DE1932504C3 - Process for the preparation of racemic or optically active cephalosporin derivatives - Google Patents
Process for the preparation of racemic or optically active cephalosporin derivativesInfo
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Description
CHCH
ROOC jROOC j
HNxAx HN x A x
(VIII')(VIII ')
c/c /
mit einer anorganischen oder organischen Säure zu einem Gemisch der Threo- und Erythroform einer Verbindung der allgemeinen Formelwith an inorganic or organic acid to a mixture of the threo- and erythroform a compound of the general formula
H2NH 2 N
HOOCHOOC
(ix)(ix)
verseift, diese in Gegenwart eines alkalischen Mittels mit Tritylchlorid umsetzt, die Erythroform einer Verbindung der allgemeinen Formelsaponified, this reacts in the presence of an alkaline agent with trityl chloride, the erythroform a compound of the general formula
NH- CH -γ S ^ ' HNxANH-CH-γ S ^ 'HNxA
HOOCHOOC
-N--N-
(IX')(IX ')
4040
von der Threoform abtrennt und durch Behandlung mit einem alkalischen Mittel zur Threoform isomerisiert, das Threo-Isomere durch Einwirkung eines Dialkyl- oder Dicycloalkyi-carbodiimids in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels und eines tertiären Amins cyclisiert, auf die entstandene Verbindung der allgemeinen Formelseparated from the threoform and converted to the threoform by treatment with an alkaline agent isomerized, the threo isomer by the action of a dialkyl or dicycloalkyi-carbodiimide in The presence of a polar solvent and a tertiary amine cyclizes on the resulting compound the general formula
(C6Hs)3C-HN(C 6 Hs) 3 C-HN
(X)(X)
J-N-R1 JNR 1
H,NH, N
i
N-R1 i
NR 1
in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Arylrest darstellt.in which R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl or aryl radical.
Die neuen Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel I sind für die Herstellung der racemischen oder optisch aktiven Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel Γ brauchbar:The new cephalosporin derivatives of general formula I are for the preparation of the racemic or optically active cephalosporin derivatives of the general formula Γ usable:
H HH H
eine anorganische oder organische Säure einwirken läßt und gegebenenfalls anschließend eine so erhaltene racemische Verbindung der allgemeinen Formel 1 mit einer optisch aktiven organischen Carbon- oder Sulfonsäure in die optischen Antipoden spaltet.allows an inorganic or organic acid to act and, if appropriate, then one like this obtained racemic compound of the general formula 1 with an optically active organic Splits carboxylic or sulfonic acid into the optical antipodes.
R2-HN-R 2 -HN-
(Γ)(Γ)
N-R1 NR 1
5050
55 in der R2 einen substituierten oder unsubstituierten Acylrest darstellt und R1 die vorstehende Bedeutung hat. 55 in which R 2 represents a substituted or unsubstituted acyl radical and R 1 has the above meaning.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Γ besitzen interessante antibiotische Eigenschaften.The compounds of the general formula Γ have interesting antibiotic properties.
Die Erfindung ermöglicht nun auf dem Wege einer Fotalsynthese die Herstellung der Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel I, d. h. Produkte, die in der 7-Stellung des Cephalosporingerüstes eine freie primäre Aminfunktion tragen, wobei die Verbindungen I durch Acylierung dieser primären Aminfunktion in die Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel Γ überführt werden können.The invention now enables the production of the cephalosporin derivatives by way of a photographic synthesis of the general formula I, d. H. Products that are in the 7-position of the cephalosporin structure Carry free primary amine function, the compounds I by acylation of this primary amine function can be converted into the cephalosporin derivatives of the general formula Γ.
Diese Acylierung ist in der DT-OS 19 32 505.4 vorgeschlagen worden.This acylation has been proposed in DT-OS 19 32 505.4.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Aminosäure der allgemeinen FormelThe process is characterized in that one amino acid of the general formula
R1HN-CH2-CH2-COOH (U)R 1 HN-CH 2 -CH 2 -COOH (U)
mit Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure der allgemeinen Formelwith benzyl alcohol in the presence of an acid of the general formula
XHXH
in der X ein Halogen-, Schwefelsäure- oder Sulfonsäure-Anion bedeutet, umsetzt, das erhaltene Estersalz der allgemeinen Formelin which X is a halogen, sulfuric acid or sulfonic acid anion, converts the ester salt obtained the general formula
X0R1H2N^-CH2-CH2-COO-CH2C6H, (III)X 0 R 1 H 2 N ^ -CH 2 -CH 2 -COO-CH 2 C 6 H, (III)
mit einem Oxalsäurealkyl- oder -aralkylester in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels kondensiert, die entstandene Verbindung der allgemeinen Formelcondensed with an alkyl or aralkyl oxalate in the presence of an alkaline condensing agent, the resulting compound of the general formula
COO-CH2-C6H5 COO-CH 2 -C 6 H 5
J—N-R1 J — NR 1
(IV)(IV)
catalytisch zur Carbonsäure der allgemeinen Formel COOHcatalytically to the carboxylic acid of the general formula COOH
HOHO
gruppe bedeutet, worin »Acyl« für den Rest einer niederen organischen Carbonsäure steht, bei erhöhier Temperatur kondensiert, aus der erhaltenen Erythroform der Verbindung der allgemeinen Formelgroup means in which "acyl" stands for the remainder of a lower organic carboxylic acid Temperature condensed, from the resulting erythrate form of the compound of the general formula
N-R1 NR 1
(IV)(IV)
hydriert, diese in Gegenwart von Salzsäure mit Formaldehyd und einem Amin der allgemeinen Formel ROOChydrogenated, this in the presence of hydrochloric acid with formaldehyde and an amine of the general formula ROOC
HNHN
R'R '
R"R "
(VIII)(VIII)
N-R1 NR 1
worin R' und R" Alkyl- oder Aralkylreste bedeuten oder zusammen einen heterocyclischen Rest bilden, umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formelwherein R 'and R "denote alkyl or aralkyl radicals or together form a heterocyclic radical, converts the compound of the general formula obtained
die Gruppe Y mit Hydrazin, durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse abspaltet, das entstandene Gemisch der Threo- und Erythroform des y-Lactams der allgemeinen Formelthe group Y is split off with hydrazine, by acid hydrolysis or by hydrogenolysis, the resulting Mixture of the threo- and erythroform of the γ-lactam of the general formula
R'R '
CH2-NCH 2 -N
N-R1 NR 1
2525th
(V) H2N(V) H 2 N
ROOCROOC
durch Umsetzung mit einer Thiocarbonsäure in Gegenwart des entsprechenden Alkalimetall salzes in eine Verbindung der allgemeinen Formelby reaction with a thiocarboxylic acid in the presence of the corresponding alkali metal salt in a compound of the general formula
(VIII'(VIII '
CH2SAcCH 2 SAc
N-R1 N-R1 NR 1 NR 1
mit einer anorganischen oder organischen Säure zu einem Gemisch der Threo- und Erythroform einer Verbindung der allgemeinen Formelwith an inorganic or organic acid to a mixture of the threo- and erythroform one Compound of the general formula
4040
(VI)(VI)
in der Ac einen Acylrest darstellt, überführt, aus dieser durch saure Alkoholyse ein Mercaptan der allgemeinen Formelin which Ac represents an acyl radical, converted from this by acidic alcoholysis a mercaptan of the general formula
45 H3N 45 H 3 N
HOOCHOOC
CHCH
CH2SH HOCH 2 SH HO
i—N-R1 i — NR 1
(IX)(IX)
N-R1 NR 1
(VI') verseift, diese in Gegenwart eines alkalischen Mittel: mit Tritylchlorid umsetzt, die Erythroform einer Ver bindung der allgemeinen Formel(VI ') saponified, this in the presence of an alkaline agent: reacts with trityl chloride, the erythroform of a Ver binding the general formula
herstellt, letzteres mit einem Enamin der allgemeinen Formelmanufactures, the latter with an enamine of the general formula
CH-NH2 CH-NH 2
5555
60 (C6H5^C-NH-CH 60 (C 6 H 5 ^ C-NH-CH
HOOCHOOC
Y-CY-C
(VII)(VII)
(IX')(IX ')
COORCOOR
in der R einen niederen Alkylrest oder einen niederen Aralkylrest und Y eine Imido- oder eine Acylamino-N-R1 in which R is a lower alkyl radical or a lower aralkyl radical and Y is an imido or an acylamino NR 1
von der Threoform abtrennt und durch Behandlun mit einem alkalischen Mittel zur Threoform isomer siert. das Threo-Isomere durch Einwirkung einiseparated from the threoform and isomeric to the threoform by treatment with an alkaline agent sated. the threo isomer by action
Dialkyl- oder Dicycloalkyl-carbodiimids in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels und eines tertiären \mins cyclisiert, auf die entstandene Verbindung der dlgemeinen FormelDialkyl or dicycloalkyl carbodiimides in the presence of a polar solvent and a tertiary \ mins cyclized, to the resulting compound of common formula
(C6H5)3C-HN(C 6 H 5 ) 3 C-HN
N-R1 (X)NR 1 (X)
eine anorganische oder organische Säure einwirken läßt und gegebenenfalls anschließend eine so erhaltene racemische Verbindung der allgemeinen Formel 1 mit einer optisch aktiven organischen Carbon- oder SuI-fonsäure in die optischen Antipoden spaltet.allows an inorganic or organic acid to act and then optionally one obtained in this way racemic compound of the general formula 1 with an optically active organic carboxylic or sulfonic acid splits into the optical antipodes.
