NL8000206A - CARBAMATE DERIVATIVES OF MERCAPTOACYL HYDROXYPROLINS, AND METHODS FOR PREPARING AND USING THESE PROLINS. - Google Patents
CARBAMATE DERIVATIVES OF MERCAPTOACYL HYDROXYPROLINS, AND METHODS FOR PREPARING AND USING THESE PROLINS. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8000206A NL8000206A NL8000206A NL8000206A NL8000206A NL 8000206 A NL8000206 A NL 8000206A NL 8000206 A NL8000206 A NL 8000206A NL 8000206 A NL8000206 A NL 8000206A NL 8000206 A NL8000206 A NL 8000206A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- methyl
- proline
- group
- trans
- compounds according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
s » , '-t * "Carbamaatderivaten van marcaptoacylhydroxyprolinen, alsmede werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze prolinen”.s ',' -t * "Carbamate derivatives of marcaptoacylhydroxyprolines, as well as processes for the preparation and use of these prolines”.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe carbamaatderivaten van mercaptoacylhydroxyprolinen met formule 1, waarin R, Rj en R^f onafhankelijk van elkaar/ een waterstofatoom/ een lage alkylgroep of een trifluozmethylgroep en R en S., onafhankelijk o 1 5 van elkaar, een waterstofatoom/ een lage alkylgroep, een cyclo-lage alkylgroep, een allyl-, propargyl-, fenyl- of gesubstitueerde fenylgroep voorstsLlen, of waarin Rq en R^ tezamen met het stikstofatoom een heterocyclische 5- of 6-ring vormen, R^ een waterstofatoom of een hydrolyseerbare, organische, beschermende groep met 10 formule R^-CO- of met formule la weergeeft en R,. een lage alkylgroep, een fenyl-, gesubstitueerde fenyl-, fenyl-lage alkyl-, gesubstitueerde fenyl-lage alkyl-, cycloalkyl-, thienyl- of furylgroep is en n » 0, 1 of 2, alsmede de zouten daarvan, evenals nieuwe tussenpro-ducten daarvoor, alsmede op werkwijzen voor het bereiden en toepas-15 sen van deze derivaten.The invention relates to novel carbamate derivatives of mercaptoacylhydroxyprolines of formula 1, wherein R, R 1 and R 2 independently of each other / a hydrogen atom / a lower alkyl group or a trifluoromethyl group and R and S, independently of one another, a hydrogen atom / a lower alkyl group, a cyclo-lower alkyl group, an allyl, propargyl, phenyl, or substituted phenyl group, or wherein R q and R 2 together with the nitrogen atom form a 5- or 6-ring heterocycle, R 1 a hydrogen atom or a hydrolyzable, organic, protecting group of formula R 1 -CO- or of formula 1a and R 1. a lower alkyl group, a phenyl, substituted phenyl, phenyl-lower alkyl, substituted phenyl-lower alkyl, cycloalkyl, thienyl or furyl group and n »0, 1 or 2, as well as the salts thereof, as well as new intermediates -ducts therefor, as well as to methods of preparing and using these derivatives.
De sterretjes in de formules geven centra van asymmetrie weer. Bet koolstofatoom in de niet-cyclische zijketen is asymmetrisch indien R2 en/of een andere betekenis heeft dan waterstof. Elk van de centra van asymmetrie geven D- en L-vormen die 20 volgens gebruikelijke methoden, die hierna worden beschreven, kunnen worden gescheiden. De carbamaatgroep met formuleThe asterisks in the formulas indicate centers of asymmetry. The carbon atom in the non-cyclic side chain is asymmetric if R2 and / or has a meaning other than hydrogen. Each of the centers of asymmetry give D and L shapes which can be separated by conventional methods described below. The carbamate group of formula
>R> R
/0/ 0
-0C0N-0C0N
\R\ R
R1 25 geeft eveneens aanleiding tot cis-tranaisomerie.R1 25 also gives rise to cis tranaisomeria.
De uitvinding is gericht op nieuwe verbindingen met formule 1 en de zouten daarvan, op werkwijzen voor het bereiden van 8000206 2 geneesmiddelen, die dergelijke verbindingen en/of de zouten daarvan bevatten en op een werkwijze voor het toepassen van deze verbindingen als anti-hypertensiva. De substituenten en symbolen hebben de hiervoor aangegeven betekenissen.The invention is directed to new compounds of formula 1 and their salts, to methods of preparing 8000206 2 drugs containing such compounds and / or their salts, and to a method of using these compounds as anti-hypertensive agents. The substituents and symbols have the meanings indicated above.
5 De door de substituenten of symbolen weergegeven lage alkylgroepen omvatten koolwaterstofgroepen met rechte of vertakte keten en ten hoogste 7 koolstofatomen, zoals bijvoorbeeld de methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, t-butyl-, pentyl- of isopentylgroep, enz. De lage alkylgroepen met ten hoogste 10 4 koolstof atomen en in het bijzonder die met 1 of 2 koolstofatomen worden aanbevolen.The lower alkyl groups represented by the substituents or symbols include straight or branched chain hydrocarbon groups having up to 7 carbon atoms, such as, for example, the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl - or isopentyl group, etc. The lower alkyl groups with up to 10 4 carbon atoms and in particular those with 1 or 2 carbon atoms are recommended.
De cyclo-lage alkylgroepen zijn de alicyclische groepen met ten hoogste 7 koolstofatomen, d.w.z. de cycloproyl-, cyclobutyl-, cyclopentyl-, cyclohexyl- en cycloheptylgroep. Hiervan 15 verdienen de cyclopentyl- en cyclohexylgroep aanbeveling.The cyclo-lower alkyl groups are the alicyclic groups with up to 7 carbon atoms, i.e. the cycloproyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl group. Of these, the cyclopentyl and cyclohexyl groups are recommended.
Voorbeelden van gesubstitueerde fenylgroepen zijn monogesubstitueerde fenylringen waarin de fenylsubstituent halogeen, lage alkyl, lage alkoxy, lage alkylthio of trifluormethyl is. De lage alkoxy- en lage alkyïfcaptogroepen omvaten lege alkylgroepen 20 van het hiervoor beschreven type. Voorbeelden hiervan zijn deExamples of substituted phenyl groups are mono-substituted phenyl rings in which the phenyl substituent is halogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio or trifluoromethyl. The lower alkoxy and lower alkyl capo groups include empty alkyl groups of the type described above. Examples of this are the
VV
methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropoxy·, butoxy-, t-butoxy-, methyl-thio-, ethylthio-, propylthio- en isopropylthiogroep, enz. De hiervoor uitgedrukte voorkeuren voor groepen met 1 t/m 4 en 1 of 2 kool-stofatomen gelden hier eveneens. Halogeenatomen zijn de vier gebrui-25 kelijke halogenen, bij voorkeur chloor of broom, die groepen zoals o-, m- en p-chloorfenyl, o-, m- en p-brocmfenyl, enz. leveren.methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, t-butoxy, methyl thio, ethylthio, propylthio and isopropylthio group, etc. The preferences expressed above for groups 1 to 4 and 1 or 2 carbon atoms also apply here. Halogen atoms are the four common halogens, preferably chlorine or bromine, which provide groups such as o-, m- and p-chlorophenyl, o-, m- and p-chlorophenyl, etc.
De fenylgroep en gesubstitueerde fenylgroep kunnen eveneens beschreven worden als 30 ^ waarin Rg een waterstof- of halögeenatoom of een lage alkyl-, lage alkoxy-, lage alkylthio- of trifluormethylgroep weergeeft.The phenyl group and substituted phenyl group can also be described as 30 wherein Rg represents a hydrogen or halogen atom or a lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio or trifluoromethyl group.
Voorbeelden van fenyl-lage alkylgroepen zijn lage alkylgroepen van de hiervoor beschreven type die aan de fenylring 35 zijn gehecht. Fenylmethyl en fenylethyl zijn de aanbevolen fenyl- 8000206 Α Ά 3 lag· alkylgroepen, waarvan In het bijzonder de fenylmethylgroep.Examples of phenyl-lower alkyl groups are lower alkyl groups of the type described above which are attached to the phenyl ring 35. Phenylmethyl and phenylethyl are the recommended phenyl-8000206 Α Ά 3 lower alkyl groups, especially the phenylmethyl group.
Groepen met fomnle Rg-CO-, die de voorkeur hebben, zijn die, waarin Rj. een lage alkyl-, fenyl-, of fenyl-lage alkyl-groep voorstelt.Preferred groups of form Rg-CO- are those in which Rj. represents a lower alkyl, phenyl, or phenyl-lower alkyl group.
5 De lage alkanoylgroepen, weergegeven door Rg-CO-, zijn die net de acylgroepen van de lage (C2-C7) vetzuren, zoals bijvoorbeeld acetyl, propionyl, fautyryl, isobutyryl, enz. De lage alkanoylgroepen net ten hoogste 4 koolstofatonen, in het bijzonder de acetylgroep, verdiénen aanbeveling. Dezelfde aanbevelingen gelden 10 voor de fenyl-lage alkanoylgroepen, waarin Rj. in de R^-CO-groep de fenyl-lage alkylgroep is. In het bijzonder wordt de benzoylgroep aanbevolen.The lower alkanoyl groups, represented by Rg-CO-, are those which are just the acyl groups of the lower (C2-C7) fatty acids, such as, for example, acetyl, propionyl, fautyryl, isobutyryl, etc. The lower alkanoyl groups, with at most 4 carbon atoms, in the especially the acetyl group, deserve recommendation. The same recommendations apply to the phenyl-lower alkanoyl groups, wherein Rj. in the R 1 -CO group is the phenyl-lower alkyl group. The benzoyl group is particularly recommended.
De carbamaatgzoep aan de pyrrolidinering kan nietr cyclisch zijn, waaronder bijvoorbeeld de carbamoylgroep, lage alkyl-15 carbamoylgroep, zoals de methylcarbamoylgroep, ethylcarbamoylgroep, propylcarbamoylgroep en isopropylcarbamoylgroep, di(lage alkyl)car-baaoylgroep, zoals de dimethylcarbaaoylgroep en diethylcarbamoyl-groep, propargylcarbamoylgroep of allylcarbamoylgroep vallen. Eveneens worden cycloalkylcarbamoylgroepen, zoals de cyclopentylcarba-20 maoyl-, dicyclopentylcarbamoyl-, cyclohexylcarbamoyl- en dicyclo- hexylcarbamoylgroep, enz. omvat. Bovendien nog de fenyl- en gesubstitueerde fenylcarbamoylgzoepen, zoals de fenylcarbamoyl-, 4-chloor-fenylcarbamoy1-, 3-ethylfenylcarbamoyl-, 4-methoxyfenylcarbamoyl-en 4-(trifluormethyl)fenylcarbamoylgroep, enz. Bij voorkeur is slechts 25 één van de substituenten R^ea R^ een cycloalkyl-, fenyl- of gesubstitueerde fenylgroep. _The carbamate group on the pyrrolidine ring may be non-cyclic, including, for example, the carbamoyl group, lower alkyl-15 carbamoyl group, such as the methyl carbamoyl group, ethyl carbamoyl group, propyl carbamoyl group, and isopropyl carbamoyl group, propylcaroyl carbyl group, dimethyl diethyl group allylcarbamoyl group. Also included are cycloalkylcarbamoyl groups such as the cyclopentylcarba-20 maoyl, dicyclopentylcarbamoyl, cyclohexylcarbamoyl and dicyclohexylcarbamoyl group, etc. In addition, the phenyl and substituted phenylcarbamoyl soaps, such as the phenylcarbamoyl, 4-chloro-phenylcarbamoyl, 3-ethylphenylcarbamoyl, 4-methoxyphenylcarbamoyl and 4- (trifluoromethyl) phenylcarbamoyl group, etc. Preferably, only 25 substituents are used. ^ ea R ^ a cycloalkyl, phenyl or substituted phenyl group. _
De -N groep kan eveneens een heterocyclischeThe -N group can also be a heterocyclic
Sr 5- of 6-ring vormen van de 1 pyrrolidine-, piperidine- of morfoline-reeks.Sr 5- or 6-ring forms of the 1 pyrrolidine, piperidine or morpholine series.
30 Bij voorkeur heeft slechts een van de substitnenten R en R, een andere betekenis dan watentof, behalve indien beide o 1Preferably, only one of the substitents R and R has a meaning other than water, unless both o 1
Rq en R^-substituenten een lage alkylgroep voorstellen.Rq and R 'substituents represent a lower alkyl group.
Verbindingen met formule 1, die de voorkeur hebben, zijn die waarin R een waterstofatoom of een lage alkylgroep, Rq en 35 , onafhankelijk van elkaar, een alkylgroep met ten hoogste 4 kool- 8000206 \ 4 stofatomen, en , onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom of een alkylgroep met eveneens ten hoogste 4 koolstofatomen, R^ een waterstofatoom, een lage alkanoyl-, of benzoylgroep en n 0 of 1 voorstellen. De carbamaatgroep bevindt zich pp de 3- of 4-plaats van 5 de pyrrolidinering, bij voorkeur op de 4-plaats.Preferred compounds of formula 1 are those wherein R is a hydrogen atom or a lower alkyl group, Rq and 35, independently, an alkyl group having up to 4 carbon atoms, and, independently, a hydrogen atom or an alkyl group with also at most 4 carbon atoms, R 1 a hydrogen atom, a lower alkanoyl or benzoyl group and n represent 0 or 1. The carbamate group is in the 3- or 4-position of the pyrrolidine ring, preferably in the 4-position.
Vooral aanbevolen zijn verbindingen met formule 1, waarin R een waterstofatoom, R en R,, onafhankelijk van elkaar, elk een alkylgroep met ten hoogste 4 koolstofatomen, in het bijzonder een alkylgroep met ten hoogste 3 koolstofatomen, een methylgroep, 10 R. een waterstofatoom, R. een waterstofatoom en η 1 voorstellen, 3 4 waarbij de carbamaatgroep zich op de 4-plaats bevindt.Especially recommended are compounds of formula 1, wherein R is a hydrogen atom, R and R ,, independently of each other, an alkyl group with at most 4 carbon atoms, in particular an alkyl group with at most 3 carbon atoms, a methyl group, 10 R. a hydrogen atom , R. represent a hydrogen atom and η 1, 3 4 where the carbamate group is in the 4 position.
Volgens de aanbevolen methode voor het synthetiseren van verbindingen met formule 1 gaat men uit van een hydroxyproline met formule 2.The recommended method for synthesizing compounds of formula 1 is based on a hydroxyproline of formula 2.
15 Hierin wordt het stikstofatoom eerst beschermd met bijvoorbeeld een stikstofbeschermende groep van het type dat gewoonlijk bij de peptide-synthese wordt toegepast, zoals de carbomethoxy-, t-tolueensulfonyl- of acetylgroep, enz., waardoor men een beschermde verbinding, zoals de verbinding met formule 3, waarin CB de z 20 carbobenzyloxybeschermende groep voorstelt, verkrijgt.Herein, the nitrogen atom is first protected with, for example, a nitrogen protecting group of the type commonly used in the peptide synthesis, such as the carbomethoxy, t-toluenesulfonyl or acetyl group, etc., thereby providing a protected compound, such as the compound having formula 3, wherein CB represents the z20 carbobenzyloxy protecting group.
