoms, such as the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl and isopentyl -group. Lower alkyl radicals having up to 4 carbon atoms and in particular those having 1 or 2 carbon atoms are preferred.
Unter dem Ausdruck «Cyclo-nieder-alkylreste» sind ali-cyclische Reste mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohe-xyl-und Cycloheptylgruppe. Die Cyclopentyl- und Cyclohe-xylgruppe werden bevorzugt. The term “cyclo-lower alkyl radicals” is to be understood as meaning ali-cyclic radicals having up to 7 carbon atoms, such as the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl group. The cyclopentyl and cyclohexyl group are preferred.
Unter «monosubstituierten Phenylresten» sind insbesondere monosubstituierte Phenylreste zu verstehen, die als Substituenten Halogenatome, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio- bzw. Alkylmercaptoreste oder Tri-fluormethylgruppen aufweisen. Die niederen Alkoxy- und niederen Alkylmercapto- bzw. Alkylthioreste leiten sich von den vorstehend erläuterten niederen Alkylresten ab. Beispiele dafür sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, tert.-Butoxy-, Methylthio-, Äthylthio-, Propylthio- “Monosubstituted phenyl radicals” are to be understood in particular as monosubstituted phenyl radicals which have halogen atoms, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio or alkyl mercapto radicals or trifluoromethyl groups as substituents. The lower alkoxy and lower alkylmercapto or alkylthio radicals are derived from the lower alkyl radicals explained above. Examples include the methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy, methylthio, ethylthio, propylthio
heterocyclischen Rest aus der Gruppe Pyrrolidin, Piperidin 40 oder Morpholin bedeuten. mean heterocyclic radical from the group pyrrolidine, piperidine 40 or morpholine.
Vorzugsweise hat nur einer der Reste R0 und Rj eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom, abgesehen von dem Fall, wenn sowohl R0 als auch Rj einen niederen Alkylrest darstellen. Preferably, only one of R0 and Rj has a meaning other than a hydrogen atom, except when R0 and Rj are both lower alkyl.
45 Bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel IX, in der R0 und Rt jeweils unabhängig voneinander niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Der Carbamatrest befindet sich in der 3- oder 4-Stellung des Pyrrolidin-rings und vorzugsweise in der 4-Stellung. Compounds of the general formula IX in which R0 and Rt are each independently lower alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms are preferred. The carbamate residue is in the 3- or 4-position of the pyrrolidine ring and preferably in the 4-position.
so Besonders bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R0 und R, jeweils niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wobei sich der Carbamatrest in der 4-Stellung befindet. 55 Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX werden vorzugsweise unter Verwendung von Hydroxyprolin der Formel II Compounds of the general formula I in which R0 and R are in each case particularly preferred are lower alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms and in particular lower alkyl radicals having 1 to 3 carbon atoms, the carbamate radical being in the 4-position. 55 The compounds of the general formula IX are preferably used using hydroxyproline of the formula II
60 60
HN L HN L
H H
COOH COOH
(II) (II)
65 als Ausgangsprodukt hergestellt. 65 manufactured as a starting product.
Zunächst wird das Stickstoffatom geschützt. Dazu wird beispielsweise eine in der Peptidsynthese übliche Stickstoffschutzgruppe verwendet, wie die Carbobenzoxy-, p-Toluol- First, the nitrogen atom is protected. For this purpose, for example, a nitrogen protecting group that is common in peptide synthesis, such as carbobenzoxy, p-toluene,
3 3rd
646690 646690
sulfonyl- oder Acetylgruppe. Man erhält eine geschützte Verbindung, beispielsweise die Verbindung der Formel III sulfonyl or acetyl group. A protected compound is obtained, for example the compound of the formula III
Cbz-N L Cbz-N L
OH OH
COOH COOH
dung der allgemeinen Formel IV mit einem Carbamoylhalo-genid der allgemeinen Formel VII tion of the general formula IV with a carbamoyl halide of the general formula VII
(III) (III)
Hal-CO-N Hal-CO-N
(VII) (VII)
in der Cbz die Carbobenzoxy-Schutzgruppe bedeutet. in which Cbz means the carbobenzoxy protective group.
Die geschützte Verbindung der Formel III wird sodann verestert, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Diazo-alkan, wie Diazomethan. Dabei erhält man einen Ester der allgemeinen Formel IV The protected compound of formula III is then esterified, for example by reaction with a diazoalkane, such as diazomethane. This gives an ester of the general formula IV
Cbz-N Cbz-N
COOR COOR
(IV) (IV)
^ OCON. Cbz-N I « ^ OCON. Cbz-N I «
/Ro \ / Ro \
R, R,
COOR COOR
(V) (V)
Zur Herstellung des cis-Isomeren wird die vorstehende Reaktion in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Base, wie Pyridin oder Triäthylamin, durchgeführt. Eine andere Möglichkeit zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel V besteht in der Umsetzung der geschützten Verbindung der allgemeinen Formel IV mit Phosgen. Dabei entsteht ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VI To prepare the cis isomer, the above reaction is carried out in the presence of a catalytic amount of a base such as pyridine or triethylamine. Another possibility for the preparation of the compounds of the general formula V is to react the protected compound of the general formula IV with phosgene. An intermediate product of the general formula VI is formed
OCOC1 OCOC1
Cbz-N Cbz-N
I I.
COOR COOR
(VI) (VI)
dessen Isolierung nicht notwendig ist. Dieses Zwischenprodukt wird sodann mit einem entsprechenden Amin der aligero meinen Formel HN. oder mit NH3 (d. h. R0 und R! insulation is not necessary. This intermediate is then with a corresponding amine of the aligero my formula HN. or with NH3 (i.e. R0 and R!
bedeuten beide Wasserstoffatome) unter Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel V umgesetzt. mean both hydrogen atoms) implemented to form the compound of general formula V.
