Verfahren zur Herstellung von 2,2-disubstituierten 3-Acyl-5,8-hydroxy- -thiazolidin-4-carbonsäuren und deren funktionellen Derivaten
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Methodikverfahren zur Herstellung von 2,2-disubstituierten 3-Acyl-5k-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäuren und deren funktionellen Derivaten, das zur Darstellung von wertvollen Zwischenprodukten und insbesondere bei der erstmaligen synthetischen Herstellung der 7-Amino-cephalosporansäure und ihrer Derivate Anwendung fand und zu dieser eigenartigen Synthese besonders geeignet ist.
7-Amino-cephalosporansäure kommt folgende For- mel zu:
EMI1.1
Derivate sind in erster Linie N-Acylverbindungen, worin Acylreste insbesondere diejenigen von wirksamen N Acylderivaten der 7-Amino-cephalosporansäure, wie der Thienylacetyl-, Cyanacetyl-, Chloräthylcarbamyl- oder Phenylacetylrest, oder leicht abspaltbare Acylreste, wie der Rest eines Halbesters der Kohlensäure, z.B. der tert. Butyloxycarbonylrest, bedeuten.
Die Synthese dieser für die Herstellung wertvoller Arzneimittel wichtigen Verbindung und ihrer Derivate beruht auf der Idee, von einer 3.5-unsubstituierten 2,2disubstituierten Thiazolidin-4-carbonsäure, z.B. einer Verbindung der Formel I
EMI1.2
auszugehen und die neuartige Synthese beispielsweise gemäss folgendem Formelschema durchzuführen:
EMI2.1
EMI3.1
Die als Zwischenprodukt verwendete Verbindung der Formel X wird wie folgt hergestellt:
EMI4.1
Zu den als Zwischenprodukte wertvollen Hydroxyverbindungen, wie z.B. zur Verbindung der Formel VI, gelangt man überraschenderweise, wenn man in einer 2,2-disubstituierten 3- Acyl -5- acyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure oder einem funktionellen Carbonsäurederivat davon die Acyloxygruppe durch Hydrolyse, Alkoholyse, Aminolyse oder Hydrazinolyse spaltet.
Wenn erwünscht, kann man in einer erhaltenen Verbindung einen Substituenten in einen anderen Substituenten umwandeln, und/ oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren trennen.
Als Ausgangsmaterial kann man 2.2-disubstituierte 3-Acyl-5sc-acyloxy-thiazolidin-4-carbonsäuren, sowie deren funktionelle Derivate, oder die entsprechenden 2,2disubstituierten 3- Acyl-SB-acyloxy-thiazolidin-4-carbon- säuren, sowie deren funktionelle Derivate, oder Gemische der beiden Isomeren verwenden, worin die Acylgruppe in erster Linie den Rest einer aliphatischen Car- bonsäure, z.B. einer Niederalkancarbonsäure, insbesondere Essigsäure, oder einer aromatischen Säure bedeutet.
Die Spaltung der Acyloxygruppe mittels Hydrolyse kann in Abwesenheit oder vorzugsweise in Anwesenheit von basischen Hydrolysemitteln, wie von einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyd, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -hydrogencarbonat, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat, oder einer organischen Base, wie Pyridin oder Triäthylamin, durchgeführt werden: sie kann auch durch Behandeln des Ausgangsmaterials mit einem wasserbeladenen oder feuchten Adsorptionsmittel, wie einem Diatomeenerdepräparat (Florisil) vor sich gehen.
Alkoholyse, z.B. mittels eines Niederalkanols, wie Methanol oder Äthanol, kann in Gegenwart eines Umesterungskatalysators, wie eines Metall-, z.B. eines Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumsalzes oder eines Ammoniumsalzes einer Carbonsäure, besonders einer Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure, oder einer Arylcarbonsäure, wie Benzoesäure, durchgeführt werden. Hydrazinolyse und Aminolyse werden durch Behandeln mit Hydrazin bzw. mit Ammoniak oder einem höchstens sekundären Amin vorgenommen.
Die obigen Reaktionen werden in An- oder Abwesenheit eines Verdünnungsmittels (wobei das Spaltungsreagens, wie zB. ein Niederalkanol, auch als Lösungsmittel dienen kann), wenn notwendig, unter Kühlen oder Erhitzen und/oder in einer Inertgasatmosphäre und/oder in einem geschlossenen Gefäss unter Druck durchgeführt.
Dabei wurde festgestellt, dass man, von 2,2-disubstituierten L-3-Acyl-5a-acyloxy-thiazolidin-4-carbonsäuren, sowie deren funktionellen Derivaten, oder den entsprechenden 2,2-disubstituierten L-3-Acyl-5k-acyloxy-thiazo- lidin-4-carbonsäuren, sowie deren funktionellen Derivaten, oder Gemischen der beiden Isomeren als den bevorzugten Ausgangsstoffen ausgehend, in überraschender Weise nahezu exklusiv die 2.2-disubstituierten L-3-Acyl -5p-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäuren, bzw. deren Derivate erhält.
In erhaltenen Verbindungen können Substituenten nach an sich bekannten Methoden in andere übergeführt werden. So können erhaltene Säurederivate, wie Ester, in die freie Säure umgewandelt werden, ohne dass die Acylgruppe, besonders eine leicht abspaltbare Acylgruppe, wie die tert.Butyloxycarbonylgruppe, in 3-Stellung entfernt wird. So lässt sich eine Carbo-niederalkoxy-, wie die Carbomethoxygruppe, durch Behandeln mit verdünnter Lauge, wie Kalilauge, oder eine Carbodiphenylmethoxygruppe unter sauren Bedingungen z.B. in Gegenwart von katalytischen Mengen einer Säure, wie Trifluoressigsäure in die freie Carboxylgruppe umwandeln: diese Umwandlung in die freie Carboxygruppe kann auch während der Spaltung der Acyloxygruppe erfolgen.
In eigenartiger Weise lässt sich sodann eine mit einem 2,2,2-Trihalogenäthanol, besonders 2,2,2-Trichloräthanol, veresterte Carboxygruppe mittels reduzierender Mittel in die freie Carboxylgruppe überführen. Geeignete Mittel sind chemische Reduktionsmittel, wie nascierender Wasserstoff, erhalten z.B. durch die Einwirkung von Metallen, Metallegierungen oder -amalgamen auf wasserstoffabgebende Mittel, wie Zink, Zinklegierungen, z.B.
Zinkkupfer, oder Zinkamalgam in Gegenwart von Säuren, wie organischen Carbonsäuren, z.B. Essigsäure, oder Alkoholen, wie Niederalkanolen, Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kaliumamalgam, oder Aluminiumamalgam, in Gegenwart von feuchten Äther oder von Niederalkanolen, ferner Alkalimetalle, z.B. Lithium, Natrium oder Kalium, oder Erdalkalimetalle, z.B. Calcium, in flüssigem Ammoniak, gegebenenfalls unter Zugabe von Alkoholen, wie eines Niederalkanols. Ferner kann ein Ester mit einem 2,2,2-Trihalogenäthanol, insbesondere 2,2,2-Tri chloräthanol auch durch Behandeln mit starkreduzierenden Metallsalzen, wie Chrom-II-verbindungen, z.B.
Chrom-II-chlorid oder Chrom-II-acetat, vorzugsweise in Gegenwart von wässrigen Medien enthaltend mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, wie Niederalkanole, Niederalkanocarbonsäuren oder Äther, z.B. Methanol, Äthanol, Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglycol-dimethyläther oder Diäthylenglycol-dimethyläther, in die freie Säure übergeführt werden.
In einer erhaltenen Verbindung mit einer freien Carboxygruppe kann diese nach an sich bekannten Methoden in ihre funktionellen Derivate, wie ihre Ester, Amide, Hydrazide oder Azide umgewandelt werden. So kann man z.B. durch Behandeln mit einer Diazoverbindung, wie einem Diazo-niederalkan, z.B. Diazomethan oder Diazoäthan, oder einem Phenyl-diazoniederalkan, z.B.
Diphenyldiazomethan, oder durch Umsetzen mit einer zur Veresterung geeigneten Hydroxyverbindung, wie z.B.
einem Alkohol, einer Phenolverbindung oder einer N -Hydroxy-stickstoffverbindung, z.B. einer Hydroxamsäure, in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodiimids, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid. sowie von Carbonyldiimidazol, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion eines Salzes der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester der Hydroxyverbindung, besonders eines Alkohols, und einer starken anorganischen Säure oder einer starken organischen Sulfonsäure, wenn erwünscht, in Gegenwart einer salzbildenden Base, verestert werden.
