Verfahren zur Herstellung von Acyloxyverbindungen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Methodikverfahren zur Herstellung von Acyloxyverbindungen, das zur Darstellung von wertvollen Zwischenprodukten und insbesondere bei der erstmaligen synthetischen Herstellung der 7-Amino-cephalosporansäure und ihrer Derivate Anwendung fand und zu dieser eigenartigen Synthese besonders geeignet ist.
7-Amino-cephalosporansäure kommt folgende Formel zu:
EMI1.1
Derivate sind in erster Linie N-Acylverbindungen, worin Acylreste insbesondere diejenigen von wirksamen N Acylderivaten der 7-Amino-cephalosporansäure wie der Phenylacetyl-, z.B. 2-Thienylacetyl-, Cyanacetyl-, Chlor äthylcarbamyl- oder Phenylacetylrest, oder leicht abspaltbare Acylreste, wie der Rest eines Halbesters der Kohlensäure, z.B. der tert.Butyloxycarbonylrest, bedeuten.
Die Synthese dieser für die Herstellung wertvoller Arzneimittel wichtigen Verbindung und ihrer Derivate beruht auf der Idee, von einer 3,5-unsubstituierten 2,2disubstituierten Thiazolidin-4-carbonsäure, z.B. einer Verbindung der Formel I
EMI1.2
auszugehen und die neuartige Synthese beispielsweise gemäss folgendem Formelschema durchzuführen:
EMI2.1
Die Verbindung Ix wird wie folgt in die erwünschte 7-Amino-cephalosporansäure und deren Derivate übergeführt:
EMI3.1
Die als Zwischenprodukt verwendete Verbindung der Formel X wird wie folgt hergestellt:
:
EMI4.1
Zu den Verbindungen der vorliegenden Erfindung gelangt man überraschenderweise, indem man einen durch veresterte Carboxylgruppen in der Hydrazinogruppe N,N'-disubstituierten gesättigten cyclischen sc- -Hydrazino-thioäther mit einem oxydierenden Schwermetallacylat oder einem Acylhypohalogenit, worin Acyl den entsprechenden Rest einer organischen Carbonsäure darstellt, als Acyloxygruppen-abgebendem Oxydationsmittel behandelt und einen in der Reaktion gebildeten, in a-Stellung eine Acyloxygruppe zusammen mit einer durch eine veresterte Carboxylgruppe substituierte Azogruppe enthaltenden gesättigten cyclischen Thioäther mit einem hydrolysierenden Mittel behandelt.
Wenn erwünscht, kann in einer erhaltenen Verbindung ein Substituent in einen anderen übergeführt, und/oder wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren getrennt werden.
Acylreste einer während der Reaktion abgegebenen Acyloxygruppe sind insbesondere die Acylreste von aliphatischen Carbonsäuren, wie Alkancarbonsäuren, besonders Niederalkancarbonsäuren, in erster Linie Essigsäure, wie auch Propionsäure, oder aromatischen Carbonsäuren, wie Benzoesäure. Diese Säuren sind unsubstituiert, können aber gegebenenfalls weitere Substituenten, wie Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppen oder Halogenatome, sowie Pseudohalogengruppen, wie Trifluormethylgruppen enthalten.
Als Acyloxygruppen-abgebende Oxydationsmittel sind in erster Linie oxydierende Schwermetallacylate zu nennen. Besonders geeignet sind Bleitetraacylate und insbesondere Bleitetraacetat, sowie Bleitetrapropionat, Bleitetrastearat, Bleitetrabenzoat, Bleitetra-3 -brombenzoat, sowie Thallium-III-acylate, z.B. Thallium-III-acetate, oder Quecksilber-II-acylate, wie Quecksilber-II-acetat.
Diese Oxidationsmittel können auch in situ, z.B. durch Reaktion von Bleidioxyd oder Quecksilber-II-oxyd mit einer organischen Carbonsäure, wie Essigsäure gebildet und/oder, wenn erwünscht, in Gegenwart eines Puffers, wie Natriumacetat, verwendet werden.
Weitere Acyloxygruppen-abgebende Oxydationsmittel sind Acylhypohalogenite, welche üblicherweise in situ gebildet werden, z.B. durch Reaktion von Halogen, besonders Brom oder Jod, auf organische Carbonsäuren oder deren Salze, wie Quecksilber-II-acylate, z.B. Quecksilber-II-acetat, welches z.B. wiederum in situ mittels Quecksilber-II-oxyd in Gegenwart von Eisessig gebildet werden kann, oder Silberacylate, wie Silberacetat, sowie durch Reaktion anderer, positives Halogen-abgebender Mittel, wie N-Halogen-amide oder -imide, wie N-Bromacetamid, N-Bromsuccinimid oder N-Bromhydantoin, auf organische Carbonsäuren, wie einer der oben erwähnten Carbonsäuren, insbesondere Essigsäure.
Erfindungsgemäss kann die Reaktion z.B. so durchgeführt werden, dass man den Ausgangsstoff mit der notwendigen Menge, d.h. mindestens 2 Moläquivalenten, des eine Acyloxygruppe-abgebenden Oxydationsmittels, üblicherweise in Anwesenheit eines geeigneten Verdünnungsmittels, wie Benzol, Acetonitril oder Essigsäure, unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, wenn notwendig in einer Inertgasatmosphäre und/oder unter erhöhtem Druck behandelt und stufenweise oder direkt in die gewünschte Acyloxyverbindung überführt.
In der erfindungsgemässen Reaktion können gesättigte cyclische Thioäther, die in einer a-Stellung eine Acyloxygruppe zusammen mit einer durch eine veresterte Carboxylgruppe substituierten Azogruppe enthalten, gebildet und durch geeignete Verfahrensmassnahmen direkt oder stufenweise in die erwünschten Produkte übergeführt werden.
So kann man die erwünschte Acyloxyverbindung erhalten, wenn man einen, in sc-Stellung eine Acyloxy- und einen, die veresterte Carboxylgruppe enthaltende Azogruppe aufweisenden gesättigten cyclischen Thioäther z.B. mit einem hydrolysierenden, insbesondere einem schwach sauren oder schwach basischen Mittel, wie Kaliumacetat in Gegenwart von Essigsäure, oder Natriumhydrogencarbonat in Gegenwart von Methanol, oder mit Wasser, vorzugsweise auf einer Trägersubstanz, wie ein Diatomeenerdepräparat (Florisil), behandelt.
In erhaltenen Verbindungen können Substituenten nach an sich bekannten Methoden in andere übergeführt werden. So können erhaltene Säurederivate, wie Ester, in die freie Säure umgewandelt werden, ohne dass eine der Acylgruppen, besonders eine leicht abspaltbare Acylgruppe, wie eine tert.Butyloxycarbonylgruppe, in 3-Stellung entfernt wird. So lässt sich in eigenartiger Weise eine mit einem 2,2,2-Trichloräthanol veresterte Carboxygruppe mittels reduzierender Mittel in die freie Carboxylgruppe überführen. Geeignete Mittel sind chemische Reduktionsmittel, wie nascierender Wasserstoff, erhalten z.B. durch die Einwirkung von Metallen, Metallegierungen oder -amalgamen auf wasserstoffabgebende Mittel, wie Zink, Zinklegierungen, z.B. Zinkkupfer, oder Zinkamalgam in Gegenwart von Säuren, wie organischen Carbonsäuren, z.B.
Essigsäure, oder Alkoholen, wie Niederalkanolen, Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kalium amalgam oder Aluminiumamalgam, in Gegenwart von feuchtem Äther oder von Niederalkanolen, sowie Alkalimetalle, z.B. Lithium, Natrium oder Kalium, oder Erdalkalimetalle, z.B. Calcium, in flüssigem Ammoniak, gegebenenfalls unter Zugabe von Alkoholen, wie eines Niederalkanols. Ferner kann ein Ester mit einem 2,2,2 Trihalogenäthanol, insbesondere 2,2,2-Trichloräthanol auch durch Behandeln mit starkreduzierenden Metallsalzen, wie Chrom-II-verbindungen, z.B. Chrom-II-chlorid oder Chrom-II-acetat, vorzugsweise in Gegenwart von wässrigen Medien enthaltend mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, wie Niederalkanole, Niederalkanocarbonsäuren oder Äther, z.B.
Methanol, Äthanol, Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglycol-dimethyl äther oder Diäthylenglycol-dimethyläther, in die freie Säure übergeführt werden.
In einer erhaltenen Verbindung mit einer freien Carboxygruppe kann diese nach an sich bekannten Methoden in ihre funktionellen Derivate, z.B. in ihre Ester, Amide, Hydrazide oder Azide, umgewandelt werden. So kann sie z.B. durch Behandeln mit einer Diazoverbindung, wie einem Diazoniederalkan, z.B. Diazomethan oder Diazoäthan, oder durch Umsetzen mit einer zur Veresterung geeigneten Hydroxyverbindung, wie z.B. einem Alkohol, einer Phenolverbindung oder einer N-Hydroxy -stickstoffverbindung, z.B. einer Hydroxamsäure, in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodiimids, z.B.