De beschermende verbinding met formule 3 wordt daarna veresterd, bijvoorbeeld door reactie met een diazoalkaan, zoals diazomethaan, waardoor men een ester met formule 4 verkrijgt, waarin R een lage alkylgroep, zoals de methyl- .of isobutylgroep, bij 25 voorkeur de methylgroep, voorstelt.The protective compound of formula 3 is then esterified, for example, by reaction with a diazoalkane, such as diazomethane, to give an ester of formula 4, wherein R represents a lower alkyl group, such as the methyl or isobutyl group, preferably the methyl group .
/¾/ ¾
Daarna kan de carbamaatgroep met formule -OCO-NThen the carbamate group of formula -OCO-N
\r waarin R een waterstofatoom voorstelt en R, een andere betekenis 1 o 1 heeft dan waterstof, worden ingevoerd door reactie van een verbinding met formule 4 met een isocyanaat (R^-NCO) in een inert organisch 30 oplosmiddel, zoals benzeen, enz., waardoor men het volgende tussen-product met formule 5 verkrijgt.where R represents a hydrogen atom and R has a meaning other than 1 o 1 than hydrogen are introduced by reacting a compound of formula 4 with an isocyanate (R 1 -NCO) in an inert organic solvent, such as benzene, etc. to obtain the following intermediate of formula 5.
Ter bereiding van het cis-isooeer wordt de hiervoor beschreven reactie uitgevoerd in aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid van een base, zoals pyridine of triethylamine.To prepare the cis isomer, the above-described reaction is carried out in the presence of a catalytic amount of a base, such as pyridine or triethylamine.
35 Het is ook aogelijk een verbinding met formule 5 te 8000206 t € 5 bereiden door de beschermende verbinding eet formule 4 met fosgeen te laten reageren tot een tussenproduct met formule 6 (dat niet noodzakelijkerwijze behoeft te worden geïsoleerd), dat men daarna met een geschikt amine yRq of NH^ (waarin beide substituentenIt is also possible to prepare a compound of formula 5 8000206 t 5 by reacting the protective compound of formula 4 with phosgene to form an intermediate of formula 6 (which does not necessarily need to be isolated), which is then treated with a suitable amine yRq or NH ^ (in which both substituents
5 SNSN
\ R1\ R1
Rq en R^ een waterstofatoom voorstellen) tot een verbinding met de formule 5, laat reageren.Rq and R ^ represent a hydrogen atom) to a compound of the formula 5, react.
Indien R en R, (in formule 5) beide een andere be- O 1 10 tekenis hebben dan waterstof of tezamen een heterocyclische ring voltooien, laat men de beschermende verbinding met formule 4 reageren met het carbamoylhalogenide met formule 7, waarin hal een halo-geenatocm voorstelt, bij voorkeur chloor.If R and R (in formula 5) both have a different meaning than hydrogen or complete a heterocyclic ring together, the protective compound of formula 4 is reacted with the carbamoyl halide of formula 7, wherein hal a halo no atom, preferably chlorine.
Alkalische hydrolyse van een verbinding met formule 15 5 met een base, zoals natriumhydroxyde, bariumhydroxyde of kalium- hydroxyde, enz., leidt tot een zuur met formule 8.Alkaline hydrolysis of a compound of formula 15 with a base such as sodium hydroxide, barium hydroxide or potassium hydroxide, etc., results in an acid of formula 8.
Deze verbinding met formule 8 in zuur- of ester-vorm kan daarna worden vrijgemaakt, bijvoorbeeld door de gebruikelijke hydrogenering in aanwezigheid van palladium op kool, waardoor 20 men een verbinding met formule 9 verkrijgt.This compound of formula 8 in acid or ester form can then be released, for example, by the usual hydrogenation in the presence of palladium on carbon, whereby a compound of formula 9 is obtained.
De volgende stap van de synthese omvat de koppeling van een prolinederivaat met formule 9 met een zuur met formule 10, het meest geschikt in de vorm van zuurchloride, waardoor men een product met formule 11 verkrijgt.The next step of the synthesis involves the coupling of a proline derivative of the formula 9 with an acid of the formula 10, most suitably in the form of acid chloride, whereby a product of the formula 11 is obtained.
25 Het gevormde prolinederivaat met formule 11 wordt bij voorkeur door kristalliseren afgescheiden en gezuiverd, bijvoorbeeld door vorming van een zout, zoals dicyclohexylaminezout en vervolgens «zetting van dit zout in de vrije zuurvorm door behandeling met een oplossing van een zuur, zoals kaliumwaterstofsulfaat, 30 in water .The formed proline derivative of formula 11 is preferably separated by crystallization and purified, for example, by formation of a salt, such as dicyclohexylamine salt, and then conversion of this salt to the free acid form by treatment with an acid solution, such as potassium hydrogen sulfate, in water.
Het product met formule 11 dat de acylgroep R,--C0 bevat, kan desgewenst in het product met formule 1, waarin R^ een watextofatocm voorstelt, worden omgezet door hydrolyse met ammonia, natriumhydroxyde, enz.The product of formula 11 containing the acyl group R 1 -C 0 may optionally be converted into the product of formula 1 wherein R 1 represents a water phosphate by hydrolysis with ammonia, sodium hydroxide, etc.
35 Esters met formule 1, waarin R een lage alkylgroep 8000206 6 voorstelt, kunnen volgens gebruikelijke veresteringsmethoden, bijvoorbeeld door verestering met een diazoalkaan, zoals diazomethaan, l-alkyl-3-t-tolyltriazeen, zoals l-n-butyl-3-p-tolyltriazeen, enz., bij voorkeur na,het voltooien van de reeks hiervoor beschreven reac-5 ties, worden omgezet. Het is echter eveneens mogelijk eerder te ver-esteren en de alkalische hydrolyse weg te laten.Esters of formula 1, in which R represents a lower alkyl group 8000206 6, can be used according to conventional esterification methods, for example by esterification with a diazoalkane, such as diazomethane, 1-alkyl-3-t-tolyltriazene, such as 1-butyl-3-p-tolyltriazene , etc., preferably after completing the series of reactions described above, are converted. However, it is also possible to esterify earlier and to omit the alkaline hydrolysis.
De verbindingen met formule 1 waarin de symmetrische bis-verbinding vormt, worden door directe oxydatie van een verbinding met formule 1, waarin R4 een waterstofatoom is, met jodium 10 verkregen.The compounds of formula 1 in which the symmetrical bis compound forms are obtained by direct oxidation of a compound of formula 1, in which R 4 is a hydrogen atom, with iodine 10.
Ter nadere informatie met betrekking toèhet bereiden van de uitgangsmaterialen en tussenproducten wordt verwezen naar de volgende publicaties: de Amerikaanse octrooischriften 4.046.889 en 4.105.776, J. Chem. Soc. (1945), 429-432, J. Amer. Chem. Soc., 79, 15 185-192 (1957) en J. Amer. Soc., 85_, 3863-3865 (1963). De daarin be schreven methoden kunnen als algemene methodieken voor de synthese en stereo-omzetting van verbindingen, die bij de uitvinding kunnen worden toegepast, worden benut.For further information regarding the preparation of the starting materials and intermediates, reference is made to the following publications: U.S. Pat. Nos. 4,046,889 and 4,105,776, J. Chem. Soc. (1945), 429-432, J. Amer. Chem. Soc., 79, 15 185-192 (1957) and J. Amer. Soc., 85, 3863-3865 (1963). The methods described therein can be used as general methods for the synthesis and stereo conversion of compounds useful in the invention.
Aanvullende experimentele gegevens zijn te vinden in 20 de voorbeelden, die aanbevolen uitvoeringsvormen weergeven en eveneens als richtlijnen voor het bereiden van andere leden van de groep dienen.Additional experimental data can be found in the examples, which show recommended embodiments and also serve as guidelines for preparing other members of the group.
Zoals hiervoor vermeld, bezitten de verbindingen volgens de uitvinding een aantal centra van asymmetrie. Deze verbin-25 dingen kunnen dus in stereo-isomere vormen of in racemische mengsels daarvan voorkomen. Deze verschillende stereo-isomere vormen en mengsels daarvan vallen binnen het kader van de uitvinding. Bij de hiervoor beschreven synthese-methoden kunnen zowel het racemaat als één van de enantiomeren als uitgangsmateriaal worden gebruikt. Ver-30 krijgt men als product een mengsel van stereo-isomeren, dan kunnen deze stereo-isomeren desgewenst volgens gebruikelijke chromatogra-fische of gefractioneerde kristallisatiemethoden of door omzetting in een zout met een optisch actieve base gevolgd door gefractioneerde kristallisatie, of volgens overeenkomstige bekende methoden, 35 worden gescheiden. In het algemeen verdienen die verbindingen aan- 8000206 « 4 7 beveling, waarin het prolinegedeelte zich in de L-configuratie bevindt , de carbaaaatgroep cis is en de acylzijketen de D-configuratie heeft.As mentioned above, the compounds of the invention have a number of centers of asymmetry. These compounds can thus exist in stereoisomeric forms or in racemic mixtures thereof. These various stereoisomeric forms and mixtures thereof are within the scope of the invention. In the synthesis methods described above, both the racemate and one of the enantiomers can be used as starting material. If a product is obtained as a mixture of stereoisomers, these stereoisomers can, if desired, be used by conventional chromatographic or fractional crystallization methods or by conversion to a salt with an optically active base followed by fractional crystallization, or by corresponding known methods. , 35 are separated. Generally, those compounds are recommended in 8000206 «4 7 wherein the proline portion is in the L configuration, the carbate group is cis, and the acyl side chain is in the D configuration.
De verbindingen volgens de uitvinding vormen met 5 een groot aantal anorganische en anorganische basen basische zouten.The compounds according to the invention form basic salts with a large number of inorganic and inorganic bases.
Het zoutvormende ion afgeleid van dergelijke basen kan een metaal-ion zijn, bijvoorbeeld aluminium, een alkalinetaalion, zoals natrium of kalium, een aardalkalimetaalion, zoals calcium of magnesium of een aminezoution, waarvan een aantal voor dit doel bekend is, bij-10 voorbeeld een ar^alkylamine, zoals dibenzylamine, N,N-dibenzyl-ethyleendiamine, een laag alkylamine, zoals methylamine, triethyl-amine, t-butylamine en procaine, een laag alkylpiperidine, zoals N-ethylpiperidine, een hydroalkylamine, zoals cyclohexylamine, di-cyclohexylamine, 1-adamantaanamine, en benzathine, of een zout, afge-15 leid van een aminozuur, zoals arginine, lysine, enz. De fysiologisch aanvaardbare zouten, zoals het natrium- of kaliumzout, kunnen op de hierna te beschrijven wijze in^geneeskunde worden toegepast en worden daarvoor aanbevolen. Deze en andere zouten die niet noodzakelijkerwijze uit fysiologisch oogpunt aanvaardbaar zijn, zijn bruikbaar 20 voor het afscheiden en zuiveren van een product voor de hierna beschreven doeleinden evenals wor het zuiveren of afscheiden van tussen-producten, zoals toegelicht in de voorbeelden. Deze zouten worden verkregen door de zuurvoxm van een verbinding te laten reageren met een equivalent van een base, dat in het milieu waarin het zout neer-25 slaat of in een waterig milieu het gewenste basische ion levert en daarna te vriesdrogen. De vrije zuurvorm kan volgens gebruikelijke neutniisatiemethoden, bijvoorbeeld met kaliumbisulfaat, zoutzuur, enz., uit het zout worden vrijgemaakt.The salt-forming ion derived from such bases may be a metal ion, for example aluminum, an alkali metal ion such as sodium or potassium, an alkaline earth metal ion such as calcium or magnesium or an amine salt ion, some of which are known for this purpose, e.g. ar ^ alkylamine, such as dibenzylamine, N, N-dibenzylethylenediamine, a low alkylamine, such as methylamine, triethyl amine, t-butylamine and procaine, a low alkylpiperidine, such as N-ethylpiperidine, a hydroalkylamine, cyclohexylamine, di-cyclohexylamine 1-adamantanamine, and benzathine, or a salt derived from an amino acid, such as arginine, lysine, etc. The physiologically acceptable salts, such as the sodium or potassium salt, can be used in medicine as described below. and are recommended for this. These and other salts which are not necessarily physiologically acceptable are useful for separating and purifying a product for the purposes described below as well as purifying or separating intermediates as illustrated in the examples. These salts are obtained by reacting the acid of a compound with an equivalent of a base which provides the desired basic ion in the environment in which the salt is deposited or in an aqueous medium and then freeze drying. The free acid form can be liberated from the salt by conventional neutralization methods, for example with potassium bisulfate, hydrochloric acid, etc.
De verbindingen volgens de uitvinding remmen de om-30 zetting van het decapeptide angiotensins I in angiotensins II door het enzyme dat angiotensine omzet en kunnen daarom worden gebruikt voor het verminderen of verlichten van hypertensie bij verschillende zoogdieren, bijvoorbeeld katten, honden, muizen, ratten, enz. met een verhoogde bloeddruk, Zo zal dus door toediening van een doel-35 treffende hoeveelheid van een geneesmiddel dat één of een aantal 800020e 8 verbindingen met formule 1 en/of de fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan bevat hypertensie in een zoogdier, dat daaraan lijdt, worden verminderd of verlicht.The compounds of the invention inhibit the conversion of the decapeptide angiotensins I to angiotensins II by the enzyme that converts angiotensin and can therefore be used to reduce or alleviate hypertension in various mammals, eg cats, dogs, mice, rats, etc. with elevated blood pressure. Thus, by administration of an effective amount of a drug containing one or more of the 800020e 8 compounds of formula 1 and / or their physiologically acceptable salts, hypertension in a mammal suffering therefrom will be , are diminished or illuminated.