Eine funktionell abgewandelte Carboxygruppe in einer erhaltenen Verbindung kann nach an sich bekannten Methoden auch in eine andere funktionell abgewandelte Carboxygruppe übergeführt werden, z.B. veresterte Gruppen durch Umesterung, wie Behandeln mit einer Hydroxyverbindung in Gegenwart eines Umesterungskatalysators. Ferner können Ester und insbesondere aktivierte Ester, wie z.B. Ester mit N-Hydroxystickstoffverbindungen, durch Umsetzen mit anderen Hydroxyverbindungen, wie Alkoholen oder Phenolverbindungen, sowie mit Ammoniak, mit höchstens sekundären Aminen oder Hydrazinen in andere Ester, bzw. in Amide oder Hydrazide übergeführt werden.
In einer erhaltenen Amidoder Hydrazidverbindung mit einem wasserstoffenthaltenden Stickstoffatom kann dieses nachträglich substituiert werden, z.B. durch Reaktion mit einem reaktionsfähigen veresterten Alkohol, und/oder, in erster Linie in, eine Acyloxygruppe enthaltenden Amid- oder Hydrazidverbindungen, z.B. durch Behandeln mit einem Carbonsäure- oder Sulfonsäurederivat, wie mit einem Säurehalogenid oder mittels anderen geeigneten Reagentien: ein N-unsubstituiertes Amid der Acyloxyreihe kann z.B. durch Dehydratisierung in das entsprechende Nitril umgewandelt werden.
Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach Ausgangsstoffe in Form von Derivaten, z.B. von Salzen, verwendet oder während der Reaktion gebildet werden können.
Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden getrennt werden; erhaltene Racemate von salzbildenden Verbindungen können z.B.
durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen in die Antipoden getrennt werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind 2,2-disubstituierte 3-Acyl - 5sss - hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäuren und deren funktionelle Derivate, insbesondere die Verbindungen der Formel VIa
EMI5.1
worin Ac für eine Acylgruppe, besonders eine der oben erwähnten Acylgruppen, steht, X das disubstituierte Kohlenstoffatom des Thiazolidinringes bedeutet, und R1 für eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe steht.
Acylreste Ac sind in erster Linie solche, welche in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten der 7 -Amino-cephalosporansäure vorkommen, wie z.B. der Thienylacetyl-, z.B. 2-Thienylacetyl-, Chloräthylcarbamyl- oder Phenylacetylrest, oder leicht abspaltbare Acylreste, wie der Rest eines Halbesters der Kohlensäure, z. B. der tert.Butyloxycarbonylrest.
Der Rest -X- steht insbesondere für die Gruppe der Formel
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worin R2 und R3 für Kohlenwasserstoff-, insbesondere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, z.B. Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder vorzugsweise Methylgruppen, sowie aromatische, insbesondere Phenylgruppen, oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Phenylalkyl-, z.B. Benzyl- oder Phenyläthylgruppen, sowie für funktionell abgewandelte insbesondere veresterte Carboxygruppen wie Carboniederalkoxy-, z.B. Carbomethoxy- oder Carboäthoxygruppen oder, wenn zusammengenommen, für einen bivalenten Kohlenwasserstoff-, insbesondere bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie eine Niederalkylen-, z.B. 1,4-Bu- tylen- oder 1 5-Pentylengruppe, sowie eine Phthaloylgruppe oder für eine Oxo- od. Thionogruppe stehen.
Die obgenannten Kohlenwasserstoffreste sind unsubstituiert oder können z.B. durch Niederalkyl-, wie Methyl- oder Äthylgruppen, Niederalkoxy-, wie Methoxy- oder Äthoxygruppen, Halogen-, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Halogenalkyl-, wie Trifluormethylgruppen oder andere geeignete Gruppen substituiert sein.
Die Gruppe R1 steht für eine freie oder vorzugsweise funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, insbesondere eine veresterte Carboxylgruppe. Letztere ist mit zu Veresterung von Carbonsäuren geeigneten Hydroxyverbindungen jeglicher Art, insbesondere mit aliphatischen Alkoholen, wie Alkanolen, insbesondere Niederalkanolen, z.B. Methanol, Äthanol, n-Propanol oder tert. Butanol, cycloaliphatischen Alkoholen, wie Cycloalkanolen, z.B. Cyclohexanol, oder araliphatischen Alkoholen, wie Phenylalkanolen, z.B. Benzylalkohol Diphenylmethanol, sowie mit Phenolverbindungen, insbesondere Phenol, oder mit N-Hydroxy-Stickstoffverbindungen, wie Hydroxamsäuren, z.B. N-Hydroxycarbaminsäureester, wie -methylester, oder N-Hydroxyimiden, z.B.
N-Hydroxysuccinimid, verestert, wobei die obgenannten Hydroxyverbindungen unsubstituiert sind oder Niederalkyl-, Nie deralkoxy-, Nitro- oder Trifluormethylgruppen oder insbesondere Halogenatome sowie andere Gruppen als Substituenten enthalten können; besonders geeignet als die Carbonsäure veresternde substituierte Hydroxyverbindungen sind halogenierte Niederalkanole, wie 2,2,2-Trichloräthanol.
Andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppen R1 sind z.B. stickstoffhaltige funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, wie Carbamylgruppen, welche am Stickstoffatom unsubstituiert oder durch gegebenenfalls Niederalkyl-, freie, veresterte oder verätherte Hydroxy-, wie Niederalkoxy-, Aralkoxy-, Niederalkanoyloxy- oder Aroyloxygruppen oder Halogenatome, Nitro- oder Trifluormethylgruppen enthaltende, aliphatische, alicyclische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste oder heterocyclische Reste aromatischen Charakters, wie Niederalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenyl-niederalkyl-, Phenyl-niederalkyliden- oder Pyridylreste, so wie durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxyl gruppen, wie den oben erwähnten Gruppen dieser Art, durch phosphorhaltige Reste, oder durch Acylreste, wie
Reste von Carbonsäuren, z.B.
Reste von Halbestern oder Halbamiden der Kohlensäure oder Niederalkanoyl reste, oder von Sulfonsäuren, wie Arylsulfonsäuren, z.B.
Phenylsulfonylreste, mono- oder disubstituiert sein können, sowie Nitril- oder Azidocarbonylgruppen, sowie gegebenenfalls am Stickstoff z.B. durch die oben erwähn ten Substituenten der Carbamylgruppe mono- oder poly substituierte Hydrazinocarbonyl- oder Azocarbonylgrup pen.
Vorzugsweise werden im vorliegenden Verfahren sol che Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedin- gungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.
Die im obigen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe werden nach dem in der Patentschrift Nr. 497 445 beschriebenen Verfahren erhalten.
Erfindungsgemäss erhaltene Verbindungen können, wie im Formelschema gezeigt wird, in 7-Amino-cephalo sporansäure und deren Derivate umgewandelt werden; diese Umwandlung kann z.B. nach dem in den Patentschriften Nrn. 497448, 497451, 497456, 497371
497 369, 497 457, 497 460, 497 379 und 497461 beschrie benen Verfahren erfolgen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 363 g des nach dem unten beschriebenen Verfahren erhaltenen Produkts in 8000 ml trockenem Methanol wird mit 150g Natriumacetat versetzt und das Gemisch unter Rühren während 24 Stunden am Rückfluss gekocht und dann vorsichtig unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zweimal mit je 1500 ml Benzol verrührt und jeweils zur Trockne eingedampft und dann während 6 Stunden mit einem Totalvolumen von 5000ml Methylenchlorid gut extrahiert. Die organische Lösung wird verdampft und das erhaltene dunkelbraune öl in 1000 ml trockenem Benzol gelöst und an 1900g Silicagel, enthaltend 5% Wasser chromatographiert, wobei jeweils Fraktionen von 2000 ml abgetrennt werden.
Mit etwa 16000 bis 18000 ml Benzol, enthaltend 3% Essigsäureäthylester werden in erster Linie apolare Nebenprodukte ausgewaschen, und mittels 40000 ml Benzol enthaltend 5% Essigsäureäthylester und
8000 ml Benzol enthaltend 10% Essigsäureäthylester erhält man den L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-53- -hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester der Formel
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als gelbes Öl, welches aus Hexan, enthaltend eine Spur von Äther als fast weisses Produkt kristallisiert, F. 101 bis 1020 (nach 3stündigem Trocknen bei 900/0,01 mm); la]D = +31 + 10 (c = 1,14 in Chloroform):
Infrarot Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,80!, 5,75,u, 5,95 leu, 7,35 po 8,65 F und 9.35,u; Endabsorption im Ultraviolettspektrum (in 95% Methanol). Die anfallende Mutterlauge wird wiederum an Silicagel chromatographiert, und eine weitere Menge des erwünschten Produkts kann so erhalten werden.
Eluierte apolare Nebenprodukte sind in erster Linie der 2,2-Dimethyl - 3 - tert.butyloxycarbonyl-4-thiazolin-4 -carbonsäuremethylester. Kp. 650/0,001 mm Hg und F.