Dicyclohexylcarbodiimid, sowie von Carbonyldiimidazol, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion mit einem reaktionsfähigen Ester der Hydroxyverbindung, besonders eines Alkohols, und einer starken anorganischen Säure oder einer starken organischen Sulfonsäure, wenn erwünscht, in Gegenwart einer salzbildenden Base verestert werden. Amide werden nach an sich bekannten Methoden, Sulfonylamide z.B. durch Behandeln mit einem Sulfonylisocyanat, aus der freien Carbonsäure erhalten.
Eine funktionell abgewandelte Carboxygruppe in einer erhaltenen Verbindung kann nach an sich bekannten Methoden auch in eine andere funktionell abgewandelte Carboxygruppe, z.B. in veresterte Carboxygruppen durch Umesterung, wie Behandeln mit einer Hydroxyverbindung in Gegenwart eines Umesterungskatalysators, übergeführt werden. Ferner können Ester und insbesondere aktivierte Ester, wie z.B. Ester mit N-Hydroxystickstoffverbindungen, oder mit Halogenameisensäureester gebildete Anhydride, durch Umsetzen mit anderen Hydroxyverbindungen, wie Alkoholen oder Phenolverbin dungen, sowie mit Ammoniak, mit höchstens sekundären Aminen oder Hydrazinen in andere Ester bzw. in Amide oder Hydrazide übergeführt werden.
In einer erhaltenen Amid- oder Hydrazidverbindung mit einem Wasserstoff-enthaltenden Stickstoffatom kann dieses nachträglich substituiert werden, z.B. durch Reaktion mit einem reaktionsfähigen veresterten Alkohol und/ oder in erster Linie in eine Acyloxygruppe enthaltenden Amid- oder Hydrazidverbindungen, z.B. durch Behandeln mit einem Carbonsäure- oder Sulfonsäurederivat, wie mit einem Säurehalogenid oder mittels anderen geeigneten Reagentien; ein N-unsubstituiertes Amid kann z.B. durch Dehydratisierung in das entsprechende Nitril umgewandelt werden.
Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- od.
Dünnschichtchromatographie) oder anderen Verfahren in die einzelnen Isomeren getrennt werden; erhaltene Racemate können durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen in die Antipoden getrennt werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind gesättigte cyclische o-Acyloxy-thioäther, wie z.B. 5-Acyloxy-thiazolidine, und insbesondere 2,2-disubstituierte 3 -Acyl-5-acyloxy-thiazolidin-4-carbonsäuren und deren funktionelle Derivate, wie die Verbindungen der Formel Va
EMI5.1
worin Ac1 für einen Acylrest, insbesondere für den Acylrest eines wirksamen N-Acylderivates der 7-Amino-cephalosporansäure, wie den Thienylacetyl-, z.B. 2 Thienylacetyl-, Chloräthylcarbamyl- oder Phenylacetylrest, oder einen leicht abspaltbaren Acylrest, wie den Rest eines Halbesters der Kohlensäure, z.B. den tert. Butyloxycarbonylrest steht, Ac, den Acylrest einer organischen Carbonsäure, wie den Acylrest der während der Reaktion abgegebenen Acyloxygruppe, wie den Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure, z.B.
einer Alkancarbonsäure, wie einer Niederalkancarbonsäure, in erster Linie Essigsäure, wie auch Propionsäure, oder einer aromatischen Säure, wie Benzoesäure bedeutet, wobei diese Säuren unsubstituiert sind und/oder gegebenenfalls weitere Substituenten, wie Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppen oder Halogenatome oder Pseudohalogene wie Trifluormethylgruppen enthalten können, X das disubstituierte Kohlenstoffatom des Thiazolidinringes darstellt und Rl für eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe steht.
Der Rest -X- steht insbesondere für die Gruppe der Formel
EMI5.2
worin R2 und R3 für Kohlenwasserstoff-, insbesondere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, z.B. Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder vorzugsweise Methylgruppen, sowie aromatische, insbesondere Phenylgruppen, oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Phenylalkyl-, z.B. Benzyl- oder Phenyläthylgruppen, sowie für funktionell abgewandelte insbesondere veresterte Carboxygruppen, wie Carboniederalkoxy-, z.B. Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppen oder, wenn zusammengenommen, für einen bivalenten Kohlenwasserstoff-, insbesondere bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie eine Niederalkylen-, z.B. 1,4-Butylenoder 1,5-Pentylengruppe, sowie eine Methaloylgruppe od.
für eine Oxo- oder Thionogruppe stehen. Die obgenannten Kohlenwasserstoffreste sind unsubstituiert oder können z.B. durch Niederalkyl-, wie Methyl- oder Äthylgruppen, Niederalkoxy-, wie Methoxy- oder Äthoxy gruppen, Halogen-, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Halogenalkyl-, wie Trifluormethylgruppen oder andere geeignete Gruppen substituiert sein.
Die Gruppe R1 steht für eine freie oder vorzugsweise funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, insbe sondere eine veresterte Carboxylgruppe. Letztere ist mit zur Veresterung von Carbonsäuren geeigneten Hydroxyverbindungen jeglicher Art, insbesondere mit aliphatischen Alkoholen, wie Alkanolen, insbesondere Niederalkanolen, z.B. Methanol, Äthanol, n-Propanol oder tert.
Butanol, cycloaliphatischen Alkoholen, wie Cycloalka- nolen, z.B. Cyclohexanol, oder araliphatischen Alkoho len, wie Phenylalkanolen, z.B. Benzylalkohol oder Di phenylmethanol, sowie mit Phenolverbindungen, insbe sondere Phenol, oder mit N-Hydroxy-Stickstoffverbin dungen, wie Hydroxamsäuren, z.B. N-Hydroxycarbamin säureester, wie -methylester, oder N-Hydroxyimiden, z.B.
N-Hydroxysuccinimid, verestert, wobei die obgenannten
Hydroxyverbindungen unsubstituiert sind oder Nieder alkyl-, Niederalkoxy-, Nitro- oder Trifluormethylgruppen oder insbesondere Halogenatome sowie andere Gruppen als Substituenten enthalten können; besonders geeignet als die Carbonsäure veresternde substituierte Hydroxy verbindungen sind halogenierte Niederalkanole, wie 2,2,2
Trichloräthanol.
Andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppen Rl sind z.B. stickstoffhaltige funktionell abgewandelte
Carboxylgruppen, wie Carbamylgruppen, welche am
Stickstoffatom unsubstituiert oder durch, gegebenenfalls
Niederalkyl-, freie, veresterte oder verätherte Hydroxy-, wie Niederalkoxy-, Aralkoxy-, Niederalkanoyloxy- oder
Aroyloxygruppen oder Halogenatome, Nitro- oder Tri fluormethylgruppen enthaltende, aliphatische, alicycli sche, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoff reste oder heterocyclishe Reste aromatischen Charak ters, wie Niederalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenyl-nie deralkyl-, Phenyl-niederalkyliden- oder Pyridylreste, so wie durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxyl gruppen. wie den oben erwähnten Gruppen dieser Art, durch phosphorhaltige Reste, oder durch Acylreste, wie
Reste von Carbonsäuren, z.B.
Reste von Halbestern oder Halbamiden der Kohlensäure oder Niederalkanoyl reste, od. von Sulfonsäuren, wie Arylsulfonsäuren, z.B.
Phenylsulfonylreste, mono- oder disubstituiert sein kön nen, sowie Nitril- oder Azidocarbonylgruppen, sowie, ge gebenenfalls am Stickstoff, z.B. durch die oben erwähn ten Substituenten der Carbamylgruppe, mono- oder poly substituierte Hydrazinocarbonyl- oder Azocarbonylgrup pen.
Tm Verfahren der Erfindung gegebenenfalls anfallen de Verbindungen sind z.B. 5-Acyloxy-5-azo -thiazolidine, in welchen die Azogruppe durch eine veresterte Carb oxylgruppe substituiert ist, insbesondere 2,2-disubstituierte 3 -Acyl-5-acyloxy-5-azo-thiazolidin-4-carbonsäure, in welchen die Azogruppe durch eine veresterte Carboxyl gruppe substituiert ist, und deren funktionelle Derivate, z.B. die Verbindungen der Formel
EMI6.1
worin Acyl, Ac2, R1 und X die oben gegebene Bedeutung haben, und Ra den Rest eines Alkohols, z.B. den Rest der oben erwähnten, zur Veresterung der Carboxylgruppen Rt geeigneten Alkohole, insbesondere von aliphatischen Alkoholen, wie Niederalkanolen oder substituierten, in erster Linie halogenierten Niederalkanolen, darstellt.
Sie können in der Reaktion als Zwischenprodukte gebildet und isoliert, bzw. direkt in die gewünschten
Endstoffe bzw. ineinander übergeführt werden.
Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungs formen, wonach Ausgangsstoffe in Form von Derivaten, z.B. von Salzen, oder in Form eines während der Reak tion gebildeten Reaktionsgemisches verwendet werden können.
Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwen det und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten
Verbindungen gelangt.
