CH497451A - Protection of carboxyl gps. in penicillin and cephalosporin synthesis - Google Patents

Protection of carboxyl gps. in penicillin and cephalosporin synthesis

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CH497451A
CH497451A CH1697465A CH1697465A CH497451A CH 497451 A CH497451 A CH 497451A CH 1697465 A CH1697465 A CH 1697465A CH 1697465 A CH1697465 A CH 1697465A CH 497451 A CH497451 A CH 497451A
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Abstract

Temporary protection of COOH groups by conversion into -COOCH2CCl3 groups, the COOH group subsequently being released by treating with chemical reducing agents (e.g. nascent hydrogen, alkali or alkaline earth metals in liquid NH3, or strongly reductive metal salts (e.g. CrII cpds.). Temporary protection of COOH groups in preparative chemistry and during degradation reactions. The 2, 2, 2-trichloroethyl protecting group is readily, but specifically removable by treatment with chemical reducing agents, but is resistant and inert to a wide variety of other reaction conditions. Reactions on the ester group itself (e.g. re-esterification etc. of the COOCH2CCl3 group) can, however, be carried out.

Description

  

  
 



  Verfahren zur Herstellung von 2,2 disubstituierten   3-Acyl-5 amino-thiazolidin-4-carbonsäuren    und deren funktionellen Derivaten
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Methodikverfahren zur Herstellung von 2,2-disubstituierten   3-Acyl-Sa-amino-thiazolidin-4-carbonsäuren    und deren funktionellen Derivaten, das zur Darstellung von wertvollen Zwischenprodukten und insbesondere bei der erstmaligen synthetischen Herstellung der 7-Amino-cephalosporansäure und ihrer Derivate Anwendung fand und zu dieser eigenartigen Synthese besonders geeignet ist.



   7-Amino-cephalosporansäure kommt folgende Formel zu:
EMI1.1     
 Derivate sind in erster Linie N-Acylverbindungen, worin Acylreste, insbesondere diejenigen von wirksamen N-Acylderivaten der 7-Amino-cephalosporansäure, wie der Thienylacetyl-, Cyanacetyl-, Chloräthylcarbamyl- oder Phenylacetylrest, oder leicht abspaltbare Acylreste, wie der Rest eines Halbesters der Kohlensäure, z. B. der tert.-Butyloxycarbonylrest, bedeuten.



   Die Synthese dieser für die Herstellung wertvoller Arzneimittel wichtigen Verbindung und ihrer Derivate beruht auf der Idee, von einer 3,5-unsubstituierten 2,2disubstituierten Thiazolidin-4-carbonsäure, z. B. einer Verbindung der Formel I
EMI1.2     
 auszugehen und die neuartige Synthese beispielsweise gemäss folgendem Formelschema durchzuführen:  
EMI2.1     
  
EMI3.1     
   Die als Zwischenprodukt verwendete Verbindung der Formel X wird wie folgt hergestellt:
EMI4.1     

Zu den oben erwähnten Verbindungen gelangt man, indem man in einer 2,2-disubstituierten 3-Acyl Sa-azido-thiazolidin-4-carbonsäure oder einem funktionellen Säurederivat davon die Azidogruppe zu einer Aminogruppe reduziert.

  Wenn erwünscht, kann man in einer erhaltenen Verbindung einen Substituenten in einen anderen überführen, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennen.



   Die Umwandlung der Azido- in die Aminogruppe kann reduktiv, z. B. mit Hilfe von katalytisch aktiviertem Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, enthaltend ein Metall der Gruppe VIII des periodischen Systems, wie Palladium, unter Normaldruck oder erhöhtem Druck, oder mit chemischen Reduktionsmitteln, wie nascierendem Wasserstoff, erhalten,   z.B.   



  durch die Einwirkung von Metallen, Metallegierungen oder Amalgamen auf wasserstoffabgebende Mittel, wie Zink, Zinklegierungen, wie Zinkkupfer, oder Zinkamalgam in Gegenwart von Säuren, wie organischen Carbonsäuren,   z.B.    Essigsäure, oder Alkoholen, wie Methanol oder Alkalimetallamalgamen,   z.B.    Natriumoder Kaliumamalgam, Erdalkalimetall-,   z.B.    Magnesiumamalgam, oder Aluminiumamalgam in Gegenwart von feuchten oder wasserstoffabgebenden Mitteln, wie feuchtem   Äther,    oder Niederalkanolen, wie Methanol, durchgeführt werden. Ferner kann man Metallhydride, wie Alkalimetall-aluminiumhydride, z. B. Lithium-aluminiumhydrid, Alkalimetall-trialkoxy-aluminiumhydride, z. B.

  Lithium-tritert.-butyloxyaluminiumhydrid, oder Organo-zinn-hydride, wie Diisobutyl-zinnhydrid, sowie reduzierende Metallsalze, wie Chrom-II-verbindungen, wie Chrom-II-acetat oder Chrom-II-chlorid, verwenden.



   Die obige Reaktion wird in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, besonders solchen, welche sich, sofern dies erwünscht ist, gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhalten und/oder diese zu lösen vermögen, und/oder von katalytisch wirkenden Substanzen, unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss, unter Druck und/oder in einer Inertgasatmosphäre, vorgenommen.



   In erhaltenen Verbindungen können Substituenten nach an sich bekannten Methoden in andere übergeführt werden. Erhaltene Säurederivate, wie Ester, können in die freie Säure umgewandelt werden, ohne dass die Acylgruppe, besonders eine leicht abspaltbare Acylgruppe, wie die tert.-Butyloxycarbonylgruppe, in 3-Stellung entfernt wird. So lässt sich eine Carbodiphenylmethoxygruppe unter sauren Bedingungen,   z.B.    in Gegenwart von katalytischen Mengen einer Säure, wie Trifluoressigsäure, in eine freie Carboxylgruppe umwandeln. In eigenartiger Weise lässt sich sodann z. B.



  eine mit einem   2,2,2-Trihalogenäthanol,    besonders   2,2,2-Trichloräthanol,    veresterte Carboxygruppe mittels reduzierender Mittel in die freie Carboxylgruppe überführen. Geeignete Reduktionsmittel sind chemische Reduktionsmittel, wie die oben erwähnten Metalle, Metallegierungen oder -amalgame in Gegenwart von wasserstoffabgebenden Mitteln, u. a. auch Alkalimetalle,   z.B.    Lithium, Natrium oder Kalium, oder Erdalkalimetalle,   z. 13.    Calcium, in flüssigem Ammoniak, gegebenenfalls unter Zugabe von Alkoholen, wie eines Niederalkanols. Ferner kann ein Ester mit einem 2,2,2-Trihalogenäthanol, insbesondere   2,2,2-Trichloräthanol    auch durch Behandeln mit starkreduzierenden Metallsalzen, wie Chrom-II-verbindungen, z. B.

  Chrom-II-chlorid oder Chrom-II-acetat, vorzugsweise in Gegenwart von wässrigen Medien enthaltend mit Wasser mischbare Lösungsmittel, wie Niederalkanole, Niederalkancarbonsäuren oder   Äther,      z.B.   



  Methanol, Äthanol, Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan,   Äthylenglykol- dimethyläther    oder Diäthylenglykoldimethyläther, in die freie Säure übergeführt werden.



  Dabei kann die an sich eigenartige reduktive Spaltung eines 2,2,2-Trihalogenäthylesters gleichzeitig mit der reduktiven Überführung der Azidogruppe in die gewünschte Aminogruppe erfolgen.  



   In einer erhaltenen Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe kann diese nach an sich bekannten Methoden in ihre funktionellen Derivate, wie ihre Ester, Amide, Hydrazide oder Azide, umgewandelt werden. So kann sie   z.B.    durch Behandeln mit einer Diazoverbindung, wie einem Diazoniederalkan,   z.B.   



  Diazomethan oder Diazoäthan, oder mit einem Phenyldiazoalkan,   z.B.      Phenyldiazomethan    oder Diphenyldiazomethan, oder durch Umsetzen mit einer zur Veresterung geeigneten Hydroxyverbindung, wie   z.B.   



  einem Alkohol, sowie einer Phenolverbindung, oder einer   N-Hydroxy-stickstoffverbindung,    z. B. einer Hydroxamsäure, in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodiimids, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, sowie von Carbonyldiimidazol, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion mit einem reaktionsfähigen Ester der Hydroxyverbindung, besonders eines Alkohols, und einer starken anorganischen Säure oder einer starken organischen Sulfonsäure, wenn erwünscht, in Gegenwart einer salzbildenden Base, verestert werden.



