Verfahren zur Herstellung von reaktionsfähigen veresterten S-Hydroxy-thiazolidinverbindungen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Methodikverfahren zur Herstellung von reaktionsfähigen veresterten 5-Hydroxy-thiazolidinverbindungen. Dieses zur Darstellung von wertvollen Zwischenprodukten geeignete Verfahren fand insbesondere bei der erstmaligen synthetischen Herstellung der 7-Amino-cephalosporansäure und ihrer Derivate Anwendung und ist zu dieser eigenartigen Synthese besonders geeignet.
7-Amino-cephalosporansäure kommt folgende Formel zu:
EMI1.1
Derivate sind in erster Linie N-Acylverbindungen, worin Acylreste insbesondere diejenigen von wirksamen N -Acylderivaten der 7-Amino-cephalosporansäure, wie der Thienylacetyl-, Cyanacetyl-, Chloräthylcarbamyloder Phenylacetylrest, oder leicht abspaltbare Acylreste, wie der Rest eines Halbesters der Kohlensäure, z.B. der tert.-Butyloxycarbonylrest, bedeuten.
Die Synthese dieser für die Herstellung wertvoller Arzneimittel wichtigen Verbindung und ihrer Derivate beruht auf der Idee, von einer 3,5-unsubstituierten 2,2 -disubstituierten Thiazolidin-4-carbonsäure, z.B. einer Verbindung der Formel I
EMI1.2
auszugehen und die neuartige Synthese beispielsweise gemäss folgendem Formelschema durchzuführen:
EMI2.1
EMI3.1
Die als Zwischenprodukt verwendete Verbindung der Formel X wird wie folgt hergestellt:
:
EMI4.1
Zu den oben erwähnten, als Zwischenprodukte wertvollen reaktionsfähigen veresterten 5-Hydroxy-thiazolidinverbindungen der Formel
EMI4.2
worin Ac für eine Acylgruppe steht X das disubstituierte Kohlenstoffatom des Thiazolidinringes bedeutet, und R1 für eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe und Y für eine reaktionsfähige, durch eine anorganische oder eine starke organische Säure veresterte Hydroxygruppe stehen, gelangt man überraschenderweise, indem man eine Verbindung der Formel
EMI4.3
mit einer anorganischen oder starken organischen Säure oder einem funktionellen Derivat davon behandelt. Wenn erwünscht, kann ein erhaltenes Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden.
Funktionelle Säurederivate sind in erster Linie Säurehalogenide, wie -chloride oder -bromide, z.B. anorganische Säurehalogenide, wie Thionylchlorid oder Phosphortrichlorid, oder organische Säurehalogenide, wie Oxalylchlorid oder Phosgen; weitere Säurederivate sind z.B.
Anhydride (worunter auch innere Anhydride, wie Ketene, zu verstehen sind). Die Veresterung der Hydroxyverbindung kann auch mit Hilfe von freien Säuren, besonders organischen Säuren, in Gegenwart von Veresterungsmitteln erfolgen.
Die Reaktion wird in Ab- oder Anwesenheit eines Verdünnungsmittels, wobei letzteres sich vorzugsweise gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhält und/ oder diese zu lösen vermag, in An- oder Abwesenheit von Kondensationsmitteln und/oder Katalysatoren, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erhitzen, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt. Kondensationsmittel sind z.B. solche, welche entstehende Säure zu neutralisieren vermögen, wie Pyridin, wobei flüssige Basen zusätzlich als Lösungsmittel dienen können; weitere Kondensationsmittel, die sich zur Herstellung von reaktionsfähigen Estern eignen, sind z.B. Carbodiimide, wie Dicyclohexylcarbodiimid.
Die im obigen Verfahren verwendeten 2,2-disubstituierten 3-Acyl-5-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäurede- rivate werden nach den in den Patentschriften Nummern 497450 und 497447 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnenoder Dünnschichtchromatographie) oder anderen Verfahren in die einzelnen Isomeren getrennt werden; erhaltene Racemate können z.B. durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen, oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel in die Antipoden getrennt werden.
Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach Ausgangsstoffe in Form eines unter den Reaktionsbedingungen gebildeten rohen Reaktionsgemisches eingesetzt werden.
Acylreste Ac in erster Linie solche, welche in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten der 7-Amino -cephalosporansäure vorkommen, z.B. der Thienylacetyl-, wie 2-Thienylacetyl-, Chloräthylcarbamyl- oder Phenylacetylrest, oder leicht abspaltbare Acylreste, wie der Rest eines Halbesters der Kohlensäure, z.B. der tert. -Butyloxycarbonylrest, oder irgendwelche andere geeignete Acylreste organischer Säuren.
Der Rest -X- steht insbesondere für die Gruppe der Formel
EMI5.1
worin R2 und R3 für Kohlenwasserstoff-, insbesondere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, z.B. Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder vorzugsweise Me thylgruppen, sowie aromatische, insbesondere Phenyl gruppen, oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, ins besondere Phenylalkyl-, z.B. Benzyl- oder Phenyläthyl gruppen, sowie funktionell abgewandelte, wie veresterte
Carboxygruppen, z.B. Carbo-niederalkoxy-, wie Carbo methoxy- oder Carbäthoxygruppen, oder, wenn zusam mengenommen, für einen bivalenten Kohlenwasserstoff-, insbesondere bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoff rest, wie eine Niederalkylen-, z.B. 1,4-Butylen- oder 1,5 -Butylengruppe, sowie eine Phthaloylgruppe oder für eine Oxo- oder Thionogruppe stehen.