Een enkele dosis of bij voorkeur twee tot vier par-5 tiêle dagelijkse doses, verschaft óp een basis van ongeveer 0,1 tot 100 mg/kg/dag, bij voorkeur ongeveer 1 tot 15 mg/kg/dag, is geschikt voor het verlagen van de bloeddruk, zoals blijkt uit proeven op dieren beschreven door S.L. Engel, T.R, Schaeffer, M.H. Waugh en B. Rubin, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 143, 483 (1973). De verbinding 10 (en) volgens de uitvinding worden bij voorkeur oraal toegediend, doch parenterale routen, zoals subcutaan, intramusculair, intraveneus of intraperitoneaal, kunnen eveneens worden aangewend.A single dose, or preferably two to four partial daily doses, provided on a basis of about 0.1 to 100 mg / kg / day, preferably about 1 to 15 mg / kg / day, is suitable for lowering of blood pressure, as shown in animal experiments described by SL Engel, T.R, Schaeffer, M.H. Waugh and B. Rubin, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 143, 483 (1973). The compound 10 (s) of the invention are preferably administered orally, but parenteral routes, such as subcutaneous, intramuscular, intravenous or intraperitoneal, may also be employed.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen eveneens tezamen met een diureticum in een geneesmiddel worden opgenomen 15 ter behandeling van hypertensie. Een dergelijk geneesmiddel, dat een verbinding volgens de uitvinding en een diureticum bevat, kan in een doeltreffende hoeveelheid, die (voor een zoogdier van 70 kg) een totale dagelijkse dosis tussen ongeveer 30 en 600 mg, bij voorkeur ongeveer 30 tot 300 mg, van een verbinding volgens de uitvinding en 20 ongeveer 15 tot 300 mg, bij voorkeur ongeveer 15 tot 200 mg, van een diureticum bevat, aan een zoogdier dat daaraan behoefte heeft, worden toegediend. Voorbeelden van diuretica, die tezamen met een verbinding volgens de uitvinding kunnen worden toegepast, zijn de thiazidediuretica, bijvoorbeeld chloorthiazide, hydrochloorthiazide, 25 flumethiazide, hydroglumethiazide, bendroflumethiazide, methylchloor-thiazide, trichloormethiaizde, polythiazide en benzthiazide, evenals ethacrynzuur, tricrynafeen, chloorthalidon, furosemide, bumetanide, triamtereen, amiloride en spironolacton, alsmede de zouten van der-gelijke verbindingen.The compounds of the invention may also be incorporated into a medicament together with a diuretic to treat hypertension. Such a medicament containing a compound of the invention and a diuretic can be used in an effective amount, (for a 70 kg mammal) a total daily dose of between about 30 and 600 mg, preferably about 30 to 300 mg, of a compound of the invention and containing about 15 to 300 mg, preferably about 15 to 200 mg, of a diuretic to a mammal in need thereof. Examples of diuretics, which can be used in conjunction with a compound of the invention, are the thiazide diuretics, for example, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, flumethiazide, hydroglumethiazide, bendroflumethiazide, methylchlorothiazide, trichloromethyl, trichlorothiazide, ethylthiazide, furthiazamide, furthiazide , bumetanide, triamterene, amiloride and spironolactone, as well as the salts of such compounds.
30 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden toegepast voor het verlagen van de bloeddruk door ze te verwerken in geneesmiddelen, zoals tabletten, capsules en elixers voor orale toediening of in steriele oplossingen of suspensies voor parenterale toediening en toediening van deze preparaten. Hiertoe kan men ongeT 35 veer 10 tot 500 mg van een verbinding of mengsel van verbindingen 8000206 9 volgens de uitvinding net formule 1, en/of de fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan, tezamen net een fysiologisch aanvaardbare drager, excipiint, bindmiddel, verduurzaningsniddel, stabilisator, smaakstoffen en reukstoffen, enz., in een eenheidsdoseringsvozm, 5 zoals gebruikelijk is in de farmaceutische praktijk, opnemen. De hoeveelheid van het actieve bestanddeel(en) in deze geneesmiddelen is zodanig, dat een geschikte dosering in het aangegeven traject wordt verkregen.The compounds of the invention can be used to lower blood pressure by incorporating them into medicaments such as tablets, capsules and elixirs for oral administration or in sterile solutions or suspensions for parenteral administration and administration of these preparations. For this purpose, about 10 to 500 mg of a compound or mixture of compounds 8000206 9 according to the invention according to formula 1, and / or the physiologically acceptable salts thereof, together with a physiologically acceptable carrier, excipient, binder, preservative agent, stabilizer, can be used. incorporate flavors and fragrances, etc., in unit dosage form as is common in pharmaceutical practice. The amount of the active ingredient (s) in these drugs is such that an appropriate dosage in the indicated range is obtained.
Voorbeelden van toevoegsels, die in de tabletten, 10 capsules en overeenkomstige geneesmiddelen kunnen worden opgenomen, zijn de volgende, een bindmiddel, zoals gomtragacanth, acacia, maïszetmeel of gelatine, een excipiint, zoals dicalciumfosfaat of nicro-kristallijne cellulose, een middel dat het uiteenvallen bevordert, zoals maïszetmeel, aardappelzetmeel, alginezuur, enz., een smeermid-15 del, zoals magnesiumstearaat, een zoetmiddel, zoals sucrose, lactose of saccharine, een smaakmiddel, zoals pepermuntolie enz. Is de dose-ringsvorm een capsule, dan kan deze behalve de materialen van het hiervoor genoemde type een vloeibare drager, zoals eenbogemolie, bevatten. Eveneens kunnen verschillende andere materialen is be-20 kledingsmiddelen of middelen die op een andere wijze de fysische vormkan de doseringseenheid modificeren aanwezig zijn. Zo kunnen bijvoorbeeld tabletten met shellak, suiker of een mengsel hiervan zijn bekleed. Zo kan een siroop of elixer een actief bestanddeel, sucrose als zoetmiddel, methyl- en propylparabenen als varduurzamingsmidde-25 len, een kleurstof en een smaakmiddel, zoals een sinasappel- of kersensmaakstof, bevatten.Examples of additives that can be included in the tablets, 10 capsules and similar drugs are the following, a binder such as gum tragacanth, acacia, corn starch or gelatin, an excipient such as dicalcium phosphate or microcrystalline cellulose, a disintegrant such as corn starch, potato starch, alginic acid, etc., promotes a lubricant, such as magnesium stearate, a sweetener, such as sucrose, lactose or saccharin, a flavoring agent, such as peppermint oil, etc. the materials of the aforementioned type contain a liquid carrier, such as a bogem oil. Also, various other materials, coatings or agents that otherwise modify the physical form and the dosage unit may be present. For example, tablets may be coated with shellac, sugar or a mixture thereof. For example, a syrup or elixir may contain an active ingredient, sucrose as a sweetener, methyl and propyl parabens as preservatives, a colorant and a flavoring agent, such as an orange or cherry flavor.
Steriele geneesmiddelen voor injectiedoeleinden volgens kunnen gebruikelijke farmaceutische methoden worden verkregen door een actief bestanddeel in een drager, zoals water voor injectie-30 doeleinden, een in de natuur voorkomende plantaardige olie, zoals sesamolie, kokosnootolie, aardnotenolie, katoenzaadolie, enz., of een synthetische olie, zoals ethyloleaat, op te lossen of te suspenderen.Injectable sterile drugs by conventional pharmaceutical methods can be obtained by an active ingredient in a carrier, such as water for injection purposes, a naturally occurring vegetable oil, such as sesame oil, coconut oil, peanut oil, cottonseed oil, etc., or a synthetic dissolve or suspend oil, such as ethyl oleate.
8000206 108000206 10
Voorbeeld XExample X.
trans-1-/ D-(3-acetylthlo) -2-methyl-l-oxopropyl7-4-/"7~ (methylamlno) -carbonyl?-οχγ7-L-proline« 5 a) N-Carboben2yloxy-trans-4-hydroxy-L-prollne.trans-1- / D- (3-acetylthlo) -2-methyl-1-oxopropyl7-4 - / "7 ~ (methylamlno) -carbonyl? -οχγ7-L-proline" 5 a) N-Carbobenyloxy-trans-4 -hydroxy-L-prollne.
Men liet 26,5 g (0,20 mol) trams-4-hydroxy-L-proline en 32,8 ml (0,23 mol) benzylchloorformiaat in aanwezigheid van 20 g (0,20 mol) kaliumbicarbonaat en 69,2 g (0,50 mol) kaliumcarbonaat reageren in 200 ml water en 100 ml aceton, waarna men het verkregen 10 reactiemengsel met 90 ml geconcentreerd zoutzuur opwerkte op de wijze als beschreven in Can. J. Biochem. en Physiol. 32., 584 (1959).26.5 g (0.20 mol) of trams-4-hydroxy-L-proline and 32.8 ml (0.23 mol) of benzyl chloroformate were left in the presence of 20 g (0.20 mol) of potassium bicarbonate and 69.2 g (0.50 mol) potassium carbonate react in 200 ml water and 100 ml acetone, after which the resulting reaction mixture is worked up with 90 ml concentrated hydrochloric acid as described in Can. J. Biochem. and Physiol. 32, 584 (1959).
Ter vorming van het cyclohexylaminezout. liet men het verkregen product reageren met cyclohexylamine, opbrengst: 69 g, smeltpunt: 193-195°C. Door 34 g van dit zout te neutraliseren met IN zoutzuur 15 verkreeg men 27 g van het vrije zuur als een kleurloze glas.To form the cyclohexylamine salt. the resulting product was reacted with cyclohexylamine, yield: 69 g, melting point: 193-195 ° C. Neutralizing 34 g of this salt with 1N hydrochloric acid gave 27 g of the free acid as a colorless glass.
/ <*_7q - 70° (c, 1% in chloroform)./ <* _ 7q - 70 ° (c, 1% in chloroform).
b) De methylester van N-carbobenzyloxy^trans-4-hydroxy-L-proline.b) The methyl ester of N-carbobenzyloxy-trans-4-hydroxy-L-proline.
Men veresterde 12,4 g (0,047 mol) N-carbobenzyloxy-20 trans-4-hydroxy-L-proline op de wijze als beschreven in J.A.C.S. 79., 191 (1957) in dioxan-ether met diazomethaan. Ter vermijding van het vastworden van dioxan werd aangevangen met het toevoegen van diazomethaan bij 10°c en wend het toevoegen voltooid bij 0-2°c. De opbrengst van de methylester van N-carbobenzyloxy-trans-4-hydroxy-L-25 proline ate een vrijwel kleurloze, visceuze olie bedroeg 14,6 g (100 %).12.4 g (0.047 mol) of N-carbobenzyloxy-20 trans-4-hydroxy-L-proline were esterified in the manner described in J.A.C.S. 79, 191 (1957) in dioxane ether with diazomethane. To avoid dioxane solidification, the addition of diazomethane was started at 10 ° C and the addition completed at 0-2 ° C. The yield of the methyl ester of N-carbobenzyloxy-trans-4-hydroxy-L-25 proline, which is an almost colorless, viscous oil, was 14.6 g (100%).
/”α ?D * -62 (c, 1 % in chloroform)./ Α? D * -62 (c, 1% in chloroform).
c) De methylester van trans-N-carbdbenzyloxy-4-/~/“(methylamino)-30 carbonyl7-oxy7-L-prollne.c) The methyl ester of trans-N-carbdbenzyloxy-4- / / (methylamino) -30 carbonyl7-oxy7-L-prollne.
Men voegde aan een geroerde oplossing van 6,0 g (0,021 mol) van de methylester van N-carbobenzyloxy-trans-4-hydroxy-L-proline (J.A.C.S. 79 supra) in 120 ml benzeen 6 ml (0,10 mol) me-thylisocyanaat toe en liet dit reactiemengsel een nacht bij kamer-35 temperatuur staan. Nadat men het 1 uur onder terugvloeikoeling had 800020? „ -4 11 gekookt, verwijderde men het oplosmiddel met behulp van een roterende verdampingsinrichting, tenslotte bij 0,2 mm en 50°C. Vervolgens nam men het verkregen viskeuze residu op in 150 ml diethylether, waste het driemalen met 50 ml water en droogde het boven magnesium-5 sulfaat. Door afdestilleren van de ether verkreeg men 6,5 g (90 %) van een siroopachtig product, de aethylester van trans-N-carboben-zyloxy-4-//~ (methylamino)carbonyl/oxj?-L-proline.To a stirred solution of 6.0 g (0.021 mol) of the methyl ester of N-carbobenzyloxy-trans-4-hydroxy-L-proline (JACS 79 supra) in 120 ml of benzene was added 6 ml (0.10 mol) with ethyl isocyanate and allowed this reaction mixture to stand overnight at room temperature. After refluxing it for 1 hour 800020? Boiled, the solvent was removed using a rotary evaporator, finally at 0.2 mm and 50 ° C. The obtained viscous residue was then taken up in 150 ml diethyl ether, washed three times with 50 ml water and dried over magnesium 5 sulfate. Distillation of the ether yielded 6.5 g (90%) of a syrupy product, the ethyl ester of trans-N-carboben-zyloxy-4- (methylamino) carbonyl / ox-L-proline.
d) Trans-N-carbobenzyloxy-4-// (methylamino) carbonyl7-oxy7-L-prollne.d) Trans-N-carbobenzyloxy-4 - // (methylamino) carbonyl7-oxy7-L-prollne.
10 Hen loste 7,6 g (0,023 mol) van de ruwe ester van deel c op in 60 ml methanol, druppelde aan deze oplossing bij een temperatuur tussen -1 en 4°C 14 ml (0,028 mol) 2N-natriumhydroxyde toe en hield dit reactiemengsel eerst 1 uur op 0°c en daarna een nacht op kamertemperatuur. Na verwijderen van ongeveer de helft van 15 het oplosmiddel met behulp van een roterende verdampingsinrichting verdunde men de verkregen oplossing met 160 ml water, waste met diethylether uit (deed de wasvloeistoffen weg), zuurde onder koelen aan met 5,5 ml van 1:1 zoutzuur tot pH 2 en extraheerde viermalen met 75 ml ethylacetaat. De gecombineerde extracten werden uitgewas-20 sen met 50 ml van een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en gedroogd boven magnesiumsulfaat, waarna men door af destilleren van het oplosmiddel 7,2 g van een zeer viskeuze siroop verkreeg. Men loste deze siroop op in 30 ml ethanol, behandelde deze oplossing met 2,3 g cyclohexylamine in 5 ml ethanol en verdunde met 25 600 ml diethylether. Door enten en wrijven scheidde het kristallijne cyclohexylaminezout zLch af. De opbrengst bedroeg na een nacht koelen 8,5 g, smeltpunt: 172-174°c. / * -20° (c, 1 % in ethanol).10 Hen dissolved 7.6 g (0.023 mol) of the crude ester of part c in 60 ml of methanol, added dropwise to this solution at a temperature between -1 and 4 ° C, 14 ml (0.028 mol) of 2N sodium hydroxide and kept this reaction mixture first at 0 ° C for 1 hour and then at room temperature overnight. After removing about half of the solvent using a rotary evaporator, the resulting solution was diluted with 160 ml of water, washed with diethyl ether (discarded washings), acidified with 5.5 ml of 1: 1 with cooling hydrochloric acid to pH 2 and extracted four times with 75 ml of ethyl acetate. The combined extracts were washed with 50 ml of a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate to obtain 7.2 g of a highly viscous syrup by distilling off the solvent. This syrup was dissolved in 30 ml of ethanol, treated with 2.3 g of cyclohexylamine in 5 ml of ethanol and diluted with 600 ml of diethyl ether. The crystalline cyclohexylamine salt separated off by grafting and rubbing. The yield after cooling overnight was 8.5 g, melting point: 172-174 ° C. / * -20 ° (c, 1% in ethanol).
Na kristalliseren uit 25 ml isopropanol woog het kleurloze, vaste trans-N-carbobenzyloxy-4-/7** (methylamino)carbonyl7oxy7-L-proline.After crystallization from 25 ml of isopropanol, the colorless solid trans-N-carbobenzyloxy-4- / 7 ** (methylamino) carbonyl-7oxy-7-L-proline weighed.
30 cyclohexylaminezout 7,8 g, smeltpunt: 174-176oc.Cyclohexylamine salt 7.8 g, melting point: 174-176 ° C.
/~a 725 - -18° (c, 1 % in ethanol).~ a 725 - -18 ° (c, 1% in ethanol).