Wenn in der Formel V beide Reste R0 und Rx kein Wasserstoffatom bedeuten oder zusammen einen heterocycli-schen Ring vervollständigen, so wird die geschützte Verbin- If both radicals R0 and Rx in the formula V denote no hydrogen atom or together complete a heterocyclic ring, the protected compound is
in der Hai ein Halogenatom und vorzugsweise ein Chlor-10 atom bedeutet, umgesetzt. in the shark represents a halogen atom and preferably a chlorine atom.
Durch alkalische Hydrolyse der Verbindung der allgemeinen Formel V mit einer Base, wie Natriumhydroxid, Ba-riumhydrqxid oder Kaliumhydroxid, erhält man eine Säure der allgemeinen Formel VIII Alkaline hydrolysis of the compound of the general formula V with a base, such as sodium hydroxide, barium hydroxide or potassium hydroxide, gives an acid of the general formula VIII
15 R 15 rows
/ ° / °
.OCON .OCON
^R, ^ R,
in der R einen niederen Alkylrest, wie eine Methyl- oder Iso-butylgruppe, und vorzugsweise eine Methylgruppe bedeutet. Der Carbamatrest der allgemeinen Formel in which R denotes a lower alkyl radical, such as a methyl or isobutyl group, and preferably a methyl group. The carbamate residue of the general formula
✓R_ ✓R_
-OCO-N ' -OCO-N '
in der R0 ein Wasserstoffatom bedeutet und Rj eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom hat, kann anschliessend eingeführt werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel R^NCO in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, umsetzt. Dabei erhält man als nächstes Zwischenprodukt eine Verbindung der allgemeinen Formel V in which R0 represents a hydrogen atom and Rj has a meaning other than a hydrogen atom, can subsequently be introduced by reacting the compound of the general formula IV with an isocyanate of the general formula R ^ NCO in an inert organic solvent, such as benzene. The next intermediate product obtained is a compound of the general formula V
20 20th
Cbz-N Cbz-N
i~i i ~ i
— M «- - M «-
COOH COOH
(VIII) (VIII)
Die Verbindung der allgemeinen Formel VIII (in Form der Säure oder eines Esters) kann sodann von ihrer Schutz-25 gruppe befreit werden, beispielsweise gemäss einem herkömmlichen Verfahren durch Hydrierung in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff. Dabei erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX The compound of general formula VIII (in the form of the acid or an ester) can then be freed from its protective group, for example by a conventional method by hydrogenation in the presence of palladium-on-carbon. This gives a compound of the general formula IX
30 30th
35 35
HN L HN L
OCO-N OCO-N
\ "D \ "D
(IX) (IX)
-COOH -COOH
Bezüglich der Herstellung der Ausgangs- und Zwischenprodukte wird noch zusätzlich auf folgende Literaturstellen verwiesen: US-PSen 4 046 889 und 4 105 776, J. Chem. Soc., 40 1945, S. 429 bis 432, J. Amer. Chem. Soc., Bd. 79 (1957), S. 185 bis 192 und J. Amer. Soc., Bd. 85 (1963), S. 3863 bis 3865. Die dort erläuterten Verfahren können als allgemeine Verfahren zur Herstellung und zur sterischen Umwandlung der Verbindungen der Erfindung angewendet werden. 45 Weitere experimentelle Einzelheiten finden sich in den Beispielen, die auch als Modelle zur Herstellung anderer Verbindungen der Erfindung verwendet werden können. With regard to the preparation of the starting materials and intermediates, reference is also made to the following references: US Pat. Nos. 4,046,889 and 4,105,776, J. Chem. Soc., 40 1945, pp. 429 to 432, J. Amer. Chem. Soc., Vol. 79 (1957), pp. 185 to 192 and J. Amer. Soc., Vol. 85 (1963), pp. 3863 to 3865. The processes explained there can be used as general processes for the preparation and steric conversion of the compounds of the invention. 45 Further experimental details can be found in the examples, which can also be used as models for the preparation of other compounds of the invention.
Wie vorstehend erläutert, weisen die Verbindungen der Erfindung ein Asymmetriezentrum auf. Demzufolge können so die Verbindungen in verschiedenen stereoisomeren Formen oder als razemische Gemische davon vorliegen. Die verschiedenen stereoisomeren Formen und deren Gemische fallen unter den Gegenstand der Erfindung. Bei den vorerwähnten Herstellungsverfahren können Razemate oder die einzelnen 55 Enantiomeren als Ausgangsprodukte verwendet werden. Wird als Produkt ein Gemisch von Stereoisomeren erhalten, so können die stereoisomeren Formen gegebenenfalls auf übliche Weise durch Chromatographie oder fraktionierende Kristallisation oder durch Überführung in ein Salz mit einer 6o optisch aktiven Base und anschliessende fraktionierende Kristallisation oder nach ähnlichen Verfahren aufgetrennt werden. Im allgemeinen werden solche Verbindungen bevorzugt, in denen der Prolinrest in der L-Konfiguration und der Carbamatrest in der cis-Konfiguration vorliegen. 