Die im obigen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe können z.B. nach dem in der Patentschrift Nr. 497446 (Wo 2) beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Erfindungsgemäss erhaltene Verbindungen können, wie im Formelschema gezeigt wird, in 7-Amino-cephalo sporansäure und deren Derivate umgewandelt werden; diese Umwandlung kann z.B. nach dem in den Patent schriften Nrn. 497447 (Wo 5), 497448 (Wo 6), 497451 (Wo 7), 497456 (Wo 8), 497371 (Wo 9), 497369 (Wo 10), 497457 (Wo 11), 497 460 (Wo 12), 497 379 (Wo 13) und 497461 (Wo 14) beschriebenen Verfahren erfolgen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsius graden angegeben.
Beispiel I
Eine Lösung von 1 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxy carbonyl - 5ss - (N,N'- dicarbomethoxy-hydrazino)-thiazoli din-4-carbonsäure - N - methyl-N-phenylsulfonyl - amid in
50 ml absolutem Benzol wird mit 1,6 g Vakuum-getrocknetem Bleitetraacetat behandelt und das Gemisch unter
Rückfluss während 45 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 0,05ml destilliertem Äthylenglykol wird das Ge misch nach 10 Minuten mittels eines Filterhilfsmittels (Hyflo) filtriert und mit Benzol nachgewaschen; das gelbe Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der kristalline Rückstand mit Äther und Pentan trituriert, gekühlt und filtriert.
Man erhält so das L-2,2-Dimethyl -3-tert. butyloxycarbonyl-5-acetyloxy-5-carbomethoxyazo -thiazolidin-4-carbonsäure - N - methyl- N -phenylsulfonyl -amid der Formel
EMI6.2
dessen fast farblose Kristalle nach Umkristallisieren aus Methanol bei 161 - 1630 schmelzen; land = 320 + 10 (c = 1,070 in Chloroform);
Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 5,69 , 5,90cm, 6,00 u, 8,10 > , 8,34 , 8,571l und 9,24 p; Ultraviolett-Absorp tionsbanden lxlax 225 mm (± = 13000), 260 mai (± = 1500), 267 mp (± = 1770) und 274 m (± = 1 600) in Äthanol, und Xax ax bei ca. 380 mF (± = ungefähr 70-80) in Methylenchlorid.
Eine Lösung von 0,663 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyl- oxycarbonyl-5-acetoxy-5-carbomethoxyazo-thiazolidin -4 -carbonsäure-N-methyl-N-phenylsulfonyl-amid in 100 ml Benzol wird nach Zugabe von 20 g eines Diatomeenerdeprapärats (Florisil) bei Zimmertemperatur während 45 Minuten gerührt; unter Gasentwicklung verändert sich die Farbe der Lösung von stark gelb nach leicht gelb bis farblos. Das Gemisch wird dann filtriert, der Rückstand mit Benzol und mit 70 - 100 ml Essigsäureäthylester gewaschen und die organischen Lösungen verdampft.
Das Produkt wird an 35 g eines Diatomeenerdepräparats (Florisil) chromatographiert; nach dem Vorwaschen mit
150 ml Benzol eluiert man das Rohprodukt mit 350ml Benzol, enthaltend 1% Essigsäureäthylester; ein Gemisch, dessen Hauptkomponente ebenfalls das erwünsch te Produkt darstellt, wird mit weitern 200ml desselben Lösungsmittelgemisches eluiert.
Das Rohprodukt wird aus einem Gemisch von Äther und Pentan umkristalli siert und man erhält das semikristalline bis amorphe
L-2,2 - Mmethyl - 3 - tert.butyloxycarbonyl - 5p - acetyloxy- -thiazolidin - 4-carbonsäure - N - methyl-N-phenylsulfonyl -amid der Formel
EMI7.1
welches bei 110-1150 schmilzt; [/X]D = +720 + 10 (c = 0,922 in Chloroform);
Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 5,74 ;p, 5,83 s, 7,36 , 8,23 > , 8,60 und 10,38 ,; und Ultraviolett-Absorptionsbanden (in Äthanol): lmax = 226 mlL = 12 950), 260 mll (± = 1400), 267 mp (± = 1550) und 273 m (s = 1250).
Durch weiteres Auswaschen des vorstehenden Chromatogramms mit 150ml Benzol, enthaltend 2% Essigsäureäthylester, erhält man ein Gemisch, dessen Hauptkomponente das L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl -5a-acetyloxy-thiazolldin-4-carbonsäure-N-methyl-N-phe- nylsulfonyl-amid der Formel
EMI7.2
ist, von welchem eine weitere Menge mit 100 ml Benzol, enthaltend 2% Essigsäureäthylester, und mit 100 ml Benzol, enthaltend 5% Essigsäureäthylester, in einheitlicherem Zustand und mit 50 ml Benzol, enthaltend 5% Essigsäureäthylester, und 100 ml Benzol, enthaltend 10% Essigsäureäthylester, als partiell kristallines Gemisch zusammen mit den entsprechenden 5,8-Hydroxy- und 5- Hydroxyverbindungen erhalten wird.
Das Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Äther bei 220- 2210; [α]D = -2140 + 10 (c = 0,889 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 5,75 , 5,86 , 5,97 , 7,40 , 8,25 , 8,62 und 10,68 .
Beispiel 2
Zu einer während 35 Minuten bei 800 gerührten Mischung von 3 ml Eisessig und 0,15 g wasserfreiem Natriumacetat wird 0,05 g des L-2,2-Dimethyl-3-tert.bu tyloxycarbonyl-5-acetoxy-5-carbomethoxyazo-thiazolidin- -4-carbonsäure - N - methyl-N-phenylsulfonyl-amids gegeben und das Gemisch während weiteren 45 Minuten bei 800 gerührt, wobei sich die gelbe Mischung nach 30 Minuten entfärbt. Das Reaktionsprodukt wird durch Ausgiessen auf Wasser und Extraktion mit Benzol isoliert. Man erhält ein kristallines Gemisch von L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl - 5P- acetyloxy-thiazolidin -4-carbonsäure - N - methyl - N - phenylsulfonyl - amid und dem entsprechenden 5a-Acetylprodukt.
Die Reaktion kann auch durch Behandeln des Ausgangsmaterials mit Triäthylammoniumacetat in heissem Benzol während 17 Stunden durchgeführt werden.
Beispiel 3
Eine Lösung von 0,388 g des L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl -5-acetoxy-5-carbomethoxyazo-thiazoli din-4-carbonsäure - N - methyl-N-phenylsulfonyl-amids in 10ml Methylenchlorid und 10ml Methanol wird nach Zugabe von 0,15 g wasserfreiem Natriumcarbonat während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Unter Gasentwicklung verschwindet die gelbe Farbe der Lösung; letztere wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Man erhält so ein kristallines Gemisch des L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl - 5,B - acetyloxy - thaizolidin-4-carbonsäure -N-methyl-N-phenylsulfonyl-amids und des entsprechenden 5-Acetyloxy-Produkts.
Beispiel 4
Einer Lösung von 0,92 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl - 50 - (N,N'-dicarbäthoxy-hydrazino)-thiazolidin-4-carbonsäure-methylester in 16 mol Acetonitril werden mit 0,34 g wasserfreiem Natriumacetat und 1,4 g essigsäurefreiem Bleitetraacetat behandelt. Das Gemisch wird während 45 Minuten bei 600 gehalten, dann unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand 3mal mit je 20 ml Hexan und 5 ml Methylenchlorid trituriert. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck eingedampft; man erhält ein gelbes öl, welches wiederum in 6 ml Acetonitril gelöst und mit
1,45 g Bleitetraacetat behandelt wird.
Das Reaktionsgemisch wird während einer Stunde bei 600 gehalten, das entstandene Bleidiacetat abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in 5 mol Methylenchlorid und 30 ml Hexan aufgenommen. Der Extrakt wird nach wenigen Minuten filtriert, das Filtrat wiederum unter vermindertem Druck eingedampft und das gelbe ölige
Produkt an 42 g wasserfreiem Silicagel chromatogra phiert. Die Kolonne wird mit 350 ml Benzol, dann mit 100 ml Benzol enthaltend 5% Essigsäureäthylenester vorgewaschen.
Die drei nächsten mit je 50ml dieses Lösungsmittelgemisches eluierten Fraktionen enthalten den erwünschten L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5;c- -acetyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure-methylester der Formel
EMI8.1
welchen man kristallin erhält, wenn man im Produkt, erhalten aus der zweiten dieser drei Fraktionen, die gebildeten Kristalle mittels Waschen mit Pentan vom öligen Material befreit und mit ihnen die erste und die dritte Fraktion animpft.
Das kristalline Produkt wird aus Hexan umkristallisiert und zur Analyse bei 1150 (ölpumpendruck) sublimiert, F. 150- 151 ; '[OG]D = +2030 + 20 (c = 0,41 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 5,72 , 5,90 , 7,35p, 8,23 Il, 8,55 > , 9,32 L, 9,90 > und 10,35 !t-
Eine weitere Menge der erwünschten Verbindung kann im obigen Rohprodukt festgestellt werden, wird aber nicht isoliert, sondern direkt ohne Reinigung weiterverarbeitet.