- - D- - D
Men suspendeerde het verkregen cyclohexylaminezout in 60 ml ethylacetaat, roerde deze suspensie en behandelde haar met 40 ml lN-zoutzuur. Zodra twee heldere lagen waren verkregen werden 35 deze gescheiden, werd de verkregen waterlaag driemalen geëxtraheerd 8000206 12 met 60 ml extra ethylacetaat en werden de samengevoegde organische lagen boven magnesiumsulfaat gedroogd. Door af destilleren van het oplosmiddel verkreeg men 5,5 g (81 %) van het glasachtige vrije zuur.The resulting cyclohexylamine salt was suspended in 60 ml of ethyl acetate, this suspension was stirred and treated with 40 ml of 1N hydrochloric acid. Once two clear layers were obtained, they were separated, the resulting water layer was extracted three times 8000206 12 with 60 ml of additional ethyl acetate and the combined organic layers were dried over magnesium sulfate. By distilling off the solvent, 5.5 g (81%) of the glassy free acid were obtained.
5 e) trans-4-// (methylamino)carbonyl/-oxy/-L-prollne.E) trans-4 - // (methylamino) carbonyl / -oxy / -L-prollne.
Hen behandelde een oplossing van 2,7 g (0,0084 mol) trans-N-carbobenzyloxy7-4-//~ (methylamino)carbonyl7oxy7-L-proline in 100 ml van een mengsel van methanol en water (2:1) met 1 g 5 % palladium op kool en 45 lb. waterstof en schudde dit mengsel 6 uren 10 in een hydrogeneringsinrichting volgens Parr. Daarna filtreerde men de katalysator af in een stikstof atmosfeer, waste met methanol en dampte de samengevoegde filtraten, tenslotte bij een druk tussen 0,1-0,2 nm, in, eaardoor men 1,5 g (96 %) van een residu verkreeg, dat langzamerhand uitkristalliseerde, waardoor men trans-4-/7 (me-15 thylamino)carbonyl7oxy7-L-proline als een grijsachtig vast product verkreeg. Smeltpunt: 213-215°c (ontl.), voorafgegaan door geleidelijk donker worden en sinteren. /”α 7β * ”12° (c, 0,25 % in 1:3 ethanol-methanol).They treated a solution of 2.7 g (0.0084 mol) of trans-N-carbobenzyloxy7-4 - // ~ (methylamino) carbonyl7oxy7-L-proline in 100 ml of a mixture of methanol and water (2: 1) with 1 g 5% palladium on charcoal and 45 lb. hydrogen and shake this mixture in a hydrogenator according to Parr. The catalyst was then filtered in a nitrogen atmosphere, washed with methanol and the combined filtrates were evaporated, finally at a pressure between 0.1-0.2 nm, to obtain 1.5 g (96%) of a residue. which gradually crystallized to yield trans-4/7 (methyl-thylamino) carbonyl-7oxy-7-L-proline as a grayish solid product. Melting point: 213-215 ° C (dec.), Preceded by gradual darkening and sintering. / "Α 7β *" 12 ° (c, 0.25% in 1: 3 ethanol-methanol).
20 f) Trans-l-/~D-(3-acety1thio)-2-methy1-1-oxopropyl7-4-//~(methy 1-amino)carbonyl7oxy7-L-proline.F) Trans-1- (D- (3-acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl-7-4 - // (methyl-1-amino) carbonyl-7oxy7-L-proline.
Men koelde een geroerde oplossing van 2,9 g (0,0154 mol) trans-4-/ (methylamino)carbonyl7oxy7-L-proline in 45 ml water af tot 5°C en voegde hieraan in porties vast natriumcarbonaat 25 tot pB 8,5 (ongeveer 0,4 g nodig) toe. Terwijl men het roeren en koelen voortzette, voegde men met behulp van een pipet een oplossing van 3,1 g (0,017 mol) D-3-acetylthio-2-methylpropanoylchloride in 4 ml diethylether in porties toe, waarbij men door toedruppelen van 25 % (gew./vol.) natriumcarbonaat de pH tussen 7,0 en 8,0 hield, 30 Na ongeveer 10 min. stabiliseert de pH zich tussen 8,1 en 8,3 (waarbij ongeveer 14 ml van de natriumcarbonaatoplossing waren toegevoegd). Na het voortzetten van het roeren en koelen gedurende in totaal 1,25 uren waste men de oplossing met 50 ml ethylacetaat, bracht een laag van 50 ml ethylacetaat aan, roerde, koelde en zuurde zorgvuldig met 35 1:1 zoutzuur aan tot pH: 2,0. Na verzadigen met natriumchloride 8000206 13 scheidde men de lagen af, extraheerde de waterfase driemalen met 50 ml extra ethylacetaat, droogde de samengevoegde organische lagen boven magnesiuasulf aat en destilleerde het oplosmiddel af, tenslotte bij een druk van 0,2 mm, waardoor men 5,3 g van een glasachtig resi-5 du verkreeg. Men loste dit op in 40 ml ethylacetaat en behandelde deze oplossing met een oplossing van 2,8 g dicyclohexylamine in 15 mi ethylacetaat» Door enten en wrijven scheidde het kristallijne trans-l-/~D-(3-acetylthio)-2-methyl-l-oxypropyl/-4»·// (methylamino)-carbonyl7axy7-I»-proline. dicyclohexylamine zich af, dat, na een 10 nacht koelen, 5,8 g woog. Bet kleurloze product smolt tussen 187 en 189°C (s. 183°C), /"a_7p6- -64° (c, 1 % in MeOH). Na herkristalli-seren uit een mengsel van 15 ml methanol en 100 ml diethylether woog het kleurloze, vaste product 4,5 g. smeltpunt: 190-192°C, /"a_/^5 - -67° (c, 1 1 in MeOH).A stirred solution of 2.9 g (0.0154 mol) of trans-4- (methylamino) carbonyl-7oxy-7-L-proline in 45 ml of water was cooled to 5 ° C and solid sodium carbonate 25 to pB 8 was added thereto. 5 (about 0.4 g needed). While stirring and cooling were continued, a solution of 3.1 g (0.017 mol) of D-3-acetylthio-2-methylpropanoyl chloride in 4 ml of diethyl ether was added in portions using a pipette, adding 25% dropwise (w / v) sodium carbonate kept the pH between 7.0 and 8.0. After about 10 minutes, the pH stabilizes between 8.1 and 8.3 (with about 14 ml of the sodium carbonate solution added). After continuing stirring and cooling for a total of 1.25 hours, the solution was washed with 50 ml of ethyl acetate, a layer of 50 ml of ethyl acetate was added, stirred, cooled and acidified carefully with 35 1: 1 hydrochloric acid to pH: 2 , 0. After saturation with sodium chloride 8000206 13, the layers were separated, the aqueous phase was extracted three times with 50 ml of additional ethyl acetate, the combined organic layers were dried over magnesium sulfate and the solvent was distilled off, finally at a pressure of 0.2 mm, yielding 5. 3 g of a glassy residue were obtained. This was dissolved in 40 ml of ethyl acetate and this solution was treated with a solution of 2.8 g of dicyclohexylamine in 15 ml of ethyl acetate. Grafting and rubbing separated the crystalline trans-1- (D-3-acetylthio) -2-methyl -1-oxypropyl / -4 / // (methylamino) -carbonyl-7axy7-1 / -proline. dicyclohexylamine, which, after overnight cooling, weighed 5.8 g. The colorless product melted between 187 and 189 ° C (s. 183 ° C), α7p6- -64 ° (c, 1% in MeOH). After recrystallization from a mixture of 15 ml of methanol and 100 ml of diethyl ether, weighed the colorless solid product 4.5 g. melting point: 190-192 ° C, / α / 55 - -67 ° (c, 1 L in MeOH).
15 Men maakte uit het dicyciohexylaminezout het zuur vrij door het zout te suspenderen in 50 ml ethylacetaat, de suspensie af te koelen en te behandelen met 50 ml van een 10 % kaliua-bisulfaatoplossing en te»eren totdat twee heldere lagen waren gevormd. Na afscheiden extraheerde men de waterlaag driemalen met 50 ml 20 ethylacetaat, droogde de samengevoeg-de organischelagen boven magne-siumsulfaat en destilleerde het oplosmiddel af, waardoor men 2,8 g (55 %) trans-l-/”b-(3-acetylthio)-2-methyl-l-oxypropyl7-4-/7”(methyl-amino) carbonyl7oxy7-L-proline als een schuimachtig, hygroscopisch residu verkreeg.The acid was liberated from the dicyciohexylamine salt by suspending the salt in 50 ml of ethyl acetate, cooling the suspension and treating with 50 ml of a 10% potassium bisulfate solution and honing until two clear layers were formed. After separation, the aqueous layer was extracted three times with 50 ml of ethyl acetate, the combined organic layers were dried over magnesium sulfate and the solvent was distilled off, yielding 2.8 g (55%) of trans-1 - / - b- (3- acetylthio) -2-methyl-1-oxypropyl7-4- / 7 "(methyl-amino) carbonyl7oxy7-L-proline as a foamy hygroscopic residue.
2323
Voorbeeld IXExample IX
trans-1-(D-3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-4-/7“ (methylamino)carbo-nyl7oxy/-L-proline.trans-1- (D-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -4- / 7 "(methylamino) carbonyl 7oxy / -L-proline.
Men leidde argon gedurende 10 min. door een koude 30 oplossing van 6 ml geconcentreerde ammoniumhydroxyde in 4 ml water. Daarna voegde men deze oplossing onder koelen en een atmosfeer van argon toe aan het product van voorbeeld 1 en schudde het verkregen mengsel in een ijsbad (ongeveer 3 min.) totdat men een lichtgele oplossing verkreeg. Men zette het roeren in een argonatmosfeer en 35 bij kamertemperatuur gedurende in totaal 2 uren voort/ waarna men de 8000206 14 oplossing extraheerde met 20 ml ethylacetaat (deze en de daarna volgende behandelingen werden zoveel mogelijk in een argonatmosfeer uitgevoerd). Daarna koelde men de waterlaag, roerde, bedekte deze met 20 ml ethylacetaat en aiurde in porties aan met ongeveer 13 ml 5 1:1 zoutzuur. Vervolgens scheidde men de lagen, extraheerde water fase driemalen met 20 ml extra ethylacetaat, droogde de samengevoegde ethylacetaatlagen boven magnesiumsulfaat en destilleerde het oplosmiddel af, waardoor men trans-l-(D-3-mercapto-2-methyl-l-oxopro-pyl)-4-// (methylaminó)carbonyl/ox^Z-L-proline als een kleverig, 10 schuimachtig residu verkreeg. Hen wrèéf dit met diethylether en herhaalde de verdampingsbehandeling, tenslotte bij een druk tussen 0,1 en 0,2 mm, waardoor men 2,2 g (90 % van het product als een kleurloos, enigszins hygroscopisch, amorf product, smeltpunt: 54-57°c, (S, 45°) verkreeg. / a · -53° (c, 1 % in ethanol).Argon was passed through a cold solution of 6 ml of concentrated ammonium hydroxide in 4 ml of water for 10 min. This solution was then added to the product of Example 1 under cooling and an atmosphere of argon and the resulting mixture was shaken in an ice bath (about 3 min.) Until a pale yellow solution was obtained. Stirring was continued in an argon atmosphere and at room temperature for a total of 2 hours / after which the 8000206 14 solution was extracted with 20 ml of ethyl acetate (this and subsequent treatments were carried out as much as possible in an argon atmosphere). The water layer was then cooled, stirred, covered with 20 ml of ethyl acetate, and aliquoted with approximately 13 ml of 5 1: 1 hydrochloric acid. The layers were then separated, extracted water phase three times with 20 ml of additional ethyl acetate, the combined ethyl acetate layers were dried over magnesium sulfate and the solvent was distilled off, yielding trans-1- (D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) ) -4 - // (methylamino) carbonyl / ox 2 ZL-proline as a tacky foamy residue. Give them this with diethyl ether and repeat the evaporation treatment, finally at a pressure between 0.1 and 0.2 mm, giving 2.2 g (90% of the product as a colorless, slightly hygroscopic, amorphous product, melting point: 54- 57 ° C, (S, 45 °) Ob./a · -53 ° (c, 1% in ethanol).
15 De racemische vormen van de eindproducten verkregen bij elk van de voorgaande voorbeelden werden verkregen door toepassing van de DL-vorm van het amino-uitgangsmateriaal in plaats van de L-vorm.The racemic forms of the final products obtained in any of the previous examples were obtained using the DL form of the amino starting material instead of the L form.
Op overeenkomstige wijze werden de D-vormen van de 20 eindproducten in elk van de voorgaandevoorbeelden verkregen door uit te gaan van de D-vorm van het amino-uitgangsmateriaal in plaats van de L-vorm.Similarly, the D-forms of the final products in each of the previous examples were obtained by starting from the D-form of the amino starting material instead of the L-form.
Voorbeeld IIIExample III
25 a) De methylester van N-carbobenzyloxy-cls-4-hydroxy-L-proline.A) The methyl ester of N-carbobenzyloxy-cls-4-hydroxy-L-proline.
Hen loste 6,5 'g (0,024 mol) N-carbobenzyloxy-cis-4-hydroxy-L-proline /"j.A.C.S., TSj 189 (1957)./ op in 65 ml methanol, roerde deze oplossing en voegde hieraan 0,65 ml geconcentreerd zwavelzuur toe. Na 30 min. roeren bij kamertemperatuur liet men de op-30 lossing een nacht staan. Daarna verwijderde men hiervan het grootste gedeelte van het oplosmiddel met behulp van een roterende verdampings-inrichting, nam het verkregen, olieachtige residu (13 g) op in 70 ml diethylether en waste met 35 ml van een 10 % natriumbicarbonaatop-lossing. De wasvloeistof werd weer geextraheerd met 35 ml diethyl-35 ether, tezamen gevoegde organische lagen werden gedroogd boven mag- 80 0 0 2 0 5 15 nesiumsdfaat en de diethylather werd afgedestilleerd, waardoor sen 6,5 g (96 %) van het product als een lichtgele viskeuze olie ver--25 o kreeg. / ct_/D * "24 (c, 1 % in chloroform), 5 b) De methylester van cis-N-carbobenzyloxy-4-/7~ (methylamlno)carbo-nyl7-oxy7-L-prollne.Hen dissolved 6.5 g (0.024 mol) of N-carbobenzyloxy-cis-4-hydroxy-L-proline / JACS, TSj 189 (1957) / in 65 ml of methanol, stirring this solution and adding 0.65 ml of concentrated sulfuric acid After stirring at room temperature for 30 min, the solution was allowed to stand overnight, after which most of the solvent was removed by rotary evaporator, the resulting oily residue (13 g) in 70 ml of diethyl ether and washing with 35 ml of a 10% sodium bicarbonate solution The washing liquid was again extracted with 35 ml of diethyl-35 ether, combined organic layers were dried over magnesium dphate and the diethylather was distilled off to give 6.5 g (96%) of the product as a pale yellow viscous oil - 25 o / ct_ / D * "24 (c, 1% in chloroform), 5 b) The methyl ester of cis-N-carbobenzyloxy-4- (7- (methylamino) carbonyl-7-oxy7-L-prollne.