65 Die Verbindungen der Erfindung bilden mit einer Reihe von anorganischen oder organischen Basen basische Salze. Die Kationen können sich dabei von Metallen, wie Aluminium, Alkalimetallen, wie Natrium oder Kalium, Erdalkali- As discussed above, the compounds of the invention have an asymmetry center. Accordingly, the compounds can exist in various stereoisomeric forms or as racemic mixtures thereof. The various stereoisomeric forms and their mixtures are the subject of the invention. Racemates or the individual 55 enantiomers can be used as starting products in the aforementioned production processes. If a mixture of stereoisomers is obtained as the product, the stereoisomeric forms can optionally be separated in a customary manner by chromatography or fractional crystallization or by conversion into a salt with a 6o optically active base and subsequent fractional crystallization or by similar processes. In general, those compounds are preferred in which the proline residue is in the L configuration and the carbamate residue is in the cis configuration. 65 The compounds of the invention form basic salts with a number of inorganic or organic bases. The cations can be metals such as aluminum, alkali metals such as sodium or potassium, alkaline earth
646 690 646 690
metallen, wie Calcium oder Magnesium, oder von Aminen ableiten. Beispiele für entsprechende Amine sind Aralkyl-amine, wie Dibenzylamin, N,N-Dibenzyläthylendiamin, niedere Alkylamine, wie Methylamin, Triäthylamin und tert.-Butylamin, Procain, niedere Alkylpiperidine, wie N-Äthylpi-peridin, Cycloalkylamine, wie Cyclohexylamin, Dicyclohe-xylamin, 1-Adamantanamin und Benzathin. Ferner können sich die Salze auch von Aminosäuren, wie Arginin oder Lysin, ableiten. Diese und andere Salze eignen sich zur Isolierung und Reinigung der Produkte, wie in den Beispielen erläutert ist. Die Salze werden hergestellt, indem man eine in Säureform vorliegende Verbindung mit einer äquivalenten Menge der das gewünschte basische Ion liefernden Base in einem Medium, in dem das Salz ausfällt, oder in einem wäss-rigen Medium unter anschliessenden Lyophilisation umsetzt. Die freie Säure erhält man aus dem Salz nach herkömmlichen Neutralisationsverfahren, beispielsweise unter Verwendung von Kaliumhydrogensulfat und Salzsäure. Die Beispiele erläutern die Erfindung. metals, such as calcium or magnesium, or derived from amines. Examples of corresponding amines are aralkylamines, such as dibenzylamine, N, N-dibenzylethylenediamine, lower alkylamines, such as methylamine, triethylamine and tert-butylamine, procain, lower alkylpiperidines, such as N-ethylpiperidine, cycloalkylamines, such as cyclohexylamine, dicyclohe- xylamine, 1-adamantanamine and benzathine. Furthermore, the salts can also be derived from amino acids, such as arginine or lysine. These and other salts are suitable for the isolation and purification of the products, as explained in the examples. The salts are prepared by reacting a compound in acid form with an equivalent amount of the base providing the desired basic ion in a medium in which the salt precipitates or in an aqueous medium with subsequent lyophilization. The free acid is obtained from the salt by conventional neutralization methods, for example using potassium hydrogen sulfate and hydrochloric acid. The examples illustrate the invention.
Beispiel 1 example 1
trans-4-[[(methylamino)-carbonyl]-oxy]-L-prolin a) N-Carbobenzyloxy-trans-4-hydroxy-L-prolin trans-4 - [[(methylamino) carbonyl] oxy] -L-proline a) N-carbobenzyloxy-trans-4-hydroxy-L-proline
26,5 g (0,20 Mol) trans-4-Hydroxy-L-prolin und 32,8 ml (0,23 Mol) Chlorameisensäurebenzylester werden in 200 ml Wasser und 100 ml Aceton in Gegenwart von 20 g (0,20 Mol) Kaliumhydrogencarbonat und 69,2 g (0,50 Mol) Ka-liumcarbonat umgesetzt und gemäss Can. J. Biochem. & Physiol., Bd. 37 (1959), S. 584 mit 90 ml konzentrierter Salzsäure aufgearbeitet. Das Produkt wird mit Cyclohexylamin umgesetzt. Man erhält 69 g Cyclohexylaminsalz vom F. 193 bis 195 °C. 34 g des Salzes werden mit 1 n Salzsäure neutralisiert. Man erhält 27 g der freien Säure als farblosen glasartigen Feststoff. 26.5 g (0.20 mol) of trans-4-hydroxy-L-proline and 32.8 ml (0.23 mol) of benzyl chloroformate are dissolved in 200 ml of water and 100 ml of acetone in the presence of 20 g (0.20 mol ) Potassium hydrogen carbonate and 69.2 g (0.50 mol) of potassium carbonate reacted and according to Can. J. Biochem. & Physiol., Vol. 37 (1959), p. 584 with 90 ml of concentrated hydrochloric acid. The product is reacted with cyclohexylamine. 69 g of cyclohexylamine salt of melting point 193 to 195 ° C. are obtained. 34 g of the salt are neutralized with 1N hydrochloric acid. 27 g of the free acid are obtained as a colorless glassy solid.
[a]D26 = — 70° (c = 1%; Chloroform). [a] D26 = - 70 ° (c = 1%; chloroform).
b) N-Carbobenzyloxy-trans-4-hydroxy-L-prolin-methyl-ester b) N-carbobenzyloxy-trans-4-hydroxy-L-prolin-methyl ester
12,4 g (0,047 Mol) N-Carbobenzyloxy-trans-4-hydroxy-L-prolin werden gemäss J. A.C.S., Bd. 79 (1957), S. 191 mit Diazomethan verestert. Um ein Gefrieren des Dioxans zu verhindern, beginnt die Zugabe des Diazomethans bei 10 °C und endet bei 0 bis 2 °C. Man erhält 14,6 g (100 Prozent d.Th.) N-Carbobenzyloxy-trans-4-hydroxy-L-prolin-methylester als nahezu farbloses viskoses Ol. 12.4 g (0.047 mol) of N-carbobenzyloxy-trans-4-hydroxy-L-proline are esterified with diazomethane according to J. A.C.S., Vol. 79 (1957), p. 191. To prevent freezing of the dioxane, the addition of the diazomethane begins at 10 ° C and ends at 0 to 2 ° C. 14.6 g (100 percent of theory) of N-carbobenzyloxy-trans-4-hydroxy-L-proline methyl ester are obtained as an almost colorless viscous oil.