34 - 36.50; Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 5,88 lF, 6,37 a, 7.34 u, 7,45 ys 7,62 > , 8,24 ps 8,65 > , 8,85 in, 9,32 , 9,82 p und 11,91 u; Ultraviolett Absorptionsbanden (in Äthanol) ax = 270 mi (s = 5320) und 316 mu (s = 5960), und der L-2.2-Dimethyl- -3- tert.butyloxycarbonyl-4-hydroxy-thiazolidin - 5 - on - 4- -carbonsäuremethylester, F. 113,5 - 1140;
; [i = - 10 + 10 (c = 1 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,85 u, 5,70 u, 5,85 Lt, 7,60 u, 8,95 > , 10,25 u und 10,45 p; Ultraviolett-Absorptionsbanden (in 96'7c Äthanol) X 3X = 237mlr. (E = 4350).
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten: Zu einer Lösung von 384 g des L-2,2-Dimethyl-3-tert'.butyl- oxycarbonyl-5-(N,N' - dicarbomethoxy-hydrazino)-thiazolidin-4-carbonsäuremethylesters werden 980 g Bieitetraacetat auf einmal zugegeben. Die Lösung verfärbt sich dunkelbraun und wird erhitzt, wobei die Lösung eine goldgelbe Farbe annimmt und das weisse Bleidiacetat auszufallen beginnt. Nach zweistündigem Rühren und Erhitzen unter Rückfluss wird 0,5 ml Äthylenglycol zugegeben, das Reaktionsgemisch durch ein Glasfilter filtriert und der Rückstand mit total 4000 bis 5000 ml trockenem Benzol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck eingedampft und der gelbe, ölige Rückstand dreimal in 500 ml trockenem Benzol aufgenommen und das Lösungsmittel jeweils unter vermindertem Druck verdampft.
Der langsam kristallisierende Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung filtriert und verdampft, und das Produkt bestehend zur Hauptsache aus einem Gemisch des L -2,2-Dimethyl -3- tert. butyloxycarbonyl-5a-acetyloxy-thi- azolidin-4-carbonsäuremethylesters und dessen 5,8-Ace- tyloxy-Isomeren. und das ebenfalls den 2,2-Dimethyl-3 -tert.butyloxycarbonyl -4- thiazolin-4-carbonsäuremethylester und den L-2,2-Dimethyl-3-tertbutyloxycarbonyl-5- -acetyloxy -5- carbomethoxyazo-thiazolin-4- carbonsäuremethylester enthält, wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
Beispiel 2
Eine Lösung von 0,084 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyl- oxycarbonyl- 5 - acetyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure in 0,56ml l-n. Natronlauge wird 2 Stunden bei Zimmer- temperatur stehengelassen und dann mit 0,13 g Zitronensäure versetzt und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden verdampft und man erhält die L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl- -5,ss-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäure der Formel
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welche nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Pentan bei 1850 schmilzt; fr±]o20 = + 1270 + 10 (c = 0,8 in 1-n.
Natronlauge); Infrarot-Absorptionsspektrum (in Kaliumbromid) bei 2,82 , 5,75 , 6,02 , 7,25 , 8,02 , 8,40 , 8,65 r, 9,20 , 9,70 , 10,89 (, 11,65 , 12,90 und 13,30,a.
Beispiel 3
Eine Lösung von 2,05 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl - 5 - acetyloxy - thiazolidin-4-carbonsäure in 13 ml 1-n. Natronlauge wird bei Zimmertemperatur während 21,4 Stunden stehengelassen, dann mit 2 g Zitronensäure versetzt und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die getrockneten organischen Extrakte werden eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Aceton und Hexan kristallisiert. Die erhaltene L-2,2-Dimethyl-3-tert. butyloxycarbonyl-5ss-hydroxy-thiazolidin-4- -carbonsäure der Formel
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schmilzt bei 1850; [OC]D20 = +1230 + 10 (c = 1 in l-n. Natronlauge).
Beispiel 4
Durch Behandeln von 0,035 g der L-2,2-Dimethyl-3 -tert.butyloxycarbonyl - 5 - hydroxy-thiazolidin-4-carbon- säure in 2 ml Äther mit einer ätherischen Diazomethanlösung erhält man nach Filtration einer Lösung des Rohproduktes in einem 9:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester durch 1,2 g Silicagel den reinen L-2,2 -Dimethyl-3-tert. butyloxycarbonyl- 5c-acetyloxy-thiazoli- din-4-carbonsäuremethylester, der mit dem nach dem Verfahren des Beispiels 1 gewonnenen Produkt identisch ist.
Beispiel 5
Eine Lösung von 0,323 g des L-2,2-Dimethyl-3-tert. butyloxycarbonyl-50-acetyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure- -amid in 2 ml Methanol wird nach Zugabe von 1 ml 1-n.
Natronlauge während 160 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann unter vermindertem Druck auf das halbe Volumen eingedampft und mit Methylenchlorid extrahiert. Das nach dem Verdampfen erhaltene Rohprodukt besteht zur Hauptsache aus dem L,2,2-Dimethyl-3-tert. butyloxycarbonyl-5ss-hydroxy-thiazolidin-4- -carbonsäureamid der Formel
EMI7.3
welches im Infrarotspektrum (in Methylenchlorid) Banden bei 2,80 , 2,87 > , 2,95 , 5,95 , 6,40 u, 7,25 , 7,35 u, 7,45 ,u, 8,65 , 9,20 , 9,35 u, 9,83 > und 11,66 F zeigt.
Beispiel 6
Durch Chromatographieren des nach dem untenstehenden Verfahren erhaltenen Produktengemisches an 180g eines Diatomeenerdepräparats (Florisil) wird mit 1000 mol eines 98: 2-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester als Hauptmenge der L-2,2-Dimethyl-3 -tert. butyloxycarbonyl-5c-acetyloxy-thiazolidin-4-carbon- säure-2.2,2-trichloräthylester ausgewaschen, während man aus späteren, mit demselben Gemisch eluierten Fraktionen den L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5p-hy- droxy - thiazolidin-4-carbonsäure -2,2,2- trichloräthylester der Formel
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als farbloses Öl erhält, Kp. 1150/0,005 mm Hg;
Infrarot Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,75 , 5,65 11 5,72 , 5,85 y, 5,90 x, 7,35 1, 8,60 , 9,16 1, 9,32 y, 9,78 und 11,6 .
Das im obigen Beispiel verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 6,24 g L-2,2 -Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5-(N,N' - dicarbomethoxy-hydrazino) -thiazolidin-4-carbonsäure - 2,2,2 - trichlor äthylester in 60 ml Benzol werden mit 10,33 g Bleitetraacetat behandelt und während 30 Minuten am Rückfluss gekocht.
Nach dem Abkühlen und Filtrieren wird das Filtrat unter vermindertem Druck verdampft, und man erhält einen gelben öligen Rückstand, der zur Hauptsache aus einem Gemisch des L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyl oxycarbonyl-5z -acetyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure-2,2,- 2-trichloräthylesters und dessen 58-Acetyloxy-Isomeren, und aus dem L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5 -acetyloxy-5-carbomethoxyazo-thiazolidin-4- carbonsäure -2,2,2-trichloräthylester besteht und ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird.
Beispiel 7
Eine Lösung von 0,274 g des rohen L-2,2-Dimethyl- -3-tert.butyloxycarbonyl-5-acetyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure-N-methyl-N-phenylsulfonyl-amids in 3 mol Dimethylformamid wird mit 0,05ml wasserfreiem Hydrazin versetzt und das Gemisch bei Zimmertemperatur während 5 Stunden gerührt, in 30 ml einer gesättigten wässrigen Kochsalziösung ausgegossen und dreimal mit 90 ml Methylenchlorid in drei Portionen extrahiert. Der organische Extrakt wird einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und verdampft; das Rohprodukt wird in 40 ml Methylenchlorid gelöst und zweimal mit je 30ml 1 0%iger wässriger Zitronensäure und einmal mit 30ml Wasser gewaschen.
Die sauren Extrakte werden mit wässrigem Ammoniak auf pH etwa 9 gestellt und mit 120 ml Methylenchlorid in 3 Portionen extrahiert.
Die organischen Extrakte werden eingedampft und der kristalline Rückstand aus einem Äther-Pentangemisch umkristallisiert. Man erhält so das L-2,2-Dimethyl-3 -tert.butyloxycarbonyl - 53 - hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäurehydrazid der Formel
EMI8.1
welches nach einem weiteren Umkristallisieren bei 154 bis 1550 schmilzt; [x]D20 = +160 # 10 (c = 1,119 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,78 t, 2,92 , 3,03 , 6,00 " 6,19 , 7,25 , 7,36 7,50 tL und 8,14 .