Men voegde aan een g£oerde oplossing van 5,4 g (0,019 mol) van de methylester van N-carbobenzyloxy-cis-4-hydroxy-L-proline in 120 ml acetonitril eerst 5,4 ml triethylamine en daarna 10 5,4 ml methylisocyanaat toe. Nadat men het reactiemengsel een nacht bij kamertemperatuur had gehouden en 2 uren onder terugvloeikoeling had gekookt, werkte men het reactiemengsel op op de wijze als beschreven in voorbeeld 1c, waardoor men 5,6 g (86 %) van een lichtgele viskeuze olie verkreeg.To a solution of 5.4 g (0.019 mol) of the methyl ester of N-carbobenzyloxy-cis-4-hydroxy-L-proline in 120 ml of acetonitrile was added first 5.4 ml of triethylamine and then 5.4 ml of methyl isocyanate. After the reaction mixture was held overnight at room temperature and refluxed for 2 hours, the reaction mixture was worked up as described in Example 1c to obtain 5.6 g (86%) of a pale yellow viscous oil.
15 c) cis-N-(Carbobenzyloxy-4-/7 (methylamlno)carbonyl7-oxy7-L-prollne.C) cis -N- (Carbobenzyloxy-4- / 7 (methylamino) carbonyl7-oxy7-L-prollne.
Men verzeepte 5,6 g (0,017 mol) van de ruwe ester van deel b met 11 ml (0,022 mol) 2N-natriumhydroxyde in 45 ml methanol, zoals beschreven in voorbeeld ld, waardoor men 5,1 g van een 20 schuimachtig residu verkreeg. Het kleurloze cyclohexylaminezout, bereid in 25 ml ethanol en 400 ml dLethylether onder toepassing van 1,7 g cyclohexylamine, woog 4,8 g; smeltpunt: 171-173°C.5.6 g (0.017 mol) of the crude ester of part b were saponified with 11 ml (0.022 mol) of 2N sodium hydroxide in 45 ml of methanol as described in example 1d to obtain 5.1 g of a foamy residue . The colorless cyclohexylamine salt, prepared in 25 ml of ethanol and 400 ml of methyl ether using 1.7 g of cyclohexylamine, weighed 4.8 g; melting point: 171-173 ° C.
- -25 o / q/D “ -16 (c, 1 % in ethanol). Een monster herkristalliseerd uit een mengsel van ethanol en diethylether vertoonde geen verandering in 25 smeltpunt of optische rotatie.-25 o / q / D -16 (c, 1% in ethanol). A sample recrystallized from a mixture of ethanol and diethyl ether showed no change in melting point or optical rotation.
Het cyclohexylaminezout gaf 3,5 g (65 %) van het vrije zuur als een kleurloos, schuimachtig residu.The cyclohexylamine salt gave 3.5 g (65%) of the free acid as a colorless, foamy residue.
d) cis-4-/7~(methylamlno)carbonyl7oxy7-L-proline, 30 Men hydrogeneerde 3,5 g (0,011 mol) cis-N-carbobenzyl- oxy-4-// (methylamlno)carbonyl/oxy7-L-proline in 130 ml van een mengsel van methanol en water (2:1) onder toepassing van 1,3 g van een mengsel van methanol en water (2:1) en 1,3 g 5 t palladium op kool, zoals beschreven in voorbeeld Ie, waardoor men 1,9 g (95 %) 35 van het product als een grijsachtig, vast product verkreeg. Smelt- 8000206 16 punt: 232-234°c (ontl.), voorafgegaan door geleidelijk donker worden ** -25 o en sinteren. / α / -42 (c, 0,5 % in 1:1 methanol-water).d) cis-4- / 7- (methylamlno) carbonyl7oxy7-L-proline, 3.5 g (0.011 mol) of cis-N-carbobenzyloxy-4 - // (methylamlno) carbonyl / oxy7-L- were hydrogenated proline in 130 ml of a mixture of methanol and water (2: 1) using 1.3 g of a mixture of methanol and water (2: 1) and 1.3 g of 5 t palladium on charcoal, as described in example Ie to obtain 1.9 g (95%) of the product as a grayish solid product. Melt-8000206 16 point: 232-234 ° C (dec.), Preceded by gradual darkening ** -25 o and sintering. / α / -42 (c, 0.5% in 1: 1 methanol-water).
e) cis-1-/ D-(3-acetylthlo)-2-methyl-l-oxopropyl7-4-1/7 (methylamino) - mm mm 5 carbonyl/oxy/-L-proline.e) cis-1- / D- (3-acetylthlo) -2-methyl-1-oxopropyl7-4-1 / 7 (methylamino) mm mm 5 carbonyl / oxy / -L-proline.
De reactie van 1,85 g (0,0098 mol) cis-4-// (methylamino) carbonyl7oxy7“L-proline en 2,0 g (0,011 mol) D-3-acetylthio-2-methylpropanoylchloride in 30 ml water in aanwezigheid van natrium-carbonaat, joals in voorbeeld If, gaf 3,35 g van een gomachtig pro-10 duet. Het dicyclohexylaminozout, bereid in 35 ml ethylacetaat onder toepassing van 1,8 g dicyclohexylamine, woog 4,0 g; smeltpunt: 177-179°C. / e * -54° (c, 1 * in methanol).The reaction of 1.85 g (0.0098 mol) cis-4 - // (methylamino) carbonyl 7oxy 7 "L-proline and 2.0 g (0.011 mol) D-3-acetylthio-2-methylpropanoyl chloride in 30 ml water in presence of sodium carbonate, as in Example If, gave 3.35 g of a gummy pro-10 duet. The dicyclohexylamino salt, prepared in 35 ml of ethyl acetate using 1.8 g of dicyclohexylamine, weighed 4.0 g; melting point: 177-179 ° C. / e * -54 ° (c, 1 * in methanol).
Na behandeling met 20 ml acetonitril en afkoelen woog het kleurloze, vaste product 3,6 g, smeltpunt:179-181°C.After treatment with 20 ml of acetonitrile and cooling, the colorless solid product weighed 3.6 g, melting point: 179-181 ° C.
15 / a_/^5 * -54° (c, 1 % in methanol).15 / α / 5 * -54 ° (c, 1% in methanol).
Behandeling met een 10 % oplossing van kaliumbisul-faat en extraheren in ethylacetaat gaf 2,5 g (76 %) van het vrije zuur als een kleurloos, schuimachtig residu.Treatment with a 10% solution of potassium bisulfate and extraction in ethyl acetate gave 2.5 g (76%) of the free acid as a colorless, foamy residue.
20 Voorbeeld IVExample IV
cis-1-(D-3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-4-/7 (methylamino)carbo-nyl7oxy7-L-proline.cis-1- (D-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -4- / 7 (methylamino) carbonyl 7oxy 7-L-proline.
Door behandeling van het materiaal van voorbeeld III met 5,5 ml geconcentreerde ammoniumhydroxyde in 12,5 ml water volgens 25 de werkwijze beschreven in voorbeeld II verkreeg men 1,8 g (82 %) van het product als een kleurloze, hygroscopische, kleverige schuim.Treatment of the material of Example III with 5.5 ml of concentrated ammonium hydroxide in 12.5 ml of water according to the procedure described in Example II gave 1.8 g (82%) of the product as a colorless, hygroscopic, sticky foam .
/ a_7^ ~ “59° (c, 1 * in ethanol)./ a_7 ^ ~ 59 ° (c, 1 * in ethanol).
Voorbeeld VExample V
30 cis-1-/ D-(3-Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl7-4-/7~(athylamino)carbo- nyl7oxy7-L-prollne.Cis-1- / D- (3-Acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl7-4- / 7- (athylamino) carbonyl7oxy7-L-prollne.
Onder toepassing van de werkwijze vein voorbeeld III, echter onder toepassing van ethylisocyanaat voor het methylisocya-naat van deel b, verkreeg men cis-1-/~D-(3-acetylthio)-3-methyl-l-35 oxopropyl7-4-//~ (ethyl amino) carbonyl7oxy7-I<-proline.Using the procedure of example III, but using ethyl isocyanate for the methyl isocyanate of part b, cis-1- / -D- (3-acetylthio) -3-methyl-1-35-oxopropyl7-4- // ~ (ethyl amino) carbonyl 7oxy 7-11 proline.
800020e » 17800020e »17
Voorbeeld VIExample VI
cis-l-(D-3-Mercapto-2-ciethyl-l-oxopropyl)-4-// (ethylamino)carbonyl/-oxy/-L-proll.ne,cis-1- (D-3-Mercapto-2-ethyl-1-oxopropyl) -4 - // (ethylamino) carbonyl / -oxy / -L-proll.ne,
Door behandeling van het materiaal van voorbeeld V 5 met ammonia volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld IV verkreeg men cis-1-(D-3-mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-4-/7 (ethylamino)- carbonyl/oxy7-L-proline.Treatment of the material of Example V 5 with ammonia according to the method described in Example IV gave cis-1- (D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -4- / 7 (ethylamino) -carbonyl / oxy7-L-proline.
Voorbeeld VIIExample VII
10 cis-l-/ D-(3-acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl7-4-/7 (propylamino)-carbonyl7oxy7-L-prollne.10 cis-1- / D- (3-acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl7-4- / 7 (propylamino) -carbonyl7oxy7-L-prollne.
Onder toepassing van de werkwijze beschreven in voorbeeld lllr waarbij echter n-propylisocyanaat in plaats van het methyl!socyanaat van deel b wordt toegepast, verkreeg men cis-1-/ D-15 (3-acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl7-4-// (propylamino)carbonyl7-oxy7-L-proline.Using the procedure described in Example III using n-propyl isocyanate instead of the methyl socyanate of part b, cis-1 / D-15 (3-acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl7 was obtained -4 - // (propylamino) carbonyl7-oxy7-L-proline.
Voorbeeld VIIIExample VIII
cis—1—(P-3-Mercapto—2—methyl—1-oxopropyl)-4-/7 (propylamino)carbonyl/-20 oxy7-L-prollne.cis -1- (P-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -4- / 7 (propylamino) carbonyl / -20 oxy7-L-prollne.
Door behandeling van het materiaal van voorbeeld VII met ammonia volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld IV verkreeg men cis-1-(D-3-mercapto-2-methyl~l-oxopropyl)-4-/7 (propylamino)-carbonyl7oxy7-L-proline.Treatment of the material of Example VII with ammonia according to the procedure described in Example IV gave cis-1- (D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -4- / 7 (propylamino) -carbonyl7oxy7-L -proline.
2525
Voorbeeld IXExample IX
cis-1-/ D-(3-Acetylthlo)-2-methyl-l-CTopropyl7-4-//‘~ (fenylamlno)-carbonyl7oxy7-L-prolIne.cis-1- / D- (3-Acetylthlo) -2-methyl-1-CTopropyl7-4 - // (phenylamino) carbonyl7oxy7-L-proline.
Onder toepassing van de werkwijze van voorbeeld III, 30 echter onder vervanging van het methylisocyanaat in deel b door fenylisocyanaat verkreeg men cis-l-/“D-(3-acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl7-4-//"(fenylamino)-carbonyl7oxy7-L-proline.Using the procedure of Example III, 30, however, replacing the methyl isocyanate in part b with phenyl isocyanate gave cis-1 - / "D- (3-acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl7-4 - //" (phenylamino) -carbonyl7oxy7-L-proline.
8000206 188000206 18
Voorbeeld XExample X.
cis-l-(D-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-// (fenylamino)carbonyl7-oxy7-L-proIine.cis-1- (D-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -4 - // (phenylamino) carbonyl-7-oxy7-L-proline.
Door behandeling van het materiaal van voorbeeld IX 5 met ammonia volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld IV heeft men cis-l-(D-3-mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-4-//”(fenylamino)-carbonyl/ox^/-L-proline verkregen.Treatment of the material of Example IX 5 with ammonia according to the method described in Example IV gives cis-1- (D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -4- // ”(phenylamino) -carbonyl / ox ^ / - L-proline obtained.
Voorbeeld XIExample XI
10 cis-1-/ D-(3-Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl7-4-/7 (4-chloorfenyl)- carbonyl7oxy7-Ii-proline,10 cis-1- / D- (3-Acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl7-4- / 7 (4-chlorophenyl) -carbonyl7oxy7-11-proline,
Onder toepassing van de werkwijze beschreven in voorbeeld III, echter onder vervanging van het methylisocyanaat van deel b door 4-chloorfenylisocyanaat, heeft men cis-1-/~d-(3-acetyl-lS thio)-2-methyl-l-oxopropyl)-4-/7"(4-chloorfenyl)carbony l7oxy7-l*- proline bereid.Using the procedure described in Example III, but replacing the methyl isocyanate of part b with 4-chlorophenyl isocyanate, one has cis-1- / -d- (3-acetyl-1S thio) -2-methyl-1-oxopropyl ) -4- / 7 "(4-chlorophenyl) carbony 17oxy7-1 * proline.
Voorbeeld XIIExample XII
cis-1-(D-3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-4-/7 (4-chloorfenyl)car-20 bonyl7oxy7-L-prollne.cis-1- (D-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -4- / 7 (4-chlorophenyl) carbonyl 7oxy7-L-prollne.
Door behandeling van het materiaal van voorbeeld XI met ammonia volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld IV, heeft men cis-1-(D-3-mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-4-/7 (4-chloorfenyl)-carbonyl7 oxy7-L-proline bereid.By treating the material of Example XI with ammonia according to the method described in Example IV, cis-1- (D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -4- / 7 (4-chlorophenyl) - carbonyl7 oxy7-L-proline.
2525
Voorbeeld XIIIExample XIII
cls-1-/ D-(3-Acetylthlo)-2-methyl-l-oxopropyl7-4-//'~(3-trifluor-methylfenyl)carbonyl7oxy7-L-proline♦cls-1- / D- (3-Acetylthlo) -2-methyl-1-oxopropyl7-4 - // '~ (3-trifluoro-methylphenyl) carbonyl7oxy7-L-proline ♦
Onder toepassing van de werkwijze van voorbeeld III, 30 echter onder vervanging van het methylisocyanaat in deel b door 3-trifluormethylfenylisocyanaat, heeft men cis-1-/"d-(3-acetylthio)- 2-methyl-l-oxoprqpyl7-4-/7~(3-trifluormethylfenyl)carbonyl7oxy7-L-proline bereid.However, using the procedure of Example III, replacing the methyl isocyanate in part b with 3-trifluoromethylphenyl isocyanate, cis-1 - / - d- (3-acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl-7-4- / 7 ~ (3-Trifluoromethylphenyl) carbonyl7oxy7-L-proline.
8000206 S. ;# 198000206 S.; # 19
Voorbeeld XIVExample XIV
cis-l-/~D- (Acetylthlo) -2-iae~thyl-l-oxopropyl7~4-/7~(2-methoxyfenyl) -carbonyl/oxy7-L-proline.cis-1- / D- (Acetylthlo) -2-ethyl-1-oxopropyl-7- / 7- (2-methoxyphenyl) carbonyl / oxy7-L-proline.
Onder toepassing van de werkwijze van voorbeeld III, 5 echter onder vervanging van het methylisocyanaat van deel b door 2-methoxyfenylisocyanaat, heeft men cis-l-/"*D-(acetylthio)-2-methyl- 1- oxopropy1/-4-// (2-oethoxyfenyl)carbonyl7ox^/-L-proline bereid.Using the procedure of Example III, 5 but replacing the methyl isocyanate of part b with 2-methoxyphenyl isocyanate, one has cis -1- / "* D- (acetylthio) -2-methyl-1-oxopropy1 / -4- // (2-ethoxyphenyl) carbonyl7ox2 / -L-proline.