Beispiel 5
Eine Lösung von 1,265 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl - 5,3 - (N,N'-dicarbomethoxy-hydrazino)-thiazolidin-4-carbonsäure-methylester in 90 ml trockenem Benzol enthaltend 0,3 ml Eisessig wird auf einmal mit 2,9 g Bleitetraacetat versetzt und das Gemisch am Rückfluss gekocht; nach dem Auflösen des festen Reagens beginnt sich ein Niederschlag von Bleidiacetat zu bilden, und nach etwa 2 Stunden kann kein Oxydationsmittel mehr festgestellt werden. Das Reaktionsgemisch wird mittels eines Filtrierhilfsmittels (Celite) filtriert; es wird mit Benzol nachgewaschen und das gelbe Filtrat verdampft, einige Male in einem Benzol-Heptangemisch aufgenommen und dieses jeweils bis zur vollständigen Entfernung der Essigsäure verdampft.
Der goldgelbe, viskos-ölige Rückstand, enthaltend den L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5-acetyloxy -5- carbomethoxy-azo -thiazolidin -4 - carbonsäuremethyl- ester der Formel
EMI8.2
wird an 39 g eines Diatomeenerdepräparats (Flonsil) innerhalb von 3 Stunden chromatographiert. Man erhält durch Auswaschen mit Benzol, Äther und einem Gee misch von Äther und Methanol ein Rohprodukt, dessen Hauptkomponente den L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxy- carbonyl - 5,B- acetyloxy - thiazolidin-4-carbonsäuremethylester darstellt, der nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther, Methylenchlorid und Hexan bei 145 bis 1480 schmilzt.
Die nachträglich ausgewaschenen Fraktionen und die Mutterlauge werden zusammengenommen, mit Natriumacetat in Methanol verseift und an der 60fachen Menge Silicagel enthaltend 5% Wasser, chromatographiert; man erhält nach dem Auswaschen mit Benzol, enthaltend 3% Essigsäureäthylester, den L-2,2-Dimethyl-3-tert. butyloxycarbonyl - 59- hydroxy-thiazolidin -4- carbonsäuremethylester der Formel
EMI8.3
durch Eluierung mit Benzol enthaltend 5% und 10% Essigsäureäthylester;
das Produkt kann durch Behandeln mit Acetanhydrid (1000 während 12 Stunden) in den L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5c-acetyloxy -thiazolidin -4 - carbonsäuremethylester zurückgewandelt werden; [X]D = +2050 + 10 (c = 0,5 in Chloroform) und F. 150,50 nach Chromatographieren an der 50fachen Menge Silicagel (innerhalb einer Stunde).
Beispiel 6
Ein Gemisch von 1,07 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl - 5 - (N,N' - dicarbomethoxy-hydrazino)-thia zolidin -4- carbonsäure 2,2,2- trichloräthylester in 50 ml Benzol, enthaltend 0,25 ml Eisessig und 1,75 g Bleitetraacetat, wird während 45 Minuten am Rückfluss gekocht.
Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand in 200 ml eines 1:1-Gemisches von Benzol und Heptan aufgenommen. Die Lösungsmittel werden verdampft und der Rückstand wird an 20g eines Diatomeenerdepräparats (Florisil) chromatographiert. Der ölige L - 2,2 - Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5p-acetyl oxy-thiazolidin-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester der Formel
EMI8.4
wird mit Benzol eluiert; [n = +490 + 10 (c = 1,04 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 5,74 4t, 5,90 , und 8,25 i.
Beispiel 7
Zu einer Lösung von 0,14g L-2,2-Dimethyl-3-tert. butyloxycarbonyl-5s-acetyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure- -2,2,2-trichloräthylester in 3,5 ml 90%iger Essigsäure werden 1,5 g Zinkstaub zugegeben und das Reaktionsgemisch während 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Filtrieren und Nachwaschen mit 4 ml Essigsäure und 200 ml Benzol wird das Filtrat 5mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand kristallisiert durch Triturieren mit einem Pentan-Äther-Gemisch und wird aus einem Äther-Hexan-Gemisch umkristallisiert.
Die erhaltene L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5c-ace- tyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure der Formel
EMI9.1
schmilzt nach Sublimieren (1270/0,001 mm Hg) bei 145 bis 1460; [ 20 = +2250 (c = 0,93 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (Methylenchlorid) bei 5,75 , 5,90 F und 8,25 Il.
Beispiel 8
Eine Lösung von 25,23 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyl oxycarbonyl-5,B-(N,N'-dicarbomethoxy-hydrazino)-thiazo- lidin - 4 - carbonsäure 2,2,2- trichloräthylester in 300 ml Benzol wird mit 49 g Bleitetraacetat versetzt und das Gemisch während 45 Minuten zu schwachem Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen und Filtrieren wird das Filtrat unter Wasserstrahlvakuum eingedampft und der Rückstand an 750 g eines Diatomeenerdepräparats (Florisil) chromatographiert.
Das rohe Gemisch von L-2,2 -Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl -5cc- acetyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester und dessen 5B- -Acetyloxy-Isomeren wird mit 2500 ml eines 98 : 2-Ge- misches von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert; durch Kristallisation aus Pentan erhält man L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl - 5P- acetyloxy-thiazolidin -4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester, F. 870.
Aus der Mutterlauge erhält man den nichtkristallisierenden L -2,2- Dimethyl-3-tert. butyloxycarbonyl -acetyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure - 2,2,2 - trichloräthylester der Formel
EMI9.2
Beispiel 9
Ein Gemisch von 11,82 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5p-(N,N'-dicarbomethoxy-hydrazino)-thiazo lidin -4 - carbonsäure - 2,2,2 - trichloräthylester in 150 ml Benzol und 24,4 g Bleitetraacetat wird während 45 Minuten bei schwachem Sieden erhitzt, abgekühlt, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der den L - 2,2 - Dimethyl - 3 - tert.butyloxycarbonyl-5-acetyloxy-5 -carbomethoxyazo - thiazolidin - 4 - carbonsäure- 2,2,2- trichloräthylester enthaltende gelbe ölige Rückstand wird in 200 ml warmem Hexan aufgenommen, filtriert und das Filtrat verdampft.
Der Rückstand wird in 250ml Benzol gelöst und nach Zugabe von 100 g eines Diatomeenerdepräparats (Florisil) und 5 ml Essigsäure äthylester während 80 Minuten gerührt. Nach dem Filtrieren und Eindampfen des Filtrats erhält man das rohe Gemisch des L-2,2-Dimethyl-3 -tert.butyloxycarbonyl-5a- -acetyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure -2,2,2- trichloräthylesters und dessen 5,,B-Acetyloxy-Isomeren.
Beispiel 10
Eine Lösung des nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren erhaltenen Gemisches in 200 ml Eisessig und 20ml Wasser wird mit 60g Zinkstaub während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, das Gemisch dann filtriert und der Filterrückstand mit je 60 ml Eisessig und Benzol gewaschen. Das Filtrat wird bei 0,5 mm Hg eingedampft, der Rückstand in 600 ml Äther aufgenommen und die Lösung mit 600 ml Wasser gewaschen; die wässrige Phase wird mit Äther nachgewaschen. Die vereinigten Ätherlösungen werden noch zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, der Rückstand wird in Äther gelöst, mit einem Aktivkohlepräparat behandelt und aus einem Äther-Pentangemisch kristallisiert.
Man erhält so die L-2,2-Dimethyl-3-tert. butyloxycarbonyl-53 -acetyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure, F. 146-1470
Die Mutterlauge wird eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert; der basische Extrakt wird mit Zitronensäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert.
Durch fraktioniertes Kristallisieren aus einem Pentan-Äthergemisch erhält man die L2,2-Dimethyl-3-tert. butyloxycarbonyl-5,-acetyloxy-thia- zolidin-4-carbonsäure der Formel
EMI9.3
F. 171 - 171,50; Coc]D?O = -3460 + 10 (c = 0,925 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsspektrum (in Methylenchlorid) mit Banden bei 2,87 , 3,15 > , 5,78 , 5,90 u, 5,96 , 7,25 L, 7,35 , 8,25 u, 8,63 , 9,32 y und 10,66'L.
Beispiel 11
Ein Gemisch von 0,25 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl - 5X3 - (N,N'-dicarbäthoxy-hydrazino)-thiazolidin-4-carbonsäure-N-acetylamid in 10 ml siedendem Benzol wird mit 0,45 g Bleitetraacetat behandelt, wobei während 60 Minuten am Rückfluss gekocht wird. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch am Wasserstrahlvakuum auf etwa 5 ml konzentriert, mit 25 ml Hexan verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der gelbe ölige Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Das L-2,2-Dimethyl-3-tert.bu tyloxycarbonyl -5- acetyl-5-carboäthoxyazo-thiazolidin-4 -carbonsäure-N-acetylamid der Formel
EMI10.1
wird mit einem 9:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert.