[a]D26 = —62° (c = 1%; Chloroform). [a] D26 = -62 ° (c = 1%; chloroform).
c) trans-N-Carbobenzyloxy-4-[[(methylamino)-carbonyl]-oxy]-L-prolin-methylester c) trans-N-carbobenzyloxy-4 - [[(methylamino) carbonyl] oxy] -L-proline methyl ester
Eine Lösung von 6,0 g (0,021 Mol) N-Carbobenzyloxy-trans-4-hydroxy-L-prolin-methylester (vgl. J. A.C.S., Bd. 79, a.a.O.) in 120 ml Benzol wird unter Rühren mit 6 ml (0,10 Mol) Methylisocyanat versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Nach 1-stündigem Erwärmen unter Rückfluss wird das Lösungsmittel mit einem Rotationsverdampfer entfernt, wobei der Druck am Schluss 0,2 Torr bei 50 °C beträgt. Der viskose Rückstand wird in 150 ml Diäthyläther aufgenommen, 3 mal mit je 50 ml Wasser gewaschen und über MgS04 getrocknet. Nach dem Abdampfen des Diäthyläthers erhält man 6,5 g (90 Prozent) trans-N-Carbobenzyloxy-4-[[(methyIamino)-carbonyl]-oxy]-L-prolinmethylester in Form eines sirupösen Produkts. A solution of 6.0 g (0.021 mol) of N-carbobenzyloxy-trans-4-hydroxy-L-proline methyl ester (cf.JACS, vol. 79, op. Cit.) In 120 ml of benzene is stirred with 6 ml (0.05 10 mol) of methyl isocyanate. The mixture is left at room temperature overnight. After heating under reflux for 1 hour, the solvent is removed on a rotary evaporator, the pressure at the end being 0.2 torr at 50.degree. The viscous residue is taken up in 150 ml of diethyl ether, washed 3 times with 50 ml of water each time and dried over MgSO4. After evaporation of the diethyl ether, 6.5 g (90 percent) of trans-N-carbobenzyloxy-4 - [[(methyIamino) -carbonyl] -oxy] -L-prolin methyl ester are obtained in the form of a syrupy product.
d) trans-N-Carbobenzyloxy-4-[[(methylamino)-carbonyl]-oxy]-L-prolin d) trans-N-carbobenzyloxy-4 - [[(methylamino) carbonyl] oxy] -L-proline
7,6 g (0,023 Mol) des rohen Esters gemäss Abschnitt c) werden in 60 ml Methanol gelöst und tropfenweise bei — 1 bis 4°C mit 14 ml (0,028 Mol) 2 n Natriumhydroxidlösung behandelt. Das Gemisch wird zunächst 1 Stunde bei 0 *C und sodann über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Nach Entfernen von etwa der Hälfte des Lösungsmittels mit einem Rotationsverdampfer wird die Lösung mit Wasser auf 160 ml verdünnt und mit Diäthyläther gewaschen, wobei die Waschflüssigkeit verworfen wird. Anschliessend wird unter Kühlen mit 5,5 ml 1 :1-Salzsäure auf den pH-Wert 2 angesäuert und sodann 4 mal mit je 75 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über MgS04 getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 7,2 g eines hochviskosen Sirups. Dieser Sirup wird in 30 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 2,3 g Cyclohexylamin in 5 ml Äthanol behandelt und mit Diäthyläther auf 600 ml verdünnt. Nach Animpfen und Anreiben fällt kristallines Cyclohexylaminsalz aus. Nach Kühlstellen über Nacht erhält man 8,5 g Produkt vom F. 172 bis 174 °C. 7.6 g (0.023 mol) of the crude ester according to section c) are dissolved in 60 ml of methanol and treated dropwise at −1 to 4 ° C. with 14 ml (0.028 mol) of 2N sodium hydroxide solution. The mixture is left at 0 ° C. for 1 hour and then at room temperature overnight. After removing about half of the solvent with a rotary evaporator, the solution is diluted with water to 160 ml and washed with diethyl ether, the washing liquid being discarded. The mixture is then acidified to pH 2 with 5.5 ml of 1: 1 hydrochloric acid and then extracted 4 times with 75 ml of ethyl acetate each time. The combined extracts are washed with 50 ml of saturated sodium chloride solution and dried over MgSO4. After evaporation of the solvent, 7.2 g of a highly viscous syrup are obtained. This syrup is dissolved in 30 ml of ethanol. The solution is treated with 2.3 g of cyclohexylamine in 5 ml of ethanol and diluted to 600 ml with diethyl ether. After seeding and rubbing, crystalline cyclohexylamine salt precipitates. After cooling points overnight, 8.5 g of product with a melting point of 172 to 174 ° C. are obtained.
[a]D25 = - 20° (c = 1%; Äthanol). [a] D25 = - 20 ° (c = 1%; ethanol).
Nach Umkristallisation aus 25 ml Isopropanol erhält man 7,8 g trans-N-Carboben2yloxy-4-[[(methylamino)-carbonyl]-oxy]-L-prolin-cyclohexylaminsalz in Form eines farblosen Feststoffes vom F. 174 bis 176 °C. After recrystallization from 25 ml of isopropanol, 7.8 g of trans-N-carboben2yloxy-4 - [[(methylamino) -carbonyl] -oxy] -L-proline-cyclohexylamine salt are obtained in the form of a colorless solid with a melting point of 174 to 176 ° C. .
KP = - 8° (c = 1 %; Äthanol). KP = - 8 ° (c = 1%; ethanol).