Voorbeeld XVExample XV
10 trans-l-/~D-(Benzoylthio)-2-methyl-l-oxopropyl7-4-/7~(2-ethylfenyl)-carbonyl7oxy7-L-prollna,10 trans-1- / ~ D- (Benzoylthio) -2-methyl-1-oxopropyl7-4- / 7 ~ (2-ethylphenyl) -carbonyl7oxy7-L-prollna,
Onder toepassing vu de werkwijze van voorbeeld I, echter onder vervanging van het methylisocyanaat in deel c door 2- ethylfenylisocyanaat en het D-3-acetylthio-2-®ethylpropanoylchlo-15 ride in deel f door D-3-benzoylthio~2-methylpropanoylchlorida, heeft men trans-l-/~D-(benzoylthio)-2-methyl-l-oxopropyl7-4-/7 (2-ethyl-fenyl)carbonyl7oxy7-L-proline bereid.Using the procedure of Example I, but replacing the methyl isocyanate in part c with 2-ethylphenyl isocyanate and the D-3-acetylthio-2-ethylpropanoyl chloride in part f with D-3-benzoylthio-2-methylpropanoyl chlorida Trans-1- (D- (benzoylthio) -2-methyl-1-oxopropyl-7-4- / 7 (2-ethyl-phenyl) carbonyl-7oxy-7-L-proline was prepared.
Voorbeeld XVIExample XVI
20 trans-l-/~D-(Fenacetylthlo)-2-methyl-l-oxopropyl7-4-/7~(4-methyl-thlofenyl)carbonyl/oxy7-L-proline.Trans-1- (D- (phenacetylthlo) -2-methyl-1-oxopropyl-7-4- / 7- (4-methyl-thlophenyl) carbonyl / oxy7-L-proline.
Onder toepassing van de werkwijze van voorbeeld I, echter onder vervanging van het methylisocyanaat in deel c door 4-methylthiofenylisocyanaat en het D-(3-acetylthio)-2-methylpropa-25 noylchloride in deel f door D-fenylacetylthio-2-methylpropanoyl-chloride, heeft men trans-1-/”d-{fenacetylthlo)-2-oethy1-1-oxopropy 1 7-4-// (4-methylthiofeny 1)carbonyl7oxy7-L-pAine verkregen.Using the procedure of Example 1, but replacing the methyl isocyanate in part c with 4-methylthiophenyl isocyanate and the D- (3-acetylthio) -2-methylpropanoyl chloride in part f with D-phenylacetylthio-2-methylpropanoyl- chloride, trans-1- (d- {phenacetylthlo) -2-ethyl-1-oxopropy-7-4-4 // (4-methylthiophenyl) carbonyl-7oxy-7-pAine is obtained.
Voorbeeld XVIIExample XVII
30 trans-1-/ D-(3-Fenylpropionylthlo)-2-methyl-l-oxopropyl7-4-/7~(3- broomf enyl) carbony ΐ7οχγ7-Ι»-ρ:το11ηο,30 trans-1- / D- (3-Phenylpropionylthlo) -2-methyl-1-oxopropyl7-4- / 7 ~ (3-bromophenyl) carbony ΐ7οχγ7-Ι »-ρ: το11ηο,
Onder toepassing van de werkwijze van voorbeeld I, echter onder vervanging van het methylisocyanaat in deel c door 3- broomfenyllsocyanaat en het D-(3-acetylthio)-2-methylpropanoyl-35 chloride in deel f door D-(3-fenylpropionylthio)-2-methylpropanoyl- 8000206 20 chloride heeft men trans-1-/ D-(3-fenylpropionylthio)-2-methyl-l-oxopropyl7-4 -//"* (3 -broomfenyl) carbonyl7oxy7-L-proline bereid.Using the procedure of Example I, but replacing the methyl isocyanate in part c with 3-bromophenylsocyanate and the D- (3-acetylthio) -2-methylpropanoyl-35 chloride in part f with D- (3-phenylpropionylthio) - 2-Methylpropanoyl-8000206 chloride, trans-1- / D- (3-phenylpropionylthio) -2-methyl-1-oxopropyl-7-4 - //- (3-bromophenyl) carbonyl7oxy7-L-proline was prepared.
Voorbeeld XVIIIExample XVIII
5 trans-1-/~D-(3-Acetylthlo)-2-methyl-l-oxopropyl7-4-/7~(cyclopentyl- amino)carbonyl7oxy7-L-prollne.5 trans-1- / -D- (3-Acetylthlo) -2-methyl-1-oxopropyl7-4- / 7- (cyclopentylamino) carbonyl7oxy7-L-prollne.
Onder toepassing van de werkwijze van voorbeeld I, echter onder vervanging van het methylisocyanaat in deel c door cyclopentylisocyanaat, heeft men trans-1 -/ ~D- (3-acetylthio)-2-methyΙ-Using the procedure of Example I, but replacing the methyl isocyanate in part c with cyclopentyl isocyanate, trans-1 - / - D - (3-acetylthio) -2-methyl-
ΙΟ l-oxopropyl7-4-// (cyclopentylamino)carbonyl7oxy/-L-proline bereid. Voorbeeld XIX1-oxopropyl7-4 - // (cyclopentylamino) carbonyl7oxy / -L-proline. Example XIX
trans-1-/ D-(3-Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl7-4-/7~(cyclohexyl-amino)carbonyl7oxy7-L-proline.trans-1- / D- (3-Acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl7-4- / 7- (cyclohexyl-amino) carbonyl7oxy7-L-proline.
15 Onder toepassing van de werkwijze beschreven in voorbeeld I, echter onder vervanging van het methylisocyanaat in deel c door cyclohexylisocyanaat, heeft men trans-1-/~D-(3-acetylthio) -2-methyl-l-oxopropyl7-4-// (cyclohexylamino)-carbonyl7oxy7-L-proline bereid.Using the procedure described in Example I, but replacing the methyl isocyanate in part c with cyclohexyl isocyanate, trans-1- / -D- (3-acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl7-4- / / (cyclohexylamino) -carbonyl7oxy7-L-proline.
2020
Voorbeeld XXExample XX
cis—1—/*~Ρ—(3—Acetylthio) -2-methyl-l-oxopropy3.7-4-/7 <allylamlno) -carbonyl7oxy7-L-proline.cis-1 - (-) - (3-Acetylthio) -2-methyl-1-oxopropy3,7-4- / 7-allylamlno) -carbonyl-7oxy-7-L-proline.
Onder toepassing van de werkwijze van voorbeeld lil, 25 echter onder vervanging van het methylisocyanaat in deel b door allylisocyanaat, heeft men cis-1-/ D-(3-acetylthio)-2-methyl-l-oxopropy 17-4-/7”(allylamino)carbonyl7oxy7-L-proline verkregen.Using the procedure of Example 11, but replacing the methyl isocyanate in part b with allyl isocyanate, one has cis-1- / D- (3-acetylthio) -2-methyl-1-oxopropy 17-4- / 7 (Allylamino) carbonyl7oxy7-L-proline.
Voorbeeld XXIExample XXI
30 cis-1- Tb-(3-Mercapto-2-methy1-1-oxopropyl)-4-/7** (allylamino)carbo-nyl7oxy7-L-proline,30 cis-1- Tb- (3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -4- / 7 ** (allylamino) carbonyl 7oxy7-L-proline,
Door behandeling van het materiaal van voorbeeld XX met ammonia volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld IV heeft men cis-1-(D-3-mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-4-// (allylamino)-35 carbonyl/oxy7-L-proline bereid.Treatment of the material of Example XX with ammonia according to the method described in Example IV gives cis-1- (D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -4 - // (allylamino) -35 carbonyl / oxy7-L-proline.
8000206 i * 218000206 i * 21
Voorbeeld XXIIExample XXII
trans-1 -/"b-P-Acetylthlo) -2-methyl-l -oxopropyl/-4-/7~(diethylamlno) -earbonyl/oxy7-I.-prollne, 4.trans-1- (b-β-Acetylthlo) -2-methyl-1-oxopropyl / -4- / 7- (diethylamino) -earbonyl / oxy7-I-prollne, 4.
5 a) De nethylester van trana-N-carbobenzyloxy-// (dimethylamino)-carbonyl7oxy7-L-proline«5 a) The ethyl ester of trana-N-carbobenzyloxy - // (dimethylamino) -carbonyl7oxy7-L-proline «
Men druppelde aan een oplossing van de nethylester van N-carbobenzyloxy-trans-4-hydroxy-L-proline (voorbeeld ï, deel b) in chloroform een equivalente hoeveelheid dimethylcarbamylchloride 10 toe. Daarna roerde men het verkregen mengsel nog 2 uren, waste het met water en droogde de organische fase boven magnesiumsulfaat.An equivalent amount of dimethyl carbamyl chloride was added dropwise to a solution of the ethyl ester of N-carbobenzyloxy-trans-4-hydroxy-L-proline (Example 1, part b) in chloroform. The resulting mixture was then stirred for an additional 2 hours, washed with water and the organic phase was dried over magnesium sulfate.
Door filtreren van de oplossing en afdestilleren van het oplosmiddel verkreeg men de methylester van trans-N-carbobenzyloxy-4-//"" {dimethylamino) carbonyl7oxjj/-L-proline.Filtration of the solution and distillation of the solvent gave the methyl ester of trans-N-carbobenzyloxy-4 - (- - - {- {dimethylamino) carbonyl-oxoxy / -L-proline.
15 b) trans-N-Carbobenzyloxy-4-/7~ (dimethylamino) carbonyl7oxy7-L-proline,B) trans-N-Carbobenzyloxy-4- / 7- (dimethylamino) carbonyl7oxy7-L-proline,
Door hydrolyse van de methylester van deel a met een natriumhydroxydeoplossing op de wijze beschreven in voorbeeld I, deel d, heeft men trans-N-carbobenzyloxy-4-// (dimethylamino)-20 carbonyl7ox^7-L-proline verkregen.By hydrolysis of the methyl ester of part a with a sodium hydroxide solution as described in Example I, part d, trans-N-carbobenzyloxy-4 - ((dimethylamino) -20 carbonyl-7ox-7-L-proline is obtained.
c) trans-4-/7~(Dimethylamino)-carbony1/οχγ7-L-proline.c) trans-4- / 7 ~ (Dimethylamino) -carbony1 / χχγ7-L-proline.
Door hydr ogenering van het materiaal van deel b volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld I, deel e, verkreeg 25 men trans-4-//~(dimethylamino)carbony1/οχγ/-L-proline.Hydrogenation of the material of part b according to the method described in example I, part e gave trans-4- (dimethylamino) carbony1 / γ / / -L-proline.
d) trans-l-/~D-(3-Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl7-4-// (dimethyl-amino ) carbonyl7-οχγ/-L-proline.d) trans-1- / D- (3-Acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl7-4 - // (dimethyl-amino) carbonyl7-/ /γ / -L-proline.
Door behandeling van het materiaal van deel c met 30 een equivalente hoeveelheid D-3-acetylthio-2-methylpropanoylchlo-ride volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld I, deel f, heeft men trans-1-/ D-(3-acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl/-4-/7 (dimethylamino )carbonyl7ox^7-L-proline verkregen.By treating the material of part c with an equivalent amount of D-3-acetylthio-2-methylpropanoyl chloride according to the method described in Example I, part f, trans-1 / D- (3-acetylthio) - 2-methyl-1-oxopropyl / -4- / 7- (dimethylamino) carbonyl-7ox-7-L-proline.
8000206 228000206 22
Voorbeeld XXIIIExample XXIII
trans-1-/ D-(3-Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl7-4-/7~(pyrrolldino)-carbonyl7oxy7-L-proline,trans-1- / D- (3-Acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl7-4- / 7- (pyrrolldino) -carbonyl7oxy7-L-proline,
Onder toepassing van de werkwijze beschreven bij de 5 bereiding van voorbeeld XXII, echter onder vervanging van het di-methylaminocarbamylchloride in deel a door pyrrolidinocarbamoyl-chloride, heeft men trans-1-/ D-{3-acety1thio)-2-methy1-1-oxopropyV- 4-/7 (pyrrolidine)carbonyl7oxy7-L-proline verkregen.Using the procedure described in the preparation of Example XXII, but replacing the dimethylamino-carbamyl chloride in part a with pyrrolidinocarbamoyl chloride, trans-1 / D- {3-acety1thio) -2-methyl-1 -oxopropy-4- / 7- (pyrrolidine) carbonyl7oxy7-L-proline.
10 Voorbeeld XXIV10 Example XXIV
trans-l-/~p-(3-Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl7-4-/7™ (piperidino)-carbonyl7oxy7-L-proline.trans-1- (p- (3-Acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl7-4- / 7 ™ (piperidino) -carbonyl7oxy7-L-proline.
Onder toepassing van de werkwijze beschreven bij de bereiding van voorbeeld XXII, echter onder vervanging van het di-15 methylaminocarbamoylchloride in deel a door piperidinocarbamylchlo-ride, heeft men trans-1-/ p-(3-acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl7- 4-/7™(piperidino)carbonyl7oxy7-L-proline bereid.Using the procedure described in the preparation of Example XXII, but replacing the di-methylaminocarbamoyl chloride in part a with piperidinocarbamyl chloride, trans-1- / p- (3-acetylthio) -2-methyl-1 is obtained -oxopropyl7-4- / 7 ™ (piperidino) carbonyl7oxy7-L-proline.
Voorbeeld XXVExample XXV
20 trans-l-/~p-(3-Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropy1?-4-^/~(morfollno)- carbonyl7oxy7-L-próline.20 trans-1- (p- (3-Acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl-4 -4- (morphollno) carbonyl7oxy7-L-proline.
Onder toepassing van de werkwijzer toege-past bij de bereiding van voorbeeld XXII, echter onder vervanging van het dimethylaminocarbamoylchloride in deel a door morfolinocarbamyl-25 chloride, heeft men trans-1-/"d-(3-acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl7- 4-//-(morfolino)carbonyl7oxy7-L-proline bereid.Using the method used in the preparation of Example XXII, but replacing the dimethylaminocarbamoyl chloride in part a with morpholinocarbamyl chloride, trans-1 - / - d- (3-acetylthio) -2-methyl- 1-oxopropyl7-4 - // - (morpholino) carbonyl7oxy7-L-proline.
Voorbeeld XXVIExample XXVI
trans-1-(2-Acetylthio-l-oxoethyl)-4-/7™(methylamino)carbonyl7oxy7-30 L-proline.trans-1- (2-Acetylthio-1-oxoethyl) -4- / 7 ™ (methylamino) carbonyl7oxy7-30 L-proline.
Onder toepassing van de werkwijze beschreven bij de bereiding van voorbeeld I, echter onder vervanging van het D-(3- acetylthio)-2-methylpropanoylchloride in deel f door 2-acetylthio- acetylchloride, heeft men trans-1-(2-acetylthio-1-oxoethyl)-4-// (rae- 35 thylamino)carbonyl7oxy7-L-proline bereid.Using the procedure described in the preparation of Example I, but replacing the D- (3-acetylthio) -2-methylpropanoyl chloride in part f with 2-acetylthioacetyl chloride, trans-1- (2-acetylthio-) 1-oxoethyl) -4 - // (rahylamino) carbonyl7oxy7-L-proline.