Durch Behandeln mit einem Diatomeenerdepräparat (Florisil) erhält man daraus das Gemisch des L-2,2-Dimethyl-3 -tert.butyloxycarbonyl -5p- -acetyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure - N - acetylamids der Formel
EMI10.2
und dessen Scc-Acetyloxy-Isomeren.
Beispiel 12
Eine Lösung von 0,831 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl - 5 - acetyloxy - thiazolidin-4-carbonsäure in
10 ml Methylenchlorid wird mit 0,36 ml Triäthylamin versetzt, auf -100 abgekühlt und mit 0,25mol Chlorameisensäureäthylester in 4 mol kaltem Methylenchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei - 10C bis 5 unter Feuchtigkeitsausschluss während 90 Minuten stehengelassen und dann während 3 Stunden mit einem kräftigen Strom trockenem gasförmigem Ammoniak behandelt. Nach 10minütigem Stehenlassen bei 0 und 40minütigem bei Zimmertemperatur wird das Gemisch filtriert, der Filterrückstand mit Methylenchlorid nachgewaschen und das Filtrat eingedampft.
Der Rückstand wird in 30 ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit 5 g Silicagel, enthaltend 5% Wasser, geschüttelt und filtriert; das Silicagel wird mit 9:1 - und 5:1 -Gemischen von Methylenchlorid und Essigsäurealkylester nachgewaschen, und man erhält das L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5p-acetyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure-amid der Formel
EMI10.3
als farbloses Glas, welches bei 125- 130 /0,001 mm als zähes farbloses öl destilliert werden kann; Infrarot Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,86 , 2,96 , 5,75 1, 5,92 6,38 1, 7,25 1l, 7,42 yS, 8,251L, 8,651l, 9,2 > , 9,35 ,u, 9,88 F und 10,40 p.
Beispiel 13
Zu einer Lösung von 384 g des L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl - 5 - (N,N' - dicarbomethoxy-hydrazino) -thiazolidin-4-carbonsäuremethylesters werden 980 g Bleitetraacetat auf einmal zugegeben. Die Lösung verfärbt sich dunkelbraun und wird erhitzt, wobei sie eine goldgelbe Farbe annimmt und das weisse Bleidiacetat auszufallen beginnt. Nach zweistündigem Rühren und Erhitzen unter Rückfluss wird 0,5 ml Äthylenglycol zugegeben, das Reaktionsgemisch durch ein Glasfilter filtriert und der Rückstand mit total 4000 bis 5000 ml trockenem Benzol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck eingedampft und der gelbe, ölige Rückstand dreimal in 500ml trockenem Benzol aufgenommen und das Lösungsmittel jeweils unter vermindertem Druck verdampft.
Der langsam kristallisierende Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung filtriert und verdampft, und das Produkt bestehend zur Hauptsache aus einem Gemisch des L-2,2 -Dimethyl-3-tert. butyloxycarbonyl-5a-acetyloxy- thiazoli- din-4-carbonsäuremethylesters und dessen 5p-Acetyloxy- -Isomeren, und das ebenfalls den 2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl - 4 - thiazolin-4 - carbonsäuremethylester und den L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5-ace- tyloxy 5- carbomethoxyazo-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester enthält, wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
Process for the preparation of acyloxy compounds
The present invention relates to a methodological process for the preparation of acyloxy compounds, which was used for the preparation of valuable intermediates and in particular in the first synthetic preparation of 7-amino-cephalosporanic acid and its derivatives and is particularly suitable for this peculiar synthesis.
7-Amino-cephalosporanic acid has the following formula:
EMI1.1
Derivatives are primarily N-acyl compounds in which acyl radicals are particularly those of active N acyl derivatives of 7-amino-cephalosporanic acid such as phenylacetyl, e.g. 2-thienylacetyl, cyanoacetyl, chloroethylcarbamyl or phenylacetyl radicals, or easily cleavable acyl radicals, such as the radical of a half-ester of carbonic acid, e.g. the tert-butoxy-carbonyl radical.
The synthesis of this compound and its derivatives, which are important for the production of valuable pharmaceuticals, is based on the idea of using a 3,5-unsubstituted 2,2-disubstituted thiazolidine-4-carboxylic acid, e.g. a compound of formula I.
EMI1.2
and carry out the novel synthesis, for example, according to the following equation:
EMI2.1
The compound Ix is converted into the desired 7-amino-cephalosporanic acid and its derivatives as follows:
EMI3.1
The compound of formula X used as an intermediate is prepared as follows:
:
EMI4.1
The compounds of the present invention are surprisingly obtained by adding a saturated cyclic sc- -hydrazino-thioether which is N, N'-disubstituted by esterified carboxyl groups in the hydrazino group, with an oxidizing heavy metal acylate or an acyl hypohalite, in which acyl is the corresponding radical of an organic carboxylic acid , treated as an acyloxy group-releasing oxidizing agent and treated an acyloxy group formed in the reaction and an acyloxy group formed in the reaction together with a saturated cyclic thioether containing an azo group substituted by an esterified carboxyl group with a hydrolyzing agent.
If desired, a substituent in a compound obtained can be converted into another, and / or, if desired, a mixture of isomers obtained can be separated into the individual isomers.
Acyl residues of an acyloxy group released during the reaction are in particular the acyl residues of aliphatic carboxylic acids, such as alkanecarboxylic acids, especially lower alkanecarboxylic acids, primarily acetic acid, as well as propionic acid, or aromatic carboxylic acids, such as benzoic acid. These acids are unsubstituted, but can optionally contain further substituents such as lower alkyl or lower alkoxy groups or halogen atoms, and also pseudohalogen groups such as trifluoromethyl groups.
Oxidizing agents which release acyloxy groups are primarily oxidizing heavy metal acylates. Lead tetraacylates and in particular lead tetraacetate, as well as lead tetrapropionate, lead tetrastearate, lead trabenzoate, lead tetra-3-bromobenzoate, and thallium III acylates, e.g. Thallium III acetate, or mercury II acylate, such as mercury II acetate.
These oxidizing agents can also be used in situ, e.g. formed by the reaction of lead dioxide or mercury (II) oxide with an organic carboxylic acid such as acetic acid and / or, if desired, used in the presence of a buffer such as sodium acetate.
Further oxidizing agents which donate acyloxy groups are acyl hypohalites, which are usually formed in situ, e.g. by reaction of halogen, especially bromine or iodine, with organic carboxylic acids or their salts, such as mercury-II-acylates, e.g. Mercury-II-acetate, which e.g. can in turn be formed in situ by means of mercury (II) oxide in the presence of glacial acetic acid, or silver acylates, such as silver acetate, as well as by reaction of other, positive halogen-donating agents, such as N-halo-amides or -imides, such as N-bromoacetamide, N -Bromosuccinimide or N-bromohydantoin, on organic carboxylic acids, such as one of the above-mentioned carboxylic acids, in particular acetic acid.
According to the invention the reaction can e.g. be carried out in such a way that the starting material is supplied with the necessary amount, i.e. at least 2 molar equivalents of the oxidizing agent which donates an acyloxy group, usually in the presence of a suitable diluent such as benzene, acetonitrile or acetic acid, with cooling, at room temperature or preferably at elevated temperature, if necessary in an inert gas atmosphere and / or under elevated pressure, and treated in stages or converted directly into the desired acyloxy compound.
In the reaction according to the invention, saturated cyclic thioethers which contain an acyloxy group in an a-position together with an azo group substituted by an esterified carboxyl group can be formed and converted directly or in stages into the desired products by suitable process measures.
Thus, the desired acyloxy compound can be obtained if a saturated cyclic thioether containing an acyloxy group and an azo group containing the esterified carboxyl group, e.g. with a hydrolyzing, in particular a weakly acidic or weakly basic agent, such as potassium acetate in the presence of acetic acid, or sodium hydrogen carbonate in the presence of methanol, or with water, preferably on a carrier such as a diatomaceous earth preparation (Florisil).
In the compounds obtained, substituents can be converted into others by methods known per se. Acid derivatives obtained, such as esters, can thus be converted into the free acid without one of the acyl groups, in particular an easily cleavable acyl group such as a tert-butyloxycarbonyl group, being removed in the 3-position. Thus, a carboxy group esterified with a 2,2,2-trichloroethanol can be converted into the free carboxyl group in a peculiar way by means of reducing agents. Suitable agents are chemical reducing agents such as nascent hydrogen obtained e.g. by the action of metals, metal alloys or amalgams on hydrogen-releasing agents such as zinc, zinc alloys, e.g. Zinc copper, or zinc amalgam in the presence of acids such as organic carboxylic acids, e.g.
Acetic acid, or alcohols such as lower alkanols, alkali metal, e.g. Sodium or potassium amalgam or aluminum amalgam, in the presence of moist ether or lower alkanols, as well as alkali metals, e.g. Lithium, sodium or potassium, or alkaline earth metals, e.g. Calcium, in liquid ammonia, optionally with the addition of alcohols such as a lower alkanol. Furthermore, an ester with a 2,2,2 trihaloethanol, in particular 2,2,2-trichloroethanol, can also be obtained by treatment with strongly reducing metal salts, such as chromium-II compounds, e.g. Chromium (II) chloride or chromium (II) acetate, preferably in the presence of aqueous media containing water-miscible organic solvents, such as lower alkanols, lower alkanocarboxylic acids or ethers, e.g.