Man beachte, daß in diesem Verfahren die Verbindungen VIII, VIII', IX und IX' zwei asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen und daher in Form der Threo- und Erythro-lsomeren existieren können. Tatsächlich wurden diese beiden Isomeren* gefunden. Außerdem scheint es in Abhängigkeit von den Arbeitsbedingungen möglich zu sein, das Verhältnis Threo/ Erythro zu variieren und gegebenenfalls das eine der beiden Isomeren bevorzugt oder sogar praktisch ausschließlich zu erhalten. Bei der Bildung der Verbindung VIII erhält man nahezu ausschließlich das Erythro-lsomere. Indessen wurde festgestellt, daß das Erythro-Isomere der Verbindung VIII in ein Gemisch der Threo- und Erythro-lsomeren der Verbindung VIII' umgewandelt werden kann.Note that in this process compounds VIII, VIII ', IX and IX' have two asymmetric Have carbon atoms and can therefore exist in the form of the threo and erythro isomers. Actually these two isomers * were found. Besides, it seems to depend on the working conditions to be possible to vary the ratio Threo / Erythro and possibly one of the to obtain both isomers preferentially or even practically exclusively. In forming the connection VIII one obtains almost exclusively the erythro isomer. However, it was found that the Erythro isomers of compound VIII into a mixture of the threo and erythro isomers of the compound VIII 'can be converted.
Um VIII in IX' zu überführen, über die Zwischenverbindungen VIII' und IX, ist es daher nicht erforderlich, in jeder Stufe ein reines Isomeres zu isolieren; das Gemisch der beiden Isomeren wird Tür die Durchführung der nachfolgenden Stufe verwendet. Jedoch nur eines der beiden Isomeren von IX', das Threo-Isomere, führt durch Cyclisierung zur Verbindung X, welche die gewünschte 6H,7H-cis-Konfiguration besitzt, die dem natürlichen Cephalosporin und seinen Derivaten eigen ist.In order to convert VIII into IX ', via the intermediate compounds VIII' and IX, it is therefore not necessary isolate a pure isomer at each stage; the mixture of the two isomers will do the trick used at the next stage. However, only one of the two isomers of IX ', the threo isomer, leads by cyclization to compound X, which has the desired 6H, 7H-cis configuration, which is peculiar to the natural cephalosporin and its derivatives.
Es ist daher erforderlich, IX' zumindest teilweise in Form des Threo-Isomeren zu erhalten. Es scheint, daß dies so ist, welches auch immer die Arbeitsbedingungen sein mögen. Weiterhin wurde gezeigt, daß es möglich ist, die Erythro-Form von IX' zur entsprechenden Threo-Form zu isomerisieren. Es handelt sich dabei um eine der essentiellen Besonderheiten des erfindungsgemäßen Verfahrens.It is therefore necessary to 'IX' at least partially in Obtain the form of the threo isomer. It seems that this is the case whatever the working conditions like to be. It has also been shown that it is possible to use the erythro form of IX ' to isomerize corresponding threo form. It is one of the essential features of the method according to the invention.
Das Verfahren zur Herstellung der Cephalosporinderivale der allgemeinen Formel 1, wie es oben definiert wurde, umfaßt insbesondere zwei bemerkenswerte nicht naheliegende Phasen:The process of making the cephalosporin rivals of the general formula 1 as defined above includes two notable ones in particular not obvious phases:
1. Die Hydrogenolyse des 2,3-Dioxo-pyrrolidin-4-carbonsäure-benzylesters der Enolformel IV durch katalytische Hydrierung, die die3,4-Doppelbindung bestehen läßt, wobei dieser Hydrogenolyse eine Decarboxylierung im Milieu der Aminomethylicrung folgt.1. The hydrogenolysis of the 2,3-dioxopyrrolidine-4-carboxylic acid benzyl ester of enol formula IV by catalytic hydrogenation, the 3,4-double bond can exist, this hydrogenolysis being a decarboxylation in the aminomethylation environment follows.
Man beachte, daß in dem besonderen Falle, wo R1 = H, die einfache Eliminierung der Carboxylgruppe, die für die Schaffung einer aktivierten Methylengruppe (daher alkylierbar) in der 4-Stcllung nützlich ist, bisher nicht durchgeführt werden konnte, ohne die heterocyclische Verkettung zu zerbrechen (viii. South wick et coll.. J. Org. 21. 1086 [1956]).Note that in the particular case where R 1 = H, the simple elimination of the carboxyl group, which is useful for creating an activated methylene group (hence alkylatable) in the 4-position, could not heretofore be carried out without the heterocyclic linkage to break (viii. South Wick et coll. J. Org. 21. 1086 [1956]).
2. Die Isomerisierung der Erythro-Form des y-Lactams der 2-(a-Carboxy-a-tritylaminomethyl)-5-aminomethy 1-2,3-dihydro-1,3-thiazin-4-carbonsäure der Formel IX' zur Threo-Form unter der Kraft der Einwirkung eines alkalischen Mittels. Man erhält auf diese Weise ein Zwischenprodukt, in dem die natürliche Cephalosporanstruktur vorgebildet ist.2. The isomerization of the erythro form of γ-lactam the 2- (a-carboxy-a-tritylaminomethyl) -5-aminomethy 1-2,3-dihydro-1,3-thiazine-4-carboxylic acid of the formula IX 'to the threo form under the force of the action an alkaline agent. In this way an intermediate product is obtained in which the natural Cephalosporan structure is preformed.
Wie oben bereits ausgeführt, verwendet man als Ausgangsmaterial für das obige Verfahren das /3-Alanin oder auch — falls man ein am Stickstoff des fünfgliedrigen Heterocyclus substituiertes Endprodukt haben möchte (R1 ein anderer Substituent als Wasserstoff) — ein /J-Alanin, das den gewünschten Substituenten am Stickstoff trägt.As already stated above, the starting material used for the above process is / 3-alanine or - if you want to have an end product substituted on the nitrogen of the five-membered heterocycle (R 1 a substituent other than hydrogen) - a / J-alanine, which carries the desired substituent on the nitrogen.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens, die jedoch keinen einschränkenden Charakter haben soll, kann im einzelnen durch die folgenden Punkte gekennzeichnet werden:A preferred embodiment of the invention Procedure, which is not intended to be of a restrictive nature, can be carried out in detail the following points are marked:
Die Umsetzung von Benzylalkohol mit dem Ausgangsprodukt der Formel Il wird in Anwesenheit einer Sulfonsäure wie der p-Toluolsulfonsäure oder der Methansulfonsäure oder in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure oder von Schwefelsäure durchgeführt.The reaction of benzyl alcohol with the starting product of the formula II is in the presence a sulfonic acid such as p-toluenesulfonic acid or methanesulfonic acid or in the presence of a hydrohalic acid or sulfuric acid accomplished.
Die Kondensation des Estersalzes der allgemeinen Formel III mit einem Oxalsäure-alkyl- oder -aralkylester wird in Gegenwart eines alkalischen Mittels wie eines Alkalialkoholates, wie Natrium- oder Kaliumtert.-butylat oder Natrium- oder Kalium-benzylat, durchgeführt. Als Oxalat verwendet man vorteilhafterweise den Oxalsäurebenzylester oder den Oxalsäureäthylester. The condensation of the ester salt of the general formula III with an oxalic acid alkyl or aralkyl ester is in the presence of an alkaline agent such as an alkali metal alcoholate such as sodium or potassium tert-butoxide or sodium or potassium benzylate. The oxalate is advantageously used the benzyl oxalate or the ethyl oxalate.
Die Hydrogenolyse des 2,3-Dioxo-pyrrolidin-4-carbonsäure-benzylesters der Enolformel IV wird in Gegenwart eines Hydrierkatalysators auf der Basis von Palladium oder Platin durchgeführt.The hydrogenolysis of the 2,3-dioxopyrrolidine-4-carboxylic acid benzyl ester the enol formula IV is carried out in the presence of a hydrogenation catalyst based on palladium or platinum.
Die Aminomethylierung des Produktes der Hydrogenolyse wird durch Einwirkung von Formaldehyd und dem Hydrochlorid des gewählten Amins durchgeführt, wobei man in chlorwasserstoffsaurem Milieu arbeitet. Als Beispiel für Amine seien Morpholin, Pyrrolidin, Dimethylamin und Diäthylamin genannt.The aminomethylation of the hydrogenolysis product is effected by the action of formaldehyde and the hydrochloride of the selected amine carried out, being carried out in a hydrochloric acid medium is working. Examples of amines are morpholine, pyrrolidine, dimethylamine and diethylamine.