   Eine funktionell abgewandelte Carboxygruppe in einer erhaltenen Verbindung kann nach an sich bekannten Methoden auch in eine andere funktionell abgewandelte Carboxygruppe übergeführt werden,   z.B.   



  veresterte Gruppen durch Umesterung, wie Behandeln mit einer Hydroxyverbindung in Gegenwart eines Umesterungskatalysators. Ferner können Ester und insbesondere aktivierte Ester, wie z. B. Ester mit N-Hydroxystickstoffverbindungen, oder Anhydride,   z.B.    mit   Chlorameisensäureester,    wie -methylester, durch Umsetzen mit anderen Hydroxyverbindungen, wie Alkoholen oder Phenolen bzw. mit Ammoniak, mit höchstens sekundären Aminen oder Hydrazinen, in andere Ester bzw. in Amide oder Hydrazide übergeführt werden. In einer erhaltenen Amid- oder   Hydrazidverbindung    mit einem wasserstoffenthaltenden Stickstoffatom kann dieses nachträglich substituiert werden, z.

  B. durch Behandeln mit einem Carbonsäure- oder Sulfonsäurederivat, wie mit einem Säurehalogenid, und/oder einem reaktionsfähigen veresterten Alkohol oder mittels anderen geeigneten Reagentien; ein N-unsubstituiertes Amid kann z. B. durch Dehydratisierung in ein Nitril umgewandelt werden.



   Wenn notwendig, kann die freie Aminogruppe während diesen zusätzlichen Verfahrensmassnahmen vorübergehend,   z.B.    durch geeignete Acylierung, geschützt werden.



   Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden,   z.B.    durch fraktioniertes   Kristallisleren    oder Destillieren, durch Adsorptionschromatographie   (Kolonnen-    oder   Dünnschichtchro-    matographie) oder anderen Verfahren in die einzelnen Isomeren getrennt werden; erhaltene Racemate können durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven, salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder in die Antipoden getrennt werden.



   Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach Ausgangsstoffe in Form von Derivaten, z. B. von Salzen, verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.



   Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.



   Die im obigen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe werden nach dem in Anmeldung Gesuch Nr.



  497 448 beschriebenen Verfahren hergestellt.



   Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind -insbesondere 2,2-disubstituierte 3-Acyl-Sa-aminothiazolidin-4-carbonsäuren, besonders deren funktionelle Derivate, wie die Verbindungen der Formel VIIIa
EMI5.1     
 worin Ac für eine Acylgruppe, besonders eine der oben erwähnten Acylgruppen, steht, X das disubstituierte Kohlenstoffatom des Thiazolidinrings bedeutet und R1 für eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe steht.



   Acylreste Ac sind in erster Linie solche, welche in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten der 7-Aminocephalosporansäure vorkommen, wie der Thienylacetyl-, z. B. 2-Thienylacetyl-, Chloräthylcarbamyl- oder Phenylacetylrest, oder leicht abspaltbare Acylreste, wie der Rest eines Halbesters der Kohlensäure, z. B. der tert.-Butyloxycarbonylrest, oder irgendwelche andere geeignete Acylreste organischer Säuren.



   Der Rest -X- steht insbesondere für die Gruppe der Formel
EMI5.2     
 worin R2 und   R3    für Kohlenwasserstoff-, insbesondere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, z.B.   Äthyl-,    n-Propyl-, Isopropyl- oder vorzugsweise Methylgruppen, sowie aromatische, insbesondere Phenylgruppen, oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Phenylalkyl-, z. B. Benzyl- oder Phenyläthylgruppen, sowie für funktionell abgewandelte, insbesondere veresterte Carboxylgruppen, wie Carboniederalkoxy-,   z.B.    Carbäthoxy- oder Carbomethoxygruppen, oder, wenn zusammengenommen, für einen bivalenten Kohlenwasserstoff-, insbesondere aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie eine Niederalkylen-, z. B. 1,4-Butylen- oder 1,5-Pentylengruppe, sowie eine Phthaloylgruppe, oder für eine Oxo- oder Thionogruppe stehen. 

  Die obgenannten Kohlenwasserstoffreste sind unsubstituiert oder können z. B. durch Niederalkyl-, wie Methyl- oder Äthylgruppen, Niederalkoxy-, wie Methoxy- oder Äthoxygruppen, Halogen-, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Halogenalkyl-, wie Trifluormethylgruppen oder andere geeignete Gruppen, substituiert sein.  



   Die Gruppe   Rt    steht für eine freie oder vorzugsweise funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, insbesondere eine veresterte Carboxylgruppe. Letztere ist mit zur Veresterung von Carbonsäuren geeigneten Hydroxyverbindungen jeglicher Art, insbesondere mit aliphatischen Alkoholen, wie Alkanolen, insbesondere Niederalkanolen,   z.B.    Methanol,   Methanol,    n-Propanol oder tert.-Butanol, cycloaliphatischen Alkoholen, wie Cycloalkanolen, z. B.

  Cyclohexanol, oder araliphatischen Alkoholen, wie Phenylalkanolen,   z.B.    Benzylalkohol oder Diphenylmethanol, sowie mit Phenolverbindungen verestert, wobei die   obgenanuten    Hydroxyverbindungen unsubstituiert sind oder Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Trifluormethylgruppen oder insbesondere Halogenatome sowie andere Gruppen als Substituenten enthalten können; besonders geeignet als die Carbonsäure veresternde substituierte Hydroxyverbindungen sind halogenierte Niederalkanole, wie   2,2,2-Trichloräthano1.   



   Andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppen   Rl    sind z. B. stickstoffhaltige funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, wie Carbamylgruppen, welche am Stickstoffatom unsubstituiert oder durch gegebenenfalls Niederalkyl-, freie, veresterte oder verätherte Hydroxy-, wie Niederalkoxy-, Aralkoxy-, Niederalkanoyloxy- oder Aroyloxygruppen oder Halogenatome, Nitro- oder Trifluormethylgruppen enthaltende aliphatische, alicyclische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste oder heterocyclische Reste aromatischen Charakters, wie Niederalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenyl-niederalkyl-, Phenyl-niederalkylidenoder Pyridylreste, sowie durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxylgruppen, wie den oben erwähnten Gruppen dieser Art, durch phosphorhaltige Reste, oder durch Acylreste, wie Reste von Carbonsäuren,   z.B.   



  Reste von Halbestern oder Halbamiden der Kohlensäure oder Niederalkanoylreste, oder von Sulfonsäuren, wie Arylsulfonsäuren,   z.B.    Phenylsulfonylreste, mono- oder disubstituiert sein können, sowie Nitriloder Azidocarbonylgruppen, sowie gegebenenfalls am Stickstoff   z.B.    durch die oben erwähnten Substituenten der Carbamylgruppe mono- oder polysubstituierte Hydrazinocarbonyl- oder Azocarbonylgruppen.



   Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können, wie im Formelschema gezeigt wird, in 7-Amino-cephalosporansäure und deren Derivate umgewandelt werden; diese Umwandlung kann z. B. nach dem in den Anmeldungen G.Nr. 497 456, G.Nr. 497 371, G.Nr. 497 369, G.Nr. 497 457, G.Nr. 497 460, G.Nr.



  497 379, G.Nr. 497 461 beschriebenen Verfahren erfolgen.



  In den folgenden Beispielen werden die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
Zu einem Gemisch von 1,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 35 ml trockenem Tetrahydrofuran wird bei   0     und unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise eine Lösung von 9,1 g tert.-Butanol in 10 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei   0     wird eine Lösung von 3,45 g L-2,2-Dimethyl-3 -tert.-butyloxycarbonyl5a-azido-thiazolidin4-carbonsäuremthylester in 5   ml    Tetrahydrofuran zugegeben; das Reaktionsgemisch wird während 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten,   dann    in   200 mol    Eiswasser ausgegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird verdampft und das erhaltene Öl in 80 ml Pentan gelöst.