Methanol, ethanol, acetic acid, tetrahydrofuran, dioxane, ethylene glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether can be converted into the free acid.
In a compound obtained with a free carboxy group, this can be converted into its functional derivatives, e.g. into their esters, amides, hydrazides or azides. So it can e.g. by treating with a diazo compound such as a diazo lower alkane, e.g. Diazomethane or diazoethane, or by reaction with a hydroxy compound suitable for esterification, such as e.g. an alcohol, a phenolic compound or an N-hydroxy nitrogen compound, e.g. a hydroxamic acid, in the presence of an esterifying agent such as a carbodiimide, e.g.
Dicyclohexylcarbodiimide, as well as carbonyldiimidazole, or by any other known and suitable esterification process, such as reaction with a reactive ester of the hydroxy compound, especially an alcohol, and a strong inorganic acid or a strong organic sulfonic acid, if desired, esterified in the presence of a salt-forming base. Amides are prepared using methods known per se, sulfonylamides e.g. by treatment with a sulfonyl isocyanate, obtained from the free carboxylic acid.
A functionally modified carboxy group in a compound obtained can also be converted into another functionally modified carboxy group, e.g. can be converted into esterified carboxy groups by transesterification, such as treatment with a hydroxy compound in the presence of a transesterification catalyst. Furthermore, esters and in particular activated esters, e.g. Esters with N-hydroxy nitrogen compounds, or anhydrides formed with haloformic acid esters, can be converted into other esters or into amides or hydrazides by reaction with other hydroxy compounds, such as alcohols or phenol compounds, and with ammonia, with at most secondary amines or hydrazines.
In an amide or hydrazide compound obtained having a hydrogen-containing nitrogen atom, this can be subsequently substituted, e.g. by reaction with a reactive esterified alcohol and / or primarily into an acyloxy group containing amide or hydrazide compounds, e.g. by treating with a carboxylic acid or sulfonic acid derivative, such as with an acid halide or by means of other suitable reagents; an N-unsubstituted amide can e.g. converted into the corresponding nitrile by dehydration.
Mixtures of isomers obtained can be prepared by methods known per se, e.g. through fractional crystallization, adsorption chromatography (column or
Thin layer chromatography) or other methods can be separated into the individual isomers; resulting racemates can be resolved by forming a mixture of diastereoisomeric salts with optically active salt-forming agents, separating the mixture into the diastereoisomeric salts and converting the separated salts into the free compounds in the antipodes.
The compounds obtained according to the invention are saturated cyclic o-acyloxy thioethers, e.g. 5-Acyloxy-thiazolidines, and in particular 2,2-disubstituted 3-acyl-5-acyloxy-thiazolidine-4-carboxylic acids and their functional derivatives, such as the compounds of the formula Va
EMI5.1
wherein Ac1 stands for an acyl radical, in particular for the acyl radical of an active N-acyl derivative of 7-amino-cephalosporanic acid, such as thienylacetyl, e.g. 2 thienylacetyl, chloroethylcarbamyl or phenylacetyl radical, or an easily cleavable acyl radical, such as the radical of a half-ester of carbonic acid, e.g. the tert. Butyloxycarbonyl radical, Ac, the acyl radical of an organic carboxylic acid, such as the acyl radical of the acyloxy group given off during the reaction, such as the acyl radical of an aliphatic carboxylic acid, e.g.
an alkanecarboxylic acid, such as a lower alkanecarboxylic acid, primarily acetic acid, such as propionic acid, or an aromatic acid such as benzoic acid, these acids being unsubstituted and / or optionally containing further substituents such as lower alkyl or lower alkoxy groups or halogen atoms or pseudohalogens such as trifluoromethyl groups , X represents the disubstituted carbon atom of the thiazolidine ring and Rl represents a free or functionally modified carboxyl group.
The radical -X- stands in particular for the group of the formula
EMI5.2
wherein R2 and R3 represent hydrocarbon, especially aliphatic hydrocarbon radicals such as lower alkyl, e.g. Ethyl, n-propyl, isopropyl or, preferably, methyl groups, as well as aromatic, especially phenyl groups, or araliphatic hydrocarbon radicals, especially phenylalkyl, e.g. Benzyl or phenylethyl groups, as well as for functionally modified, in particular esterified, carboxy groups, such as carbon-lower alkoxy, e.g. Carbomethoxy or carbethoxy groups or, when taken together, a divalent hydrocarbon, especially divalent aliphatic hydrocarbon radical, such as a lower alkylene, e.g. 1,4-butylene or 1,5-pentylene group, as well as a methaloyl group or.
stand for an oxo or thiono group. The above-mentioned hydrocarbon radicals are unsubstituted or can e.g. be substituted by lower alkyl, such as methyl or ethyl groups, lower alkoxy, such as methoxy or ethoxy groups, halogen, such as fluorine, chlorine or bromine atoms, haloalkyl, such as trifluoromethyl groups or other suitable groups.
The group R1 stands for a free or preferably functionally modified carboxyl group, in particular an esterified carboxyl group. The latter is compatible with hydroxy compounds of any kind suitable for the esterification of carboxylic acids, in particular with aliphatic alcohols such as alkanols, in particular lower alkanols, e.g. Methanol, ethanol, n-propanol or tert.
Butanol, cycloaliphatic alcohols such as cycloalkanols, e.g. Cyclohexanol, or araliphatic alcohols such as phenylalkanols, e.g. Benzyl alcohol or diphenylmethanol, as well as with phenolic compounds, in particular special phenol, or with N-hydroxy nitrogen compounds, such as hydroxamic acids, e.g. N-hydroxycarbamic acid esters, such as methyl ester, or N-hydroxyimides, e.g.
N-hydroxysuccinimide, esterified, the above
Hydroxy compounds are unsubstituted or can contain lower alkyl, lower alkoxy, nitro or trifluoromethyl groups or, in particular, halogen atoms and other groups as substituents; Halogenated lower alkanols, such as 2,2,2, are particularly suitable as substituted hydroxyl compounds which esterify the carboxylic acid
Trichloroethanol.
Other functionally modified carboxyl groups R1 are e.g. functionally modified nitrogenous
Carboxyl groups, such as carbamyl groups, which am
Nitrogen atom unsubstituted or by, optionally
Lower alkyl, free, esterified or etherified hydroxy, such as lower alkoxy, aralkoxy, lower alkanoyloxy or
Aroyloxy groups or halogen atoms, nitro or trifluoromethyl groups, aliphatic, alicycli cal, aromatic or araliphatic hydrocarbon radicals or heterocyclic radicals of aromatic character, such as lower alkyl, cycloalkyl, phenyl, phenyl-netheralkyl, phenyl-lower alkylidene or pyridyl radicals , as well as by free, etherified or esterified hydroxyl groups. such as the above-mentioned groups of this type, by phosphorus-containing radicals, or by acyl radicals, such as
Residues of carboxylic acids, e.g.
Residues of half-esters or half-amides of carbonic acid or lower alkanoyl radicals, or of sulfonic acids, such as arylsulfonic acids, e.g.
Phenylsulfonyl radicals, which can be mono- or disubstituted, as well as nitrile or azidocarbonyl groups, as well as, optionally on nitrogen, e.g. by the abovementioned substituents of the carbamyl group, mono- or poly-substituted hydrazinocarbonyl or azocarbonyl groups.
Compounds which may arise in the process of the invention are e.g. 5-Acyloxy-5-azo-thiazolidines, in which the azo group is substituted by an esterified carboxyl group, in particular 2,2-disubstituted 3-acyl-5-acyloxy-5-azo-thiazolidine-4-carboxylic acid, in which the azo group is substituted by an esterified carboxyl group, and their functional derivatives, for example the compounds of the formula
EMI6.1
where Acyl, Ac2, R1 and X have the meanings given above, and Ra the remainder of an alcohol, e.g. represents the remainder of the abovementioned alcohols suitable for esterifying the carboxyl groups Rt, in particular of aliphatic alcohols, such as lower alkanols or substituted, primarily halogenated, lower alkanols.
They can be formed as intermediates in the reaction and isolated, or directly into the desired products
End substances or are converted into one another.
The method also includes those embodiments, according to which starting materials in the form of derivatives, e.g. of salts, or in the form of a reaction mixture formed during the reac tion can be used.
Such starting materials are preferably used and the reaction conditions are chosen so that one of those listed at the beginning as particularly preferred
Connections.
The starting materials used in the above process can e.g. by the method described in Patent Specification No. 497446 (Wo 2).
Compounds obtained according to the invention can, as shown in the equation, be converted into 7-amino-cephalosporanic acid and its derivatives; this conversion can e.g. according to the patent documents nos. 497447 (Wo 5), 497448 (Wo 6), 497451 (Wo 7), 497456 (Wo 8), 497371 (Wo 9), 497369 (Wo 10), 497457 (Wo 11), 497 460 (Wo 12), 497 379 (Wo 13) and 497461 (Wo 14) are carried out.