Die obgenannten
Kohlenwasserstoffreste sind unsubstituiert oder könnten z.B. durch Niederalkyl-, wie Methyl- oder Äthylgrup pen, Niederalkoxy-, wie Methoxy- oder Äthoxygruppen,
Halogen-, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Halo genalkyl-, wie Trifluormethylgruppen, oder andere ge eignete Gruppen substituiert sein.
Eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe R1 ist insbesondere eine veresterte Carboxylgruppe. Letztere ist mit zur Veresterung von Carbonsäuren geeigneten
Hydroxyverbindungen jeglicher Art, insbesondere mit aliphatischen Alkoholen. wie Alkanolen, insbesondere
Niederalkanolen, z.B. Methanol, Äthanol, n-Propanol oder tert.-Butanol, cycloaliphatischen Alkoholen, wie
Cycloalkanolen, z.B. Cyclohexanol, oder araliphatischen
Alkoholen, wie Phenylalkanolen, z.B.
Benzylalkohol oder Diphenylmethanol, sowie mit Phenolverbindungen verestert, wobei die obgenannten Hydroxyverbindungen unsubstituiert sind oder Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder
Trifluormethylgruppen oder insbesondere Halogenatome sowie andere Gruppen als Substituenten enthalten kön nen; besonders geeignet als die Carbonsäure veresternde substituierte Hydroxyverbindungen sind halogenierte
Niederalkanole, wie 2,2,2-Trichloräthanol.
Andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppen
R, sind z.B. stickstoffhaltige funktionell abgewandelte
Carboxylgruppen, wie Carbamylgruppen, welche am
Stickstoffatom unsubstituiert oder durch gegebenenfalls
Niederalkyl-, freie, veresterte oder verätherte Hydroxy-, wie Niederalkoxy-, Aralkoxy, Niederalkanoyloxy- oder
Aroyloxygruppen oder Halogenatome, Nitro- oder Tri fluormethylgruppen enthaltende aliphatische, alicyclische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste oder heterocyclische Reste aromatischen Charakters, wie
Niederalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenyl-niederalkyl-,
Phenyl-niederalkyliden- oder Pyridylreste, sowie durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxylgruppen, wie den oben erwähnten Gruppen dieser Art, durch phos phorhaltige Reste, oder durch Acylreste, wie Reste von Carbonsäuren, z.B.
Reste von Halbestern oder Halbamiden der Kohlensäure oder Niederalkanoylreste, oder von Sulfonsäuren, wie Arylsulfonsäuren, z.B. Phenylsulfonylreste, mono- oder disubstituiert sein können, sowie Nitrilgruppen oder Azidocarbonylgruppen oder gegebenenfalls am Stickstoff z.B. durch die oben erwähnten Substituenten der Carbamylgruppe mono- oder polysubstituierte Hydrazinocarbonyl- oder Azocarbonylgruppen.
Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe wie die Gruppe Y ist eine durch eine anorganische Säure, insbesondere eine starke Mineralsäure, wie eine Halogenwasserstoffsäure, z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, oder durch eine starke organische Säure, wie eine starke organische Carbonsäure, z.B. 4-Nitrobenzoesäure, oder eine starke organische Sulfonsäure. z.B. Methansulfon-, p-Toluolsulfon-, p-Brom-benzolsulfon- oder p- oder m -Nitrobenzolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe.
Bei der obigen Herstellung der Esterverbindungen können als Nebenprodukte 9.2-disubstituierte 3-.4cyl-4- -thiazelin-4-carbonsäuren oder Derivate davon durch Dehydratisierung entstehen; Dehvdratisierung kann auch z.B. durch Behandlung einer 9,2-disubstituierten 3-Acyl- -5,3-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäure oder eines funktionellen Derivates davon mit einem geeigneten Adsorptionsmittel, wie Silicagel, eintreten. Diese Nebenprodukte sind insbesondere Verbindungen der Formel
EMI5.2
worin Ac, R, und X die oben gegebene Bedeutung ha ben.
Diese ungesättigten Verbindungen lassen sich wie derum als wertvolle Zwischenprodukte verwenden; so können sie z.B. durch direkte oder indirekte Anlagerung on Wasser oder einer geeigneten Säure. z.B. einer Car borsäure oder einer Halocenwasserstoffsäure, in die 9,2- disubstituierten 3 -Aeyl-5-hydroxy-thiazolidin-4-carbon- säurederivate bzw. O-Ester davon, z.B. in die Verbin dungen der Formel V oder VT. übergeführt werden.