Das Cyclohexylaminsalz wird in 60 ml Essigsäureäthylester suspendiert, gerührt und mit 40 ml 1 n Salzsäure behandelt. Es bilden sich 2 klare Phasen, die getrennt werden. Die wässrige Phase wird 3 mal mit je 60 ml zusätzlichem Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgS04 getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 5,5 g (81 Prozent d.Th.) freie Säure in Form eines glasartigen Produkts. The cyclohexylamine salt is suspended in 60 ml of ethyl acetate, stirred and treated with 40 ml of 1N hydrochloric acid. There are 2 clear phases that are separated. The aqueous phase is extracted 3 times with 60 ml each of additional ethyl acetate. The combined organic phases are dried over MgSO4. After evaporation of the solvent, 5.5 g (81 percent of theory) of free acid are obtained in the form of a glass-like product.
e) trans-4-[[(Methylamino)-carbonyl]-oxy]-L-prolin e) trans-4 - [[(methylamino) carbonyl] oxy] -L-proline
Eine Lösung von 2,7 g (0,0084 Mol) trans-N-Carbobenzyl-oxy-4-[[(methylamino)-carbonyl]-oxy]-L-prolin in 100 ml Methanol/Wasser (2:1) wird mit 1 g 5% Palladium-auf-Kohlenstoff und 3,2 kp/cm2 Wasserstoff 6 Stunden in einer Parr-Hydriervorrichtung geschüttelt. Der Katalysator wird unter Stickstoff abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft, wobei der Druck am Schluss 0,1 bis 0,2 Torr beträgt. Man erhält 1,5 g (96 Prozent d.Th.) eines Rückstands, der allmählich zu trans-4-[[(Methylamino)-carbonyl]-oxy]-L-prolin in Form eines graustichig gefärbten Feststoffs yom F. 213 bis 215 °C (Zers. und vorherige allmähliche Dunkelfärbung und Sintern) kri-g talli sie rt A solution of 2.7 g (0.0084 mol) of trans-N-carbobenzyl-oxy-4 - [[(methylamino) -carbonyl] -oxy] -L-proline in 100 ml of methanol / water (2: 1) shaken with 1 g of 5% palladium-on-carbon and 3.2 kp / cm2 hydrogen for 6 hours in a Parr hydrogenation device. The catalyst is filtered off under nitrogen and washed with methanol. The combined filtrates are evaporated, the pressure at the end being 0.1 to 0.2 torr. This gives 1.5 g (96 percent of theory) of a residue which gradually turns to trans-4 - [[(methylamino) carbonyl] oxy] -L-proline in the form of a grayish-colored solid from F. 213 bis 215 ° C (dec. And previous gradual darkening and sintering) kri-g talli sie rt
[aD]26 = -12° (c:0,25%; Äthanol/Methanol = 1:3). [aD] 26 = -12 ° (c: 0.25%; ethanol / methanol = 1: 3).
Bei Verwendung von als Ausgangsprodukt verwendeter Aminosäure in der DL-Form anstelle der L-Form erhält man im Verfahrendes vorstehenden Beispieles jeweils raze-mische Endprodukte. When using amino acid used as the starting product in the DL form instead of the L form, in the process of the example above, end products are obtained in each case.
In entsprechender Weise entsteht aus der D-Form der Ausgangsaminosäure anstelle der L-Form das entsprechende Endprodukt in der D-Form In a corresponding manner, the corresponding end product in the D-form arises from the D-form of the starting amino acid instead of the L-form
Beispiel 2 Example 2
a) N-Carbobenzyloxy-cis-4-hydroxy-L-prolin-methylester a) N-carbobenzyloxy-cis-4-hydroxy-L-proline methyl ester
6,5 g (0,024 Mol) N-CarbobenzyIoxy-cis-4-hydroxy-L-prolin (vgl. J. A.C.S., Bd. 79 (1957), S. 189) werden in 65 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird gerührt und mit 0,65 ml konzentrierter Schwefelsäure behandelt. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung über Nacht stehengelassen. Der Grossteil des Lösungsmittels wird mit einem Rotationsverdampfer entfernt. Der ölige Rückstand (13 g) wird in 70 ml Diäthyläther aufgenommen und mit 35 ml lOprozentigerNatriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die Waschflüssigkeit wird wieder mit 35 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden 6.5 g (0.024 mol) of N-carbobenzyloxy-cis-4-hydroxy-L-proline (cf. J. A.C.S., Vol. 79 (1957), p. 189) are dissolved in 65 ml of methanol. The solution is stirred and treated with 0.65 ml of concentrated sulfuric acid. After stirring for 30 minutes at room temperature, the solution is left to stand overnight. Most of the solvent is removed using a rotary evaporator. The oily residue (13 g) is taken up in 70 ml of diethyl ether and washed with 35 ml of 10% sodium hydrogen carbonate solution. The washing liquid is extracted again with 35 ml of diethyl ether. The combined organic phases are
4 4th
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
5 5
646 690 646 690
über MgS04 getrocknet. Nach dem Abdampfen des Diäthyl-äthers erhält man 6,5 g (96 Prozent d.Th.) Produkt in Form eines blassgelben viskosen Öls. dried over MgS04. After evaporating off the diethyl ether, 6.5 g (96 percent of theory) of product are obtained in the form of a pale yellow, viscous oil.
[<xdF = —24° (c= 1%; Chloroform). [<xdF = -24 ° (c = 1%; chloroform).
b) cis-N-Carbobenzyloxy-4-[[(methylamino)-carbonyl]-oxy]-L-prolin-methylester b) cis-N-carbobenzyloxy-4 - [[(methylamino) carbonyl] -oxy] -L-proline methyl ester
Eine Lösung von 5,4 g (0,019 Mol) N-Carbobenzyloxy-cis-4-hydroxy-L-prolin-methylester in 120 ml Acetonitril wird unter Rühren mit 5,4 ml Triäthylamin und anschliessend mit 5,4 ml Methylisocyanat versetzt. Nach Stehenlassen des Gemisches bei Raumtemperatur und anschliessendem 2-stündigem Erwärmen unter Rückfluss wird gemäss Beispiel 1 c) aufgearbeitet. Man erhält 5,6 g (86 Prozent d.Th.) eines blassgelben viskosen Öls. A solution of 5.4 g (0.019 mol) of N-carbobenzyloxy-cis-4-hydroxy-L-proline methyl ester in 120 ml of acetonitrile is mixed with 5.4 ml of triethylamine and then 5.4 ml of methyl isocyanate. After the mixture has been left to stand at room temperature and then heated under reflux for 2 hours, the mixture is worked up according to Example 1 c). 5.6 g (86 percent of theory) of a pale yellow viscous oil are obtained.