Beispiel 8
Durch Behandeln einer Benzollösung von L-2,2-Dimethyl-3-tert. butyloxycarbonyl-5-acetyloxy-5-carbometh oxyazo-thiazolidin-4- carbonsäure-N-methyl-N-phenylsulfonyl-amid mit einem Diatomeenerdepräparat (Florisil) erhält man ausser dem Gemisch der S;x-Acetoxy- und 5-Acetyloxy-Isomeren des L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyl oxycarbonyl - 5 - acetyloxy-thiazolidin - 4 - carbonsäure- N -methyl-N-phenylsulfonylamids auch das L-2,2-Dimethyl -3-tert.butyloxycarbonyl-5p-hydroxy-thiazolidin-4-carbon- säure-N-methyl-N-phenylsulfonyl-amid der Formel
EMI8.2
welches bei 177 - 1810 schmilzt;
Infrarot-Absorptions banden (in Methylenchlorid) bei 2,80 , 2,99 , 3,44 5,901l, 5,981l, 7,42 , 8,30 y, 8,62 , 9,20 , 9,38 , 9,82 , 9,94 und 10,78 .
Beispiel 9
Eine Lösung von 0,456 g L-2.2-Dimethyl-3-tert.butyl- oxycarbonyl - 5 - hydroxy - thiazolidin - 4 - carbonsäure in 7 mol Äther wird innert 10 Minuten und unter Rühren mit einer Lösung von 0,322g Diphenyldiazomethan in 5 ml Äther tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird über Nacht stehengelassen, dann filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der gelbliche sirupartige Rückstand wird an 39 g Silicagel chromatographiert; die Säule wird mit Benzol hergestellt und 50ml Fraktionen entnommen, wobei man mit einem 19 :1 - Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert.
Die Fraktionen 4- 8 werden eingedampft und zusammen genommen und das Produkt bei 500/0.01 mm Hg über Nacht getrocknet. Man erhält so den gelblichen, glasartigen L -2,2 - Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl - 5p - hy- droxy-thiazolidin-4-carbonsäure-diphenylmethylester der Formel
EMI8.3
der im Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid) Banden bei 2,75 u, 3,45 ,u, 5,72 pt, 5,90 ii und 7,35 > zeigt.
Beispiel 10
Eine Lösung von 0,104 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl - 5p - acetyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure -phenyl-sulfonylamid in 2 ml Dioxan wird mit 2 ml Wasser verdünnt, mit Eis gekühlt und schnell unter Rühren mit 4,54 ml einer 0,1-n Natronlaugelösung versetzt. Die Lösung wird während 10 Minuten bei 00 gerührt, dann mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt, mit 10 ml einer 10%igen wässrigen Zitronensäurelösung und mit 50ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äther und Pentan kristallisiert und man erhält das L-2,2-Dimethyl -3 -tert.butyloxycarbonyl-5.p-hydroxy-thiaz carbon- säure-N-phenylsulfonylamid der Formel
EMI8.4
welches nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan bei 164 - 1650 schmilzt; kiD20 = - 260 i 10 (c = 1,62 in Chloroform); Infrarot absorptionsspektrum (in Methylenchlorid), Banden bei 2,75 iF, 3,00 dss 5,85 p und 6,075 ,u.
Das Ausgangsmaterial erhält man durch Behandeln der L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5p-acetyloxy- -thiazolidin-4-carbonsäure mit Phenylsulfonylisocyanat in Gegenwart von Triäthylamin und in wasserfreiem Benzol als Lösungsmittel. Das L-2,2-Dimethyl-3-tert- butyloxycarbonyl-5p-acetyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure- -N-phenylsulfonylamid der Formel
EMI9.1
schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid, Äther und Pentan bei 150-1520: [D20 = +570 + 10 (c = 1,032 in Chloroform);
Infrarotabsorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 3,0 , 5,73,u, 5,83 , 5,95 lt' 6,07 , 7,06 , 7,25 1, 793411 8,20 , 843l, 8,50lSt, 9,20 , 9,85 , und 10,361l; Ultraviolettabsorptionsbanden (in Äthanol) ) ax 223 m (s = 23000), 260ml (E = 810), 267 m (E = 1100) und 273 mm ( = 920).
Beispiel 11
Eine Lösung von 5 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl - 5p- acetyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure-methyl- ester in 150ml eines 1 :1-Gemisches von Tetrahydrofuran und Methanol wird auf 150 abgerührt und langsam mit 30 ml einer 0,5-n wässrigen Natriumhydroxydlösung behandelt; die Zugabe dauert etwa eine Stunde.
Nach dem Ansäuern mit 2 mol Essigsäure (pH etwa 6) und Eindampfen unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 50 ml werden unter Rühren 200 ml Wasser langsam zugegeben. Sobald ein öliger Niederschlag auftritt, wird mit einer kleinen Menge L-2,2-Dimethyl-3-tert. butyloxycarbonyl-5ss-hydroxy-thiazolidin-4- -carbonsäure-methylester angeimpft und das Gemisch mit Eis gekühlt, wobei man mit der weiteren Zugabe von Wasser unter Rühren fortfährt. Nach 1 stündigem Rühren bei 0 wird filtriert; der Filterrückstand wird über Calciumchlorid unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur getrocknet. Der so erhaltene rohe L-2,2-Dimethyl-3-tert. butyloxycarbonyl-5ss-hydroxy-thiazolidin-4- -carbonsäure-methylester schmilzt bei 98 - 990 und kann ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet werden.
Durch zweimalige Extraktion des Filtrats mit 100 ml Methylenchlorid erhält man in roher Form eine weitere Menge des erwünschten Hydroxyesters.
Dieser kann wie folgt gereinigt werden: 21,4 g des rohen L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5ss-hydro- xy-thiazolidin-4-carbonsäure-methylesters in 150 ml Äther werden auf 80ml konzentriert, mit 160ml Hexan verdünnt und unter normalem Druck auf 100 mol konzentriert. Nach dem Animpfen wird langsam auf Zimmertemperatur gekühlt und dann bei - 100 über Nacht stehengelassen. Der Niederschlag wird filtriert und der so erhaltene L-2,2-Dimethyl-3 -tert.butyloxycarbonyl-5.P- -hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäure.methylester schmilzt bei 100- 1030.
Beispiel 12
Eine Lösung von 20 g kristallinem L-2,2-Dimethyl-3 -tert. butyloxycarbonyl-5p-acetyloxy-thiazolidin-4-carbon- säure-methylester und 8 g wasserfreies Natriumacetat in 400 ml wasserfreiem Methanol wird unter Anschluss von Feuchtigkeit bei Zimmertemperatur gerührt. Sobald sich eine klare Lösung bildet, wird mit dem Rühren aufgehört; die Lösung wird 10 Tage stehengelassen und dann auf ein Volumen von etwa 100 ml eingeengt und unter Kühlen mit Eis langsam mit 400ml Wasser behandelt.
Sobald ein öliger Niederschlag auftritt, wird mit einer kleinen Menge L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl- -5ss-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäure-methylester angeimpft; nach beendigter Zugabe des Wassers wird das Reaktionsgemisch bei 0 während 20 Minuten gerührt, dann filtriert und der Filterrückstand mit Wasser gewaschen und während 3 Tagen über Calciumchlorid bei 15 mm Druck getrocknet. Der so erhaltene L-2,2-Dimethyl - 3 - tert. butyloxycarbonyl - 5p - hydroxy.thiazolidin-4- -carbonsäure-methylester schmilzt bei 92 - 950.
Aus dem wässrigen Extrakt kann eine weitere Menge des Hydroxyesters in roher Form durch Extraktion mit Methylenchlorid erhalten und wie folgt gereinigt werden: 4,8 g des rohen L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl- .5p.hydrnxy - thiazolidin - 4 - carbonsäure - melhylesters in 120 ml Hexan wird durch eine Kolonne von 24 g Silicagel enthaltend 5% Wasser filtriert. Nach dem Vorwaschen mit 180 ml Hexan wird der L-2.2-Dimethyl-3 -tert.butyloxycarbonyl - 5,8 - hydroxy.thiazolidin.4-carbon- säure-methylester mit 200 ml eines Benzol-Essigsäure äthylester-Gemisches eluiert, F. 94 - 980.
Beispiel 13
Eine Lösung von 0,773 g des kristallinen L-2,2-Dimethyl-3- tert. butyloxycarbonyl - 5p - acetyloxy-thiazolidin-4 -carbonsäure-2.2,2-trichloräthylesters in 12 ml Methanol wird auf - 100 abgekühlt und innert 2 Minuten mit 1.72 ml einer 1N wässrigen Natronlaugelösung behandelt.
Nach 18minütigem Rühren bei - 100 wird das Reaktionsgemisch in mit Eis gekühlte 2N wässrige Zitronensäure ausgegossen und das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Das nach dem Eindampfen der organischen Lösung erhaltene farblose Öl wird an 10 g Silicagel enthaltend 5% Wasser chromatographiert. Mit Benzol wird eine kleine Menge des 2,2-Dimethyl-3-tert.bu tyloxycarbo- nyl-4-thiazolin-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylesters ausgewaschen; mit Methylenchlorid gewinnt man als Hauptfraktion den L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5ss- hydroxy-thiazolidin-2,2,2-trichloräthylester und mit Methylenchlorid, enthaltend 10% Methanol als Umesterungsprodukt den L.2,2.Dimethyl-3.tert.butyloxycarbo- nyl - 5 - hydroxy-thiazolidin - 4 - carbonsäure.methylester.