The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
A solution of 1 g of L-2,2-dimethyl-3-tert.butyloxy carbonyl - 5ss - (N, N'-dicarbomethoxy-hydrazino) -thiazolidine-4-carboxylic acid - N - methyl-N-phenylsulfonyl - amide in
50 ml of absolute benzene is treated with 1.6 g of vacuum-dried lead tetraacetate and the mixture under
Stirred under reflux for 45 minutes. After adding 0.05 ml of distilled ethylene glycol, the mixture is filtered after 10 minutes using a filter aid (Hyflo) and washed with benzene; the yellow filtrate is evaporated to dryness and the crystalline residue is triturated with ether and pentane, cooled and filtered.
L-2,2-dimethyl -3-tert is obtained in this way. butyloxycarbonyl-5-acetyloxy-5-carbomethoxyazo-thiazolidine-4-carboxylic acid - N - methyl-N -phenylsulfonyl-amide of the formula
EMI6.2
its almost colorless crystals melt after recrystallization from methanol at 161-1630; land = 320 + 10 (c = 1.070 in chloroform);
Infrared absorption bands (in methylene chloride) at 5.69, 5.90 cm, 6.00 u, 8.10>, 8.34, 8.571 l and 9.24 p; Ultraviolet absorption bands lxlax 225 mm (± = 13000), 260 mai (± = 1500), 267 mp (± = 1770) and 274 m (± = 1 600) in ethanol, and Xax ax at approx. 380 mF (± = about 70-80) in methylene chloride.
A solution of 0.663 g of L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-5-acetoxy-5-carbomethoxyazo-thiazolidine -4-carboxylic acid-N-methyl-N-phenylsulfonyl-amide in 100 ml of benzene is added Addition of 20 g of a diatomaceous earth (Florisil) stirred at room temperature for 45 minutes; with evolution of gas, the color of the solution changes from strong yellow to slightly yellow to colorless. The mixture is then filtered, the residue is washed with benzene and 70-100 ml of ethyl acetate and the organic solutions are evaporated.
The product is chromatographed on 35 g of a diatomaceous earth preparation (Florisil); after pre-washing with
150 ml of benzene, the crude product is eluted with 350 ml of benzene containing 1% ethyl acetate; a mixture whose main component is also the desired product is eluted with a further 200 ml of the same solvent mixture.
The crude product is recrystallized from a mixture of ether and pentane and the semi-crystalline to amorphous is obtained
L-2,2-Mmethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-5p-acetyloxy-thiazolidine-4-carboxylic acid-N-methyl-N-phenylsulfonyl-amide of the formula
EMI7.1
which melts at 110-1150; [/ X] D = +720 + 10 (c = 0.922 in chloroform);
Infrared absorption bands (in methylene chloride) at 5.74; p, 5.83 s, 7.36, 8.23>, 8.60 and 10.38,; and ultraviolet absorption bands (in ethanol): lmax = 226 mlL = 12,950), 260 ml (± = 1400), 267 mp (± = 1550) and 273 m (s = 1250).
By further washing out the above chromatogram with 150 ml of benzene containing 2% ethyl acetate, a mixture is obtained whose main component is L-2,2-dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl -5a-acetyloxy-thiazolldin-4-carboxylic acid N-methyl -N-phenylsulfonyl-amide of the formula
EMI7.2
is, of which a further amount with 100 ml of benzene, containing 2% ethyl acetate, and with 100 ml of benzene, containing 5% ethyl acetate, in a more uniform state and with 50 ml of benzene, containing 5% ethyl acetate, and 100 ml of benzene, containing 10% Ethyl acetate, is obtained as a partially crystalline mixture together with the corresponding 5,8-hydroxy and 5-hydroxy compounds.
After recrystallization from a mixture of methylene chloride and ether, the product melts at 220-2210; [α] D = -2140 + 10 (c = 0.889 in chloroform); Infrared absorption bands (in methylene chloride) at 5.75, 5.86, 5.97, 7.40, 8.25, 8.62 and 10.68.
Example 2
0.05 g of L-2,2-dimethyl-3-tert.bu tyloxycarbonyl-5-acetoxy-5-carbomethoxyazothiazolidine is added to a mixture of 3 ml of glacial acetic acid and 0.15 g of anhydrous sodium acetate, which is stirred at 800 for 35 minutes - -4-carboxylic acid - N - methyl-N-phenylsulfonyl-amide added and the mixture stirred for a further 45 minutes at 800, the yellow mixture discolored after 30 minutes. The reaction product is isolated by pouring into water and extracting with benzene. A crystalline mixture of L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-5P-acetyloxy-thiazolidine-4-carboxylic acid-N-methyl-N-phenylsulfonyl-amide and the corresponding 5a-acetyl product is obtained.
The reaction can also be carried out by treating the starting material with triethylammonium acetate in hot benzene for 17 hours.
Example 3
A solution of 0.388 g of L-2,2-dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl -5-acetoxy-5-carbomethoxyazo-thiazolinedin-4-carboxylic acid - N - methyl-N-phenylsulfonyl amide in 10 ml of methylene chloride and 10 ml of methanol is stirred for 30 minutes at room temperature after adding 0.15 g of anhydrous sodium carbonate. The yellow color of the solution disappears with evolution of gas; the latter is diluted with methylene chloride, washed with water, dried and evaporated. A crystalline mixture of L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-5, B-acetyloxy-thaizolidine-4-carboxylic acid -N-methyl-N-phenylsulfonyl-amide and the corresponding 5-acetyloxy product is obtained .
Example 4
A solution of 0.92 g of L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-50 - (N, N'-dicarbethoxy-hydrazino) -thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester in 16 mol of acetonitrile is mixed with 0.34 g of anhydrous sodium acetate and 1.4 g of acetic acid-free lead tetraacetate. The mixture is kept at 600 for 45 minutes, then evaporated under reduced pressure and the residue is triturated 3 times with 20 ml of hexane and 5 ml of methylene chloride each time. The combined filtrates are evaporated under reduced pressure; a yellow oil is obtained, which in turn is dissolved in 6 ml of acetonitrile and mixed with
1.45 g of lead tetraacetate is treated.
The reaction mixture is kept at 600 for one hour, the lead diacetate formed is filtered off, the filtrate is evaporated and the residue is taken up in 5 mol of methylene chloride and 30 ml of hexane. The extract is filtered after a few minutes, the filtrate is again evaporated under reduced pressure and the yellow oily
Product chromatographed on 42 g of anhydrous silica gel. The column is prewashed with 350 ml of benzene, then with 100 ml of benzene containing 5% ethyl acetate.
The next three fractions eluted with 50 ml of this solvent mixture each contain the desired L-2,2-dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5; c- -acetyloxy-thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester of the formula
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which is obtained in crystalline form if the product obtained from the second of these three fractions is freed from the oily material by washing the crystals with pentane and using them to inoculate the first and third fractions.
The crystalline product is recrystallized from hexane and sublimed for analysis at 1150 (oil pump pressure), mp 150-151; '[OG] D = +2030 + 20 (c = 0.41 in chloroform); Infrared absorption bands (in methylene chloride) at 5.72, 5.90, 7.35p, 8.23 Il, 8.55>, 9.32 L, 9.90> and 10.35! T-
A further amount of the desired compound can be found in the above crude product, but is not isolated, but processed further directly without purification.
Example 5
A solution of 1.265 g of L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-5,3 - (N, N'-dicarbomethoxy-hydrazino) -thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester in 90 ml of dry benzene containing 0.3 2.9 g of lead tetraacetate are added all at once to ml of glacial acetic acid and the mixture is refluxed; after the solid reagent has dissolved, a precipitate of lead diacetate begins to form, and after about 2 hours no more oxidizing agent can be detected. The reaction mixture is filtered using a filter aid (Celite); it is washed with benzene and the yellow filtrate is evaporated, taken up a few times in a benzene-heptane mixture and this is evaporated in each case until the acetic acid is completely removed.
The golden yellow, viscous-oily residue containing the L-2,2-dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5-acetyloxy -5-carbomethoxy-azo-thiazolidine -4-carboxylic acid methyl ester of the formula
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is chromatographed on 39 g of a diatomaceous earth preparation (Flonsil) within 3 hours. By washing with benzene, ether and a mixture of ether and methanol, a crude product is obtained, the main component of which is L-2,2-dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5, B-acetyloxy-thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester which, after recrystallization from a mixture of ether, methylene chloride and hexane, melts at 145 to 1480.
The fractions washed out afterwards and the mother liquor are combined, saponified with sodium acetate in methanol and chromatographed on 60 times the amount of silica gel containing 5% water; after washing with benzene containing 3% ethyl acetate, the L-2,2-dimethyl-3-tert is obtained. butyloxycarbonyl-59-hydroxy-thiazolidine -4-carboxylic acid methyl ester of the formula
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by eluting with benzene containing 5% and 10% ethyl acetate;
the product can be converted back into the L-2,2-dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5c-acetyloxy-thiazolidine -4-carboxylic acid methyl ester by treatment with acetic anhydride (1000 for 12 hours); [X] D = +2050 + 10 (c = 0.5 in chloroform) and F. 150.50 after chromatography on 50 times the amount of silica gel (within one hour).