c) cis-N-Carbobenzyloxy-4-[[(methylamino)-carbonyl]-oxy]-L-prolin c) cis-N-carbobenzyloxy-4 - [[(methylamino) carbonyl] oxy] -L-proline
5,6 g (0,017 Mol) des rohen Esters von Abschnitt b) werden mit 11 ml (0,022 Mol) 2 n Natriumhydroxid in 45 ml Methanol wie in Beispiel 1 d) verseift. Man erhält 5,1 g schaumartigen Rückstand. Aus diesem Produkt werden unter Verwendung von 1,7 g Cyclohexylamin in 25 ml Äthanol und 400 ml Diäthyläther 4,8 g farbloses Cyclohexylaminsalz vom F. 171 bis 173 °C hergestellt. 5.6 g (0.017 mol) of the crude ester from section b) are saponified with 11 ml (0.022 mol) of 2N sodium hydroxide in 45 ml of methanol as in Example 1 d). 5.1 g of foam-like residue are obtained. From this product, using 1.7 g of cyclohexylamine in 25 ml of ethanol and 400 ml of diethyl ether, 4.8 g of colorless cyclohexylamine salt of mp 171 ° to 173 ° C. are produced.
[a]D25 = -16° (c = 1%; Äthanol). [a] D25 = -16 ° (c = 1%; ethanol).
Eine aus Äthanol/Diäthyläther umkristallisierte Probe zeigt keine Veränderung in bezug auf Schmelzpunkt oder optische Drehung. A sample recrystallized from ethanol / diethyl ether shows no change in melting point or optical rotation.
Das Cyclohexylaminsalz ergibt 3,5 g (65 Prozent d.Th.) freie Säure in Form eines farblosen, schaumartigen Rückstands. The cyclohexylamine salt gives 3.5 g (65 percent of theory) of free acid in the form of a colorless, foam-like residue.
d) cis-4-[[(Methylamino)-carbonyl]-oxy]-L-prolin d) cis-4 - [[(methylamino) carbonyl] oxy] -L-proline
3,5 g (0,011 Mol) cis-N-Carbobenzyloxy-4-[[(methyl-amino)-carbonyl]-oxy]-L-prolin werden in 130 ml eines 2:1-Gemisches aus Methanol und Wasser unter Verwendung von 1,3 g 5% Palladium-auf-Kohlenstoff gemäss Beispiel 1 3.5 g (0.011 mol) of cis-N-carbobenzyloxy-4 - [[(methylamino) carbonyl] oxy] -L-proline are dissolved in 130 ml of a 2: 1 mixture of methanol and water using 1.3 g 5% palladium-on-carbon according to Example 1
e) hydriert. Man erhält 1,9 g (95 Prozent d.Th.) Produkt in Form eines graustichig gefärbten Feststoffs vom F. 232 bis 234°C (Zers.; vorher allmähliche Dunkelfärbung und Sintern). e) hydrogenated. 1.9 g (95 percent of theory) of product are obtained in the form of a grayish-colored solid of mp 232 ° to 234 ° C. (decomposition; previously gradual darkening and sintering).
[ct]D25 = —42° (c = 0,5%; Methanol/Wasser = 1:1). [ct] D25 = -42 ° (c = 0.5%; methanol / water = 1: 1).
Beispiel 3 Example 3
cis-4-[[(äthylamino)-carbonyl]-oxy]-L-prolin Gemäss Beispiel 2 erhält man unter Verwendung von Äthylisocyanat anstelle vonMethylisocyanat in Abschnitt b) die Titelverbindung. cis-4 - [[(ethylamino) carbonyl] -oxy] -L-proline According to Example 2, the title compound is obtained using ethyl isocyanate instead of methyl isocyanate in section b).
Beispiel 4 Example 4
cis-[[(propylamino)-carbonyl]-oxy]-L-prolin Gemäss Beispiel 2 erhält man unter Verwendung von n-Propylisocyanat anstelle von Methylisocyanat in Abschnitt b) die Titelverbindung. cis - [[(propylamino) carbonyl] oxy] -L-proline According to Example 2, the title compound is obtained in section b) using n-propyl isocyanate instead of methyl isocyanate.
Beispiel 5 Example 5
cis-4-[[(phenylamino)-carbonyl]-oxy]-L-prolin Gemäss Beispiel 2 erhält man unter Verwendung von Phenylisocyanat anstelle von Methylisocyanat in Abschnitt b) die Titelverbindung. cis-4 - [[(phenylamino) -carbonyl] -oxy] -L-proline According to Example 2, the title compound is obtained using phenyl isocyanate instead of methyl isocyanate in section b).
Beispiel 6 Example 6
cis-4-[[(4-chlorphenyl)-carbonyl]-oxy]-L-prolin Gemäss Beispiel 2 erhält man unter Verwendung von 4-Chlor-phenylisocyanat anstelle von Methylisocyanat in Abschnitt b) die Titelverbindung. cis-4 - [[(4-chlorophenyl) carbonyl] oxy] -L-proline According to Example 2, the title compound is obtained using 4-chlorophenyl isocyanate instead of methyl isocyanate in section b).
Beispiel 7 Example 7
cis-4-[[(3-trifluormethylphenyl)-carbonyl]-oxy]-L-prolin cis-4 - [[(3-trifluoromethylphenyl) carbonyl] oxy] -L-proline
Gemäss Beispiel 2 erhält man unter Verwendung vón 3-Trifluormethylphenylisocyanat anstelle von Methylisocyanat in Abschnitt b) die Titelverbindung. According to Example 2, using 3-trifluoromethylphenyl isocyanate instead of methyl isocyanate in section b), the title compound is obtained.