Der Ersatz der Aminogruppe des bei der Aminomethylierung entstandenen Produktes wird durch Einwirkung einer Thiocarbonsäure, wie Thioessigsäure oder Thiopropionsäure, in Anwesenheit von dem entsprechenden Alkalimetallthiocarboxylat, wie dem Natrium- oder Kaliumthiocarboxylat, erreicht, was zu dem 2,3-Dioxo-4-acylthiomethyl-pyrrolidin der allgemeinen Formel VI führt.The replacement of the amino group in aminomethylation resulting product is made by the action of a thiocarboxylic acid such as thioacetic acid or thiopropionic acid, in the presence of the corresponding alkali metal thiocarboxylate, such as the sodium or potassium thiocarboxylate, resulting in the 2,3-dioxo-4-acylthiomethyl-pyrrolidine of the general formula VI leads.
Die Thiol-Funktion des 2,3-Dioxo-4-acylthiomcthyl-pyrrolidins der allgemeinen Formel VI wird durch Methanolyse in Gegenwart eines sauren Mittels wie einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder einer Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure oder Methan-sulfonsäurc, in Freiheit gesetzt.und man erhält das Mercaptan der allgemeinen Formel VI'.The thiol function of 2,3-dioxo-4-acylthiomethyl-pyrrolidine of the general formula VI is obtained by methanolysis in the presence of an acidic agent such as a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or a sulfonic acid such as p-toluenesulfonic acid or methane-sulfonic acid, set free. and one obtains the mercaptan of the general Formula VI '.
Das methanolische Reaktionsmilieu, das das Mercaptan der allgemeinen Formel VI' enthält, wird nach der Neutralisation bei niederer Temperatur mit einem Enamin der allgemeinen Formel VlI versetzt, wie dem Enamin des Phthalimido-malonaldehydsäurctcrt.-butyleslcr. Die methanolische Lösung wird durch Destillation im Vakuum zur Trockne gebracht, und der erhaltene Rückstand wird in wasserfreiem Benzo aufgenommen; die Rcaktfonsmischung wird 12 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, gegebenenfalls untciThe methanolic reaction medium, which contains the mercaptan of the general formula VI ', is according to the neutralization at low temperature with an enamine of the general formula VlI added, such as the enamine of phthalimido-malonaldehydsäurctcrt.-butyleslcr. The methanolic solution is brought to dryness by distillation in vacuo, and the residue obtained is taken up in anhydrous benzo; the reaction mixture will be 12 hours heated under reflux for a long time, optionally untci
azeotroper Entfernung des gebildeten Wassers, und man erhält so das Thiazin der allgemeinen Formel VIl I, das unter diesen Bedingungen im wesentlichen in Form des Erythro-Isomeren vorliegt.azeotropic removal of the water formed, and so the thiazine of the general formula VIl I is obtained, which is essentially in the form of the erythro isomer under these conditions.
Man eliminiert die Phthaloylgruppe des y-Lactams der 2 - (α - R - Oxycarbonyl - λ - phthalimido) - methy 1-S-aminornethyl^-dihydro-l^-thiazin^-carbonsäure der allgemeinen Formel VIII (mit Y = Phthalimido) durch Hydrazinolyse in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie eines disubstituierten Amids, wie Dimethylformamid oder eines cyclischen Äthers, wie Dioxan.The phthaloyl group of the y-lactam of 2 - (α - R - oxycarbonyl - λ - phthalimido) - methy 1-S-aminomethyl ^ -dihydro-1 ^ -thiazin ^ -carboxylic acid is eliminated of the general formula VIII (with Y = phthalimido) by hydrazinolysis in the presence of an organic Solvent, such as a disubstituted amide, such as dimethylformamide or a cyclic ether, like dioxane.
Die Freisetzung der Carboxylgruppe des y-Lactams der 2-(ix-R-Oxycarbonyl-a-aminomethyl)-5-aminomethy 1 - 2,3 - dihydro -1,3 - thiazin - 4 - carbonsäure der allgemeinen Formel VIII' wird durch eine anorganische oder organische Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure, ein Bromwasserstoffsäure-Essigsäuregemisch, oder Trifluoressigsäure, in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Äther, Dioxan, Nitromethan, oder einem polyhalogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Methylenchlorid, bewirkt.The release of the carboxyl group of the y-lactam of 2- (ix-R-oxycarbonyl-a-aminomethyl) -5-aminomethyl 1 - 2,3 - dihydro -1,3 - thiazine - 4 - carboxylic acid of the general formula VIII 'is replaced by an inorganic or organic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, p-toluenesulfonic acid Hydrobromic acid-acetic acid mixture, or trifluoroacetic acid, in an anhydrous organic Solvents such as benzene, toluene, ether, dioxane, nitromethane, or a polyhalogenated hydrocarbon, such as chloroform or methylene chloride.
Die Tritylierung des '/-Lactams der 2-(*-Carboxy- <*-aminomethyl)-5-aminomethyl-2,3-dihydro-l,3-thiazin-4-carbonsäure der allgemeinen Formel IX wird durch Einwirkung von Tritylchlorid bewirkt, wobei man in Gegenwart eines alkalischen Mittels, wie Triäthylamin, arbeitet.The tritylation of the '/ -lactam of 2 - (* - carboxy- <* - aminomethyl) -5-aminomethyl-2,3-dihydro-1,3-thiazine-4-carboxylic acid of the general formula IX is effected by the action of trityl chloride, where one works in the presence of an alkaline agent such as triethylamine.
Die Umwandlung der Erythro-Form des y-Lactams der 2 - (λ- Carboxy - λ - tritylaminomethyl) - 5 - aminomethyl-2,3-dihydro-1,3-thiazin-4-carbonsäure der allgemeinen Formel IX' in die Threo-Form wird durch Einwirkung eines alkalischen Mittels wie eines Alkalimetallhydroxydes, wie Natriumhydroxyd oder Lithiumhydroxyd, in einem Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, erreicht.The conversion of the erythro form of the y-lactam of 2 - (λ-carboxy - λ - tritylaminomethyl) - 5 - aminomethyl-2,3-dihydro-1,3-thiazine-4-carboxylic acid of the general formula IX 'into the threo form is converted by the action of an alkaline agent such as Alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or lithium hydroxide in an alkanol such as methanol or ethanol.
Die Cyclisierung des y-Lactams des Threo-Isomeren der 2 - (a - Carboxy - α - tritylaminomethyl) - 5 - aminomethyl-2,3-dihydro-1,3-thiazin-4-carbonsäure der allgemeinen Formel IX' erreicht man durch Einwirkung eines Dialkyl- oder Dicycloalkylcarbodiimides, wie des Dicyclohexylcarbodiimides oder des Diiso propylcarbodiimides, in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, wie eines Nitroalkans, wie Nitromethan, eines disubstituierten Amides, eines Sulfoxydes, von Aceton oder Acetonitril, und in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin, eines Collidines oder eines Dialkylanilines, wobei das Milieu ein zusätzliches Lösungsmittel wie Methylenchiorid oder Chloroform enthalten kann.The cyclization of the γ-lactam of the threo isomer of 2 - (a - carboxy - α - tritylaminomethyl) - 5 - aminomethyl-2,3-dihydro-1,3-thiazine-4-carboxylic acid of the general formula IX 'is achieved by the action of a dialkyl or dicycloalkylcarbodiimide, such as dicyclohexylcarbodiimides or diiso propylcarbodiimides, in the presence of a polar one Solvent, such as a nitroalkane, such as nitromethane, a disubstituted amide, a sulfoxide, from acetone or acetonitrile, and in the presence of a tertiary amine such as pyridine, a collidine or a dialkylanilines, the medium being an additional solvent such as methylene chloride or May contain chloroform.
Die Enttritylierung des y-Lactams der DL-6H,7H-cis^-Tritylamino^-aminomethyl-cephO-em^-carbonsäurc der Formel X erzielt man durch Einwirkung einer anorganischen oder organischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Essigsäure oder Trifluoressigsäure, wobei man in einem organischen Lösungsmittel wie Nitromethan, Chloroform, Methylenchlorid oder Methanol arbeitet. foEnttritylation of the γ-lactam of DL-6H, 7H-cis ^ -tritylamino ^ -aminomethyl-cephO-em ^ -carboxylic acid of the formula X is achieved by the action of an inorganic or organic acid, such as Hydrochloric acid, hydrofluoric acid, acetic acid or trifluoroacetic acid, whereby in one organic solvents such as nitromethane, chloroform, methylene chloride or methanol works. fo
Die Spaltung des y-Lactams der DL-6H,7H-cis-7-Amino-3-aminomethyl-ceph-
3 -em -4-carbonsäure der allgemeinen Formel I bewirkt man mit Hilfe einer optisch aktiven organischen Carbon- oder Sulfonsäure,
wie Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Campho- (,5
sulfonsäurc oder Glutaminsäure, wobei die Zersetzung des so erhaltenen Salzes mit einer anorganischen Base
wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder einer organischen Base wie einem tertiären Amin, wie Triäthylamin,
durchgeführt wird.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.The cleavage of the γ-lactam of DL-6H, 7H-cis-7-amino-3-aminomethyl-ceph-3-em -4-carboxylic acid of the general formula I is effected with the aid of an optically active organic carboxylic or sulfonic acid, such as Tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, campho- (, 5 sulfonic acid or glutamic acid, the decomposition of the salt thus obtained with an inorganic base such as sodium or potassium hydroxide or an organic base such as a tertiary amine such as triethylamine is carried out.