Der L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-Sp-hydroxy- -thiazolidin-2,2,2-trichloräthylester kristallisiert aus einer konzentrierten n-Hexan-Lösung und schmilzt bei 104 bis 1050.
Beispiel 14
Die durch nachträgliches Auswaschen aus dem unten beschriebenen Chromatogramm erhältlichen Fraktionen werden zusammengenommen, mit Natriumacetat in Methanol verseift und an der 60fachen Menge Silicagel enthaltend 5% Wasser. chromatographiert; man erhält nach Auswaschen mit Benzol enthaltend 3% Essigsäureäthylester den L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5p-hy- droxy-thiazolidin-4-carbonsäure-methylester der Formel
EMI10.1
durch Eluierung mit Benzol enthaltend 5% und 10%
Essigsäureäthylester.
Das oben verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
Eine Lösung von 1,265 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyl oxycarbonyl-5,8-(N,N'-dicarbomethoxy-hydrazino)-thiazo- lidin - 4 - carbonsäure - methylester in 90 ml trocke nem Benzol enthaltend 0,3 ml Eisessig wird mit 2,9 g
Bleitetraacetat versetzt und das Gemisch am Rückfluss gekocht; nach dem Auflösen des festen Reagens beginnt sich ein Niederschlag von Bleidiacetat zu bilden, und nach etwa 2 Stunden kann kein Oxydationsmittel mehr festgestellt werden. Das Reaktionsgemisch wird mittels eines Filtrierhilfsmittels (Celite) filtriert; es wird mit
Benzol nachgewaschen und das gelbe Filtrat verdampft, einige Male in einem Benzol-Heptangemisch aufgenom men und dieses jeweils bis zur vollständigen Entfernung der Essigsäure verdampft.
Der goldgelbe, viskos-ölige Rückstand, enthaltend den L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5-acetyloxy- -5- carbomethoxy-azo-thiazolidin -4- carbonsäuremethyl ester wird an 39g eines Diatomeenerdepräparats (Flo risil) innerhalb von 3 Stunden chromatographiert. Man erhält durch Auswaschen mit Benzol, Äther und einem
Gemisch von Äther und Methanol ein Rohprodukt, des sen Hauptkomponente den L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyl- oxycarbonyl - 5p - acetyloxy- thiazolidin-4-carbonsäureme thylester darstellt, der nach Umkristallisieren aus einem
Gemisch von Äther, Methyenchlorid und Hexan bei
145 - 148O schmilzt.
Process for the preparation of 2,2-disubstituted 3-acyl-5,8-hydroxy-thiazolidine-4-carboxylic acids and their functional derivatives
The present invention relates to a methodological process for the preparation of 2,2-disubstituted 3-acyl-5k-hydroxy-thiazolidine-4-carboxylic acids and their functional derivatives, which are used for the preparation of valuable intermediates and especially in the first synthetic preparation of 7-amino -cephalosporanic acid and its derivatives were used and are particularly suitable for this peculiar synthesis.
7-Amino-cephalosporanic acid has the following formula:
EMI1.1
Derivatives are primarily N-acyl compounds, in which acyl radicals in particular those of effective N acyl derivatives of 7-amino-cephalosporanic acid, such as thienylacetyl, cyanoacetyl, chloroethylcarbamyl or phenylacetyl radical, or easily cleavable acyl radicals, such as the radical of a half-ester of carbonic acid e.g. the tert. Butyloxycarbonyl radical.
The synthesis of this compound and its derivatives, which are important for the production of valuable pharmaceuticals, is based on the idea of using a 3,5-unsubstituted 2,2-disubstituted thiazolidine-4-carboxylic acid, e.g. a compound of formula I.
EMI1.2
and carry out the novel synthesis, for example, according to the following equation:
EMI2.1
EMI3.1
The compound of formula X used as an intermediate is prepared as follows:
EMI4.1
The hydroxy compounds valuable as intermediates, e.g. the compound of formula VI is surprisingly obtained if the acyloxy group is cleaved by hydrolysis, alcoholysis, aminolysis or hydrazinolysis in a 2,2-disubstituted 3-acyl -5-acyloxy-thiazolidine-4-carboxylic acid or a functional carboxylic acid derivative thereof.
If desired, a substituent in a compound obtained can be converted into another substituent and / or, if desired, a mixture of isomers obtained can be separated into the individual isomers.
The starting material can be 2,2-disubstituted 3-acyl-5sc-acyloxy-thiazolidine-4-carboxylic acids and their functional derivatives, or the corresponding 2,2-disubstituted 3-acyl-SB-acyloxy-thiazolidine-4-carboxylic acids and their use functional derivatives or mixtures of the two isomers, in which the acyl group is primarily the residue of an aliphatic carboxylic acid, e.g. a lower alkanecarboxylic acid, especially acetic acid, or an aromatic acid.
The cleavage of the acyloxy group by means of hydrolysis can be carried out in the absence or, preferably, in the presence of basic hydrolysis agents such as an alkali or alkaline earth metal hydroxide, e.g. Sodium or potassium hydroxide, or an alkali metal or alkaline earth metal carbonate or hydrogen carbonate, e.g. Sodium or potassium carbonate or hydrogen carbonate, or an organic base such as pyridine or triethylamine: it can also be carried out by treating the starting material with a water-laden or moist adsorbent such as a diatomaceous earth preparation (Florisil).
Alcoholysis, e.g. by means of a lower alkanol such as methanol or ethanol, in the presence of a transesterification catalyst such as a metal, e.g. an alkali metal such as sodium or potassium salt or an ammonium salt of a carboxylic acid, especially a lower alkanecarboxylic acid such as acetic acid, or an aryl carboxylic acid such as benzoic acid. Hydrazinolysis and aminolysis are carried out by treatment with hydrazine or with ammonia or a secondary amine at most.
The above reactions are carried out in the presence or absence of a diluent (where the cleavage reagent, such as a lower alkanol, can also serve as a solvent), if necessary, with cooling or heating and / or in an inert gas atmosphere and / or in a closed vessel Pressure carried out.
It was found that, of 2,2-disubstituted L-3-acyl-5a-acyloxy-thiazolidine-4-carboxylic acids, and their functional derivatives, or the corresponding 2,2-disubstituted L-3-acyl-5k- acyloxy-thiazolidine-4-carboxylic acids, as well as their functional derivatives, or mixtures of the two isomers as the preferred starting materials, surprisingly almost exclusively the 2,2-disubstituted L-3-acyl -5p-hydroxy-thiazolidine-4-carboxylic acids or their derivatives.
In the compounds obtained, substituents can be converted into others by methods known per se. Acid derivatives obtained, such as esters, can thus be converted into the free acid without removing the acyl group, especially an easily cleavable acyl group such as the tert-butyloxycarbonyl group, in the 3-position. For example, a carbo-lower alkoxy group, such as the carbomethoxy group, can be prepared by treating with dilute alkali such as potassium hydroxide solution, or a carbodiphenylmethoxy group under acidic conditions, e.g. convert into the free carboxyl group in the presence of catalytic amounts of an acid such as trifluoroacetic acid: this conversion into the free carboxy group can also take place during the cleavage of the acyloxy group.
In a peculiar way, a carboxy group esterified with a 2,2,2-trihaloethanol, especially 2,2,2-trichloroethanol, can then be converted into the free carboxyl group by means of reducing agents. Suitable agents are chemical reducing agents such as nascent hydrogen obtained e.g. by the action of metals, metal alloys or amalgams on hydrogen-releasing agents such as zinc, zinc alloys, e.g.
Zinc copper, or zinc amalgam in the presence of acids such as organic carboxylic acids, e.g. Acetic acid, or alcohols such as lower alkanols, alkali metal, e.g. Sodium or potassium amalgam, or aluminum amalgam, in the presence of moist ether or of lower alkanols, furthermore alkali metals, e.g. Lithium, sodium or potassium, or alkaline earth metals, e.g. Calcium, in liquid ammonia, optionally with the addition of alcohols such as a lower alkanol. Furthermore, an ester with a 2,2,2-trihaloethanol, in particular 2,2,2-trichloroethanol, can also be prepared by treatment with strongly reducing metal salts, such as chromium-II compounds, e.g.
Chromium (II) chloride or chromium (II) acetate, preferably in the presence of aqueous media containing water-miscible organic solvents, such as lower alkanols, lower alkanocarboxylic acids or ethers, e.g. Methanol, ethanol, acetic acid, tetrahydrofuran, dioxane, ethylene glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether can be converted into the free acid.