Die erfindungsremäss erhaltenen Verbindungen kön nen, wie im Formelschema gezeigt wird, in 7-Amino -cephalosporansäure und deren Derivate umgewandelt werden: diese Umwandlune kann z.B. nach dem in den
Patentschriften (Case Wo 6/a) Nrn. 497 451, 497 456,
497 371. 497 369, 497 457, 49746i), 497379 und 497461 beschriebenen Verfahren erfolgen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Eine Lösung von 66 e L-2,^-Dimethyl-3-tert.-butyl- oxycarbonyl - 53 - hydroxy - thiazolidin -4-carbonsäureme thylester in 900 ml trockenem Dimethylformamid wird mit 141,5 ml Äthyl-diisopropylamin versetzt und unter kräftigem Rühren und bei einer Temperatur von 150 bis 180 tropfenweise mit 51,7 ml Methan-sulfonylchlorid behandelt.
Nach 25 Minuten ist die Zugabe beendet: das Reaktionsgemisch enthält den L-2.2-Dimethyl-3-tert. -butyloxycarbonyl - 5- methylsulfonyloxy-thiazolidin - 4 -carbonsäuremethylester der Formel
EMI6.1
Beispiel 2
Eine Lösung von 33 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyl oxycarbonyl - 5 - hydroxy-thiazolidin - 4 - carbonsäureme- thylester in 250 ml trockenem Dimethylformamid wird mit 48 ml Triäthylamin versetzt, auf 150 gekühlt und tropfenweise innert 25 Minuten unter Rühren und Feuchtigkeitsausschuss mit 26 ml Methansulfonylchlorid behandelt, wobei die Temperatur durch Kühlen bei 15200 gehalten wird.
Nach 90minütigem Rühren bei Raumtemperatur enthält das Reaktionsgemisch den L-2,2-Di methyl-3 - tert.-butyloxycarbonyl - 5, - methylsulfonyloxy- thiazolidin-4-carbonsäuremethylester.
Beispiel 3
Eine Lösung von 0,291 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-bu tyloxycarbonyl-5,8-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäureme- thylester in 15 ml Methylenchlorid wird mit 0,536 g 4 -Nitro-benzoylchlorid und 0,25 ml Pyridin versetzt und das Reaktionsgemisch während 64 Stunden am Rückfluss gekocht und dann mit 200 ml Methylenchlorid verdünnt. Nach dem Extrahieren mit 20 ml 10%iger wässriger Zitronensäure und zwei Portionen zu 50 ml 1 -n. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung wird die organische Phase mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das erhaltene semikristalline Produkt wird aus Hexan kristallisiert; aus der flüssigen Phase wird der L-2,2-Dimethyl -3-tert.-butyloxycarbonyl-Sp-(4-nitrobenzoyloxy)-thiazoli- din-4-carbonsäuremethylester der Formel
EMI6.2
erhalten, [a]o = + 1090 + 0,30 (c = 2,89 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 5,72 , 5,83,u, 5,92 , 6,27F, 6.57y, 7,25 , 7,45 , 8,6 , 9,2y, 9,88 , 10,55 , 11,48 y und 11,90 ; Ultraviolett-Absorptionsbanden (in Äthanol) Xuiax 259 mp (# = 21500).
Beispiel 4
Durch eine Lösung von 0,5 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.- -butyloxycarbonyl-Scc-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäure- methylester in 20 ml Methylenchlorid wird nach Zugabe von 0,4 ml Triäthylamin während 2 Minuten ein Strom trockenes Phosgen durchgeleitet. Dabei erwärmt sich die Lösung zum Sieden und Triäthylammoniumchlorid fällt aus. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand in 50 ml Äther aufgenommen, das unlösliche Salz abfiltriert und das Filtrat eingedampft.
Man erhält so den farblosen L-2,2 - Dimethyl -3- tert.-butyloxycarbonyl-5ss-chlor- -thiazolidin-4-carbonsäuremethylester der Formel
EMI6.3
dessen Infrarot-Absorptionsspektrum (in Methylenchlorid) Banden bei 5,70 , 5,90 , 7,26 , 7,40., 8,35 u 8,63 , 9,35 y, 10,10 i und 11,67 zeigt. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
Beispiel 5
Nach Zugabe von 0,2 ml Triäthylamin zu einer Lösung von 0,07 g des L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl - 5p- hydroxy - thiazolidin - 4- carbonsäureamids in 5 ml Methylenchlorid wird das Gemisch während 2 Minuten mit einem Strom Phosgen behandelt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 20 ml heissem Äther extrahiert und man erhält nach dem Filtrieren der Ätherlösung aus dieser einen Rückstand, der durch Chromatographie an Silicagel gereinigt wird.
Das L -2,2- Dimethyl -3- tert. - butyloxy-carbonyl - 4 - cyan-5,,3- -chlor-thiazolodin der Formel
EMI6.4
wird mit einem 9:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert; das Produkt sublimiert bei 800/ 0,0005 mm Hg und zeigt im Infrarot-Absorptionsspektrum (in Methylenchlorid) folgende Banden: 4,53 , 5,90 i, 7,26 , 7,36 y, 7,50 , 8,70 , Q38 9,38p, 11,78 und 1l,90
Beispiel 6
Eine Lösung von 0,358 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-bu tyloxycarbonyl-5,p-hydroxy-thiazolidin-4 - carbonsäuremethylester in 20 ml Methylenchlorid wird mit 1,5 ml frisch destilliertem Di-isopropyl-äthyl-amin (grosser Überschuss) und 0,1 ml Methansulfonylchlorid versetzt und in einem geschlossenen Gefäss stehengelassen.