The following examples illustrate the invention.
Herstellung des y-Lactams derProduction of the γ-lactam of
DL-6 H,7 H-cis^-Amino-S-aminomethyl-ceph-S-em-DL-6 H, 7 H-cis ^ -amino-S-aminomethyl-ceph-S-em-
4-carbonsäure, 1 mit R1 = H4-carboxylic acid, 1 with R 1 = H
Stufe ALevel a
p-Toluolsulfonat des /i-Alaninbenzylesters,
111 mit R1 = H und X = p-Toluolsulfonyloxyp-toluenesulfonate of the / i-alanine benzyl ester,
111 with R 1 = H and X = p-toluenesulfonyloxy
In einer Apparatur, die mit einem Wasserabscheider für die azeotrope Entfernung mit dem Lösungsmittel von in der Reaktion gebildetem Wasser versehen ist, erhitzt man die folgende Mischung 5 Stunden lang am Rückfluß:In an apparatus with a water separator is provided with the solvent of water formed in the reaction for azeotropic removal, the following mixture is refluxed for 5 hours:
/f-Alanin 89 g/ f-alanine 89 g
p-Toluolsulfonsäure-monohydrat . 210 gp-Toluenesulfonic acid monohydrate. 210 g
Benzylalkohol 450 ecmBenzyl alcohol 450 ecm
Tetrachlorkohlenstoff 500 ecmCarbon tetrachloride 500 ecm
Während dieser Zeit wurden ungefähr 45 ecm Wasser abgeschieden. Die Reaktionsflüssigkeit wird anschließend durch Destillation im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt; man kühlt ab und kristallisiert das gebildete Produkt in Äther. Man stellt in Eis, saugt ab, trocknet und gewinnt 350 g (entspricht einer quantitativen Ausbeute) Kristalle, Fp. = 142°.During this time approximately 45 ecm of water was separated out. The reaction liquid then becomes concentrated to a small volume by distillation in vacuo; it is cooled and crystallized the formed product in ether. Place in ice, vacuum, dry and recover 350 g (corresponds to a quantitative yield) crystals, melting point = 142 °.
Das erhaltene Produkt ist identisch mit dem von Nobuo Yzumiya et coll., Nippon Kagaku Zasshi 78, 662 (1957) beschrieben.The product obtained is identical to that of Nobuo Yzumiya et coll., Nippon Kagaku Zasshi 78, 662 (1957).
Stufe BLevel B.
2,3-Dioxo-pyrrolidin-4-carbonsäure-benzylester,
IV mit R1 = H2,3-Dioxo-pyrrolidine-4-carboxylic acid benzyl ester,
IV with R 1 = H
Man trägt 225 g Kalium-tert.-butyiat in 900ccrr wasserfreies Benzol ein, fügt 500 ecm Benzylalkoho hinzu.kühlt die Mischung in einem Eis/Methanol-Bac ab und gibt ohne 30° zu überschreiten 351 g p-Toluol· sulfonat des /i-Alaninbenzylesters hinzu.One carries 225 g of potassium tert-butyiate in 900ccrr anhydrous benzene, add 500 ecm benzyl alcohol; cool the mixture in an ice / methanol bac and releases 351 g of p-toluene without exceeding 30 ° sulfonate of the / i-alanine benzyl ester added.
Andererseits löst man 300 g Oxalsäure-benzylestei in 600 ecm heißem Benzol, läßt auf Raumtemperatui zurückkommen und neutralisiert die schwache Azidi tat der Lösung durch Zugabe von 0,4 ecm Triäthylamin. Diese Lösung gibt man zu der oben gebildeter Mischung und hält immer im Kühlbad. Man erwärmi wieder auf Raumtemperatur und bringt 5 Stunder lang zum Rückfluß.On the other hand, dissolve 300 g of benzyl oxalate in 600 ecm of hot benzene and allow it to reach room temperature come back and neutralized the weak Azidi did the solution by adding 0.4 ecm of triethylamine. This solution is added to the mixture formed above and is always kept in the cooling bath. One warms up return to room temperature and reflux for 5 hours.
Man verjagt das Benzol im Vakuum, fügt nachein ander zuerst 2 1 Wasser, das 15 ecm Essigsäure ent hält, dann 1,5 1 Isopropyläther und schließlich 1 lOccn konzentrierte Chlorwasserstoffsäure hinzu (bis mar einen pH von 1 erhält). Man stellt unter Rührer 21I2 Stunden lang in Eis. Man saugt ab, wäscht mi Wasser, mit Isopropyläther und kristallisiert durcr Auflösen in Dimethylformamid und Ausfällen mi Wasser um. Man erhält 130,5 g (56%) Produkt Fp. = 186"C, löslich in Alkoholen. Äther und Aceton unlöslich in Benzol und Wasser.The benzene is expelled in vacuo, first 2 liters of water containing 15 ml of acetic acid are added one after the other, then 1.5 liters of isopropyl ether and finally 1 10cc of concentrated hydrochloric acid are added (until a pH of 1 is reached). It is placed in ice with a stirrer for 2 1 I for 2 hours. It is filtered off with suction, washed with water, with isopropyl ether and recrystallized by dissolving in dimethylformamide and precipitating with water. 130.5 g (56%) of product are obtained, mp = 186 ° C., soluble in alcohols. Ether and acetone insoluble in benzene and water.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Litera tür nicht beschrieben.As far as is known, this connection is in the literature door not described.
11 1211 12
Stufe C Man trägt 30,33 g 2,3-Dioxo-pyrroIidin-4-carbon-Stage C 30.33 g of 2,3-dioxopyrrolidine-4-carbon-
säure-benzylester in 300 ecm Dioxan mit 10% Wasseracid benzyl ester in 300 ecm dioxane with 10% water
2,3-Dioxo-pyrrolidin-4-carbonsäure, ein erhitzt leicht, um das Produkt zu lösen, lügt 3 g2,3-Dioxo-pyrrolidine-4-carboxylic acid, one heated slightly to dissolve the product, lies 3 g
IV mit R1 = H Tierkohle und 1 ecm einer wäßrigen 20%igeri Palla-IV with R 1 = H animal charcoal and 1 ecm of an aqueous 20% palladium
a) Herstellung des Hydrierkatalysators 5 diumchloridlösung hinzu, man setzt unter Wasser-a) Preparation of the hydrogenation catalyst 5 added dium chloride solution, one sets under water
stoffatmosphare und rührt sehr energisch. In 1 Stundesubstance atmosphere and stirs very vigorously. In 1 hour
Man rührt unter Wasserstoffatmosphäre eine Sus- und 40 Minuten werden 2700 ecm Wasserstoff absor-The mixture is stirred under a hydrogen atmosphere and for 40 minutes, 2700 ecm of hydrogen are absorbed
pension von 0,8 g Tierkohle in 4 ecm einer wäßrigen biert (theoretisches Volumen: 2912 ecm). Man kühltPension of 0.8 g of animal charcoal in 4 ecm of an aqueous beer (theoretical volume: 2912 ecm). One cools
2%igen Palladiumchloridlösung. Nach der Sättigung ab, spült mit Stickstoff und leitet dann 130 ecm der2% palladium chloride solution. After saturation, flush with nitrogen and then pass 130 ecm of the
des Katalysators saugt man ihn unter Luftausschluß ι ο wie folgt zusammengesetzten Mischung ein:of the catalyst is sucked in with the exclusion of air ι ο mixture composed as follows:
ab und spült mehrmals mit wasserfreiem Dimethyl- wir η rand rinsed several times with anhydrous dimethyl we η r
formamid Morpholin 43,5 gformamide morpholine 43.5 g
Wasser 100 ecmWater 100 ecm
b) Hydrierung Konzentrierte Chlorwasserstoff-b) Hydrogenation Concentrated hydrogen chloride
Man löst 9,32g^-Dioxo-pyrrolidin^-carbonsäure- iS ^"-,; n:. fi ccm Dissolve 9,32g ^ dioxo-pyrrolidin ^ -carboxylic acid i S ^ "- ,; n: fi cc.