In a compound obtained with a free carboxy group, this can be converted into its functional derivatives, such as their esters, amides, hydrazides or azides, by methods known per se. So you can e.g. by treating with a diazo compound such as a diazo lower alkane, e.g. Diazomethane or diazoethane, or a phenyl-diazo lower alkane, e.g.
Diphenyldiazomethane, or by reaction with a hydroxy compound suitable for esterification, e.g.
an alcohol, a phenolic compound or an N -hydroxy nitrogen compound, e.g. a hydroxamic acid, in the presence of an esterifying agent such as a carbodiimide, e.g. Dicyclohexylcarbodiimide. as well as from carbonyldiimidazole, or by any other known and suitable esterification process, such as reaction of a salt of the acid with a reactive ester of the hydroxy compound, especially an alcohol, and a strong inorganic acid or a strong organic sulfonic acid, if desired, in the presence of a salt-forming base, be esterified.
A functionally modified carboxy group in a compound obtained can also be converted into another functionally modified carboxy group by methods known per se, e.g. esterified groups by transesterification, such as treatment with a hydroxy compound in the presence of a transesterification catalyst. Furthermore, esters and in particular activated esters, e.g. Esters with N-hydroxy nitrogen compounds can be converted into other esters, or into amides or hydrazides, by reaction with other hydroxy compounds, such as alcohols or phenol compounds, and with ammonia, with at most secondary amines or hydrazines.
In an amide or hydrazide compound obtained with a hydrogen-containing nitrogen atom, this can be subsequently substituted, e.g. by reaction with a reactive esterified alcohol, and / or, primarily in, amide or hydrazide compounds containing an acyloxy group, e.g. by treatment with a carboxylic acid or sulfonic acid derivative, such as with an acid halide, or by other suitable reagents: an N-unsubstituted amide of the acyloxy series can e.g. converted into the corresponding nitrile by dehydration.
The method also includes those embodiments according to which starting materials in the form of derivatives, e.g. of salts, can be used or formed during the reaction.
Mixtures of isomers obtained can be separated by methods known per se; obtained racemates of salt-forming compounds can e.g.
by forming a mixture of diastereoisomeric salts with optically active salt-forming agents, separating the mixture into the diastereoisomeric salts and converting the separated salts into the free compounds in the antipodes.
The compounds obtained according to the invention are 2,2-disubstituted 3-acyl-5sss-hydroxy-thiazolidine-4-carboxylic acids and their functional derivatives, in particular the compounds of the formula VIa
EMI5.1
where Ac stands for an acyl group, especially one of the abovementioned acyl groups, X stands for the disubstituted carbon atom of the thiazolidine ring, and R1 stands for a free or functionally modified carboxyl group.
Acyl radicals Ac are primarily those which occur in pharmacologically active N-acyl derivatives of 7-amino-cephalosporanic acid, e.g. the thienylacetyl, e.g. 2-thienylacetyl, chloroethylcarbamyl or phenylacetyl radicals, or easily cleavable acyl radicals, such as the radical of a half ester of carbonic acid, e.g. B. the tert.Butyloxycarbonylrest.
The radical -X- stands in particular for the group of the formula
EMI5.2
wherein R2 and R3 represent hydrocarbon, especially aliphatic hydrocarbon radicals such as lower alkyl, e.g. Ethyl, n-propyl, isopropyl or, preferably, methyl groups, as well as aromatic, especially phenyl groups, or araliphatic hydrocarbon radicals, especially phenylalkyl, e.g. Benzyl or phenylethyl groups, as well as for functionally modified, in particular esterified, carboxy groups such as carbon-lower alkoxy, e.g. Carbomethoxy or carboethoxy groups or, when taken together, for a divalent hydrocarbon, especially divalent aliphatic hydrocarbon radical, such as a lower alkylene, e.g. 1,4-butylene or 15-pentylene group, as well as a phthaloyl group or an oxo or thiono group.
The above-mentioned hydrocarbon radicals are unsubstituted or can e.g. be substituted by lower alkyl, such as methyl or ethyl groups, lower alkoxy, such as methoxy or ethoxy groups, halogen, such as fluorine, chlorine or bromine atoms, haloalkyl, such as trifluoromethyl groups or other suitable groups.
The group R1 stands for a free or preferably functionally modified carboxyl group, in particular an esterified carboxyl group. The latter is compatible with hydroxy compounds of any kind suitable for the esterification of carboxylic acids, in particular with aliphatic alcohols such as alkanols, in particular lower alkanols, e.g. Methanol, ethanol, n-propanol or tert. Butanol, cycloaliphatic alcohols such as cycloalkanols, e.g. Cyclohexanol, or araliphatic alcohols such as phenylalkanols, e.g. Benzyl alcohol diphenylmethanol, as well as with phenolic compounds, especially phenol, or with N-hydroxy nitrogen compounds, such as hydroxamic acids, e.g. N-hydroxycarbamic acid esters, such as methyl esters, or N-hydroxyimides, e.g.
N-hydroxysuccinimide, esterified, where the above-mentioned hydroxy compounds are unsubstituted or may contain lower alkyl, lower alkoxy, nitro or trifluoromethyl groups or, in particular, halogen atoms and other groups as substituents; Halogenated lower alkanols, such as 2,2,2-trichloroethanol, are particularly suitable as substituted hydroxy compounds which esterify the carboxylic acid.
Other functionally modified carboxyl groups R1 are e.g. nitrogen-containing functionally modified carboxyl groups, such as carbamyl groups, which are unsubstituted on the nitrogen atom or which contain aliphatic, aliphatic, or halogen atoms, nitro or trifluoromethyl groups, optionally lower alkyl, free, esterified or etherified hydroxy, such as lower alkoxy, aralkoxy, lower alkanoyloxy or aroyloxy groups or halogen atoms, aromatic or araliphatic hydrocarbon radicals or heterocyclic radicals of aromatic character, such as lower alkyl, cycloalkyl, phenyl, phenyl-lower alkyl, phenyl-lower alkylidene or pyridyl radicals, as well as by free, etherified or esterified hydroxyl groups, such as the above-mentioned groups of this type , by phosphorus-containing radicals, or by acyl radicals, such as
Residues of carboxylic acids, e.g.
Residues of half-esters or half-amides of carbonic acid or lower alkanoyl radicals, or of sulfonic acids, such as aryl sulfonic acids, e.g.
Phenylsulfonyl radicals, mono- or disubstituted, as well as nitrile or azidocarbonyl groups, and optionally on nitrogen e.g. by the abovementioned substituents of the carbamyl group mono- or poly-substituted hydrazinocarbonyl or azocarbonyl groups.
Such starting materials are preferably used in the present process and the reaction conditions are selected such that the compounds listed at the beginning as being particularly preferred are obtained.
The starting materials used in the above process are obtained by the process described in Patent Specification No. 497,445.
Compounds obtained according to the invention can, as shown in the equation, be converted into 7-amino-cephalosporanic acid and its derivatives; this conversion can e.g. according to the patent specification nos. 497448, 497451, 497456, 497371
497 369, 497 457, 497 460, 497 379 and 497461 are carried out.
The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
A solution of 363 g of the product obtained by the process described below in 8000 ml of dry methanol is mixed with 150 g of sodium acetate and the mixture is refluxed with stirring for 24 hours and then carefully evaporated under reduced pressure. The residue is stirred twice with 1500 ml of benzene each time and evaporated to dryness each time and then extracted well for 6 hours with a total volume of 5000 ml of methylene chloride. The organic solution is evaporated and the dark brown oil obtained is dissolved in 1000 ml of dry benzene and chromatographed on 1900 g of silica gel containing 5% water, fractions of 2000 ml being separated off in each case.
With about 16,000 to 18,000 ml of benzene containing 3% ethyl acetate, primarily apolar by-products are washed out, and with 40,000 ml of benzene containing 5% ethyl acetate and
8000 ml of benzene containing 10% ethyl acetate give the L-2,2-dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-53-hydroxy-thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester of the formula
EMI6.1
as a yellow oil which crystallizes from hexane containing a trace of ether as an almost white product, m.p. 101 to 1020 (after drying for 3 hours at 900 / 0.01 mm); la] D = +31 + 10 (c = 1.14 in chloroform):
Infrared absorption bands (in methylene chloride) at 2.80, 5.75, u, 5.95 leu, 7.35 po, 8.65 F and 9.35, u; Final absorption in the ultraviolet spectrum (in 95% methanol). The resulting mother liquor is again chromatographed on silica gel and a further amount of the desired product can thus be obtained.
Eluted non-polar by-products are primarily the 2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-4-thiazoline-4-carboxylic acid methyl ester. Bp. 650 / 0.001 mm Hg and F.