Nach 72 Stunden wird als Hauptprodukt immer noch Ausgangsmaterial festgestellt; 0,1 ml zusätzliches Methansulfonylchlorid wird zugesetzt und das Gemisch während 23 Stunden unter Rückfluss gekocht. Der nach dem Eindampfen unter milden Bedingungen erhaltene Rückstand wird in 250 ml Methylenchlorid gelöst, zweimal mit eiskalter 10%iger Zitronensäure extrahiert und einmal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Verdampfen erhält man ein braunes viskoses öl, das an 23 g 5% Wasser enthaltendem Silicagel chromatographiert wird. Mit einem 98: 2-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester erhält man den 2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-4-thiazolin -4- car- bonsäuremethylester als viskoses öl.
Man erhält den 2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbo nyl - 4 - thiazolin - 4 - carbonsäuremethylester auch als Hauptprodukt bei der Veresterung des L-2,2-Dimethyl-3 -tert.-butyloxycarbonyl-5,-hydroxy -thiazolidin-4-carbonsäuremethylester mit Methansulfonylchlorid in Gegenwart eines 1:1-Gemisches von Pyridin und Methylenchlorid oder eines 1: 4-Gemisches von Collidin und Methylenchlorid als Lösungsmittel, und einer wasserfreien Aufarbeitung des Reaktionsgemisches.
Beispiel 7
Eine Lösung von 0,435 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-bu tyloxycarbonyl-53-hydroxy-thiazolidin -4- carbonsäure-2, 2,2-trichloräthylester in 9 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird mit 0,7 g N,N-Diisopropyl-N-äthylamin und dann mit 0,35 g Methan-sulfonylchlorid in 2 ml Dimethylformamid versetzt.
Nach 50minütigem Rühren bei Zimmertemperatur enthält das Gemisch den L-2,2-Di methyl-3-tert, butyloxycarbonyl-58 - methyl - sulfonyloxy -thiazolidin - 4 - carbonsäure -2,2,2- trichloräthylester der Formel
EMI7.1
Beispiel 8
Eine Lösung von 0,418 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-bu tyloxycarbonyl-5p-hydroxy-thiazolidin-4- carbonsäure-diphenylmethylester in 1,6 ml kochendem Dimethylformamid wird mit 0,4 ml N,N-Diisopropyl-N-äthylamin versetzt und dann mit einer Lösung von 0,17 ml Methansulfonsäurechlorid in 0,2 ml Dimethylformamid tropfenweise behandelt.
Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur enthält das Reaktionsgemisch den L-2,2-Di methyl 3- tert. - butyloxycarbonyl-5p-methyl sulfonyloxy- -thiazolidin-4-carbonsäure-diphenylmethylester der Formel
EMI7.2
Beispiel 9
Eine Lösung von 0,582 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-bu tyloxy-carbonyl-5,+-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäureme- thylester in 2 ml Dioxan wird mit 0,405 g Triäthylamin, dann mit 3 ml einer Imolaren Lösung von Thionylchlorid in Dioxan versetzt; die Temperatur steigt auf 40-45.
Nach 2% Minuten wird die Suspension bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mehrere Male mit total 30 ml Äther extrahiert. Der Äther wird abgedampft und der Rückstand bei 600 während etwa 15 Minuten unter Wasserstrahlpumpenvakuum getrocknet. Der so erhaltene L-2,2-Di methyl -3 - tert. - butyloxycarbonyl- 5c-chlor-thiazolidin-4- -carbonsäure-methylester wird ohne weitere Reinigung verwendet; er enthält nur Spuren des entsprechenden 5ss-chloresters.
Beispiel 10
5,82 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5J- -hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäure-methylester in 20 ml Dioxan werden mit 5,6 ml Triäthylamin und, nach dem Abkühlen auf 100, mit 30 ml einer Imolaren Lösung von Thionylchlorid in Dioxan unter Rühren behandelt.
Nach 3 Minuten (ein Niederschlag wird gebildet und Schwefeldioxyd entweicht) werden 250 ml Toluol zugegeben, es wird während einer Minute gerührt, filtriert und mit 50 ml Toluol nachgewaschen. Die vereinigten orga- nischen Lösungen werden auf 100 gekühlt und wiederum filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bei 25-300 eingedampft. Der braune ölige Rückstand wird in 150 ml Pentan aufgenommen, unlösliches Material abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand kann destilliert werden; man gewinnt den leicht gelblichen L-2,2-Dimethyl-3 -tert. - butyloxycarbonyl - 5 - chlor - thiazolidin -4-carbonsäure-methylester bei 80-850/0,001 mm Hg, der keinen entsprechenden Sz-Chlorester enthält. Er kristallisiert u.
schmilzt bei 35-370; [a]D"O = + 1640 + 10 (c = 1,05 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsspektrum (in Methylenchlorid) mit Banden bei 5,68 iu, 5,88 u, 7,38 lot, 7,52, 8,35 > , 8,62 y, 9,22 y, 9,35 u, 10,10 > und 11,65 p.