  Die Lösung wird durch 1 g Aktivkohle filtriert, letzteres mit 50 ml Pentan nachgewaschen und die vereinigten Filtrate eingedampft. Der viskose Rückstand wird in 40 ml Pentan gelöst; nach 3-stündigem Stehenlassen bei   -15"    kristallisiert der L-2,2-Dimethyl-3 -tert.-butyl   oxycarbonyl-5a-amino-thiazolidin-    4-carbonsäuremethylester der Formel
EMI6.1     
 in farblosen Nadeln und wird bei   200/0,05 mm    Hg während 3 Stunden getrocknet, F.   64-65,50;    [a]D   -113"    +   10    (c = 0,801 in Chloroform);

  Infrarot Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei   2,93 lt      3,00,u, 5,75 u, 5,90 cl, 6,20,u, 7,25 l, 7,45 lot,      8,35,u,      8,60 lot    und 9,35   lt   
Beispiel 2
Durch eine Lösung von 0,337 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl   Sa-azido-thiazolidin-4-carbonsäure-    methylester in 3 ml Äthanol wird während 4 Stunden Wasserstoff durchgeleitet, wobei während den ersten 3 Stunden 0,6 g eines Palladiumkatalysators (10   01o    Palladium auf Calciumcarbonat) in 3 Portionen zugegeben wird.



  Nach Filtration durch ein Filterhilfsmittel (Hyflo) wird das braune Filtrat verdampft. Durch Extraktion des viskosen Rückstandes mit Zitronensäure erhält man als Rohprodukt den    L-2,2-Dimethyl-3 -tert.-butyloxycarbonyl- 5a-amino-thiazolidin-4-carbonsäure-    methylester; dieser wird mit dem nach dem Verfahren des Beispiels 3 erhaltenen Produkt vereinigt und wie im Beispiel 3 beschrieben weiter aufgearbeitet.



   Beispiel 3
Zu einer wassergekühlten Lösung von 0,321 g    L-2,2-Dimethyl-3-tert.- butyloxyzarbonyl-5se-azido-thiazolidin-    4-carbonsäure-methylester in 8 ml   900/obiger    Essigsäure werden 2 g Zinkpulver  während 5 Minuten zugegeben. Nach weiteren 10 Minuten wird das Gemisch in 100 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung ausgegossen, festes Natriumhydrogencarbonat bis zu pH 8-9 zugegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und verdampft und der viskose Rückstand durch Extrahieren mit Zitronensäure in einen neutralen und einen basischen Anteil getrennt.

  Die neutrale Phase des organischen Lösungsmittels ergibt den    U2, 2-Dimethyl-3 -tert. -butyloxycarbonyl- Se-acetyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure-    methylester, während das Produkt des sauren wässrigen Extrakts d. h. der basische Anteil, mit dem nach dem Verfahren des Beispiels 2 erhaltenen Rohprodukt vereinigt und an 10 g Silicagel chromatographiert wird. Mit einem 3:1-Gemisch Benzol und Essigsäureäthylester erhält man den reinen   L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-    5a-amino-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester, der nach Umkristallisieren aus Pentan bei   62-65     schmilzt.



   Beispiel 4
Nach kurzem Behandeln mit einer 10 %igen wässrigen Natriumhydroxydlösung werden 2 g fein granuliertes Aluminium mit Wasser gewaschen und mit einer 0,5   3/obigen    wässrigen Quecksilber-II-chloridlösung behandelt. Zum mit Wasser gewaschenen Amalgam wird eine Lösung von 0,746 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5a-azido-thiazolidin4-carbonsäuremethylester in 10 ml   Ather    zugegeben; nach 10 Minuten wird die   Ätherlösung    abgeschüttet, getrocknet und eingedampft.



  Der viskose Rückstand wird an 25 g Silicagel chromatographiert und der erwünschte L-2,2-Dimethyl-3 -tert .-butyloxycarbonyl5α-amino-thiazolidin-4-carbonsäuremethyl- ester mit einem 3:1-Gemisch von Benzol und Essigsäure äthylester eluiert. Nach Kristallisieren aus Pentan schmilzt das Produkt bei   64-66 .   



   Beispiel 5
Zu einer Lösung von 3,16 g L-2,2-Dimethyl-3 -tert.-butyloxycarbonyl   5a-azido-thiazolidin-4-carbonsäure-    methylester in 50 ml wasserfreiem Benzol werden tropfenweise in einer Stickstoffatmosphäre 2,2 g Tri-n-butyl-phosphin zugegeben. Nach 5-stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird die gelbe Lösung, enthaltend den L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl5α-tri-n-butylphosphinimino-thiazolidin-4- carbonsäuremethylester in 50 ml Wasser ausgegossen und das Gemisch während 15 Stunden gerührt. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand der Benzollösung mit Pentan trituriert, die Pentanlösung 3 mal mit je 100 ml Wasser gewaschen und eingedampft.

  Der viskose Rückstand wird an 200g Silicagel chromatographiert und der erwünschte   L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-    5a-amino-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester mit einem 3:1-Gemisch Benzol und Essigsäureäthylester eluiert; er ist mit dem nach den Beispielen 1, 3 und 4 erhältlichen Produkt identisch.



   Der L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl Sa-triphenyl-phosphiniminothiazolidin-4-carbonsäure-methylester, der in ähnlicher Weise verwendet werden kann, wird wie folgt erhalten:
Eine Lösung von 0,3164 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl5a-azido-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester in 15 ml reinem Methylenchlorid wird mit 0,2623 g umkristallisiertem Triphenylphosphin versetzt und das Gemisch während 3¸ Stunden am Rückfluss gekocht.



  Nach dem vorsichtigen Verdampfen erhält man ein weisses schaumartiges Material, welches aus Hexan, enthaltend eine kleine Menge Methylenchlorid, kristallisiert; der so erhaltene   L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-    5a-triphenyl-phosphinimino-thiazolidin 4-carbonsäuremethylester der Formel
EMI7.1     
 schmilzt nach dem Trocknen im Hochvakuum bei   173-175 ;      ta]D=-67     (c = 1,247 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei    5,79,u, 5,91,u, 6,14 , 6,8 , 6,8,u, 7,02,c4, 7,29,4, 7,38,u, 7,44,u, 8,36 , 8,60,u, 9,07,u, 9,35 Ec, 9,78,u, lt >  10,09,u, lt >  10,66 , lt und 11,65,u; 

  Ultraviolett-    Absorptionsbanden (in Äthanol) A   max      220 mm    (e = 25   0100i)    und 268   mlt    (e = 2420).  



   Er kann auch wie folgt erhalten werden:
Zu einer Lösung von 0,485 g reinem L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl   5a-azido-thiazolidin-4-carbonsäure-    methylester in 5 ml Hexan wird eine Lösung von 0,427 g Triphenylphospin in 5 ml Hexan gegeben und das Gemisch bei   70"    erhitzt. Nach etwa 2 Minuten setzt Kristallisation ein, das Gefäss wird verschlossen und man lässt abkühlen. Nach 2 Stunden bei   0     wird die überstehende Lösung abgegossen und das kristalline Material mit 5 ml Pentan gewaschen und getrocknet; das erhaltene Produkt schmilzt bei   180-181     und ist mit dem nach dem obigen Verfahren erhaltenen identisch.



   Beispiel 6
Ein Gemisch von 58,2 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl   5a-azido-thiazolidin-4-carbonsäure-    methylester in 750 ml Methanol,   750 mal    Cyclohexan und   350 mal    Hexan wird unter Rühren auf   -18"    gekühlt und in einem mit einem   Vibrierrührer    ausgerüsteten Gefäss mit   Alumininmamalgam    (hergestellt durch Behandeln von 10 g Aluminiumspänen mit 2-n. Natronlauge, dann mit Quecksilber-II-chlorid und Waschen mit Wasser, dann mit trockenem Methanol) versetzt, wobei mit einer kleinen Menge Methanol nachgewaschen wird.