34-36.50; Infrared absorption bands (in methylene chloride) at 5.88 lF, 6.37 a, 7.34 u, 7.45 ys, 7.62>, 8.24 ps, 8.65>, 8.85 in, 9.32, 9, 82 p and 11.91 u; Ultraviolet absorption bands (in ethanol) ax = 270 mi (s = 5320) and 316 mu (s = 5960), and the L-2.2-dimethyl- -3- tert-butyloxycarbonyl-4-hydroxy-thiazolidine - 5 - one - 4 - methyl carboxylate, m.p. 113.5 - 1140;
; [i = - 10 + 10 (c = 1 in chloroform); Infrared absorption bands (in methylene chloride) at 2.85 u, 5.70 u, 5.85 Lt, 7.60 u, 8.95>, 10.25 u and 10.45 p; Ultraviolet absorption bands (in 96'7c ethanol) X 3X = 237 mlr. (E = 4350).
The starting material is obtained as follows: To a solution of 384 g of L-2,2-dimethyl-3-tert'-butyloxycarbonyl-5- (N, N'-dicarbomethoxy-hydrazino) -thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester 980 g of biotetraacetate were added at once. The solution turns dark brown and is heated, whereby the solution takes on a golden yellow color and the white lead diacetate begins to precipitate. After stirring for two hours and heating under reflux, 0.5 ml of ethylene glycol is added, the reaction mixture is filtered through a glass filter and the residue is washed with a total of 4000 to 5000 ml of dry benzene. The combined filtrates are evaporated under reduced pressure and the yellow, oily residue is taken up three times in 500 ml of dry benzene and the solvent is evaporated off under reduced pressure.
The slowly crystallizing residue is taken up in methylene chloride, the solution is filtered and evaporated, and the product consists mainly of a mixture of L -2,2-dimethyl -3-tert. butyloxycarbonyl-5a-acetyloxy-thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester and its 5,8-acetyloxy isomers. and also the 2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl -4-thiazoline-4-carboxylic acid methyl ester and the L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-5- -acetyloxy -5-carbomethoxyazo-thiazoline-4- contains methyl carboxylate, is processed further without further purification.
Example 2
A solution of 0.084 g of L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-5-acetyloxy-thiazolidine-4-carboxylic acid in 0.56 ml of l-n. Sodium hydroxide solution is left to stand for 2 hours at room temperature, 0.13 g of citric acid is then added and the mixture is extracted several times with methylene chloride. The organic extracts are evaporated and the L-2,2-dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl--5, ß-hydroxy-thiazolidine-4-carboxylic acid of the formula is obtained
EMI7.1
which, after recrystallization from a mixture of ether and pentane, melts at 1850; fr ±] o20 = + 1270 + 10 (c = 0.8 in 1-n.
Caustic soda); Infrared absorption spectrum (in potassium bromide) at 2.82, 5.75, 6.02, 7.25, 8.02, 8.40, 8.65 r, 9.20, 9.70, 10.89 (, 11.65, 12.90 and 13.30, a.
Example 3
A solution of 2.05 g of L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-5-acetyloxy-thiazolidine-4-carboxylic acid in 13 ml of 1-n. Sodium hydroxide solution is left to stand at room temperature for 21.4 hours, 2 g of citric acid are then added and the mixture is extracted several times with methylene chloride. The dried organic extracts are evaporated and the residue is crystallized from a mixture of acetone and hexane. The L-2,2-dimethyl-3-tert obtained. butyloxycarbonyl-5ss-hydroxy-thiazolidine-4-carboxylic acid of the formula
EMI7.2
melts at 1850; [OC] D20 = +1230 + 10 (c = 1 in 1-n. Sodium hydroxide solution).
Example 4
By treating 0.035 g of L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-5-hydroxy-thiazolidine-4-carboxylic acid in 2 ml of ether with an ethereal diazomethane solution, a solution of the crude product in a 9 is obtained after filtration : 1 mixture of benzene and ethyl acetate through 1.2 g of silica gel the pure L-2,2-dimethyl-3-tert. butyloxycarbonyl-5c-acetyloxy-thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester, which is identical to the product obtained by the process of Example 1.
Example 5
A solution of 0.323 g of the L-2,2-dimethyl-3-tert. butyloxycarbonyl-50-acetyloxy-thiazolidine-4-carboxylic acid amide in 2 ml of methanol is after addition of 1 ml of 1-n.
Sodium hydroxide solution was left to stand for 160 minutes at room temperature and then evaporated to half its volume under reduced pressure and extracted with methylene chloride. The crude product obtained after evaporation consists mainly of the L, 2,2-dimethyl-3-tert. butyloxycarbonyl-5ss-hydroxy-thiazolidine-4-carboxamide of the formula
EMI7.3
which in the infrared spectrum (in methylene chloride) has bands at 2.80, 2.87>, 2.95, 5.95, 6.40 u, 7.25, 7.35 u, 7.45, u, 8.65, 9.20, 9.35 u, 9.83> and 11.66 F.
Example 6
By chromatography of the product mixture obtained by the process below on 180 g of a diatomaceous earth preparation (Florisil), the L-2,2-dimethyl-3-tertiary is treated with 1000 mol of a 98: 2 mixture of benzene and ethyl acetate as the main amount. butyloxycarbonyl-5c-acetyloxy-thiazolidine-4-carboxylic acid 2.2,2-trichloroethyl ester, while the L-2,2-dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5p-hy- is washed out from later fractions eluted with the same mixture. Droxy - thiazolidine-4-carboxylic acid -2,2,2-trichloroethyl ester of the formula
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obtained as a colorless oil, b.p. 1150 / 0.005 mm Hg;
Infrared absorption bands (in methylene chloride) at 2.75, 5.65 11 5.72, 5.85 y, 5.90 x, 7.35 1, 8.60, 9.16 1, 9.32 y, 9, 78 and 11.6.
The starting material used in the above example is prepared as follows: A mixture of 6.24 g of L-2,2-dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5- (N, N'-dicarbomethoxy-hydrazino) -thiazolidine-4-carboxylic acid - 2,2,2 - trichloroethyl ester in 60 ml of benzene are treated with 10.33 g of lead tetraacetate and refluxed for 30 minutes.
After cooling and filtering, the filtrate is evaporated under reduced pressure, and a yellow oily residue is obtained, which is mainly composed of a mixture of L-2,2-dimethyl-3-tert.butyl oxycarbonyl-5z -acetyloxy-thiazolidine-4 -carboxylic acid-2,2, - 2-trichloroethyl ester and its 58-acetyloxy isomers, and from the L-2,2-dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5-acetyloxy-5-carbomethoxyazo-thiazolidine-4-carboxylic acid - 2,2,2-trichloroethyl ester and is processed further without further purification.
Example 7
A solution of 0.274 g of the crude L-2,2-dimethyl--3-tert-butyloxycarbonyl-5-acetyloxy-thiazolidine-4-carboxylic acid-N-methyl-N-phenylsulfonyl-amide in 3 mol of dimethylformamide is added to 0.05 ml anhydrous hydrazine was added and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours, poured into 30 ml of a saturated aqueous sodium chloride solution and extracted three times with 90 ml of methylene chloride in three portions. The organic extract is washed once with saturated sodium chloride solution and evaporated; the crude product is dissolved in 40 ml of methylene chloride and washed twice with 30 ml of 10% strength aqueous citric acid each time and once with 30 ml of water.
The acidic extracts are adjusted to pH about 9 with aqueous ammonia and extracted in 3 portions with 120 ml of methylene chloride.
The organic extracts are evaporated and the crystalline residue is recrystallized from an ether-pentane mixture. The L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-53-hydroxy-thiazolidine-4-carboxylic acid hydrazide of the formula is obtained in this way
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which, after further recrystallization, melts at 154-1550; [x] D20 = +160 # 10 (c = 1.119 in chloroform); Infrared absorption bands (in methylene chloride) at 2.78 t, 2.92, 3.03, 6.00 "6.19, 7.25, 7.36, 7.50 tL and 8.14.
Example 8
By treating a benzene solution of L-2,2-dimethyl-3-tert. butyloxycarbonyl-5-acetyloxy-5-carbometh oxyazo-thiazolidine-4-carboxylic acid N-methyl-N-phenylsulfonyl amide with a diatomaceous earth preparation (Florisil) is obtained in addition to the mixture of the S; x-acetoxy and 5-acetyloxy isomers of L-2,2-dimethyl-3-tert-butyl oxycarbonyl-5-acetyloxy-thiazolidine-4-carboxylic acid-N -methyl-N-phenylsulphonylamide also L-2,2-dimethyl -3-tert-butyloxycarbonyl-5p -hydroxy-thiazolidine-4-carboxylic acid-N-methyl-N-phenylsulfonyl-amide of the formula
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which melts at 177-1810;
Infrared absorption bands (in methylene chloride) at 2.80, 2.99, 3.44, 5.901l, 5.981l, 7.42, 8.30 y, 8.62, 9.20, 9.38, 9.82 , 9.94 and 10.78.