Beispiel 11
Eine Lösung von 0,409 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl - Sp - hydroxy - thiazolidin -4- carbonsäure- -2,2,2-trichloräthylester in 5 ml Dioxan wird mit 0,3 ml Triäthylamin behandelt; die klare Lösung wird auf 100 abgekühlt und mit 1,5 ml einer Imolaren Lösung von Thionylchlorid in Dioxan versetzt. Kurz nach Beendigung der Zugabe bildet sich ein Niederschlag und das Gemisch verfärbt sich gelb. Die Suspension wird bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 2 ml eingeengt und mit 25 ml Toluol verdünnt.
Nach 2 Minuten wird die Suspension filtriert, der Filterrückstand wird mit Toluol gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur eingedampft: das gelbe ölige Produkt wird mit n Hexan extrahiert und die Lösung unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur eingedampft. Das erhaltene klare gelbe öl wird in n-Hexan mit einem Aktivkohlepräparat (Carboraffin) behandelt und der erwünschte L-2,2 - Dimethyl-3 - tert.-butyloxycarbonyl-5p- -ehlorthiazolidin - 4- carbonsäure - 2,2,2 - trichloräthylester der Formel
EMI8.1
wird als farbloses öl erhalten, 1X]D = + 950 + 10 (c = 1,005 in Chloroform);
Infrarot-Absorptionsspektrum (in Methylenchlorid) mit Banden bei 5,65 , 5,72tau, 5,9qu, 8,65 , 9,2 > , 9,35 p und 9,85 l.
Process for the preparation of reactive esterified S-hydroxy-thiazolidine compounds
The present invention relates to a methodological process for the preparation of reactive esterified 5-hydroxy-thiazolidine compounds. This process, which is suitable for the preparation of valuable intermediate products, was used in particular for the first synthetic production of 7-amino-cephalosporanic acid and its derivatives and is particularly suitable for this peculiar synthesis.
7-Amino-cephalosporanic acid has the following formula:
EMI1.1
Derivatives are primarily N-acyl compounds, in which acyl radicals in particular those of effective N -acyl derivatives of 7-amino-cephalosporanic acid, such as thienylacetyl, cyanoacetyl, chloroethylcarbamyl or phenylacetyl radical, or easily cleavable acyl radicals, such as the radical of a half ester of carbonic acid, e.g. the tert-butyloxycarbonyl radical, mean.
The synthesis of this compound and its derivatives, which are important for the production of valuable pharmaceuticals, is based on the idea of using a 3,5-unsubstituted 2,2-disubstituted thiazolidine-4-carboxylic acid, e.g. a compound of formula I.
EMI1.2
and carry out the novel synthesis, for example, according to the following equation:
EMI2.1
EMI3.1
The compound of formula X used as an intermediate is prepared as follows:
:
EMI4.1
For the reactive esterified 5-hydroxy-thiazolidine compounds of the formula mentioned above which are valuable as intermediates
EMI4.2
where Ac stands for an acyl group, X stands for the disubstituted carbon atom of the thiazolidine ring, and R1 stands for a functionally modified carboxyl group and Y stands for a reactive hydroxyl group esterified by an inorganic or a strong organic acid, is surprisingly obtained by using a compound of the formula
EMI4.3
treated with an inorganic or strong organic acid or a functional derivative thereof. If desired, an obtained mixture of isomers can be separated into the individual isomers.
Functional acid derivatives are primarily acid halides, such as chlorides or bromides, e.g. inorganic acid halides such as thionyl chloride or phosphorus trichloride, or organic acid halides such as oxalyl chloride or phosgene; further acid derivatives are e.g.
Anhydrides (including internal anhydrides such as ketenes). The esterification of the hydroxy compound can also take place with the aid of free acids, especially organic acids, in the presence of esterifying agents.
The reaction is carried out in the absence or presence of a diluent, the latter preferably being inert towards the reactants and / or being able to dissolve them, in the presence or absence of condensing agents and / or catalysts, if necessary with cooling or heating, in one closed vessel and / or carried out in an inert gas atmosphere. Condensing agents are e.g. those which are able to neutralize the acid formed, such as pyridine, with liquid bases also being able to serve as solvents; further condensation agents which are suitable for the production of reactive esters are e.g. Carbodiimides such as dicyclohexylcarbodiimide.
The 2,2-disubstituted 3-acyl-5-hydroxy-thiazolidine-4-carboxylic acid derivatives used in the above process are prepared by the processes described in patent specifications 497450 and 497447.
Mixtures of isomers obtained can be prepared by methods known per se, e.g. separated into the individual isomers by fractional crystallization, adsorption chromatography (column or thin layer chromatography) or other methods; Racemates obtained can e.g. by forming a mixture of diastereoisomeric salts with optically active salt-forming agents, separating the mixture into the diastereoisomeric salts and converting the separated salts into the free compounds, or by fractional crystallization from an optically active solvent into the antipodes.