benzylester in 50ccm wasserfreiem Dimethylformamid, ' 1 n-Chlorwasserstoffsaure 15 ecmbenzyl ester in 50ccm anhydrous dimethylformamide, '1 n-hydrochloric acid 15 ecm
fügt den oben hergestellten Katalysator hinzu. Man t-ormaiaenya . ,™cm adds the catalyst prepared above. Man t-ormaiaenya. , ™ cm
seizt das Ganze unter WasserstofTatmosphäre, rührt Wasser 2ur Erganzung auf 500 ecmPut the whole thing under a hydrogen atmosphere, stir water 2or the whole to 500 ecm
dann und kühlt von Zeit zu Zeit, um jegliche spürbare Man erhitzt die Reaktionsmischung auf ungefähr Temperaturerhöhung zu vermeiden. Man filtriert, 20 50 C und fängt innerhalb 1 Stunde 2325 ecm Kohlenfügt 500 ecm Isopropyläther zum Filtrat, saugt ab dioxydgas auf. Theoretisch müßte so viel Kohlen- und trocknet. dioxyd entwickelt werden, wie anfangs in der Reaktionthen cool, from time to time, to any noticeable degree. Heat the reaction mixture to about To avoid temperature increase. It is filtered at 20 50 C and 2325 ecm of coal is added within 1 hour 500 ecm of isopropyl ether to the filtrate, absorbs the dioxyd gas. Theoretically, so much coal should and dries. Dioxide will be developed, as in the beginning of the reaction
Man erhält 4,618 g (96%) Produkt, das man.so wie Wasserstoff absorbiert wurde. Man erwartet daher
es ist, für die weitere Synthese verwendet. Für die höchstens die Entwicklung von 2700 ecm Kohlen-Analyse
löst man es in 6 Volumina Dimethylsulfoxyd 25 dioxydgas. Man rührt leicht einige Minuten, filtriert
und 4 Volumina Methanol. Man filtriert und fügt und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückerneut
4 Volumina Methanol hinzu. Es bildet sich ein stand kann, so wie er ist, für die v/eitere Synthese
weißer Niederschlag, den man absaugt und trocknet. verwendet werden.
Ausbeute bei der Reinigung: 60%. Zwecks Analyse teigt man das erhaltene Produkt4.618 g (96%) of product are obtained which are absorbed like hydrogen. It is therefore expected that it will be used for further synthesis. For the maximum development of 2700 ecm carbon analysis one dissolves it in 6 volumes of dimethyl sulfoxide 25 dioxyd gas. The mixture is stirred gently for a few minutes, filtered and 4 volumes of methanol. It is filtered and added and evaporated to dryness in vacuo. Add another 4 volumes of methanol to the back. A stand is formed, as it is, for the further synthesis of white precipitate, which is sucked off and dried. be used.
Purification yield: 60%. The product obtained is doughed for analysis
Das Produkt liegt in Form weißer Kristalle vor, 30 mit Äthanol an, spült mit Äther, trocknet und erhältThe product is in the form of white crystals, 30 with ethanol, rinsed with ether, dries and receives
die wegen Decarboxylierung wenig stabil sind. Es ist mit einer Ausbeute von 63,5% ein Produkt, das mitwhich are not very stable due to decarboxylation. It is a product with a yield of 63.5%
löslich in Dimethylsulfoxyd und Dimethylformamid, dem oben beschriebenen identisch ist.
unlöslich in Isopropyläther und Wasser.soluble in dimethylsulfoxide and dimethylformamide, identical to the one described above.
insoluble in isopropyl ether and water.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Litera- Stufe EAs far as is known, this compound is in litera- level E.
tür nicht beschrieben. 35 2,3-Dioxo-4-acetylthiomethyl-pyrrolidin,door not described. 35 2,3-Dioxo-4-acetylthiomethyl-pyrrolidine,
VI mit Ac = Acetyl und R, = H
Stufe DVI with Ac = acetyl and R, = H
Level D
.,,,,...„-, „· . , ,· ,ui In einen im Eis/Methanol-Bad gekühlten Behälter. ,,,, ... "-," ·. ,, ·, Ui In a container cooled in an ice / methanol bath
Hydrochlond des W-Dioxo-^morphoUno-methyl- trägl mn m ccm Wasser> 24 g Mononatriumphos.Hydrochloride of W-Dioxo- ^ morphoUno-methyl- trägl mn m ccm water> 24 g monosodium .
pyrrolidins, ^ phaU ^ ccm Jhioessigsäure und 67,2 g Natriumbicar- \/ .ο- , D" r>u r-u n_r-u _r-u bonat ein, rührt 5 Minuten lang und fügt dann 46,8 g V mit R + R = CH2LH2 υ CH, LM2 2,3-Dioxo-4-morpholino-methyl-pyrrolidin-hydro- und R1 — H chlorid hinzu. Die Reaktionsmischung wird bei Raum-Man fügt 2 Tropfen 1 n-Chlorwasserstoffsäure zu temperatur 3'/2 Stunden lang gerühn. unter Zugabe 10 ccm einer Morpholin -hydrochloridlösung, die 45 von ein wenig Äther nach Ablauf einer halben Stunde, durch Neutralisation von 8,71 g Morpholin mit kon- um den sich bildenden Schaum zu entfernen. Man zentrierter Chlorwasserstoffsäure und Zugabe von säuert anschließend durch Zugabe von 80 ccm kon-50 ccm Wasser hergestellt worden war. Man fügt zentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 an und 2 ccm 30%igen Formaldehyd hinzu und trägt dann verjagt die überschüssige Thioessigsäure durch Ein-2,83 g 2,3-Dioxo-pyrrolidin-4-carbonsäure ein. Die 5o dampfen im Vakuum.pyrrolidins, ^ phaU ^ ccm jhioacetic acid and 67.2 g sodium bicar- \ / .ο-, D "r> u ru n_r-u _r-u bonate, stir for 5 minutes and then add 46.8 g V with R + R = CH 2 LH 2 υ CH, LM 2 2,3-dioxo-4-morpholino-methyl-pyrrolidine-hydro- and R 1 -H chloride are added. 2 drops of 1N hydrochloric acid are added to the reaction mixture at Raum-Man stir the temperature for 3 1/2 hours with the addition of 10 cc of a morpholine hydrochloride solution, which can be removed from a little ether after half an hour by neutralizing 8.71 g of morpholine with condensed foam concentrated hydrochloric acid and the addition of acid was then prepared by adding 80 cc of con-50 cc of water, centered hydrochloric acid to pH 1 and 2 cc of 30% formaldehyde are added and the excess thioacetic acid is then expelled by adding 2.83 g of 2,3-dioxopyrrolidine-4-carboxylic acid in. The 5 o evaporate in vacuo.
Reaktionsmischung wird unter Rühren 30 Stunden Man filtriert und bewahrt das Filtrat auf. DasThe reaction mixture is stirred for 30 hours. The filtrate is filtered and stored. The
lang auf 60 bis 65° C erhitzt. Man dampft zur Trockne abgesaugte Produkt wird mit Wasser gewaschenheated to 60 to 65 ° C for a long time. It is evaporated to dryness and the product is filtered off with suction and washed with water
ein und kristallisiert den Rückstand in Äthanol um. dann löst man es in 150 ccm heißem Chloroformand the residue recrystallizes from ethanol. then it is dissolved in 150 cc of hot chloroform
Man erhält 2,986 g Produkt, das direkt für die weitere man dekantiert das im Produkt enthaltene Wassei2.986 g of product are obtained, the water contained in the product being decanted directly for the further one
Synthese brauchbar ist. 55 und extrahiert die wäßrige Phase mit ChloroformSynthesis is useful. 55 and extracted the aqueous phase with chloroform
Zwecks Analyse löst man das Produkt in einem Die vereinigten organischen Phasen werden übeiFor the purpose of analysis, the product is dissolved in a. The combined organic phases are dissolved
Volumen heißen Wassers und fügt 3 Volumina Ätha- Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zuVolume of hot water and add 3 volumes of dried etha- sodium sulfate and under vacuum
nol hinzu. Man stellt in Eis, saugt ab und erhält mit Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthenol added. It is placed in ice, filtered off with suction and evaporated to dryness. The residue is with Äthe
einer Ausbeute von 80% ein Produkt, das in Form angeteigt und ergibt 25 g (67%) Produkt, Fp. = 136a yield of 80% a product which is made into a paste and gives 25 g (67%) of product, melting point = 136
weißer Kristalle vorliegt, wenig löslich in Äthanol do Andererseits extrahiert man das oben erhaltenwhite crystals are present, slightly soluble in ethanol do on the other hand, extract the above obtained
und Äther, löslich in Wasser ist. Filtrat mit Chloroform, trocknet die Extrakte übeand ether, is soluble in water. Filtrate with chloroform, dries the extracts over
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Litera- Natriumsulfat, filtriert und dampft im Vakuum zuAs far as is known, this compound is in the litera- sodium sulfate, filtered and evaporated in vacuo
tür nicht beschrieben. Trockne ein. Der Rückstand wird in einem Gemiscdoor not described. Dry up. The residue is in a Gemisc
Das Hydrochlorid des 2,3-Dioxo-4-morpholino- aus 10 ccm Äthylacetat und 10 ecm Äther gelösThe hydrochloride of 2,3-dioxo-4-morpholino from 10 ccm ethyl acetate and 10 ecm ether is dissolved
methyl-pyrrolidins kann ausgehend von 2,3-Dioxo- h5 Man läßt eine Nacht lang im Kühlschrank steheimethyl-pyrrolidins can be prepared from 2,3-dioxo-h 5 It is left in the refrigerator for one night
pyrrolidin-4-carbonsäure-benzylester ohne Isolierung saugt ab und erhält 2,5 g Produkt, das mit demjenigcbenzyl pyrrolidine-4-carboxylate without isolation sucks off and receives 2.5 g of product, which with denigc
der zwischendurch auftretenden freien Säure auf fol- der ersten Fraktion identisch ist. Gesamtausbeuhthe free acid occurring in between is identical on the first fraction. Overall excavation
gcnde Weise erhalten < -erden: 72,5%.Properly preserved <- earth: 72.5%.