• * 8000206 ΐ 23• * 8000206 ΐ 23
Voorbeeld XXVIIExample XXVII
trans-1-(4-Acetylthlo-1-oxobutyl)-4-//** (mathylamlno)carbonyl/oxy7-D-proline.trans-1- (4-Acetylthlo-1-oxobutyl) -4 - // ** (mathylamlno) carbonyl / oxy7-D-proline.
Onder toepassing van de werkwijze beschreven bij de 5 bereiding van voorbeeld I, echter onder vervanging van het trans-4-hydroxy-L-proline in deel a door trans-4-hydroxy-D-proline en het D-(3-acetylthio) -2-methylpropanoylchloride in deel f door 4-acetyl-thiobutyroylchloride heeft men trans-l-(4-acetylthio-l-oxobutyl)-4-//** (methylaaino)carbonyl7oxg7-D-proline verkregen.Using the method described in the preparation of Example I, but replacing the trans-4-hydroxy-L-proline in part a with trans-4-hydroxy-D-proline and the D- (3-acetylthio) -2-methylpropanoyl chloride in part f by 4-acetyl-thiobutyroyl chloride trans-1- (4-acetylthio-1-oxobutyl) -4- // ** (methylaino) carbonyl7oxyl-D-proline is obtained.
1010
Voorbeeld XXVIIIExample XXVIII
cls-l»(4~Acetylthlo-4-mathyl-l-oxdbutyl)-3-//~ (methylaaino)carbonyl7-oxy7-L-prollne.cls-1 ((4-Acetylthlo-4-mathyl-1-oxdbutyl) -3- (methyl) carbonyl7-oxy7-L-prollne.
Onder toepassing van de werkwijze beschreven bij de 15 bereiding van voorbeeld III, echter onder vervanging van het D-3-(acetyl thic>-3-methylpropionylchloride in deel e door 4-ecetylthio-valeroylchloride heeft men cis-l-(4-acetylthio-4-methyl-l-oxobutyl)- 3-// (methylaaino)carbonyl7oxy7-L-proline verkregen.Using the procedure described in the preparation of Example III, however, replacing the D-3- (acetyl thic> -3-methylpropionyl chloride in part e with 4-ecetylthio-valeroyl chloride) gives cis-1- (4-acetylthio -4-methyl-1-oxobutyl) - 3 - // (methylaino) carbonyl7oxy7-L-proline.
20 Voorbeeld XXIX20 Example XXIX
trans-l-/~L-(3-Acetylthlo)-2- ethyl-l-oocopropyl7-3-/7 (methylamino)-carbonyl7oxy7-L-prollne.trans-1- (L- (3-Acetylthlo) -2-ethyl-1-oocopropyl-7-3- (7-methylamino) -carbonyl-7oxy-7-prollne.
Onder toepassing van de werkwijze van voorbeeld I, echter onder vervanging Van het trans-4-hydroxy-L-proline in deel a 25 door trans-3-hydroxy-L-proline en het D-3- (acetylthio) -3-methylpro-pionylchloride in deel f door L-(3-acetylthio)-2-ethylpropionyl-chloride, heeft men trams-1-/~L-(3-acetylthio)-2-ethyl-l-oxopropyl7- 3-//~(methylaaino)carbonyl7oxy7-L-proline verkregen.Using the procedure of Example I, but replacing the trans-4-hydroxy-L-proline in part a 25 with trans-3-hydroxy-L-proline and the D-3- (acetylthio) -3-methylpro -pionyl chloride in part f by L- (3-acetylthio) -2-ethylpropionyl chloride, trams-1 / ~ L- (3-acetylthio) -2-ethyl-1-oxopropyl7-3- // ~ ( methyl amino) carbonyl 7oxy 7-L-proline.
3030
Voorbeeld XXXExample XXX
trans-l-/~D-(3-Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl7-4-/"(ainlnocarbonyl)-oxy7-L-prollne.trans-1- (D- (3-Acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl-7-4- / "(amino carbonyl) -oxy7-L-prollne.
a) De methylester van trans-M-carfaobenzyloxy-4-/ (aminocarbonyl)-oxy7-L-prollne« 8000206 ·> 24a) The methyl ester of trans-M-carfaobenzyloxy-4- / (aminocarbonyl) -oxy7-L-prollne «8000206> 24
Men behandelde een oplossing van equivalente hoeveelheden van de methylester van N-carbobenzyloxy-trans-4-hydroxy-L-proline van voorbeeld I, deel b, en dinethylaniline met een oplossing van fosgeen in tolueen, Nadat men het reactiemengsel een nacht 5 heeft laten staan, leictfemen een equivalente hoeveelheid ammoniak door de oplossing van de methylester van trans-N-carbobenzyloxy-4-/”(chloorcarbonyl)oxy/-L-proline. Na 12 uren staan bij kamertemperatuur wastemen de verkregen oplossing met water, droogfe haar boven magnesiumsulfaat, filtreeide haar en destilleerde het oplosmiddel af, 10 waardoor men de methylester van trans-N-carbobenzyloxy-4-/”(amino-carbonyl)oxy7-L-proline verkreeg.A solution of equivalent amounts of the methyl ester of N-carbobenzyloxy-trans-4-hydroxy-L-proline of Example I, part b, and dinethylaniline was treated with a solution of phosgene in toluene. After the reaction mixture was left overnight stand, an equivalent amount of ammonia is passed through the solution of the methyl ester of trans-N-carbobenzyloxy-4 - / "(chlorocarbonyl) oxy / -L-proline. After standing at room temperature for 12 hours, the resulting solution was washed with water, dried over magnesium sulfate, filtrated hair and the solvent was distilled off, yielding the methyl ester of trans-N-carbobenzyloxy-4 - / (amino-carbonyl) oxy7-L -proline obtained.
b) trans-N-carbobenzyloxy-4-/’*(aminocarbonyl)-oxy/-L-proline.b) trans-N-carbobenzyloxy-4 - / '* (aminocarbonyl) -oxy / -L-proline.
Door hydrolyse van de methylester van deel a met 15 een oplossing van natriumhydroxyde op de wijze als beschreven in voorbeeld I, deel c, verkreeg men trans-N-carbobenzyloxy-4-/”(amino- mm carbonyl)oxy?-L-proline.By hydrolysis of the methyl ester of part a with a solution of sodium hydroxide in the manner described in Example I, part c, trans-N-carbobenzyloxy-4 - / "(amino-mm carbonyl) oxy-L-proline is obtained .
c) trans-4-/~(Aminocarbonyl)oxyZ-L-proline.c) trans-4- / (Aminocarbonyl) oxyZ-L-proline.
20 Door hydrogenering van het materiaal van deel b volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld I, deel e, heeft men trans-4-/~(aminocarbonyl)oxy7-L-proline verkregen.By hydrogenation of the material of part b according to the method described in example I, part e, trans-4- (aminocarbonyl) oxy7-L-proline is obtained.
mm · d) trans-1-/ D-(3-Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl7-4-/~(aminocarbo- 25 nyl)oxy7-L-proline.mmd) trans-1- / D- (3-Acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl7-4- / (aminocarbonyl) oxy7-L-proline.
Door behandeling van het materiaal van deel c met een equivalente hoeveelheid D-3-acetylthio~2-methylpropanoylchloride volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld I, deel f, heeft men trans-l-/~D-(3-acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl/-4-/ (aminocarbonyl)-30 oxy7-L-proline verkregen.By treating the material of part c with an equivalent amount of D-3-acetylthio-2-methylpropanoyl chloride according to the method described in Example I, part f, trans-1- / ~ D- (3-acetylthio) -2- methyl-1-oxopropyl / -4- / (aminocarbonyl) -30 oxy7-L-proline.
Voorbeeld XXXIExample XXXI
trans-1-/’p-(3-Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl/-4-// (dilsgpropyl-amino) carbonyVoxy?-!*-pro line.trans-1 - / p- (3-Acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl / -4 - // (diisgpropyl-amino) carbonyVoxy? -! * - pro line.
35 Onder toepassing van de werkwijze van voorbeeld XXX, 8000206 25 echter onder vervanging van het ammoniak in deel a door d±isopropyl-amine heeft men trans-1-/ D-(3-acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl7-4-//“(diisopropylamino)carbonyl7oxj7-I—proline verkregen·Using the procedure of Example XXX, 8000206, however, replacing the ammonia in part a with d ± isopropylamine, trans-1- / D- (3-acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl7- 4 - // “(diisopropylamino) carbonyl7oxy] -1-proline obtained ·
5 Voorbeeld XXXII5 Example XXXII
trans-1-/ D-(3-Acetylthlo)-2-aethyl-l-oxopropyl/-4-/7~(cycloprftfl-amino) carbonyl/oxy7-L-proline ♦trans-1- / D- (3-Acetylthlo) -2-aethyl-1-oxopropyl / -4- / 7 ~ (cycloprftfl-amino) carbonyl / oxy7-L-proline ♦
Onder toepassing van de werkwijze beschreven in voorbeeld XXX, echter onder vervanging van het ammoniak in deel a 10 door cyclopropylamine heeft men trans-l-/~D-(3-acetylthio)-2-methyl- •mUsing the procedure described in Example XXX, however, replacing the ammonia in part a 10 with cyclopropylamine, trans-1- / D- (3-acetylthio) -2-methyl-m
1-oxopropyV-4-//**(cyclopropylamino)carbonyl7oxy7-L-proline bereid. Voorbeeld XXXIII1-oxopropy-4 - // ** (cyclopropylamino) carbonyl7oxy7-L-proline. Example XXXIII
trans-l-Z^D-(3-Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropy1/-4-// (n-butylamino)- 15 carbonyl7oxy7-L-proline.trans-1-Z 2 D- (3-Acetylthio) -2-methyl-1-oxopropy1 / -4 - // (n-butylamino) -15 carbonyl7oxy7-L-proline.
Onder toepassing van de werkwijze van voorbeeld XXX, echter onder vervanging van het ammoniak in deel a door n-butylamine heeft men trans-1-/ D-(3-acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl7-4-// (n-butylamino)carbonyl7oxy7-l-proline verkregen.Using the procedure of Example XXX, but replacing the ammonia in part a with n-butylamine, trans-1- / D- (3-acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl7-4 - // ( n-butylamino) carbonyl7oxy7-1-proline.
2020
Voorbeeld XXXIVExample XXXIV
trans-1-/ D-(3-Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl7-4-/7 (propargylamino)- cagbonyVoxy/-L-prollne.trans-1- / D- (3-Acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl7-4- / 7 (propargylamino) -cagonyvoxy / -L-prollne.
Onder toepassing van de werkwijze van voorbeeld XXX, 25 echter onder vervanging van het ammoniak in deel a door propargyl-amine, heeft men trans-l-/”o-(3-acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl7- 4-// (propargylamino)carbonyl7oxy7-L-proline verkregen.However, using the procedure of Example XXX, 25, replacing the ammonia in part a with propargyl amine, trans-1- (10- (3-acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl-7-4) is obtained. // (propargylamino) carbonyl7oxy7-L-proline.
Voorbeeld XXXVExample XXXV
30 De methylester van trans-l-/"p-(3-acetylthio)-2-oethyl-l-oxopropyl7- 4-/7 (methylamlno)czurbonyl7oxy7-1-proline.The methyl ester of trans-1- (p- (3-acetylthio) -2-ethyl-1-oxopropyl-7-4- (7-methylamino) -curbonyl-7oxy-7-proline.
Men voegde aan het oplossing van het materiaal van voorbeeld I in diethylether een geringe overmaat diazonethaan toe.A small excess of diazonethane was added to the solution of the material of Example 1 in diethyl ether.
Nadat men het reactiemengsel 2 uren bij kamertemperatuur had geroerd, 35 destilleerde men het oplosmiddel af, waardoor men de methylester van 8000206 26 trans-1-/ d-(3-acetylthio) -2-methyl-l-oxopropyl7-4-//” (methylamino) carbonyl7ox^/-L-proline verkreeg.After the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, the solvent was distilled off to yield the methyl ester of 8000206 26 trans-1- / d- (3-acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl7-4 - // (Methylamino) carbonyloxoxyl-L-proline.
Voorbeeld XXXVIExample XXXVI
5 Het S,S-dimeer van trans-l-(D-3-mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-4-/7 (methylamino) carbony l7oxy/-I.-proline.The S, S dimer of trans-1- (D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -4- / 7 (methylamino) carbony 17oxy / -1 proline.
Hen behandelde een geroerde oplossing van het materiaal van voorbeeld II in ethanol met een oplossing van één equivalent jodium in ethanol. Door toevoeging van een IN-natriumhydroxyde-10 oplossing hield men de pH van deze oplossing tussen 6 en 7. Daarna verdampte men het oplosmiddel en extraheerdehet verkregen residu met ethylacetaat. Na drogen boven magnesiumsulfaat filtreerde men de oplossing en verwijderde het oplosmiddel, waardoor men het S,S-dimeer van trans-1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropy1)-4-/7”(methylamino)-15 carbony l7oxy7-I»-proline verkreeg.They treated a stirred solution of the material of Example II in ethanol with a solution of one equivalent of iodine in ethanol. The pH of this solution was kept between 6 and 7 by addition of an IN sodium hydroxide solution. The solvent was then evaporated and the residue obtained was extracted with ethyl acetate. After drying over magnesium sulfate, the solution was filtered and the solvent was removed, yielding the S, S dimer of trans-1- (D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropy1) -4- / 7 "(methylamino) -15 carbony 17oxy7-I-proline.
Voorbeeld XXXVIIExample XXXVII
Het S,S-dimeer van cis-l-(D-3-mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-4-/7"(methylamino )carbonyl7oxo7-L-proline.The S, S dimer of cis-1- (D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -4- / 7 "(methylamino) carbonyl-7oxo-L-proline.
20 Door oxydatie van het materiaal van voorbeeld IV met een oplossing van jodium volgens de methode toegepast in voorbeeld XXXVI verkreeg men het S,S-dimeer van cis-l-(D-3-mercapto-2-methyl- 1-oxopropyl)-4-/7”(methylamino)carbonyl7oxo7-I*. proline.Oxidation of the material of Example IV with a solution of iodine according to the method used in Example XXXVI gave the S, S dimer of cis-1- (D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) - 4- / 7 ”(methylamino) carbonyl7oxo7-I *. proline.
25 Voorbeeld XXXVIIIExample XXXVIII
Het natriumzout van trans-1-/ D-(3-acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl7- 4-/7 (methylamino)carbonyl7oxy7-L-prollne.The sodium salt of trans-1- / D- (3-acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl7-4 / 7 (methylamino) carbonyl7oxy7-L-prollne.
Hen behandelde een oplossing van 2,9 g van het materiaal van voorbeeld I in 25 ml water met 0,84 g natriumbicarbonaat.They treated a solution of 2.9 g of the material of Example I in 25 ml of water with 0.84 g of sodium bicarbonate.