  Nach 40 Stunden bei -15 bis   -180    kann noch unreagiertes Ausgangsmaterial festgestellt werden; 5 g frisch zubereitetes Aluminiumamalgam wird zugegeben und es wird während 8 Stunden bei   -18"    weitergerührt. Nach dem Filtrieren und Waschen mit Methanol wird der anorganische Rückstand mit Methanol kurze Zeit ausgekocht und die Lösung mit dem Filtrat vereinigt. Die kombinierten organischen Lösungen werden eingedampft und der ölige Rückstand mit Pentan extrahiert. Die Pentanlösung wird auf ein Volumen von 250-300 ml eingedampft und bei   -18"    stehen gelassen und dann vom semikristallinen Produkt dekantiert.



  Letzteres wird mit etwas Pentan gewaschen und aus Pentan umkristallisiert; der so erhaltene L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl   5a-amino-thiazolidin-4-carbonsäure-    methylester wird wiederum in Pentan gelöst, durch wasserfreies Magnesiumsulfat filtriert und auf ein Volumen von 150-200 ml konzentriert und kristallisiert; nach weiterem Umkristallisieren aus Pentan schmilzt der erhaltene Ester bei   665O.   



   Beispiel 7
Eine Lösung von 0,141 g    L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl- 5a-azido-thiazolidin-4-carbonsäure-    methylester in 15 ml Methanol wird auf   -15"    gekühlt und mit 0,3 g Chrom-II-acetat versetzt; nach 35 Minuten wird eine weitere Menge von 0,24 g des Reduktionsmittels zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei -10 bis   -180    wird das Reaktionsgemisch filtriert, der Rückstand mit Methanol und 50 ml Cyclohexan gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Cyclohexan extrahiert und man erhält ein Gemisch des   L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl    5a-amino-thiazolidin-4-carbonsäuremethylesters und der entsprechenden 5ss-Aminoverbindung, welches mittels Dünnschichtchromatogramm getrennt werden kann.



   Beispiel 8
Eine Lösung von 0,32 g   L-2,2-Dimethyl-3 -tert. butyloxycarbonyl-    5a-azido-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester in einem Gemisch von 0,47 g Di-n-butyl-zinn-dihydrid und   1 mal    Hexan wird unter Stickstoff während 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nach Zugabe von 30 ml Pentan wird 3 mal mit je 20 ml 20   O/oiger    wässriger Zitronensäurelösung extrahiert, die wässrigen Lösungen mit festem Natriumhydrogencarbonat gesättigt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Rückstand aus den organischen Extrakten wird in Pentan gelöst und durch 2,5 g Aktivkohle (Carboraffin) filtriert und mit 40 ml Methylenchlorid nachgewaschen.

  Nach dem Eindampfen wird der Rückstand aus Pentan   bei 200    kristallisiert; der so erhaltene reine L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl   5a-amino-thiazolidin-4-carbonsäure-    methylester schmilzt bei   64,5-65,50.   



   Beispiel 9
Ein Gemisch von 0,3164 g    L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl- 5a-azido-thiazolidin-4-carbonsäure-    methylester in   10ml    Metanol und   1 mol    Essigsäure wird mit 5g Natriumamalgam   (5 0/o)    versetzt, während 2 Minuten gerührt, filtriert und verdampft. Der Rückstand, der   sommer    noch Ausgangsmaterial enthält, wird in   10ml    Dioxan und 0,6 ml Essigsäure gelöst, 5 g Natriumamalgam werden zugegeben und das Gemisch während 15 Minuten gerührt. Nach dem Aufarbeiten wie oben wird der Rückstand in 20 ml Methylenchlorid gelöst und 3 mal mit je 5   ml    20   0/obiger    wässriger Zitronensäure extrahiert.

  Die saure Lösung wird wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben aufgearbeitet und man erhält ein Rohprodukt, welches zur Hauptsache aus   L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl- 5a-amino-thiazolidin-4-carbonsäure-     besteht.



   Beispiel 10
Eine Lösung von 0,973 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl   5a-azido-thiazolidin-4-carbonsäure-    methylester in 25 ml Methanol und 2,40 ml Essigsäure wird auf    -8"    gekühlt und mit 0,5 g Magnesiumspänen versetzt und die Reaktion durch Zugabe von einigen   Kristallen   
Quecksilber-II-chlorid ausgelöst. Nach 90-minütigem
Rühren bei   -5"    bis   -8"    werden 0,25 g Magnesium, ge folgt won 1,2 ml Essigsäure und einer Spur Quecksil ber-II-chlorid zugegeben. Nach weiteren 2 Stunden
Rühren wird das Reaktionsgemisch filtriert und mit Methanol nachgewaschen; die organischen Lösungen werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.

  Der Rückstand wird in 130 ml Wasser aufgenommen   (pHcr    8), mit 3 Portionen zu je 50 ml Methylenchlorid extrahiert und die getrockneten Extrakte eingedampft. Das erhaltene Öl kristallisiert aus Pentan   (-10 )    und der L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl   5a-amino-thiazolidin-4-carbonsäure-    methylester schmilzt nach Umkristallisieren aus dem gleichen Lösungsmittel bei   63-65 .   



   Beispiel 11
Eine Lösung von 9,96 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl   5a-azido-thiazolidin-4-carbonsäure-    methylester in 300 ml Methanol wird auf   -9"    gekühlt, 9 g Alumi   ninmamalgam    werden zugegeben und das Gemisch während 6 Stunden bei   -100    und   0     gerührt. Nach dem Abfiltrieren und Nachwaschen mit Methanol werden die vereinigten organischen Lösungen unter vermindertem Druck verdampft; der farblose sirupartige Rückstand wird mit 200   ml    warmem Pentan extrahiert und die organischen Extrakte eingedampft. Der pentanunlösliche Rückstand wird mit 250   ml    Methanol trituriert und die abgetrennte Methanollösung unter vermindertem Druck verdampft.

  Die Pentan- und Methanol-löslichen Fraktionen werden vereinigt und aus etwa   30ml    Pentan kristallisiert; nach Umkristallisieren aus Pentan schmilzt der L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl5a-amino-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester bei   64-660.   



   Durch Verlängern der Reaktionszeit auf 11 Stunden bei -10 bis   150    kann die Ausbeute an   L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-    5a-amino-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester gesteigert werden; eine weitere Menge des erwünschten Materials kann aus der Kristallisationsmutterlauge erhalten werden.



   Beispiel 12
Ein Gemisch von 0,316 g    L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl- 5a-azido-thiazolidn-4-carbonsäure-    methylester in 3 ml Methanol und 2,5 ml Essigsäure wird unter Rühren bei Zimmertemperatur mit 0,05 g Aluminiumamalgam versetzt; nach einstündigem Rühren wird nach dem Abfiltrieren, Waschen und Eindampfen der Rückstand mit Pentan extrahiert; das nach dem Verdampfen erhaltene Produkt zeigt immer noch unreagiertes Ausgangsmaterial und 0,215 g des Rohproduktes werden während weiteren 230 Minuten in 3 ml Methanol und   21/2      ml    Essigsäure mit 0,07 g   Alumindum-    amalgam gerührt.

  Man erhält nach dem üblichen Aufarbeiten den L-2,2-Dimethyl-3 -tert .-butyloxycarbonyl   5a-amino-thiazolidin-4-carbonsäure-    methylester, der nach Umkristallisieren aus Pentan bei   61-65     schmilzt.

 

   Beispiel 13
Eine Lösung von 0,26 g    L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl- 5a-azido-thiazolidin-4-carbonsäure-    2,2,2-trichloräthylester in 8 ml 90   6/obiger    wässriger Essigsäure wird portionenweise unter Rühren innert 5 Minuten mit 2g Zinkstaub versetzt. Nach   2112-stün < ligem    Rühren bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert, der Rückstand mit 2 ml Eisessig und 5 ml Methylenchlorid gewaschen und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mehrmals mit Methylenchlorid verrührt, die organische Lösung mit 10 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.

  Der Rückstand enthält ein Gemisch der L-2,2-Dimethyl-3-tert.-b utyloxycarbonyl5a-amino-thiazolidin-4-carbonsäure der Formel
EMI9.1     
  und der 2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl4-thiazolin-4-carbonsäure der Formel
EMI10.1     
 Die Lösung des Rohproduktes in Methylenchlorid wird 3 mal mit je 20 ml 20   0/obiger    wässriger Zitronensäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden mit Natriumcarbonat auf pH ca. 5 gestellt und die wässrige Lösung 3 mal mit 20 ml Methylenchlorid extrahiert.