Beispiel 8 Example 8
cis-4-[[(2-methoxyphenyl)-carbonyl]-oxy]-L-prolin Gemäss Beispiel 2 erhält man unter Verwendung von 2-Methoxyphenylisocyanat anstelle von Methylisocyanat in Abschnitt b) die Titelverbindung. cis-4 - [[(2-methoxyphenyl) carbonyl] oxy] -L-proline According to Example 2, the title compound is obtained using 2-methoxyphenyl isocyanate instead of methyl isocyanate in section b).
Beispiel 9 Example 9
trans-4-[[(2-äthylphenyl)-carbonyl]-oxy]-L-prolin Gemäss Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 2-Äthylphenylisocyanat anstelle von Methylisocyanat in Abschnitt c) die Titelverbindung. trans-4 - [[(2-ethylphenyl) carbonyl] -oxy] -L-proline According to Example 1, the title compound is obtained using 2-ethylphenyl isocyanate instead of methyl isocyanate in section c).
Beispiel 10 Example 10
trans-4-[[(4-methylthiophenyl)-carbonyl]-oxy]-L-prolin Gemäss Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 4-Methylthiophenylisocyanat anstelle von Methylisocyanat in Abschnitt c) die Titelverbindung. trans-4 - [[(4-methylthiophenyl) carbonyl] -oxy] -L-proline According to Example 1, the title compound is obtained using 4-methylthiophenyl isocyanate instead of methyl isocyanate in section c).
Beispiel 11 Example 11
trans-4-[[(3-bromphenyl)-carbonyl]-oxy]-L-prolin Gemäss Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 3-Bromphenylisocyanat anstelle von Methylisocyanat in Abschnitt c) die Titelverbindung. trans-4 - [[(3-bromophenyl) carbonyl] oxy] -L-proline According to Example 1, the title compound is obtained using 3-bromophenyl isocyanate instead of methyl isocyanate in section c).
Beispiel 12 Example 12
trans-4-[[(cyclopentylamino)-carbonyl]oxy]-L-prolin Gemäss Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von Cyclopentylisocyanat anstelle von Methylisocyanat in Abschnitt c) die Titelverbindung. trans-4 - [[(cyclopentylamino) carbonyl] oxy] -L-proline According to Example 1, the title compound is obtained using cyclopentyl isocyanate instead of methyl isocyanate in section c).
Beispiel 13 Example 13
trans-4-[[(cyclohexylamino)-carbonyl]-oxy]-L-prolin Gemäss Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von Cyclohexylisocyanat anstelle von Methylisocyanat in Abschnitt c) die Titelverbindung. trans-4 - [[(cyclohexylamino) carbonyl] oxy] -L-proline According to Example 1, the title compound is obtained using cyclohexyl isocyanate instead of methyl isocyanate in section c).
Beispiel 14 Example 14
cis-4-[[(allylamino)-carbonyl]-oxy]-L-prolin Gemäss Beispiel 2 erhält man unter Verwendung von Al-lylisocyanat anstelle von Methylisocyanat in Abschnitt b) die Titelverbindung. cis-4 - [[(allylamino) carbonyl] oxy] -L-proline According to Example 2, the title compound is obtained in section b) using allyl isocyanate instead of methyl isocyanate.
Beispiel 15 Example 15
trans-4-[[(dimethylamino)-carbonyl]-oxy]-L-prolin a) trans-N-Carbobenzyloxy-4-[[(dimethylamino)-carbonyl]-oxy]-L-prolin-methylester trans-4 - [[(dimethylamino) carbonyl] oxy] -L-proline a) trans-N-carbobenzyloxy-4 - [[(dimethylamino) carbonyl] oxy] -L-proline methyl ester
Eine Lösung von N-Carbobenzyloxy-trans-4-hydroxy-L-prolinmethylester (Beispiel 1 b)) in Chloroform wird tropfenweise mit einer äquivalenten Menge an Dimethylcarb-amylchlorid behandelt. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über MgS04 getrocknet. Nach Filtrieren der Lösung wird das Lösungsmittel abgedampft. Man erhält die Titelverbindung. A solution of N-carbobenzyloxy-trans-4-hydroxy-L-proline methyl ester (Example 1b)) in chloroform is treated dropwise with an equivalent amount of dimethylcarbamyl chloride. The mixture is stirred for 2 hours and washed with water. The organic phase is dried over MgSO4. After filtering the solution, the solvent is evaporated. The title compound is obtained.
b) trans-N-Carbobenzyloxy-4-[[(dimethylamino)-carbonyl]-oxy]-L-prolin b) trans-N-carbobenzyloxy-4 - [[(dimethylamino) carbonyl] oxy] -L-proline
Durch Hydrolyse des Methylesters von Abschnitt a) mit Natriumhydroxidlösung gemäss Beispiel 1 d) erhält man die Titelverbindung. The title compound is obtained by hydrolysis of the methyl ester from section a) with sodium hydroxide solution according to Example 1 d).
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
646 690 646 690
c) trans-4-[[(Dimethylamino)-carbonyl]-oxy]-L-prolin c) trans-4 - [[(dimethylamino) carbonyl] oxy] -L-proline
Durch Hydrierung des Produkts von Abschnitt b) gemäss Beispiel le) erhält man die Titelverbindung. The title compound is obtained by hydrogenating the product from section b) according to Example le).
Beispiel 16 Example 16
trans-4-[[(pyrrolidino)-carbonyl]oxy]-L-prolin Gemäss Beispiel 15 erhält man unter Verwendung von Pyrrolidinocarbamylchlorid anstelle von Dimethylamino-carbamylchlorid in Abschnitt a) die Titelverbindung. trans-4 - [[(pyrrolidino) carbonyl] oxy] -L-proline According to Example 15, the title compound is obtained using pyrrolidinocarbamyl chloride instead of dimethylamino-carbamyl chloride in section a).