The process also includes those embodiments according to which starting materials are used in the form of a crude reaction mixture formed under the reaction conditions.
Acyl residues Ac primarily those which occur in pharmacologically active N-acyl derivatives of 7-amino-cephalosporanic acid, e.g. the thienylacetyl, such as 2-thienylacetyl, chloroethylcarbamyl or phenylacetyl radicals, or easily cleavable acyl radicals, such as the radical of a half ester of carbonic acid, e.g. the tert. -Butyloxycarbonyl radical, or any other suitable acyl radicals of organic acids.
The radical -X- stands in particular for the group of the formula
EMI5.1
wherein R2 and R3 represent hydrocarbon, especially aliphatic hydrocarbon radicals such as lower alkyl, e.g. Ethyl, n-propyl, isopropyl or preferably methyl groups, as well as aromatic, especially phenyl groups, or araliphatic hydrocarbon radicals, especially phenylalkyl, e.g. Benzyl or phenylethyl groups, as well as functionally modified, such as esterified
Carboxy groups, e.g. Carbo-lower alkoxy, such as carbo methoxy or carbethoxy groups, or, when taken together, for a divalent hydrocarbon, in particular divalent aliphatic hydrocarbon radical, such as a lower alkylene, e.g. 1,4-butylene or 1,5-butylene group, as well as a phthaloyl group or an oxo or thiono group.
The above
Hydrocarbon radicals are unsubstituted or could e.g. by lower alkyl, such as methyl or ethyl groups, lower alkoxy, such as methoxy or ethoxy groups,
Halogen, such as fluorine, chlorine or bromine atoms, halogen alkyl, such as trifluoromethyl groups, or other suitable groups may be substituted.
A functionally modified carboxyl group R1 is in particular an esterified carboxyl group. The latter is suitable for the esterification of carboxylic acids
Hydroxy compounds of any kind, especially with aliphatic alcohols. like alkanols, in particular
Lower alkanols, e.g. Methanol, ethanol, n-propanol or tert-butanol, cycloaliphatic alcohols, such as
Cycloalkanols, e.g. Cyclohexanol, or araliphatic
Alcohols such as phenylalkanols e.g.
Benzyl alcohol or diphenylmethanol, as well as esterified with phenolic compounds, the above-mentioned hydroxy compounds being unsubstituted or lower alkyl, lower alkoxy or
May contain trifluoromethyl groups or, in particular, halogen atoms and other groups as substituents; Halogenated ones are particularly suitable as substituted hydroxy compounds which esterify the carboxylic acid
Lower alkanols such as 2,2,2-trichloroethanol.
Other functionally modified carboxyl groups
R are e.g. functionally modified nitrogenous
Carboxyl groups, such as carbamyl groups, which am
Nitrogen atom unsubstituted or optionally by
Lower alkyl, free, esterified or etherified hydroxy, such as lower alkoxy, aralkoxy, lower alkanoyloxy or
Aliphatic, alicyclic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radicals or heterocyclic radicals of aromatic character containing aroyloxy groups or halogen atoms, nitro or trifluoromethyl groups, such as
Lower alkyl, cycloalkyl, phenyl, phenyl-lower alkyl,
Phenyl-lower alkylidene or pyridyl radicals, as well as by free, etherified or esterified hydroxyl groups, such as the above-mentioned groups of this type, by phosphorus-containing radicals, or by acyl radicals such as radicals of carboxylic acids, e.g.
Residues of half-esters or half-amides of carbonic acid or lower alkanoyl radicals, or of sulfonic acids, such as aryl sulfonic acids, e.g. Phenylsulfonyl radicals, mono- or disubstituted, as well as nitrile groups or azidocarbonyl groups or optionally on nitrogen e.g. hydrazinocarbonyl or azocarbonyl groups mono- or polysubstituted by the above-mentioned substituents of the carbamyl group.
A reactive esterified hydroxy group such as the group Y is one formed by an inorganic acid, especially a strong mineral acid such as a hydrohalic acid, e.g. Hydrochloric, hydrobromic or hydroiodic acid, or sulfuric acid, or by a strong organic acid such as a strong organic carboxylic acid, e.g. 4-nitrobenzoic acid, or a strong organic sulfonic acid. e.g. Methanesulfonic, p-toluenesulfonic, p-bromo-benzenesulfonic or p- or m -nitrobenzenesulfonic acid, esterified hydroxyl group.
In the above preparation of the ester compounds, 9.2-disubstituted 3-.4cyl-4-thiazeline-4-carboxylic acids or derivatives thereof can arise as by-products by dehydration; Dehydration can also e.g. by treating a 9,2-disubstituted 3-acyl--5,3-hydroxy-thiazolidine-4-carboxylic acid or a functional derivative thereof with a suitable adsorbent such as silica gel. These by-products are in particular compounds of the formula
EMI5.2
wherein Ac, R, and X have the meaning given above.
These unsaturated compounds can be used in turn as valuable intermediates; so you can e.g. by direct or indirect addition of water or a suitable acid. e.g. a carboric acid or a hydrohalocene acid, into the 9,2-disubstituted 3-ayl-5-hydroxy-thiazolidine-4-carboxylic acid derivatives or O-esters thereof, e.g. into the compounds of Formula V or VT. be transferred.