<f<f
Das Produkt ist ohne weitere Reinigung für die weitere Synthese brauchbar.The product can be used for further synthesis without further purification.
Zwecks Analyse kristallisiert man es in Äthylacetat um, der Schmelzpunkt bleibt konstant. Es liegt in Form weißer Kristalle vor, löslich in Wasser, wenig löslich in Äther und Äthylacetat.For analysis it is recrystallized from ethyl acetate, the melting point remains constant. It's located in In the form of white crystals, soluble in water, slightly soluble in ether and ethyl acetate.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this compound is not described in the literature.
Stuie FStuie F
y-Lactam der 2-[«-tert.-Butoxycarbonyl-«-phthalimidornethyl]-5-aminomethyl-2,3-dihydro-1,3-thiazin- y-lactam of the 2 - [«- tert-butoxycarbonyl -« - phthalimidomethyl] -5-aminomethyl-2,3-dihydro-1,3-thiazine
4-carbonsäure,
VIII mit R = t.-But, R1 = H und Y = Phthalimido4-carboxylic acid,
VIII with R = t.-But, R 1 = H and Y = phthalimido
Man löst 18,72 g ^-Dioxo^-acetyl-thiomethylpyrrolidin in 300 ecm einer 5%igen methanolischen p-ToIuolsulfonsäurelösung und bringt 21I2 Stunden lang zum Rückfluß. Man läßt anschließend die gebildete Mischung wieder auf Raumtemperatur zurückkehren, kühlt auf — 500C ab und setzt ihr tropfenweise 39,5 ecm einer 2n-AmmoniumacetatIösung in Methanol zu. Man fügt anschließend unter Stickstoffatmosphäre 30 g Enamin des Phthalimido-malonaldehydsäure-tert.-butylester hinzu und läßt unter Rühren einige Minuten lang bei Raumtemperatur stehen. Man verdampft die Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum, nimmt den Rückstand in wasserfreiem Benzol auf und erhitzt ihn 12 Stunden lang unter kontinuierlicher Wasserabscheidung' am Rückfluß. Man nimmt den Rückstand, der im wesentlichen aus dem Erythro-Isomeren besteht, in 200 ecm Methanol auf und saugt die Kristalle ab. Man reinigt durch sukzessives Anteigen in Wasser, Methanol und Äther, Auflösung in Dimethylformamid und Zugabe von Methanol.Dissolve 18.72 g of ^ -Dioxo ^ -acetyl-thiomethylpyrrolidine in 300 ecm of a 5% methanolic p-toluenesulfonic acid solution and reflux for 2 1 l for 2 hours. The resulting mixture is then allowed to return to room temperature, cooled to - from 50 0 C and sets her dropwise 39.5 cc of a 2N AmmoniumacetatIösung to in methanol. 30 g of enamine of tert-butyl phthalimido malonaldehyde ester are then added under a nitrogen atmosphere and the mixture is left to stand for a few minutes at room temperature with stirring. The solvents are evaporated by distillation in vacuo, the residue is taken up in anhydrous benzene and refluxed for 12 hours with continuous separation of water. The residue, which consists essentially of the erythro isomer, is taken up in 200 ecm of methanol and the crystals are filtered off with suction. It is cleaned by successive pasting in water, methanol and ether, dissolving in dimethylformamide and adding methanol.
Man erhält 16,6 g (40%) Produkt, Fp. = 250", das in Form weißer Kristalle vorliegt, löslich in einem Methanol/Chloroformgemiseh, wenig löslich in reinem Methanol, unlöslich in Benzol und Äther.16.6 g (40%) of product, melting point = 250 ", which is in the form of white crystals, soluble in one, are obtained Methanol / chloroform mixture, slightly soluble in pure methanol, insoluble in benzene and ether.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this compound is not described in the literature.
Stufe GLevel G
y-Lactam der 2-[a-tert.-Butoxycarbonyl-a-aminomethylhydrochlorid]-5-aminomethyl-2,3-dihydro- y-lactam of 2- [a-tert-butoxycarbonyl-a-aminomethyl hydrochloride] -5-aminomethyl-2,3-dihydro-
1,3-thiazin-4-carbonsäure,
VIII' (Hydrochlorid) mit R = t.-But, R, = H1,3-thiazine-4-carboxylic acid,
VIII '(hydrochloride) with R = t.-But, R, = H
Man trägt 16,6 g y-Lactam der 2-(a-tert.-Butoxycarbonyl - α - phthalimidomethyl) - 5 - aminomethyl-2,3-dihydro-l,3-thiazin-4-carbonsäure in 32 ecm Dimethylformamid ein. Pdgt dann sehr langsam unter Rühren und unter StiekstofTatmosphäre 22 ecm einer 2m-Hydrazinhydratlösung in Dimethylformamid hinzu und rührt 20 Minuten lang bei Raumtemperatur. Man fügt anschließend im Abstand von 30 Minuten 44 ecm 1 n-Chlorwasserstoffsäure hinzu, rührt 30 Minuten, lang, stellt dann in Eis und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, und der Rückstand, gelöst in 30 ecm Wasser, wird mit Tierkohle behandelt. Man filtriert, dampft zur Trockne ein und kristallisiert das erhaltene Produkt in Methanol. Man wäscht mit Äther und erhält 12,5 g (97%) Produkt, das, obwohl es aus einem Threo- und Erythro-Isomerengemisch besteht, nichtsdestoweniger so wie es ist für die weitere Synthese brauchbar ist.16.6 g of 2- (a-tert-butoxycarbonyl γ-lactam are carried - α - phthalimidomethyl) - 5 - aminomethyl-2,3-dihydro-1,3-thiazine-4-carboxylic acid in 32 ecm dimethylformamide. Pdgt then very slowly under Stir and add 22 ecm of a 2m hydrazine hydrate solution in dimethylformamide under a nitrogen atmosphere and stir for 20 minutes at room temperature. It is then added at intervals of 30 minutes 44 ecm 1 N-hydrochloric acid added, stir for 30 minutes, long, then put in ice and filtered. The filtrate is evaporated to dryness in vacuo, and the The residue, dissolved in 30 ecm of water, is treated with animal charcoal. It is filtered and evaporated to dryness and the product obtained crystallizes in methanol. It is washed with ether and 12.5 g (97%) are obtained Product which, although composed of a mixture of threo and erythro isomers, is none the less as it is useful for further synthesis.
Man kann nötigenfalls die Bestandteile der Mischung durch fraktionierte Kristallisation in Methanol
mit 20% Wasser trennen, wobei das Erythro-Isomcre das weniger lösliche ist. Die beiden Threo- und
Erythro-stereoisomeren Hydrochloride können kaum durch ihre IR- und UV-Spektralcharakteristika unterschieden
werden, jedoch durch Dünnschichtchromalographie, die Erythro-Form erscheint als die beweglichste
(Träger, Kieselgel mit Fluoreszenzindikator 3/10 m/m Verdünnungsmittel, Mischung aus 60%
Äthylacetat, 20% Äthanol und 20% Wasser).
Aus jedem reinen stereoisomeren HydrochloridIf necessary, the constituents of the mixture can be separated by fractional crystallization in methanol with 20% water, the erythro isomecre being the less soluble. The two threo- and erythro-stereoisomeric hydrochlorides can hardly be differentiated by their IR and UV spectral characteristics, but by thin-layer chromatography, the erythro form appears to be the most mobile (carrier, silica gel with fluorescent indicator 3/10 m / m diluent, mixture of 60% ethyl acetate, 20% ethanol and 20% water).
From any pure stereoisomeric hydrochloride
ίο (oder aus ihrer Mischung) wird durch Auflösen ir der geringsten Menge einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung die freie Base (oder die Mischung der freien Basen) in Freiheit gesetzt, die man mit Äthylacetat extrahieren kann.ίο (or from their mixture) is obtained by dissolving ir the smallest amount of aqueous sodium bicarbonate solution, the free base (or the mixture of free bases), which can be extracted with ethyl acetate.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this compound is not described in the literature.