  Nach dem Trocknen und Eindampfen erhält man die amorphe L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl5a-amino-thiazolidin-4-carbonsäure, welche im Infrarot-Absorptionsspektrum (in Methylenchlorid) Banden bei   2,84 lt      2,93 lt      5,76,u,      5,90,z,      737 lt    und 8,63   cis   zeigt.



   Beispiel 14
Eine Lösung von 0,121 g L-2,2-Dimethyl-3 -tert.-butyloxycarbonyl5a-azido-thiazolidin-4-carbonsäure2,2,2-trichloräthylester in 10 ml Methanol wird auf   -200    abgekühlt und mit 0,5 g Aluminiumamalgam behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 55 Stunden bei   -20 ,    während 22 Stunden bei   OC    und während 18 Stunden bei   +25     gerührt. 

  Das unlösliche Material wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft; man erhält einen öligen Rückstand welcher aufgrund des Dünnschichtchromatogramms Ausgangsmaterial und eine etwa gleich grosse Menge des polareren   L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-    5a-amino-thiazolidin-4-carbonsäure2,2,2-trichloräthylesters der Formel
EMI10.2     
 dessen Infrarotspektrum (in Methylenchlorid) charakteristische Banden bei   2,85u    und   2,92,b    zeigt, enthält.



   Der Filterrückstand wird in einer wässrigen Weinsäurelösung gelöst und mit Methylenchlorid extrahiert; man erhält so ein Gemisch der Weinsäure und der   L-2,2-Dimethyl-3    -tert.-butyloxycarbonyl5a-amino-thiazolidin-4-carbonsäure, welche mit dem im Beispiel 13 beschriebenen Produkt identisch ist. 



  
 



  Process for the preparation of 2,2 disubstituted 3-acyl-5 aminothiazolidine-4-carboxylic acids and their functional derivatives
The present invention relates to a methodological process for the preparation of 2,2-disubstituted 3-acyl-Sa-amino-thiazolidine-4-carboxylic acids and their functional derivatives, which is used for the preparation of valuable intermediates and especially in the first synthetic preparation of the 7-amino -cephalosporanic acid and its derivatives were used and are particularly suitable for this peculiar synthesis.



   7-Amino-cephalosporanic acid has the following formula:
EMI1.1
 Derivatives are primarily N-acyl compounds, in which acyl radicals, especially those of effective N-acyl derivatives of 7-amino-cephalosporanic acid, such as thienylacetyl, cyanoacetyl, chloroethylcarbamyl or phenylacetyl radical, or easily cleavable acyl radicals, such as the radical of a half ester Carbonic acid, e.g. B. the tert-Butyloxycarbonylrest mean.



   The synthesis of this compound and its derivatives, which are important for the production of valuable drugs, is based on the idea of using a 3,5-unsubstituted 2,2-disubstituted thiazolidine-4-carboxylic acid, e.g. B. a compound of formula I.
EMI1.2
 and carry out the novel synthesis, for example, according to the following equation:
EMI2.1
  
EMI3.1
   The compound of formula X used as an intermediate is prepared as follows:
EMI4.1

The compounds mentioned above are obtained by reducing the azido group to an amino group in a 2,2-disubstituted 3-acyl Sa-azido-thiazolidine-4-carboxylic acid or a functional acid derivative thereof.

  If desired, one substituent in a compound obtained can be converted into another and / or, if desired, a mixture of isomers obtained can be separated into the individual isomers.



   The conversion of the azido to the amino group can be reductive, e.g. B. with the aid of catalytically activated hydrogen in the presence of a catalyst containing a metal of group VIII of the periodic table, such as palladium, under normal pressure or elevated pressure, or with chemical reducing agents such as nascent hydrogen, e.g.



  by the action of metals, metal alloys or amalgams on hydrogen donating agents such as zinc, zinc alloys such as zinc copper, or zinc amalgam in the presence of acids such as organic carboxylic acids, e.g. Acetic acid, or alcohols such as methanol or alkali metal amalgams, e.g. Sodium or potassium amalgam, alkaline earth metal, e.g. Magnesium amalgam or aluminum amalgam in the presence of moist or hydrogen-releasing agents, such as moist ether, or lower alkanols, such as methanol. Furthermore, metal hydrides such as alkali metal aluminum hydrides, e.g. B. lithium aluminum hydride, alkali metal trialkoxy aluminum hydrides, e.g. B.

  Use lithium tritert.-butyloxyaluminum hydride, or organotin hydrides, such as diisobutyltin hydride, and reducing metal salts, such as chromium-II compounds, such as chromium-II-acetate or chromium-II-chloride.



   The above reaction is carried out in the presence or absence of diluents, especially those which, if so desired, are inert towards the reactants and / or are able to dissolve them, and / or of catalytically active substances, with cooling, at room temperature or with heating, if necessary, in a closed vessel, under pressure and / or in an inert gas atmosphere.



   In the compounds obtained, substituents can be converted into others by methods known per se. Acid derivatives obtained, such as esters, can be converted into the free acid without removing the acyl group, in particular an easily cleavable acyl group such as the tert-butyloxycarbonyl group, in the 3-position. Thus, a carbodiphenylmethoxy group can be formed under acidic conditions, e.g. in the presence of catalytic amounts of an acid such as trifluoroacetic acid, convert into a free carboxyl group. In a peculiar way, z. B.



  a carboxy group esterified with a 2,2,2-trihaloethanol, especially 2,2,2-trichloroethanol, is converted into the free carboxyl group by means of reducing agents. Suitable reducing agents are chemical reducing agents such as the above-mentioned metals, metal alloys or metal amalgams in the presence of hydrogen-donating agents, and the like. a. also alkali metals, e.g. Lithium, sodium or potassium, or alkaline earth metals, e.g. 13. Calcium, in liquid ammonia, optionally with the addition of alcohols, such as a lower alkanol. Furthermore, an ester with a 2,2,2-trihaloethanol, in particular 2,2,2-trichloroethanol, can also be obtained by treatment with strongly reducing metal salts, such as chromium-II compounds, e.g. B.

  Chromium (II) chloride or chromium (II) acetate, preferably in the presence of aqueous media containing water-miscible solvents, such as lower alkanols, lower alkanecarboxylic acids or ethers, e.g.



  Methanol, ethanol, acetic acid, tetrahydrofuran, dioxane, ethylene glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether can be converted into the free acid.



  The reductive cleavage of a 2,2,2-trihaloethyl ester, which is peculiar per se, can take place simultaneously with the reductive conversion of the azido group into the desired amino group.



   In a compound obtained with a free carboxyl group, this can be converted into its functional derivatives, such as its esters, amides, hydrazides or azides, by methods known per se. So it can e.g. by treating with a diazo compound such as a diazo lower alkane, e.g.



  Diazomethane or diazoethane, or with a phenyldiazoalkane, e.g. Phenyldiazomethane or diphenyldiazomethane, or by reaction with a hydroxy compound suitable for esterification, such as e.g.



  an alcohol, as well as a phenolic compound, or an N-hydroxy nitrogen compound, e.g. B. a hydroxamic acid, in the presence of an esterifying agent such as a carbodiimide, e.g. B. dicyclohexylcarbodiimide, as well as carbonyldiimidazole, or by any other known and suitable esterification process, such as reaction with a reactive ester of the hydroxy compound, especially an alcohol, and a strong inorganic acid or a strong organic sulfonic acid, if desired, in the presence of a salt-forming base, be esterified.



   A functionally modified carboxy group in a compound obtained can also be converted into another functionally modified carboxy group by methods known per se, e.g.



  esterified groups by transesterification, such as treatment with a hydroxy compound in the presence of a transesterification catalyst. Furthermore, esters and especially activated esters, such as. E.g. esters with N-hydroxy nitrogen compounds, or anhydrides, e.g. with chloroformic acid ester, such as methyl ester, by reaction with other hydroxy compounds such as alcohols or phenols or with ammonia, with at most secondary amines or hydrazines, are converted into other esters or into amides or hydrazides. In an amide or hydrazide compound obtained with a hydrogen-containing nitrogen atom, this can be subsequently substituted, e.g.