The compounds obtained according to the invention can, as shown in the formula scheme, be converted into 7-amino-cephalosporanic acid and its derivatives: this conversion can e.g. after in the
Patent specifications (Case Wo 6 / a) Nos. 497 451, 497 456,
497 371, 497 369, 497 457, 49746i), 497379 and 497461.
The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
A solution of 66 e L-2, ^ - dimethyl-3-tert-butyl oxycarbonyl - 53 - hydroxy - thiazolidine -4-carboxylic acid methyl ester in 900 ml of dry dimethylformamide is mixed with 141.5 ml of ethyl diisopropylamine and vigorously Stir and treat at a temperature of 150 to 180 dropwise with 51.7 ml of methanesulfonyl chloride.
After 25 minutes the addition is complete: the reaction mixture contains the L-2,2-dimethyl-3-tert. -butyloxycarbonyl-5-methylsulfonyloxy-thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester of the formula
EMI6.1
Example 2
A solution of 33 g of L-2,2-dimethyl-3-tert-butyl oxycarbonyl-5-hydroxy-thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester in 250 ml of dry dimethylformamide is mixed with 48 ml of triethylamine, cooled to 150 and inert dropwise Treated with 26 ml of methanesulfonyl chloride for 25 minutes while stirring and rejecting moisture, the temperature being kept at 15,200 by cooling.
After stirring for 90 minutes at room temperature, the reaction mixture contains the L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-5-methylsulfonyloxythiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester.
Example 3
A solution of 0.291 g of L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-5,8-hydroxy-thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester in 15 ml of methylene chloride is mixed with 0.536 g of 4-nitro-benzoyl chloride and 0, 25 ml of pyridine are added and the reaction mixture is refluxed for 64 hours and then diluted with 200 ml of methylene chloride. After extracting with 20 ml of 10% aqueous citric acid and two 50 ml portions of 1 -n. aqueous sodium hydrogen carbonate solution, the organic phase is washed with 50 ml of water, dried over magnesium sulfate and evaporated.
The semicrystalline product obtained is crystallized from hexane; the L-2,2-dimethyl -3-tert-butyloxycarbonyl-Sp- (4-nitrobenzoyloxy) -thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester of the formula is obtained from the liquid phase
EMI6.2
obtained, [a] o = + 1090 + 0.30 (c = 2.89 in chloroform); Infrared absorption bands (in methylene chloride) at 5.72, 5.83, u, 5.92, 6.27F, 6.57y, 7.25, 7.45, 8.6, 9.2y, 9.88, 10 , 55, 11.48 y and 11.90; Ultraviolet absorption bands (in ethanol) Xuiax 259 mp (# = 21500).
Example 4
A solution of 0.5 g of L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-Scc-hydroxy-thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester in 20 ml of methylene chloride, after adding 0.4 ml of triethylamine during 2 A stream of dry phosgene passed through for minutes. The solution is heated to boiling and triethylammonium chloride precipitates. After evaporation, the residue is taken up in 50 ml of ether, the insoluble salt is filtered off and the filtrate is evaporated.
The colorless L-2,2-dimethyl -3-tert-butyloxycarbonyl-5ss-chloro-thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester of the formula is obtained in this way
EMI6.3
its infrared absorption spectrum (in methylene chloride) shows bands at 5.70, 5.90, 7.26, 7.40., 8.35 u, 8.63, 9.35 y, 10.10 i and 11.67. The product is processed further without further purification.
Example 5
After adding 0.2 ml of triethylamine to a solution of 0.07 g of L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-5-p-hydroxy-thiazolidine-4-carboxamide in 5 ml of methylene chloride, the mixture is heated for 2 Treated minutes with a stream of phosgene and then evaporated to dryness. The residue is extracted with 20 ml of hot ether and, after filtering the ether solution, a residue is obtained therefrom, which is purified by chromatography on silica gel.
The L -2,2-dimethyl -3- tert. - butyloxy-carbonyl - 4 - cyano-5, 3-chlorothiazolodine of the formula
EMI6.4
is eluted with a 9: 1 mixture of benzene and ethyl acetate; the product sublimes at 800/0.0005 mm Hg and shows the following bands in the infrared absorption spectrum (in methylene chloride): 4.53, 5.90 i, 7.26, 7.36 y, 7.50, 8.70, Q38 9.38p, 11.78 and 1l.90
Example 6
A solution of 0.358 g of L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-5, p-hydroxy-thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester in 20 ml of methylene chloride is mixed with 1.5 ml of freshly distilled di-isopropyl-ethyl amine (large excess) and 0.1 ml methanesulfonyl chloride and left to stand in a closed vessel.
After 72 hours the main product is still the starting material; 0.1 ml additional methanesulfonyl chloride is added and the mixture refluxed for 23 hours. The residue obtained after evaporation under mild conditions is dissolved in 250 ml of methylene chloride, extracted twice with ice-cold 10% citric acid and washed once with water. After drying over anhydrous magnesium sulfate and evaporation, a brown viscous oil is obtained, which is chromatographed on 23 g of silica gel containing 5% water. With a 98: 2 mixture of benzene and ethyl acetate, 2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-4-thiazoline -4-carboxylic acid methyl ester is obtained as a viscous oil.