Example 6
A mixture of 1.07 g of L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-5 - (N, N'-dicarbomethoxy-hydrazino) -thia zolidine -4-carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester in 50 ml Benzene, containing 0.25 ml of glacial acetic acid and 1.75 g of lead tetraacetate, is refluxed for 45 minutes.
After cooling, the mixture is filtered, the solvent is evaporated off under reduced pressure and the residue is taken up in 200 ml of a 1: 1 mixture of benzene and heptane. The solvents are evaporated and the residue is chromatographed on 20 g of a diatomaceous earth preparation (Florisil). The oily L - 2,2 - dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-5p-acetyl oxy-thiazolidine-4-carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester of the formula
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is eluted with benzene; [n = +490 + 10 (c = 1.04 in chloroform); Infrared absorption bands (in methylene chloride) at 5.74 4t, 5.90, and 8.25 i.
Example 7
To a solution of 0.14g L-2,2-dimethyl-3-tert. butyloxycarbonyl-5s-acetyloxy-thiazolidine-4-carboxylic acid -2,2,2-trichloroethyl ester in 3.5 ml of 90% acetic acid is added 1.5 g of zinc dust and the reaction mixture is stirred for 4 hours at room temperature. After filtering and washing with 4 ml of acetic acid and 200 ml of benzene, the filtrate is washed 5 times with water, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue crystallizes by trituration with a pentane-ether mixture and is recrystallized from an ether-hexane mixture.
The L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-5c-acetyloxy-thiazolidine-4-carboxylic acid of the formula
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melts after sublimation (1270 / 0.001 mm Hg) at 145 to 1460; [20 = +2250 (c = 0.93 in chloroform); Infrared absorption bands (methylene chloride) at 5.75, 5.90 F and 8.25 Il.
Example 8
A solution of 25.23 g of L-2,2-dimethyl-3-tert-butyl oxycarbonyl-5, B- (N, N'-dicarbomethoxy-hydrazino) -thiazo- lidine - 4 - carboxylic acid 2,2,2- trichloroethyl ester in 300 ml of benzene is mixed with 49 g of lead tetraacetate and the mixture is heated to a gentle boil for 45 minutes. After cooling and filtering, the filtrate is evaporated under a water jet vacuum and the residue is chromatographed on 750 g of a diatomaceous earth preparation (Florisil).
The crude mixture of L-2,2-dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl -5cc-acetyloxy-thiazolidine-4-carboxylic acid-2,2,2-trichloroethyl ester and its 5B-acetyloxy isomer is mixed with 2500 ml of a 98: 2 mixture of benzene and ethyl acetate eluted; crystallization from pentane gives 2,2,2-trichloroethyl-2,2,2-trichloroethyl ester of L-2,2,2-dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5P-acetyloxy-thiazolidine-4-carboxylic acid.
The non-crystallizing L -2,2-dimethyl-3-tert is obtained from the mother liquor. butyloxycarbonyl-acetyloxy-thiazolidine-4-carboxylic acid - 2,2,2 - trichloroethyl ester of the formula
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Example 9
A mixture of 11.82 g of L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-5p- (N, N'-dicarbomethoxy-hydrazino) -thiazoidine -4-carboxylic acid-2,2,2-trichloroethyl ester in 150 ml of benzene and 24.4 g of lead tetraacetate are heated at low boiling for 45 minutes, cooled, filtered and evaporated under reduced pressure. The yellow oily residue containing the L - 2,2 - dimethyl - 3 - tert-butyloxycarbonyl-5-acetyloxy-5-carbomethoxyazo - thiazolidine - 4 - carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester is taken up in 200 ml of warm hexane and filtered and the filtrate evaporates.
The residue is dissolved in 250 ml of benzene and, after addition of 100 g of a diatomaceous earth preparation (Florisil) and 5 ml of ethyl acetate, stirred for 80 minutes. After filtering and evaporating the filtrate, the crude mixture of L-2,2-dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5a- acetyloxy-thiazolidine-4-carboxylic acid -2,2,2-trichloroethyl ester and its 5 ,, B-acetyloxy isomers.
Example 10
A solution of the mixture obtained by the method described in Example 9 in 200 ml of glacial acetic acid and 20 ml of water is stirred with 60 g of zinc dust for 3 hours at room temperature, the mixture is then filtered and the filter residue is washed with 60 ml of glacial acetic acid and benzene each. The filtrate is evaporated at 0.5 mm Hg, the residue is taken up in 600 ml of ether and the solution is washed with 600 ml of water; the aqueous phase is washed with ether. The combined ether solutions are washed twice with water, dried and evaporated, the residue is dissolved in ether, treated with an activated charcoal preparation and crystallized from an ether-pentane mixture.
The L-2,2-dimethyl-3-tert is obtained in this way. butyloxycarbonyl-53-acetyloxy-thiazolidine-4-carboxylic acid, m.p. 146-1470
The mother liquor is evaporated, the residue is dissolved in methylene chloride and extracted with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution; the basic extract is acidified with citric acid and extracted with methylene chloride.
Fractional crystallization from a pentane-ether mixture gives the L2,2-dimethyl-3-tert. butyloxycarbonyl-5, -acetyloxy-thiazolidine-4-carboxylic acid of the formula
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F. 171-171.50; Coc] D? O = -3460 + 10 (c = 0.925 in chloroform); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride) with bands at 2.87, 3.15>, 5.78, 5.90 u, 5.96, 7.25 L, 7.35, 8.25 u, 8.63, 9.32 y and 10.66'L.
Example 11
A mixture of 0.25 g of L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-5X3 - (N, N'-dicarbethoxy-hydrazino) -thiazolidine-4-carboxylic acid-N-acetylamide in 10 ml of boiling benzene is with Treated 0.45 g of lead tetraacetate, refluxing for 60 minutes. The reaction mixture is then concentrated to about 5 ml in a water jet vacuum, diluted with 25 ml of hexane and filtered. The filtrate is evaporated under reduced pressure and the yellow oily residue is chromatographed on silica gel. The L-2,2-dimethyl-3-tert.bu tyloxycarbonyl -5-acetyl-5-carboethoxyazo-thiazolidine-4-carboxylic acid-N-acetylamide of the formula
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is eluted with a 9: 1 mixture of benzene and ethyl acetate.
Treatment with a diatomaceous earth preparation (Florisil) gives the mixture of L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl -5p-acetyloxy-thiazolidine-4-carboxylic acid - N - acetylamide of the formula
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and its Scc-acetyloxy isomers.
Example 12
A solution of 0.831 g of L-2,2-dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl - 5 - acetyloxy - thiazolidine-4-carboxylic acid in
10 ml of methylene chloride are mixed with 0.36 ml of triethylamine, cooled to -100 and treated with 0.25 mol of ethyl chloroformate in 4 mol of cold methylene chloride. The reaction mixture is left to stand at −10 ° C. to 5 ° with the exclusion of moisture for 90 minutes and then treated for 3 hours with a vigorous stream of dry gaseous ammonia. After standing for 10 minutes at 0 and 40 minutes at room temperature, the mixture is filtered, the filter residue is washed with methylene chloride and the filtrate is evaporated.
The residue is dissolved in 30 ml of methylene chloride, the solution is shaken with 5 g of silica gel containing 5% water and filtered; the silica gel is washed with 9: 1 and 5: 1 mixtures of methylene chloride and alkyl acetate, and the L-2,2-dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5p-acetyloxy-thiazolidine-4-carboxylic acid amide is obtained formula
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as colorless glass, which can be distilled at 125-130 / 0.001 mm as a viscous colorless oil; Infrared absorption bands (in methylene chloride) at 2.86, 2.96, 5.75 1, 5.92 6.38 1, 7.25 1L, 7.42 yS, 8.251L, 8.651L, 9.2>, 9 , 35, u, 9.88 F and 10.40 p.
Example 13
980 g of lead tetraacetate are added all at once to a solution of 384 g of L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-5 - (N, N'-dicarbomethoxy-hydrazino) -thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester. The solution turns dark brown and is heated, taking on a golden yellow color and the white lead diacetate begins to precipitate. After stirring for two hours and heating under reflux, 0.5 ml of ethylene glycol is added, the reaction mixture is filtered through a glass filter and the residue is washed with a total of 4000 to 5000 ml of dry benzene. The combined filtrates are evaporated under reduced pressure and the yellow, oily residue is taken up three times in 500 ml of dry benzene and the solvent is evaporated off under reduced pressure.
The slowly crystallizing residue is taken up in methylene chloride, the solution is filtered and evaporated, and the product consists mainly of a mixture of L-2,2-dimethyl-3-tert. butyloxycarbonyl-5a-acetyloxy-thiazolin-4-carboxylic acid methyl ester and its 5p-acetyloxy isomers, and also the 2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-4-thiazoline-4-carboxylic acid methyl ester and the L-2 , 2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5-acetyloxy 5-carbomethoxyazo-thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester is processed further without further purification.