Example 9
A solution of 0.456 g of L-2.2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-5-hydroxy-thiazolidine-4-carboxylic acid in 7 mol of ether is mixed with a solution of 0.322 g of diphenyldiazomethane in 5 ml of ether within 10 minutes, while stirring added dropwise. The mixture is left to stand overnight, then filtered and the filtrate evaporated under reduced pressure. The yellowish syrupy residue is chromatographed on 39 g of silica gel; the column is prepared with benzene and 50 ml fractions are removed, eluting with a 19: 1 mixture of benzene and ethyl acetate.
Fractions 4-8 are evaporated and taken together and the product is dried at 500 / 0.01 mm Hg overnight. The yellowish, glassy L -2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-5p-hydroxy-thiazolidine-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester of the formula is obtained in this way
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which shows bands at 2.75 u, 3.45, u, 5.72 pt, 5.90 ii and 7.35> in the infrared absorption spectrum (in methylene chloride).
Example 10
A solution of 0.104 g of L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-5p-acetyloxy-thiazolidine-4-carboxylic acid -phenyl-sulfonylamide in 2 ml of dioxane is diluted with 2 ml of water, cooled with ice and quickly with stirring mixed with 4.54 ml of a 0.1 N sodium hydroxide solution. The solution is stirred at 00 for 10 minutes, then diluted with 50 ml of methylene chloride, washed with 10 ml of a 10% strength aqueous citric acid solution and with 50 ml of water, dried and evaporated.
The residue is crystallized from a mixture of ether and pentane and L-2,2-dimethyl -3 -tert.butyloxycarbonyl-5.p-hydroxy-thiazcarboxylic acid-N-phenylsulfonylamide of the formula is obtained
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which, after recrystallization from a mixture of methylene chloride and hexane, melts at 164-1650; kiD20 = - 260 i 10 (c = 1.62 in chloroform); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride), bands at 2.75 iF, 3.00 dss, 5.85 p and 6.075, u.
The starting material is obtained by treating the L-2,2-dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5p-acetyloxy-thiazolidine-4-carboxylic acid with phenylsulfonyl isocyanate in the presence of triethylamine and in anhydrous benzene as solvent. The L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-5p-acetyloxy-thiazolidine-4-carboxylic acid -N-phenylsulfonylamide of the formula
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after recrystallization from a mixture of methylene chloride, ether and pentane, it melts at 150-1520: [D20 = +570 + 10 (c = 1.032 in chloroform);
Infrared absorption bands (in methylene chloride) at 3.0, 5.73, u, 5.83, 5.95 lt '6.07, 7.06, 7.25 l, 793411 8.20, 843 l, 8.50 lSt, 9 , 20, 9.85, and 10.361l; Ultraviolet absorption bands (in ethanol) ax 223 m (s = 23000), 260ml (E = 810), 267 m (E = 1100) and 273 mm (= 920).
Example 11
A solution of 5 g of L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-5p-acetyloxy-thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester in 150 ml of a 1: 1 mixture of tetrahydrofuran and methanol is stirred to 150 and slowly treated with 30 ml of a 0.5 N aqueous sodium hydroxide solution; the addition takes about an hour.
After acidification with 2 mol of acetic acid (pH about 6) and evaporation under reduced pressure to a volume of about 50 ml, 200 ml of water are slowly added with stirring. As soon as an oily precipitate occurs, a small amount of L-2,2-dimethyl-3-tert. butyloxycarbonyl-5ss-hydroxy-thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester was seeded and the mixture was cooled with ice, with the further addition of water being continued while stirring. After stirring at 0 for 1 hour, it is filtered; the filter residue is dried over calcium chloride under reduced pressure at room temperature. The crude L-2,2-dimethyl-3-tert thus obtained. methyl butyloxycarbonyl-5ss-hydroxy-thiazolidine-4-carboxylate melts at 98-990 and can be processed further without further purification.
Extracting the filtrate twice with 100 ml of methylene chloride gives a further amount of the desired hydroxy ester in crude form.
This can be purified as follows: 21.4 g of the crude L-2,2-dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5ss-hydroxy-thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester in 150 ml of ether are concentrated to 80 ml with Dilute 160ml hexane and concentrate to 100 mol under normal pressure. After inoculation, the mixture is slowly cooled to room temperature and then left to stand at -100 overnight. The precipitate is filtered and the methyl L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-5.P-hydroxy-thiazolidine-4-carboxylate obtained melts at 100-1030.
Example 12
A solution of 20 g of crystalline L-2,2-dimethyl-3-tert. butyloxycarbonyl-5p-acetyloxy-thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester and 8 g of anhydrous sodium acetate in 400 ml of anhydrous methanol are stirred at room temperature with the addition of moisture. As soon as a clear solution forms, stirring is stopped; the solution is left to stand for 10 days and then concentrated to a volume of about 100 ml and slowly treated with 400 ml of water while cooling with ice.
As soon as an oily precipitate occurs, a small amount of L-2,2-dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl--5ss-hydroxy-thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester is inoculated; After the addition of the water is complete, the reaction mixture is stirred at 0 for 20 minutes, then filtered and the filter residue is washed with water and dried over calcium chloride at 15 mm pressure for 3 days. The L-2,2-dimethyl - 3 - tert thus obtained. butyloxycarbonyl - 5p - hydroxy.thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester melts at 92 - 950.
A further amount of the hydroxy ester can be obtained in crude form from the aqueous extract by extraction with methylene chloride and purified as follows: 4.8 g of the crude L-2,2-dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-.5p.hydroxy-thiazolidine Methyl 4-carboxylate in 120 ml of hexane is filtered through a column of 24 g of silica gel containing 5% water. After pre-washing with 180 ml of hexane, the L-2.2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-5,8-hydroxy.thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester is eluted with 200 ml of a benzene-acetic acid ethyl ester mixture, F. 94-980.
Example 13
A solution of 0.773 g of the crystalline L-2,2-dimethyl-3- tert. butyloxycarbonyl-5p-acetyloxy-thiazolidine-4-carboxylic acid 2.2,2-trichloroethyl ester in 12 ml of methanol is cooled to -100 and treated within 2 minutes with 1.72 ml of a 1N aqueous sodium hydroxide solution.
After stirring at -100 for 18 minutes, the reaction mixture is poured into 2N aqueous citric acid cooled with ice and the mixture is extracted with methylene chloride. The colorless oil obtained after evaporation of the organic solution is chromatographed on 10 g of silica gel containing 5% water. A small amount of 2,2-dimethyl-3-tert.bu tyloxycarbonyl-4-thiazoline-4-carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester is washed out with benzene; L-2,2-dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5ss-hydroxy-thiazolidine-2,2,2-trichloroethyl ester is obtained as the main fraction with methylene chloride and L.2,2 with methylene chloride containing 10% methanol as the transesterification product .Dimethyl-3.tert.butyloxycarbonyl - 5 - hydroxy-thiazolidine - 4 - carboxylic acid, methyl ester.
The L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-Sp-hydroxy-thiazolidine-2,2,2-trichloroethyl ester crystallizes from a concentrated n-hexane solution and melts at 104 to 1050.
Example 14
The fractions obtainable by subsequent washing out of the chromatogram described below are combined, saponified with sodium acetate in methanol and 60 times the amount of silica gel containing 5% water. chromatographed; After washing with benzene containing 3% ethyl acetate, the methyl L-2,2-dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5p-hydroxy-thiazolidine-4-carboxylate of the formula is obtained
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by eluting with benzene containing 5% and 10%
Ethyl acetate.
The starting material used above can be obtained as follows:
A solution of 1.265 g of L-2,2-dimethyl-3-tert-butyl oxycarbonyl-5,8- (N, N'-dicarbomethoxy-hydrazino) -thiazo- lidine-4-carboxylic acid methyl ester in 90 ml of dry benzene containing 0.3 ml of glacial acetic acid is added with 2.9 g
Lead tetraacetate is added and the mixture is refluxed; after the solid reagent has dissolved, a precipitate of lead diacetate begins to form, and after about 2 hours no more oxidizing agent can be detected. The reaction mixture is filtered using a filter aid (Celite); it will with
Washed benzene and evaporated the yellow filtrate, a few times aufgenom men in a benzene-heptane mixture and this evaporated each time until the acetic acid was completely removed.
The golden yellow, viscous-oily residue containing the L-2,2-dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5-acetyloxy- -5-carbomethoxy-azo-thiazolidine -4-carboxylic acid methyl ester is added to 39g of a diatomaceous earth preparation (Flo risil) chromatographed within 3 hours. It is obtained by washing out with benzene, ether and a
Mixture of ether and methanol is a crude product whose main component is L-2,2-dimethyl-3-tert.butyl- oxycarbonyl - 5p - acetyloxy- thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester, which after recrystallization from a
Mixture of ether, methylene chloride and hexane
145-148O melts.