The 2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-4-thiazoline-4-carboxylic acid methyl ester is also obtained as the main product in the esterification of L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-5, -hydroxy -thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester with methanesulfonyl chloride in the presence of a 1: 1 mixture of pyridine and methylene chloride or a 1: 4 mixture of collidine and methylene chloride as solvent, and an anhydrous work-up of the reaction mixture.
Example 7
A solution of 0.435 g of L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-53-hydroxy-thiazolidine -4-carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester in 9 ml of anhydrous dimethylformamide is treated with 0.7 g of N. , N-diisopropyl-N-ethylamine and then 0.35 g of methanesulfonyl chloride in 2 ml of dimethylformamide.
After stirring for 50 minutes at room temperature, the mixture contains the L-2,2-dimethyl-3-tert, butyloxycarbonyl-58-methyl-sulfonyloxy-thiazolidine-4-carboxylic acid -2,2,2-trichloroethyl ester of the formula
EMI7.1
Example 8
A solution of 0.418 g of L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-5p-hydroxy-thiazolidine-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 1.6 ml of boiling dimethylformamide is mixed with 0.4 ml of N, N-diisopropyl -N-ethylamine is added and then treated dropwise with a solution of 0.17 ml of methanesulfonic acid chloride in 0.2 ml of dimethylformamide.
After stirring for 2 hours at room temperature, the reaction mixture contains the L-2,2-dimethyl 3- tert. - butyloxycarbonyl-5p-methyl sulfonyloxy-thiazolidine-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester of the formula
EMI7.2
Example 9
A solution of 0.582 g of L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxy-carbonyl-5, + - hydroxy-thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester in 2 ml of dioxane is mixed with 0.405 g of triethylamine, then with 3 ml an imolar solution of thionyl chloride in dioxane is added; the temperature rises to 40-45.
After 2% minutes, the suspension is evaporated at room temperature under reduced pressure and the residue is extracted several times with a total of 30 ml of ether. The ether is evaporated and the residue is dried at 600 for about 15 minutes under a water pump vacuum. The resulting L-2,2-dimethyl -3 - tert. - butyloxycarbonyl-5c-chloro-thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester is used without further purification; it only contains traces of the corresponding 5ss chloro ester.
Example 10
5.82 g of L-2,2-dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5J-hydroxy-thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester in 20 ml of dioxane are mixed with 5.6 ml of triethylamine and, after cooling to 100, treated with 30 ml of an imolar solution of thionyl chloride in dioxane with stirring.
After 3 minutes (a precipitate is formed and sulfur dioxide escapes) 250 ml of toluene are added, the mixture is stirred for one minute, filtered and washed with 50 ml of toluene. The combined organic solutions are cooled to 100 and again filtered. The filtrate is evaporated under reduced pressure at 25-300. The brown oily residue is taken up in 150 ml of pentane, insoluble material is filtered off and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The oily residue can be distilled; the slightly yellowish L-2,2-dimethyl-3-tert is obtained. - butyloxycarbonyl - 5 - chloro - thiazolidine -4-carboxylic acid methyl ester at 80-850 / 0.001 mm Hg, which does not contain a corresponding Sz-chloroester. It crystallizes u.
melts at 35-370; [a] D "O = + 1640 + 10 (c = 1.05 in chloroform); infrared absorption spectrum (in methylene chloride) with bands at 5.68 iu, 5.88 u, 7.38 lot, 7.52, 8.35>, 8.62 y, 9.22 y, 9.35 u, 10.10> and 11.65 p.
Example 11
A solution of 0.409 g of L-2,2-dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-Sp-hydroxy-thiazolidine -4-carboxylic acid -2,2,2-trichloroethyl ester in 5 ml of dioxane is treated with 0.3 ml of triethylamine ; the clear solution is cooled to 100, and 1.5 ml of an imolar solution of thionyl chloride in dioxane are added. Shortly after the addition is complete, a precipitate forms and the mixture turns yellow. The suspension is concentrated to a volume of 2 ml at room temperature under reduced pressure and diluted with 25 ml of toluene.
After 2 minutes the suspension is filtered, the filter residue is washed with toluene and the filtrate is evaporated under reduced pressure at room temperature: the yellow oily product is extracted with n hexane and the solution is evaporated under reduced pressure at room temperature. The clear yellow oil obtained is treated in n-hexane with an activated carbon preparation (carboraffin) and the desired L-2,2 - dimethyl-3 - tert-butyloxycarbonyl-5p- -ehlorthiazolidine - 4-carboxylic acid - 2,2,2 - trichloroethyl ester of the formula
EMI8.1
is obtained as a colorless oil, 1X] D = + 950 + 10 (c = 1.005 in chloroform);
Infrared absorption spectrum (in methylene chloride) with bands at 5.65, 5.72tau, 5.9qu, 8.65, 9.2>, 9.35p and 9.85L.