  B. by treatment with a carboxylic acid or sulfonic acid derivative, such as with an acid halide, and / or a reactive esterified alcohol or by means of other suitable reagents; an N-unsubstituted amide can e.g. B. can be converted into a nitrile by dehydration.



   If necessary, the free amino group can be temporarily used during these additional procedural measures, e.g. by appropriate acylation.



   Mixtures of isomers obtained can be prepared by methods known per se, e.g. separated into the individual isomers by fractional crystallization or distillation, by adsorption chromatography (column or thin-layer chromatography) or other processes; resulting racemates can be separated by forming a mixture of diastereoisomeric salts with optically active, salt-forming agents, separating the mixture into the diastereoisomeric salts and converting the separated salts into the free compounds or into the antipodes.



   The method also includes those embodiments according to which starting materials in the form of derivatives, eg. B. of salts, used or formed during the reaction.



   Such starting materials are preferably used and the reaction conditions are selected such that the compounds listed at the beginning as being particularly preferred are obtained.



   The starting materials used in the above process are determined in accordance with the application no.



  497,448 process described.



   The compounds obtained according to the invention are in particular 2,2-disubstituted 3-acyl-Sa-aminothiazolidine-4-carboxylic acids, especially their functional derivatives, such as the compounds of the formula VIIIa
EMI5.1
 wherein Ac stands for an acyl group, especially one of the above-mentioned acyl groups, X stands for the disubstituted carbon atom of the thiazolidine ring and R1 stands for a free or functionally modified carboxyl group.



   Acyl radicals Ac are primarily those which occur in pharmacologically active N-acyl derivatives of 7-aminocephalosporanic acid, such as thienylacetyl, e.g. B. 2-Thienylacetyl-, Chloräthylcarbamyl- or Phenylacetylrest, or easily split off acyl residues, such as the remainder of a half ester of carbonic acid, z. B. the tert-butyloxycarbonyl radical, or any other suitable acyl radicals of organic acids.



   The radical -X- stands in particular for the group of the formula
EMI5.2
 wherein R2 and R3 represent hydrocarbon, especially aliphatic hydrocarbon radicals such as lower alkyl, e.g. Ethyl, n-propyl, isopropyl or, preferably, methyl groups, and aromatic, especially phenyl groups, or araliphatic hydrocarbon radicals, especially phenylalkyl, e.g. B. benzyl or phenylethyl groups, as well as for functionally modified, in particular esterified, carboxyl groups, such as carbon lower alkoxy, e.g. Carbethoxy or carbomethoxy groups, or, when taken together, for a divalent hydrocarbon, especially aliphatic hydrocarbon radical, such as a lower alkylene, e.g. B. 1,4-butylene or 1,5-pentylene group, and a phthaloyl group, or an oxo or thiono group.

  The above hydrocarbon radicals are unsubstituted or can, for. B. by lower alkyl, such as methyl or ethyl groups, lower alkoxy, such as methoxy or ethoxy groups, halogen, such as fluorine, chlorine or bromine atoms, haloalkyl, such as trifluoromethyl groups or other suitable groups.



   The group Rt stands for a free or preferably functionally modified carboxyl group, in particular an esterified carboxyl group. The latter is compatible with hydroxy compounds of any kind suitable for the esterification of carboxylic acids, in particular with aliphatic alcohols such as alkanols, in particular lower alkanols, e.g. Methanol, methanol, n-propanol or tert-butanol, cycloaliphatic alcohols such as cycloalkanols, e.g. B.

  Cyclohexanol, or araliphatic alcohols such as phenylalkanols, e.g. Benzyl alcohol or diphenylmethanol, as well as esterified with phenol compounds, where the above-mentioned hydroxy compounds are unsubstituted or may contain lower alkyl, lower alkoxy or trifluoromethyl groups or, in particular, halogen atoms and other groups as substituents; Halogenated lower alkanols, such as 2,2,2-trichloroethanol, are particularly suitable as substituted hydroxy compounds which esterify the carboxylic acid.



   Other functionally modified carboxyl groups Rl are z. B. nitrogen-containing functionally modified carboxyl groups, such as carbamyl groups, which are unsubstituted on the nitrogen atom or by optionally lower alkyl, free, esterified or etherified hydroxyl, such as lower alkoxy, aralkoxy, lower alkanoyloxy or aroyloxy groups or halogen atoms, nitro or trifluoromethyl aliphatic, aliphatic groups , aromatic or araliphatic hydrocarbon radicals or heterocyclic radicals of aromatic character, such as lower alkyl, cycloalkyl, phenyl, phenyl-lower alkyl, phenyl-lower alkylidene or pyridyl radicals, and by free, etherified or esterified hydroxyl groups, such as the above-mentioned groups of this type, by phosphorus-containing Residues, or by acyl residues, such as residues of carboxylic acids, for example



  Residues of half-esters or half-amides of carbonic acid or lower alkanoyl radicals, or of sulfonic acids, such as aryl sulfonic acids, e.g. Phenylsulfonyl radicals, mono- or disubstituted, as well as nitrile or azidocarbonyl groups, and optionally on nitrogen e.g. hydrazinocarbonyl or azocarbonyl groups mono- or polysubstituted by the above-mentioned substituents of the carbamyl group.



   The compounds obtained according to the invention can, as shown in the equation, be converted into 7-amino-cephalosporanic acid and its derivatives; this conversion can e.g. B. according to the registration G.Nr. 497 456, G.Nr. 497 371, G.Nr. 497 369, G.Nr. 497 457, G.Nr. 497 460, G.Nr.



  497 379, G.Nr. 497,461 are carried out.



  In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.



   example 1
A solution of 9.1 g of tert-butanol in 10 ml of tetrahydrofuran is added dropwise to a mixture of 1.4 g of lithium aluminum hydride in 35 ml of dry tetrahydrofuran at 0 ° and with stirring in a nitrogen atmosphere. After stirring at 0 for one hour, a solution of 3.45 g of L-2,2-dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl5a-azido-thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester in 5 ml of tetrahydrofuran is added; the reaction mixture is kept at room temperature for 1.5 hours, then poured into 200 mol of ice water and extracted with methylene chloride. The organic phase is evaporated and the oil obtained is dissolved in 80 ml of pentane.

  The solution is filtered through 1 g of activated charcoal, the latter is washed with 50 ml of pentane and the combined filtrates are evaporated. The viscous residue is dissolved in 40 ml of pentane; after standing for 3 hours at -15 ", the L-2,2-dimethyl-3-tert-butyl oxycarbonyl-5a-aminothiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester of the formula crystallizes
EMI6.1
 in colorless needles and is dried at 200 / 0.05 mm Hg for 3 hours, mp 64-65.50; [a] D -113 "+ 10 (c = 0.801 in chloroform);

  Infrared absorption bands (in methylene chloride) at 2.93 lt 3.00, u, 5.75 u, 5.90 cl, 6.20, u, 7.25 l, 7.45 lot, 8.35, u, 8 , 60 lot and 9.35 lt
Example 2
Hydrogen is passed through a solution of 0.337 g of L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl sa-azido-thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester in 3 ml of ethanol for 4 hours, with 0, 6 g of a palladium catalyst (10 01o palladium on calcium carbonate) is added in 3 portions.



  After filtration through a filter aid (Hyflo), the brown filtrate is evaporated. Extraction of the viscous residue with citric acid gives L-2,2-dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5a-aminothiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester as the crude product; this is combined with the product obtained by the process of Example 3 and further worked up as described in Example 3.



   Example 3
To a water-cooled solution of 0.321 g of L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxyzarbonyl-5se-azido-thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester in 8 ml of 900 / acetic acid, 2 g of zinc powder are added over 5 minutes. After a further 10 minutes, the mixture is poured into 100 ml of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, solid sodium hydrogen carbonate is added up to pH 8-9 and extracted with methylene chloride. The organic extract is dried and evaporated and the viscous residue is separated into a neutral and a basic part by extracting with citric acid.