Stufe HLevel H
y-Lactam der 2-(a-Carboxy-«-tritylamino)-methyl-5-aminomethyl-2,3-dihydro-1,3-thiazin-4-carbonsäure γ-Lactam of 2- (α-carboxy - «- tritylamino) -methyl-5-aminomethyl-2,3-dihydro-1,3-thiazine-4-carboxylic acid
1. ^-Lactam der 2-(a-Carboxy-a-aminomethyl)-1. ^ -Lactam of 2- (a-Carboxy-a-aminomethyl) -
S-aminomethyl^-dihydro-l^-thiazin^-carbonsäureS-aminomethyl ^ -dihydro-l ^ -thiazine ^ -carboxylic acid
IX mit R1 = HIX with R 1 = H
Man trägt 12,88 g des Threo- und Erythro-Isomerengemisches des y-Lactams der 2-(a-tert.-Butoxycarbo· nyl-aminomethylhydrochlorid)-5-aminomethyl-2,3-dihydro-l^-thiazin^-carbonsäure in 320 ecm Nitromethan ein, das mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure gesättigt ist und mit einer Eis/Methanol-Mischung gekühlt wird. Man leitet einen Strom gasförmiger Chlorwasserstoffsäure 50 Minuten lang in die gebildete Suspension ein und verjagt dann die Chlorwasserstoffsäure im Vakuum.12.88 g of the threo and erythro isomer mixture are carried of the y-lactam of 2- (a-tert-butoxycarbonyl-aminomethyl hydrochloride) -5-aminomethyl-2,3-dihydro-1 ^ -thiazin ^ -carboxylic acid in 320 ecm of nitromethane, which is mixed with gaseous hydrochloric acid is saturated and cooled with an ice / methanol mixture. One directs a stream of gaseous form Hydrochloric acid is injected into the suspension formed for 50 minutes and then driven off Hydrochloric acid in vacuo.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this compound is not described in the literature.
2. y-Lactam der 2-(a-Carboxy-«-tritylaminomethyl)-S-aminomethyl^-dihydro-l^-thiazin^-carbonsäure IX' mit R1 = H2. y-lactam of 2- (a-carboxy - «- tritylaminomethyl) -S-aminomethyl ^ -dihydro-l ^ -thiazine ^ -carboxylic acid IX 'with R 1 = H
Man setzt die oben erhaltene Mischung unter Stickstoffatmosphäre, kühlt in einem Eiswasserbad und leitet 28 ecm Triäthylamin und 24 g Tritylehlorid in 80 ecm Methylenchlorid ein. Man läßt bei Raumtemperatur unter Stickstoff eine Nacht lang stehen und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in einer Mischung aus 200 ecm Methanol und 200 ecm Methylenchlorid und fügt 16 ecm Essigsäure hinzu. Man engt auf das halbe Volumen ein, rührt eine halbe Stunde lang bei Raumtemperatur, saugt ab, trocknet und erhält 7,161 g (38%) trityliertes Produkt der praktisch reinen Threo-Form.The mixture obtained above is placed under a nitrogen atmosphere and cooled in an ice-water bath and introduces 28 ecm of triethylamine and 24 g of trityle chloride in 80 ecm of methylene chloride. It is left at room temperature stand under nitrogen for one night and evaporate to dryness in vacuo. One solves the residue in a mixture of 200 ecm methanol and 200 ecm methylene chloride and adds 16 ecm Add acetic acid. It is concentrated to half its volume, stirred for half an hour at room temperature, sucks off, dries and receives 7.161 g (38%) tritylated product of the practically pure threo form.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this compound is not described in the literature.
3. Isolierung des Erythro-Isomeren3. Isolation of the erythro isomer
Man behandelt die oben erhaltene Mutterlauge mit Tierkohle, filtriert und dampft auf dem Wasserbad unter Vakuum zur Trockne ein. Man löst das rückständige öl in 200 ecm Äther, fügt tropfenweise 20 ecm Wasser hinzu und rührt unter Stickstoffalmosphärc 4 Stunden lang bei Raumtemperatur. Man saugt ab, wäscht mit Äther, dann mit Wasser und erhält 8,368 g (,5 trityliertcs Produkt, der Erythro-Form, die ein wenig Thrco-lsomeres enthält.The mother liquor obtained above is treated with animal charcoal, filtered and evaporated on a water bath under vacuum to dryness. The residual oil is dissolved in 200 ecm of ether, and 20 ecm is added drop by drop Add water and stir under a nitrogen atmosphere for 4 hours at room temperature. One sucks off Washed with ether, then with water, and obtained 8.368 g (.5 tritylated product, of the erythro-form, which a little Contains Thrco-Isomeres.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this compound is not described in the literature.
4. Isomerisierung der Erythro-Form zur Threo-Form4. Isomerization of the erythro form to the threo form
Man suspendiert 8,368 g des tritylierten Derivates der Erythro-Form in 170 ecm Methanol, kühlt auf 10°C, fügt 11,8 ecm wäßriges 3,4n-Lithiumhydroxyd hinzu und hält 3 Minuten lang bei Raumtemperatur. Man fügt anschließend Essigsäure (ungefähr 2,5 ecm) bis zur Erzielung eines schwach sauren pH-Wertes hinzu und erhitzt dann 10 Minuten lang in einem Bad von 60° C. Man saugt ab, wäscht mit Methanol und erhält 4,728 g des tritylierten Derivates der Threo-Form. 8.368 g of the tritylated derivative of the erythro form are suspended in 170 ecm of methanol and the mixture is cooled 10 ° C, adds 11.8 ecm of aqueous 3,4N lithium hydroxide added and held for 3 minutes at room temperature. Then add acetic acid (about 2.5 ecm) until a weakly acidic pH is achieved and then heated in a bath for 10 minutes of 60 ° C. It is filtered off with suction, washed with methanol and 4.728 g of the tritylated derivative of the threo form are obtained.
Die Mutterlauge wird andererseits mit Tierkohle behandelt; man filtriert, wäscht den unlöslichen Teil mit Methanol, welches man mit dem Filtral vereinigt und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 10 ecm Äther gelöst, man fügtThe mother liquor, on the other hand, is treated with animal charcoal; it is filtered and the insoluble part is washed with methanol, which is combined with the Filtral and evaporated to dryness in vacuo. the The residue is dissolved in 10 ecm of ether, one adds
1 ecm Essigsäure und 1 ecm Wasser hinzu. Man läßtAdd 1 ecm acetic acid and 1 ecm water. One lets
2 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen, saugt ab und erhält 1,673 g des tritylierten Derivates der Erythro-Form, das man wie oben beschrieben isomerisiert, um so 0,887 g des Derivates der Threo-Form zu erhalten.Stand for 2 hours at room temperature, suction and obtain 1.673 g of the tritylated derivative of the erythro form, which is isomerized as described above to give 0.887 g of the derivative of the threo form to obtain.
5. Reinigung des Threo-Isomeren5. Purification of the threo isomer
Man vereinigt die verschiedenen Produktmengen der Threo-Form, 12,77 g, fügt 10 ecm Methanol hinzu und erhitzt zum Rückfluß. Man filtriert, trocknet nach dem Waschen mit Äther und erhält 12,13 g (95%) Produkt, das für die weitere Synthese brauchbar ist.The different amounts of product of the threo form are combined, 12.77 g, 10 ecm of methanol are added and heated to reflux. It is filtered and, after washing with ether, dried. 12.13 g are obtained (95%) product that can be used for further synthesis.
Das Produkt liegt in Form farbloser Kristalle vor, die unter Zersetzung um 240° C schmelzen (während das Erythro-Isomere unter Zersetzung um 22O0C schmilzt).The product is in the form of colorless crystals, with decomposition at 240 ° C melt (while the erythro isomers with decomposition at 22O 0 C melts).
Es ist löslich in wäßrigem Alkohol, wenig löslich in Dimethylformamid und Dimethylsulfoxyd, unlöslich in den hydrophoben organischen Lösungsmitteln. It is soluble in aqueous alcohol, slightly soluble in dimethylformamide and dimethyl sulfoxide, insoluble in the hydrophobic organic solvents.
Stufe 1step 1
4040
y-Lactam der DL-oHJH-cis^-Tritylamino-y-lactam of DL-oHJH-cis ^ -tritylamino-
3-aminomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure,3-aminomethyl-ceph-3-em-4-carboxylic acid,
X mit R1 = HX with R 1 = H
Man suspendiert 14,15 g des y-Lactams der Threo-Form der 2-(a-Carboxy-a-tritylamino)-methyl-5-aminomethyl-2,3-dihydro-1,3-thiazin-4-carbonsäure in 140 ecm wasserfreiem Pyridin und setzt unter Stickstoffatmosphäre. Man fügt 10,2 g Dicyclohexylcarbodiimid hinzu, rührt 5 Minuten lang und leitet 300 ecm wasserfreies Methylenchlorid und dann 300 ecm wasserfreies Nitromethan ein. Die entstandene weiße Suspension wird unter Lichtausschluß bei Raumtemperatur 65 Stunden lang stehengelassen; man saugt den kristallisierten Dicyclohexylharnstoff ab, spült die Kristalle mit Methylenchlorid, engt das Filtrat und dip Waschflüssigkeiten im Vakuum bis auf V* des Volumens ein, behandelt mit Tierkohle, nitriert und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man kristallisiert den ,Rückstand, indem man mit Äther verreibt, man saugt ab und bewahrt die Mutterlaugen vom Waschen auf.14.15 g of the γ-lactam of the threo form are suspended of 2- (a-carboxy-a-tritylamino) -methyl-5-aminomethyl-2,3-dihydro-1,3-thiazine-4-carboxylic acid in 140 ecm anhydrous pyridine and puts under a nitrogen atmosphere. 10.2 g of dicyclohexylcarbodiimide are added, the mixture is stirred for 5 minutes and 300 ecm is passed through anhydrous methylene chloride and then 300 ecm anhydrous nitromethane. The resulting white The suspension is left to stand for 65 hours at room temperature with the exclusion of light; man sucks off the crystallized dicyclohexylurea, rinses the crystals with methylene chloride, the concentrated Filtrate and dip washing liquids in vacuo up to V * of the volume, treated with animal charcoal, nitrated and evaporated to dryness in a vacuum. The residue is crystallized by trituration with ether, and the mother liquors are filtered off with suction from washing up.