Beispiel 17 Example 17
trans-4-[[(piperidino)-carbonyl]-oxy]-L-prolin Gemäss Beispiel 15 erhält man unter Verwendung von Piperidinocarbamylchlorid anstelle von Dimethylaminocarb-amylchlorid in Abschnitt a) die Titelverbindung. trans-4 - [[(piperidino) carbonyl] oxy] -L-proline According to Example 15, the title compound is obtained in section a) using piperidinocarbamyl chloride instead of dimethylaminocarbamyl chloride.
Beispiel 18 Example 18
trans-4-[[(morpholino)-carbonyl]-oxy]-L-prolin Gemäss Beispiel 15 erhält man unter Verwendung von Morpholinocarbamylchlorid anstelle von Dimethylamino-carbamylchlorid in Abschnitt a) die Titelverbindung. trans-4 - [[(morpholino) carbonyl] oxy] -L-proline According to Example 15, the title compound is obtained in section a) using morpholinocarbamyl chloride instead of dimethylamino-carbamyl chloride.
Beispiel 19 Example 19
trans-4-[[(methylamino)-carbonyl]-oxy]-D-prolin Gemäss Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von trans-4-Hydroxy-D-prolin anstelle von trans-4-Hydroxy-L-prolin in Abschnitt a) die Titelverbindung. trans-4 - [[(methylamino) -carbonyl] -oxy] -D-proline According to Example 1, using trans-4-hydroxy-D-proline instead of trans-4-hydroxy-L-proline in section a ) the title link.
Beispiel 20 Example 20
trans-3-[[(methylamino)-carbonyl]-oxy]-L-prolin Gemäss Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von trans-3-Hydroxy-L-prolin anstelle von trans-4-Hydroxy-L-prolin in Abschnitt a) die Titelverbindung. trans-3 - [[(methylamino) -carbonyl] -oxy] -L-proline According to Example 1, using trans-3-hydroxy-L-proline instead of trans-4-hydroxy-L-proline in section a ) the title link.
Beispiel 21 trans-4-[(aminocarbonyl]-oxy]-L-prolin a) trans-N-Carbobenzyloxy-4-[(aminocarbonyl)-oxy]-L-prolin-methylester Example 21 trans-4 - [(aminocarbonyl] -oxy] -L-prolin a) trans-N-carbobenzyloxy-4 - [(aminocarbonyl) -oxy] -L-prolin methyl ester
Eine Lösung von äquivalenten Mengen an N-Carboben-zyloxy-trans-4-hydroxy-L-prolin-methylester von Beispiel lb) und Dimethylanilin wird mit einer Lösung von Phosgen in Toluol behandelt. Nach Stehenlassen über Nacht wird eine äquivalente Menge an Ammoniak durch die Lösung von trans-N-Carbobenzyloxy-4-[(chlorcarbonyl)-oxy]-L-prolin-methylester geleitet. Nach 12stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird die Lösung mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhält man die Titelverbindung. A solution of equivalent amounts of N-carbobenzyloxy-trans-4-hydroxy-L-proline methyl ester from Example lb) and dimethylaniline is treated with a solution of phosgene in toluene. After standing overnight, an equivalent amount of ammonia is passed through the solution of trans-N-carbobenzyloxy-4 - [(chlorocarbonyl) -oxy] -L-proline methyl ester. After standing at room temperature for 12 hours, the solution is washed with water, dried over magnesium sulfate and filtered. After evaporation of the solvent, the title compound is obtained.
b) trans-N-Carbobenzyloxy-4-[(aminocarbonyl)-oxy]-L-prolin b) trans-N-carbobenzyloxy-4 - [(aminocarbonyl) -oxy] -L-proline
Durch Hydrolyse des Methylesters von Abschnitt a) mit Natriumhydroxidlösung gemäss Beispiel 1 d) erhält man die Titelverbindung. The title compound is obtained by hydrolysis of the methyl ester from section a) with sodium hydroxide solution according to Example 1 d).
c) trans-4-[(Aminocarbonyl)-oxy]-L-prolin c) trans-4 - [(aminocarbonyl) oxy] -L-proline
Durch Hydrierung des Produkts von Abschnitt b) gemäss Beispiel le) erhält man die Titelverbindung. The title compound is obtained by hydrogenating the product from section b) according to Example le).
Beispiel 22 Example 22
trans-4-[[(diisopropylamino)-carbonyl]-oxy]-L-prolin Gemäss Beispiel 21 erhält man unter Verwendung von Diisopropylamin anstelle von Ammoniak in Abschnitt a) die Titelverbindung. trans-4 - [[(diisopropylamino) carbonyl] oxy] -L-proline According to Example 21, the title compound is obtained using diisopropylamine instead of ammonia in section a).
Beispiel 23 Example 23
trans-4-[[(cyclopropylamino)-carbonyl]-oxy]-L-prolin Gemäss Beispiel 21 erhält man unter Verwendung von Cyclopropylamin anstelle von Ammoniak in Abschnitt a) die Titelverbindung. trans-4 - [[(cyclopropylamino) carbonyl] oxy] -L-proline According to Example 21, the title compound is obtained using cyclopropylamine instead of ammonia in section a).
Beispiel 24 Example 24
trans-4-[[(n-butylamino)-carbonyl]-oxy]-L-prolin Gemäss Beispiel 21 erhält man unter Verwendung von n-Butylamin anstelle von Ammoniak in Abschnitt a) die Titelverbindung. trans-4 - [[(n-butylamino) carbonyl] oxy] -L-proline According to Example 21, the title compound is obtained using n-butylamine instead of ammonia in section a).
Beispiel 25 Example 25
trans-4-[[(propargylamino)-carbonyl]-oxy]-L-prolin Gemäss Beispiel 21 erhält man unter Verwendung von Propargylamin anstelle von Ammoniak im Abschnitt a) die Titelverbindung. trans-4 - [[(propargylamino) carbonyl] -oxy] -L-proline According to Example 21, the title compound is obtained in section a) using propargylamine instead of ammonia.
6 6
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
65 65
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