  The neutral phase of the organic solvent gives the U2, 2-dimethyl-3-tert. -butyloxycarbonyl- Se-acetyloxy-thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester, while the product of the acidic aqueous extract d. H. the basic portion is combined with the crude product obtained by the method of Example 2 and chromatographed on 10 g of silica gel. With a 3: 1 mixture of benzene and ethyl acetate, the pure L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-5a-aminothiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester, which, after recrystallization from pentane, melts at 62-65.



   Example 4
After brief treatment with a 10% aqueous sodium hydroxide solution, 2 g of finely granulated aluminum are washed with water and treated with a 0.5 3 / above aqueous mercury (II) chloride solution. A solution of 0.746 g of L-2,2-dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5a-azido-thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester in 10 ml of ether is added to the amalgam washed with water; after 10 minutes the ethereal solution is poured off, dried and evaporated.



  The viscous residue is chromatographed on 25 g of silica gel and the desired L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-5α-amino-thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester is eluted with a 3: 1 mixture of benzene and ethyl acetate . After crystallization from pentane, the product melts at 64-66.



   Example 5
To a solution of 3.16 g of L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-5a-azido-thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester in 50 ml of anhydrous benzene, 2.2 g of Tri-n are added dropwise in a nitrogen atmosphere -butyl-phosphine added. After standing for 5 hours at room temperature, the yellow solution containing the L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl5α-tri-n-butylphosphinimino-thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester is poured into 50 ml of water and the mixture is poured out during Stirred for 15 hours. After evaporation, the residue of the benzene solution is triturated with pentane, the pentane solution is washed 3 times with 100 ml of water each time and evaporated.

  The viscous residue is chromatographed on 200 g of silica gel and the desired L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-5a-aminothiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester is eluted with a 3: 1 mixture of benzene and ethyl acetate; it is identical to the product obtainable according to Examples 1, 3 and 4.



   The L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl Sa-triphenyl-phosphiniminothiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester, which can be used in a similar manner, is obtained as follows:
A solution of 0.3164 g of L-2,2-dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl5a-azido-thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester in 15 ml of pure methylene chloride is treated with 0.2623 g of recrystallized triphenylphosphine and the mixture for 3¸ hours boiled on reflux.



  After careful evaporation, a white foam-like material is obtained which crystallizes from hexane containing a small amount of methylene chloride; the L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-5a-triphenyl-phosphinimino-thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester of the formula obtained in this way
EMI7.1
 after drying in a high vacuum, melts at 173-175; ta] D = -67 (c = 1.247 in chloroform); Infrared absorption bands (in methylene chloride) at 5.79, u, 5.91, u, 6.14, 6.8, 6.8, u, 7.02, c4, 7.29.4, 7.38, u, 7.44, u, 8.36, 8.60, u, 9.07, u, 9.35 Ec, 9.78, u, lt> 10.09, u, lt> 10.66, lt and 11.65, u;

  Ultraviolet absorption bands (in ethanol) A max 220 mm (e = 25 0100i) and 268 mlt (e = 2420).



   It can also be obtained as follows:
A solution of 0.427 g of triphenylphosphine in 5 ml of hexane is added to a solution of 0.485 g of pure L-2,2-dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl 5a-azido-thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester in 5 ml of hexane and the The mixture is heated to 70 ". After about 2 minutes, crystallization sets in, the vessel is closed and allowed to cool. After 2 hours at 0, the supernatant solution is poured off and the crystalline material is washed with 5 ml of pentane and dried; the product obtained melts 180-181 and is identical to that obtained by the above procedure.



   Example 6
A mixture of 58.2 g of L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-5a-azido-thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester in 750 ml of methanol, 750 times cyclohexane and 350 times hexane is brought to -18 with stirring "Chilled and in a vessel equipped with a vibrating stirrer with aluminum mamalgam (produced by treating 10 g of aluminum shavings with 2N sodium hydroxide solution, then with mercury (II) chloride and washing with water, then with dry methanol) added, with a small Amount of methanol is rewashed.

  After 40 hours at -15 to -180, unreacted starting material can still be found; 5 g of freshly prepared aluminum amalgam is added and stirring is continued for 8 hours at -18 ". After filtering and washing with methanol, the inorganic residue is boiled with methanol for a short time and the solution is combined with the filtrate. The combined organic solutions are evaporated and the oily residue is extracted with pentane. The pentane solution is evaporated to a volume of 250-300 ml and left to stand at -18 "and then decanted from the semicrystalline product.



  The latter is washed with a little pentane and recrystallized from pentane; the L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-5a-aminothiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester obtained in this way is again dissolved in pentane, filtered through anhydrous magnesium sulfate and concentrated to a volume of 150-200 ml and crystallized ; after further recrystallization from pentane, the ester obtained melts at 6650.



   Example 7
A solution of 0.141 g of L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-5a-azido-thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester in 15 ml of methanol is cooled to -15 "and 0.3 g of chromium-II After 35 minutes a further amount of 0.24 g of the reducing agent is added.After stirring for 4 hours at -10 to -180, the reaction mixture is filtered, the residue is washed with methanol and 50 ml of cyclohexane and the filtrate is reduced under reduced pressure The residue is extracted with cyclohexane and a mixture of L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-5a-aminothiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester and the corresponding 5ss-amino compound is obtained, which is separated by means of a thin-layer chromatogram can.



   Example 8
A solution of 0.32 g of L-2,2-dimethyl-3-tert. butyloxycarbonyl-5a-azido-thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester in a mixture of 0.47 g of di-n-butyltin dihydride and once hexane is left to stand under nitrogen for 18 hours at room temperature. After adding 30 ml of pentane, the mixture is extracted 3 times with 20 ml of 20% aqueous citric acid solution each time, the aqueous solutions are saturated with solid sodium hydrogen carbonate and extracted with methylene chloride. The residue from the organic extracts is dissolved in pentane and filtered through 2.5 g of activated carbon (carboraffin) and washed with 40 ml of methylene chloride.

  After evaporation, the residue is crystallized from pentane at 200; the pure L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl 5a-aminothiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester obtained in this way melts at 64.5-65.50.



   Example 9
A mixture of 0.3164 g of L-2,2-dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5a-azido-thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester in 10 ml of methanol and 1 mol of acetic acid is mixed with 5 g of sodium amalgam (5 0 / o) added, stirred for 2 minutes, filtered and evaporated. The residue, which still contains starting material in summer, is dissolved in 10 ml of dioxane and 0.6 ml of acetic acid, 5 g of sodium amalgam are added and the mixture is stirred for 15 minutes. After working up as above, the residue is dissolved in 20 ml of methylene chloride and extracted 3 times with 5 ml of 20% above aqueous citric acid each time.

  The acidic solution is worked up as described in the preceding examples and a crude product is obtained which consists mainly of L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-5a-aminothiazolidine-4-carboxylic acid.



   Example 10
A solution of 0.973 g of L-2,2-dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5a-azido-thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester in 25 ml of methanol and 2.40 ml of acetic acid is cooled to -8 "and marked with 0, 5 g of magnesium turnings are added and the reaction is initiated by adding a few crystals
Mercury II chloride triggered. After 90 minutes
Stirring at -5 "to -8", 0.25 g of magnesium, followed by 1.2 ml of acetic acid and a trace of mercury-II chloride are added. After another 2 hours
Stirring, the reaction mixture is filtered and washed with methanol; the organic solutions are combined and evaporated to dryness under reduced pressure.

  The residue is taken up in 130 ml of water (pHcr 8), extracted with 3 portions of 50 ml each of methylene chloride and the dried extracts evaporated. The oil obtained crystallizes from pentane (-10) and the L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl 5a-aminothiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester melts after recrystallization from the same solvent at 63-65.



   Example 11
A solution of 9.96 g of L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl 5a-azido-thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester in 300 ml of methanol is cooled to -9 ", 9 g of aluminum amalgam are added and the mixture was stirred for 6 hours at -100 and 0. After filtering off and washing with methanol, the combined organic solutions are evaporated under reduced pressure, the colorless syrupy residue is extracted with 200 ml of warm pentane and the organic extracts are evaporated triturated with 250 ml of methanol and the separated methanol solution evaporated under reduced pressure.