Das kristalline Produkt wird in 30 ecm Äthylacetat gelöst, man fällt aus durch Zugabe von 2 ecm Wasser, verdünnt mit 35 ecm Äther und saugt 9,3 g farblose ^ Kristalle ab, die mit einem halben Molekül Wasser solvatisiert sind und bei ungefähr 2000C schmelzen (unter Zersetzung).The crystalline product is dissolved in 30 cc of ethyl acetate, is precipitated by adding 2 cc of water, diluted with 35 cc of ether and filtered off with suction, 9.3 g of colorless crystals ^ which are solvated with half a molecule of water and at about 200 0 C melt (with decomposition).
Durch Zugabe von Wasser zur oben erhaltenen Ätherlösung gewinnt man noch 0,18 g Produkt zurück, das mit demjenigen der ersten Fraktion identisch ist.By adding water to the ether solution obtained above, 0.18 g of product is recovered, which is identical to that of the first fraction.
Das erhaltene Produkt ist für die weitere Synthese brauchbar.The product obtained can be used for further synthesis.
Zwecks Analyse kristallisiert man es in Methylacetat um und erhält eine wasserfreie Probe, Fp. = ungefähr 2400C unter Zersetzung.For the purpose of analysis, it is recrystallized in methyl acetate and an anhydrous sample is obtained, melting point = approximately 240 ° C. with decomposition.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this connection is in the literature not described.
Stufe JLevel J
y-Lactam der DL-oHJH-cis^-Amino-S-amino-y-lactam of DL-oHJH-cis ^ -amino-S-amino-
methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure,methyl-ceph-3-em-4-carboxylic acid,
1 mit R1 = H1 with R 1 = H
Man trägt 6 g y-Lactam der DL-6 H,7 H-cis-7-Tritylamino-3-aminomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure in 42 ecm Nitromethan ein, das bei einer Temperatur von 200C mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure gesättigt wurde. Man rührt 10 Minuten lang bei Raumtemperatur, verjagt dann die Chlorwasserstoffsäure im Vakuum, fügt 60 ecm Äther hinzu, saugt ab, wäscht mit Äther und trocknet. Das so erhaltene Hydrochlorid wird in 30 ecm Äthanol unter Stickstoffatmosphäre eingetragen, man fügt rasch unter Rühren 2,3 ecm Triäthylamin hinzu und rührt 10 Minuten lang weiter. Man stellt in Eis, saugt ab, wäscht mit Äthanol, dann mit Äther und erhält 2,6 g (93%) Produkt, das ohne weitere Reinigung für die Herstellung des acylierten Derivates oder zur Spaltung geeignet ist.One carries 6 g of y-lactam of DL-6H, 7H-cis-7-Trityl-amino-3-aminomethyl-ceph-3-em-4-carboxylic acid a in 42 cc of nitromethane, which with at a temperature of 20 0 C gaseous hydrochloric acid was saturated. The mixture is stirred for 10 minutes at room temperature, then the hydrochloric acid is expelled in vacuo, 60 ecm of ether is added, suction filtered, washed with ether and dried. The hydrochloride obtained in this way is introduced into 30 ecm of ethanol under a nitrogen atmosphere, 2.3 ecm of triethylamine is quickly added with stirring and stirring is continued for 10 minutes. It is placed in ice, filtered off with suction, washed with ethanol and then with ether and 2.6 g (93%) of product is obtained which is suitable for the preparation of the acylated derivative or for cleavage without further purification.
Zwecks Analyse kristallisiert man das Produkt in Form des Hydrochlorides in Wasser um und setzt die Base durch Zugabe von Triäthylamin in Freiheit.For the purpose of analysis, the product is recrystallized in water in the form of the hydrochloride and set the base by adding triethylamine in freedom.
Das Produkt ist löslich in Wasser, Dimethylsulfoxyd und Dimethylformamid, wenig löslich in Äthanol und unlöslich in Äther. The product is soluble in water, dimethyl sulfoxide and dimethylformamide, slightly soluble in ethanol and insoluble in ether.
Analyse für C8H9O2N3S = 211,24:Analysis for C 8 H 9 O 2 N 3 S = 211.24:
Berechnet ... C 45,49, H 4,30, N 19,90, S 15,18%; gefunden ... C 45,7, H 4,5, N 20,0, S 14,9%.Calculated ... C 45.49, H 4.30, N 19.90, S 15.18%; Found ... C 45.7, H 4.5, N 20.0, S 14.9%.
IR-Spektrum in gereinigtem Paraffinöl:IR spectrum in purified paraffin oil:
/J-Lactam bei 1754 cm"1,
y-Lactam bei 1684 cm"1,
Doppelbindung C = C 1647 cm"1
und mehrere andere Absorptionen im OH- und NH-Gebiet./ J-lactam at 1754 cm " 1 ,
y-lactam at 1684 cm " 1 ,
Double bond C = C 1647 cm " 1
and several other absorptions in the OH and NH regions.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this compound is not described in the literature.
Spaltung des y-Lactams der DL-6H,7H-cis-7-Amino-3-aminomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure Cleavage of the γ-lactam of DL-6H, 7H-cis-7-amino-3-aminomethyl-ceph-3-em-4-carboxylic acid
Man löst 3 g reine D( - )-Weinsäure in 15 ecm Wasser, trägt 3,17 g y-Lactam der DL-6H,7H-cis-7-Amino-3-aminomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure ein und fügt dann 15 ecm Methanol hinzu. Das Tartrat kristallisiert. Man fügt erneut 15 ecm Methanol hinzu, rührt 5 Minuten lang, saugt ab, wäscht mit Methanol und dann mit Äther. Man erhält 2,16 g (80%) des diastereo- isomerenSalzes,[«]? = +77 ± 1,5°(c = 1%,Wasser).3 g of pure D (-) -tartaric acid are dissolved in 15 ecm of water, 3.17 g of γ-lactam of DL-6H, 7H-cis-7-amino-3-aminomethyl-ceph-3-em-4-carboxylic acid are carried and then adds 15 ecm of methanol. The tartrate crystallizes. Another 15 ecm of methanol is added, the mixture is stirred for 5 minutes, filtered off with suction, washed with methanol and then with ether. 2.16 g (80%) of the diastereoisomeric salt are obtained, [«] ? = +77 ± 1.5 ° (c = 1%, water).
Man verreibt das oben erhaltene Tartrat 5 Minuten lang in 17 ecm Äthanol und fügt dann tropfenweise 1,9 ecm Triäthylamin hinzu. Man rührt 15 Minuten lang bei Raumtemperatur, saugt ab, wäscht mit Äthanol und Äther und erhält 1,2 g y-Lactam derThe tartrate obtained above is triturated in 17 ecm of ethanol for 5 minutes and then added dropwise 1.9 ecm triethylamine added. The mixture is stirred for 15 minutes at room temperature, filtered off with suction, washed with Ethanol and ether and get 1.2 g of y-lactam
L( + )-6H,7H-cis-7-Amino-3-aminomethyl-ceph-3-em- ^carbonsäurM«]? = +226° ± 3°(c - 1%, Wasser).L (+) -6H, 7H-cis-7-amino-3-aminomethyl-ceph-3-em- ^ carboxylic acid M «]? = + 226 ° ± 3 ° (c - 1%, water).
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this compound is not described in the literature.
Ausgehend von der Mutterlauge des obigen Tartrates kann man das andere Isomere erhalten.The other isomer can be obtained from the mother liquor of the above tartrate.
Man verfährt wie folgt: Zur Mutterlauge gibt man Triäthylamin bis zur Erzielung eines schwach alkaThe procedure is as follows: Triethylamine is added to the mother liquor until a weak alkali is obtained
lischen pH-Wertes, man engt auf dem Wasserbad bei 35° C unter Vakuum ein, gibt den Rückstand zu 20 ecm Äthanol, saugt ab, wäscht mit Äthanol und Äther. Man erhält 1,48 g rLactam der D(-J-6H,7H-cis-7-Amino-3-aminomethyl-ceph-3-ern-4-carbonsaure. The pH value is low, it is concentrated on a water bath at 35 ° C under vacuum, the residue is added to 20 ecm of ethanol, filtered off with suction, washed with ethanol and ether. This gives 1.48 g of the lactam r D (-J-6H, 7H-cis-7-amino-3-aminomethyl-ceph-3-s-carboxylic acid 4.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this connection is in the literature not described.
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