30 Door vriesdrogen van de verkregen oplossing verkreeg men het natriumzout van trans-1-/ D-(3-acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl7-4-/7 (methylamino) c arbony17-ox^7-L-proline.Freeze-drying of the resulting solution gave the sodium salt of trans-1- / D- (3-acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl7-4- / 7 (methylamino) carbonyl-17-ox-7-L-proline .
Voorbeeld XXXIXExample XXXIX
35 Men vervaardigde 1000 tabletten die elk 100 mg actief 8000206 27 bestanddeel bevatten uit de volgende bestanddelen; cis-1 - (D-3-mercapto-2-methyl-l -oxopropyl) - 4-/7 (aethy laai nol carbonyl7ox^7”L'-proline 100 mg 5 maïszetmeel 50 g gelatine 7,5 g1000 tablets were made, each containing 100 mg of active 8000206 27 ingredient from the following ingredients; cis-1 - (D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) - 4- / 7 (aethy laol nol carbonyl7ox ^ 7 ”L'-proline 100 mg 5 corn starch 50 g gelatin 7.5 g
Avicel (microkristallijne cellulose) 25 g magneslusstearaat 2,5 g 10 Men mengde het cis-1 - (D-3-mercapto-2-methyl-l -oxo- propyl) -4-// (methylamino) carbonyl/oxy/-L-proline en maïszetmeel met een waterige oplossing van het gelatine. Men droogde dit mengsel en maalde het tot een fijn poeder. Daarna mengde men de Avicel en vervolgens het magnesiumstearaat met het verkorrelde product. Dit wordt 15 daarna in een tabletpers geperst onder vorming van 1000 tabletten, die elk 100 mg actief bestanddeel bevatten.Avicel (microcrystalline cellulose) 25 g magnesium loop stearate 2.5 g 10 The cis-1 - (D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -4 - // (methylamino) carbonyl / oxy / - was mixed L-proline and corn starch with an aqueous solution of the gelatin. This mixture was dried and ground to a fine powder. The Avicel and then the magnesium stearate were then mixed with the granulated product. This is then pressed into a tablet press to form 1000 tablets, each containing 100 mg of the active ingredient.
Voorbeeld XLExample XL
Men vervaardigde 1000 tabletten, die elk 200 mg 20 trans-1-(D-3-mercapto-l-oxopropyl)-4-// (methylamino)carbonyl/ox^?- L-proline bevatten uit de volgende bestanddelen: trans-1-(D-3-mercapto-l-oxopropyl)-4- /7 (methylamino) carbonyl7oxy7-I*-proline 200 g 25 lactose 100 g1000 tablets were made, each containing 200 mg of trans-1- (D-3-mercapto-1-oxopropyl) -4 - // (methylamino) carbonyl / ox-L-proline from the following ingredients: trans- 1- (D-3-mercapto-1-oxopropyl) -4- / 7 (methylamino) carbonyl7oxy7-I * -proline 200 g 25 lactose 100 g
Avicel 150 g maïszetmeel 50 g magnesiumstearaat 5 g 30 Men mengde het trans-l-(D-3-mercapto-l-oxopropyl)- 4-// (methylamino)carbonyl/ox^/-L-proline, de lactose en het Avicel en mengde het aldus verkregen mengsel daarna met maïszetmeel. Vervolgens voegde men magnesiumstearaat toe. Men perste het verkregen droge mengsel in een tablettenpers tot 1000 tabletten van 505 mg, 35 die elk 200 mg actief bestanddeel bevatten. De tabletten werden be- 8000206 28 kleed met een oplossing van Methocel £ 15 (ethylcellulose) die als kleurstof een lak met geel #6 bevatte.Avicel 150 g corn starch 50 g magnesium stearate 5 g 30 The trans-1- (D-3-mercapto-1-oxopropyl) -4- // (methylamino) carbonyl / ox / l-proline, the lactose and the Avicel and then mixed the mixture thus obtained with corn starch. Magnesium stearate was then added. The resulting dry mixture was pressed in a tablet press to 1000 tablets of 505 mg, each containing 200 mg of active ingredient. The tablets were coated 8000206 28 with a solution of Methocel £ 15 (ethyl cellulose) containing a yellow # 6 lacquer as colorant.
Voorbeeld XL·! 5 Uit twee delen bestaande φφΐ gelatinecapsules, die elk 250 mg trans-1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-/7 (methyl-amino)carbonyl7oxy7-L-proline bevatten, werden gevuld met een mengsel van de volgende bestanddelen: 1o trans-1-(D-3-mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)- 4-/7 (methylamino)carbonyl7ox^7-L-proline 125 mg magnesiumstearaat 3 mg USP lactose 100 mgExample XL ·! 5 Two-part φφΐ gelatin capsules, each containing 250 mg of trans-1- (D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -4- / 7 (methyl-amino) carbonyl7oxy7-L-proline, were filled with a mixture of the following ingredients: 1o trans-1- (D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) - 4- / 7 (methylamino) carbonyl7ox ^ 7-L-proline 125mg magnesium stearate 3mg USP lactose 100 mg
15 Voorbeeld XLIIExample XLII
Men bereidde op de volgende wijze een injecteerbare oplossing uit de volgende bestanddelen: trans-1-(D-3-mercapto-2-methyH-oxopropyl)-20 4-//”(methylamino)carbonyl7oxy7“I*-proline 500 g methylparabeen 5 g propylparabeen 1 g natriumchloride 25 g water voor injectiedoeleinden q.s. 51 25An injectable solution was prepared in the following manner from the following ingredients: trans-1- (D-3-mercapto-2-methyH-oxopropyl) -20 4 - // "(methylamino) carbonyl7oxy7" * proline 500 g methyl paraben 5 g propyl paraben 1 g sodium chloride 25 g water for injection qs 51 25
Men loste het actieve bestanddeel, de verduurzamings-middelen en het natriumchloride op in 3 1 water voor injectiedoeleinden en bracht vervolgens het volume op 5 1. Daarna filtreerde men deze oplossing door een stereofilter en bracht haar op aseptische 30 wijze in van te voren gesteriliseerde flesjes, die vervolgens met gesteriliseerde rubberdoppen werden afgesloten. Elk flesje bevatte 5 ml oplossing in een concentratie van 100 mg actief bestanddeel per ml oplossing, 6000206The active ingredient, the preservatives and the sodium chloride were dissolved in 3 L of water for injection purposes and then the volume was adjusted to 5 L. Then this solution was filtered through a stereo filter and aseptically introduced into pre-sterilized vials which were then sealed with sterilized rubber caps. Each vial contained 5 ml of solution at a concentration of 100 mg of active ingredient per ml of solution, 6000206
Claims (24)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US317879A | 1979-01-15 | 1979-01-15 | |
US317879 | 1979-01-15 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8000206A true NL8000206A (en) | 1980-07-17 |
Family
ID=21704564
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL8000206A NL8000206A (en) | 1979-01-15 | 1980-01-14 | CARBAMATE DERIVATIVES OF MERCAPTOACYL HYDROXYPROLINS, AND METHODS FOR PREPARING AND USING THESE PROLINS. |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
JP (2) | JPS5598161A (en) |
AT (1) | AT364377B (en) |
AU (1) | AU526767B2 (en) |
BE (1) | BE881153A (en) |
CA (1) | CA1138452A (en) |
CH (2) | CH646950A5 (en) |
DE (1) | DE3001113A1 (en) |
DK (1) | DK14980A (en) |
FR (1) | FR2446281A1 (en) |
GB (2) | GB2040937B (en) |
GR (1) | GR73002B (en) |
HU (2) | HU182778B (en) |
IE (1) | IE49357B1 (en) |
IT (1) | IT1140505B (en) |
LU (1) | LU82082A1 (en) |
NL (1) | NL8000206A (en) |
NO (1) | NO800077L (en) |
NZ (1) | NZ192522A (en) |
PH (2) | PH14946A (en) |
SE (1) | SE8000298L (en) |
ZA (1) | ZA8035B (en) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4316905A (en) * | 1980-07-01 | 1982-02-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of various 4-substituted prolines |
CA1258853A (en) * | 1982-04-30 | 1989-08-29 | Rudiger D. Haugwitz | Substituted 4-phenoxy prolines |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4046889A (en) * | 1976-02-13 | 1977-09-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Azetidine-2-carboxylic acid derivatives |
AU509899B2 (en) * | 1976-02-13 | 1980-05-29 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
US4052511A (en) * | 1976-02-13 | 1977-10-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxyacylproline derivatives |
-
1980
- 1980-01-02 CA CA000342899A patent/CA1138452A/en not_active Expired
- 1980-01-03 AU AU54327/80A patent/AU526767B2/en not_active Ceased
- 1980-01-03 ZA ZA00800035A patent/ZA8035B/en unknown
- 1980-01-04 NZ NZ192522A patent/NZ192522A/en unknown
- 1980-01-10 FR FR8000500A patent/FR2446281A1/en active Granted
- 1980-01-10 IE IE48/80A patent/IE49357B1/en unknown
- 1980-01-11 PH PH23504A patent/PH14946A/en unknown
- 1980-01-11 CH CH24080A patent/CH646950A5/en not_active IP Right Cessation
- 1980-01-11 GR GR60934A patent/GR73002B/el unknown
- 1980-01-14 GB GB8001117A patent/GB2040937B/en not_active Expired
- 1980-01-14 DE DE19803001113 patent/DE3001113A1/en not_active Ceased
- 1980-01-14 DK DK14980A patent/DK14980A/en unknown
- 1980-01-14 IT IT19209/80A patent/IT1140505B/en active
- 1980-01-14 JP JP300580A patent/JPS5598161A/en active Granted
- 1980-01-14 SE SE8000298A patent/SE8000298L/en not_active Application Discontinuation
- 1980-01-14 HU HU813412A patent/HU182778B/en not_active IP Right Cessation
- 1980-01-14 NL NL8000206A patent/NL8000206A/en not_active Application Discontinuation
- 1980-01-14 LU LU82082A patent/LU82082A1/en unknown
- 1980-01-14 NO NO800077A patent/NO800077L/en unknown
- 1980-01-14 GB GB8200442A patent/GB2088875B/en not_active Expired
- 1980-01-14 HU HU808065A patent/HU179621B/en not_active IP Right Cessation
- 1980-01-15 AT AT0019080A patent/AT364377B/en not_active IP Right Cessation
- 1980-01-15 BE BE0/198972A patent/BE881153A/en not_active IP Right Cessation
- 1980-08-13 PH PH24438A patent/PH15318A/en unknown
-
1983
- 1983-11-17 CH CH619383A patent/CH646690A5/en not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-12-16 JP JP63319342A patent/JPH01301656A/en active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2446281A1 (en) | 1980-08-08 |
HU182778B (en) | 1984-03-28 |
AU5432780A (en) | 1980-07-24 |
IT8019209A0 (en) | 1980-01-14 |
FR2446281B1 (en) | 1984-01-20 |
JPH0125744B2 (en) | 1989-05-19 |
CH646950A5 (en) | 1984-12-28 |
BE881153A (en) | 1980-07-15 |
JPS5598161A (en) | 1980-07-25 |
NO800077L (en) | 1980-07-16 |
JPH0378378B2 (en) | 1991-12-13 |
PH14946A (en) | 1982-02-02 |
CH646690A5 (en) | 1984-12-14 |
NZ192522A (en) | 1982-06-29 |
DK14980A (en) | 1980-07-16 |
IE800048L (en) | 1980-07-15 |
CA1138452A (en) | 1982-12-28 |
AU526767B2 (en) | 1983-01-27 |
GR73002B (en) | 1984-01-24 |
IT1140505B (en) | 1986-10-01 |
SE8000298L (en) | 1980-07-16 |
JPH01301656A (en) | 1989-12-05 |
GB2088875A (en) | 1982-06-16 |
DE3001113A1 (en) | 1980-07-24 |
GB2040937B (en) | 1982-11-24 |
PH15318A (en) | 1982-11-18 |
LU82082A1 (en) | 1980-04-23 |
ATA19080A (en) | 1981-03-15 |
AT364377B (en) | 1981-10-12 |
HU179621B (en) | 1982-11-29 |
GB2040937A (en) | 1980-09-03 |
GB2088875B (en) | 1983-06-08 |
IE49357B1 (en) | 1985-09-18 |
ZA8035B (en) | 1980-12-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4217359A (en) | Carbamate derivatives of mercaptoacyl hydroxy prolines | |
KR920003819B1 (en) | Process for the preparation of (S) -alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide | |
DE3587674T2 (en) | Perhydrothiazepine derivatives, their preparation and their therapeutic use. | |
US4822818A (en) | Bicycle compounds, their production and use | |
DK164557B (en) | DERIVATIVES OF CIS, ENDO-2-AZABICYCLO-OE5.3.0AA-DECAN-3-CARBOXYLIC ACID AND MEDICINAL CONTAINING THEM | |
EP0037231A2 (en) | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids | |
MXPA06007192A (en) | Diphenylazetidinone derivates processing cholesterol absorption inhibitory activity. | |
CS240974B2 (en) | Production method of n formyl a n-hydroxymethyl-3-phenoxy-1-azetidincarboxamides | |
IE55872B1 (en) | Derivatives of omega-amino acids,the preparation and utilisation thereof,and the compositions containing these derivatives | |
SE503436C3 (en) | Pyroglutamide derivatives | |
EP0528242A2 (en) | Trifluoromethyl containing pseudopeptides | |
NL8700119A (en) | PYROGLUTAMIDE DERIVATIVES, NOTROPICAL MEDICINAL PRODUCT CONTAINING SPECIFIC PYROGLUTAMIDE DERIVATIVES, SPECIFIC PYROGLUTAMIDE DERIVATIVES AND METHOD FOR PREPARING THESE LASTS. | |
GB2214181A (en) | 1,2-ethylene diamine compounds | |
JPH01287068A (en) | 4, 4-disubstituted proline or 4-monosubstituted dehydroproline derivative | |
WO2004050612A1 (en) | S-substituted n-1-[(hetero)aryl]alkyl-n′-[(hetero)aryl] alkylysothiocarbamides, method for the production thereof, physiologically active s-substituted n-1-[(hetero)aryl]alkyl-n′-[(hetero)aryl]alkylysothiocarbamides, a pharmaceutical compound and curing method | |
US4965283A (en) | Amino acid esters, process for the preparation thereof and use thereof | |
NL8000206A (en) | CARBAMATE DERIVATIVES OF MERCAPTOACYL HYDROXYPROLINS, AND METHODS FOR PREPARING AND USING THESE PROLINS. | |
FI89716B (en) | FRAMEWORK FOR THERAPEUTIC TREATMENT OF ACTIVE THERAPEUTIC ACTIVITIES | |
CA1331419C (en) | Peptides with pharmaceutical activity | |
US4252943A (en) | Carbamate derivatives of mercaptoacyl hydroxy prolines | |
HU203119B (en) | Process for producing new dipeptides and pharmaceutical compositions comprising same | |
JPH01311100A (en) | Amino acid ester and its production | |
US5288905A (en) | Glycyl urea derivatives as anti-convulsants | |
FR2602511A1 (en) | PEPTIDES AND PEPTIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS MEDICAMENTS | |
RU2365585C2 (en) | Antiinflammatory medications |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
BB | A search report has been drawn up | ||
BC | A request for examination has been filed | ||
BV | The patent application has lapsed |