  The pentane and methanol-soluble fractions are combined and crystallized from about 30 ml of pentane; after recrystallization from pentane, the L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl5a-aminothiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester melts at 64-660.



   By extending the reaction time to 11 hours at -10 to 150, the yield of L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-5a-aminothiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester can be increased; a further amount of the desired material can be obtained from the crystallization mother liquor.



   Example 12
A mixture of 0.316 g of L-2,2-dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5a-azido-thiazolidn-4-carboxylic acid methyl ester in 3 ml of methanol and 2.5 ml of acetic acid is stirred at room temperature with 0.05 g aluminum amalgam added; after stirring for one hour, after filtering off, washing and evaporation, the residue is extracted with pentane; the product obtained after evaporation still shows unreacted starting material and 0.215 g of the crude product are stirred for a further 230 minutes in 3 ml of methanol and 21/2 ml of acetic acid with 0.07 g of alumindum amalgam.

  After the usual work-up, the L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-5a-aminothiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester, which, after recrystallization from pentane, melts at 61-65.

 

   Example 13
A solution of 0.26 g of L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-5a-azido-thiazolidine-4-carboxylic acid-2,2,2-trichloroethyl ester in 8 ml of 90 6 / above aqueous acetic acid is added in portions 2g zinc dust was added while stirring within 5 minutes. After stirring for 2112 hours at room temperature, the reaction mixture is filtered, the residue is washed with 2 ml of glacial acetic acid and 5 ml of methylene chloride and the filtrate is evaporated. The residue is stirred several times with methylene chloride, the organic solution is washed with 10 ml of water, dried and evaporated.

  The residue contains a mixture of L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl5a-aminothiazolidine-4-carboxylic acid of the formula
EMI9.1
  and the 2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-4-thiazoline-4-carboxylic acid of the formula
EMI10.1
 The solution of the crude product in methylene chloride is extracted 3 times with 20 ml of 20% above aqueous citric acid each time. The acidic extracts are adjusted to pH about 5 with sodium carbonate and the aqueous solution is extracted 3 times with 20 ml of methylene chloride.

  After drying and evaporation, the amorphous L-2,2-dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl5a-aminothiazolidine-4-carboxylic acid is obtained, which in the infrared absorption spectrum (in methylene chloride) has bands at 2.84 and 2.93 lt shows 5.76, u, 5.90, z, 737 lt and 8.63 cis.



   Example 14
A solution of 0.121 g of L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl5a-azido-thiazolidine-4-carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester in 10 ml of methanol is cooled to -200 and treated with 0.5 g of aluminum amalgam . The reaction mixture is stirred for 55 hours at -20, for 22 hours at OC and for 18 hours at +25.

  The insoluble material is filtered off and the filtrate is evaporated; an oily residue is obtained which, based on the thin-layer chromatogram, is the starting material and an approximately equal amount of the more polar L-2,2-dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5a-aminothiazolidine-4-carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester of the formula
EMI10.2
 whose infrared spectrum (in methylene chloride) shows characteristic bands at 2.85u and 2.92, b.



   The filter residue is dissolved in an aqueous tartaric acid solution and extracted with methylene chloride; a mixture of tartaric acid and L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl5a-aminothiazolidine-4-carboxylic acid, which is identical to the product described in Example 13, is thus obtained.

Claims (1)

PATENTANSPRUCH PATENT CLAIM Verfahren zur Herstellung von 2,2-disubstituierten 3-Acyl-Sa-amino-thiazolidin-4-carbonsäuren und deren funktionellen Derivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer 2,2-disubstituierten 3-Acyl-Sa-azido-thiazolidin-4-carbonsäure oder einem funktionellen Derivat davon die Azidogruppe zu einer Aminogruppe reduziert. Process for the preparation of 2,2-disubstituted 3-acyl-Sa-aminothiazolidine-4-carboxylic acids and their functional derivatives, characterized in that in a 2,2-disubstituted 3-acyl-Sa-azido-thiazolidine-4 -carboxylic acid or a functional derivative thereof reduces the azido group to an amino group. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, enthaltend ein Metall der Gruppe VIII des periodischen Systems durchführt. SUBCLAIMS 1. The method according to claim, characterized in that the reduction is carried out with catalytically activated hydrogen in the presence of a catalyst containing a metal from group VIII of the periodic table. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit chemischen Reduktionsmitteln durchführt. 2. The method according to claim, characterized in that the reduction is carried out with chemical reducing agents. 3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man mit nascierendem Wasserstoff, erhalten durch Einwirkung von Metallen, Metallegierungen oder -amalgamen auf wasserstoffabgebende Mittel reduziert. 3. The method according to dependent claim 2, characterized in that nascent hydrogen, obtained by the action of metals, metal alloys or metal amalgams, is reduced to hydrogen-releasing agents. 4. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Metallhydriden reduziert. 4. The method according to dependent claim 2, characterized in that one reduces with metal hydrides. 5. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Chrom-II-verbindungen reduziert. 5. The method according to dependent claim 2, characterized in that one reduces with chromium (II) compounds. 6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine Estergruppe in die freie Säuregruppe umwandelt. 6. The method according to claim, characterized in that one converts an ester group into the free acid group in a compound obtained. 7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt. 7. The method according to claim, characterized in that an isomer mixture obtained is separated into the individual isomers. 8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe in Form von Derivaten, z.B. von Salzen, verwendet oder während der Reaktion gebildet werden. 8. The method according to claim, characterized in that starting materials in the form of derivatives, e.g. of salts, used or formed during the reaction. 9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI11.1 herstellt, worin Ac für eine Acylgruppe steht, X das disubstituierte Kohlenstoffatom des Thiazolidinringes bedeutet und Rt für eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe steht. 9. The method according to claim or one of the dependent claims 1-8, characterized in that compounds of the formula EMI11.1 where Ac is an acyl group, X is the disubstituted carbon atom of the thiazolidine ring and Rt is a free or functionally modified carboxyl group. 10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI11.2 herstellt, worin Ac für einen in einem pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer 7-Amino-cephalosporansäure vorkommenden Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest steht, 2 die Gruppe der Formel EMI11.3 darstellt, worin die Gruppen R2 und R3 aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste oder, wenn zusammengenommen, einen bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder eine Oxo- oder Thionogruppe darstellen, und Rt für eine freie oder veresterte Carboxyl-, eine Carbamyl-, eine Nitril-, eine Azidocarbonyl-, eine Hydrazinocarbonyl- oder eine Azocarbonylgruppe steht. 10. The method according to claim or one of the dependent claims 1-8, characterized in that compounds of the formula EMI11.2 where Ac stands for an acyl radical occurring in a pharmacologically active N-acyl derivative of a 7-amino-cephalosporanic acid or an acyl radical that can be easily split off, 2 the group of the formula EMI11.3 represents, wherein the groups R2 and R3 are aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radicals or, if taken together, a divalent aliphatic hydrocarbon radical or an oxo or thiono group, and Rt for a free or esterified carboxyl, a carbamyl, a nitrile, a Azidocarbonyl, a hydrazinocarbonyl or an azocarbonyl group. 11. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI11.4 herstellt, worin Ac für eine Thienylacetyl-, Chloräthylcarbamyl- oder Phenylacetylgruppe oder den Rest eines Halbesters der Kohlensäure steht, X die Formel EMI11.5 hat und Rt eine freie oder eine mit einem Niederalkanol oder halogenierten Niederalkanol veresterte Carboxylgruppe darstellt. 11. The method according to claim or one of the dependent claims 1-8, characterized in that compounds of the formula EMI11.4 where Ac is a thienylacetyl, chloroethylcarbamyl or phenylacetyl group or the remainder of a half ester of carbonic acid, X has the formula EMI11.5 and Rt represents a free carboxyl group or a carboxyl group esterified with a lower alkanol or halogenated lower alkanol. 12. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-6, 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl- Sa-amino-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester herstellt. 12. The method according to claim or one of the dependent claims 1-6, 7 and 8, characterized in that L-2,2-dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-Sa-amino-thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester is prepared. 13. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl- 5a-amino-thiazolidin-4-carbonsäure herstellt. 13. The method according to claim or one of the dependent claims 1-8, characterized in that L-2,2-dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5a-aminothiazolidine-4-carboxylic acid is prepared.
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