DE1932504B2 - PROCESS FOR THE PRODUCTION OF RACEMIC OR OPTICALLY ACTIVE CEPHALOSPORIN DERIVATIVES - Google Patents
PROCESS FOR THE PRODUCTION OF RACEMIC OR OPTICALLY ACTIVE CEPHALOSPORIN DERIVATIVESInfo
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Description
c/c /
N-R1 NR 1
H7NH 7 N
(IX)(IX)
/~N-R,/ ~ N-R,
verseift, diese in Gegenwart eines alkalischen Mittels mit Tritylchlorid umsetzt, die Erythroform einer Verbindung der allgemeinen Formelsaponified this in the presence of an alkaline Reacts with trityl chloride by means of the erythroform a compound of the general formula
(C„HS).,C NH -Cl(C "H S )., C NH -Cl
H OC)CH OC) C
. HN,/. HN, /
L..L ..
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung racemischer oder optisch aktiver Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel IThe invention relates to a process for the preparation of racemic or optically active cephalosporin derivatives of the general formula I.
mit einer anorganischen oder organischen Säure zu einem Gemisch der Threo- und Erythroform einer Verbindung der allgemeinen Formelwith an inorganic or organic acid to a mixture of the threo- and erythroform a compound of the general formula
2S2S
N -R1 N -R 1
(IX')(IX ')
von der Thrcoform abtrennt und durch Behandlung mit einem alkalischen Mittel zur Thrcoform isonierisicrt, das Threo-Isomcre durch Einwirkung 4S eines Dialkyl- oder Dicycloalkyl-carbodiimids in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels und eines tertiären Amins cyclisiert, auf die entstandene Verbindung der allgemeinen Formelseparated from the Thrcoform and isonierisicrt by treatment with an alkaline agent to the Thrcoform, the Threo-Isomcre cyclized by the action of 4S of a dialkyl- or dicycloalkyl-carbodiimide in the presence of a polar solvent and a tertiary amine, on the resulting compound of the general formula
H UH U
(( „H5),C HN ■■] (("H 5 ), C HN ■■]
(Xi(Xi
N R1 NR 1
H2NH 2 N
N-R1 NR 1
in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Arylrest darstellt.in which R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl or aryl radical.
Die neuen Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel I sind für die Herstellung der racemischen oder optisch aktiven Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel Γ brauchbar:The new cephalosporin derivatives of general formula I are for the preparation of the racemic or optically active cephalosporin derivatives of the general formula Γ usable:
H HH H
R2-HNR 2 -HN
(Γ)(Γ)
N-R1 NR 1
in der R2 einen substituierten oder unsubstituierten Acylrest darstellt und R1 die vorstehende Bedeutung hat.in which R 2 represents a substituted or unsubstituted acyl radical and R 1 has the above meaning.
Die Verbindungen der allgemeinen Formell' besitzen interessante antibiotische Eigenschaften.The compounds of the general formula 'possess interesting antibiotic properties.
Die Erfindung ermöglicht nun auf dem Wege einer Totalsynlhese die Herstellung der Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel 1, d. h. Produkte, die in der 7-Stellung des Cephalosporingerüstes eine freie primäre Amir.funktion tragen, wobei die Verbindungen I durch Acylierung dieser primären Aminfunktion in die Cephalosporinderivate der allgemeinen Formei Γ überführt werden können.The invention now enables the production of the cephalosporin derivatives by way of a total synthesis of the general formula 1, d. H. Products that are in the 7-position of the cephalosporin structure carry free primary amine function, the compounds I by acylation of this primary amine function can be converted into the cephalosporin derivatives of the general formula Γ.
Diese Acylierung ist in der DT-OS 19 32 505.4 vorgeschlagen worden.This acylation has been proposed in DT-OS 19 32 505.4.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Aminosäure der allgemeinen FormelThe process is characterized in that one amino acid of the general formula
R1HN-CH2-CH2-COOH (11)R 1 HN-CH 2 -CH 2 -COOH (11)
mit Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure der allgemeinen Formelwith benzyl alcohol in the presence of an acid of the general formula
XHXH
in der X ein Halogen-, Schwefelsäure- oder Sulfonsäurc-Anion bedeutet, umsetzt, das erhaltene Estersalz der allgemeinen Formelin which X is a halogen, sulfuric acid or sulfonic acid anion, converts the ester salt obtained the general formula
XR1H2N' CH2 CH2 COO CH2CJl5 (III)XR 1 H 2 N 'CH 2 CH 2 COO CH 2 CJl 5 (III)
mit einem Oxalsäurealkyl- oder -aralkylester in Gegenwart eines alkalischen Kondcnsationsmittels koneine anorganische oder organische Säure einwir- ι,ο densicrt. die entstanden'· Verbindung der allgemeinen ken liißl und gegebenenfalls anschließend eine so Formelwith an alkyl or aralkyl oxalate in the presence an alkaline condensing agent does not involve an inorganic or organic acid. which arose '· connection of the general ken liißl and, if necessary, such a formula afterwards
erhaltene raccmischc Verbindung dei allgemeinen COO (H C II.obtained mixed compound of the general COO (H C II.
Formel 1 mil einci optisch aktiven organischen jjoFormula 1 mil einci optically active organic jjo
Carbon- oder Sullonsäure in die optischen AnIipoilen spalte! <,s Carboxylic or sulphonic acid in the optical lipoil! <, s
N R1 NR 1
(IV)(IV)
catalytisch zur Carbonsäure der allgemeinen Formel COOHcatalytically to the carboxylic acid of the general formula COOH
HOHO
gruppe bedeutet, worin »Acyl« für den Rest einer niederen organischen Carbonsäure steht, bei erhöhter Temperatur kondensiert, aus der erhaltenen Eryihroform der Verbindung der allgemeinen Formelgroup means in which "acyl" stands for the remainder of a lower organic carboxylic acid, with an elevated one Temperature condensed, from the resulting erythro form of the compound of the general formula
N-R-,NO-,
(IV)(IV)
hydriert, diese in Gegenwart von Salzsäure mit Formaldehyd und einem Amin der allgemeinen Formelhydrogenated, this in the presence of hydrochloric acid with formaldehyde and an amine of the general formula
ROOCROOC
HNHN
R'R '
R"R "
(VIII)(VIII)
worin R' und R" Alkyl- oder Aralkylrcste bedeuten oder zusammen einen heterocyclischen Rest bilden, umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formelin which R 'and R "denote alkyl or aralkyl radicals or together form a heterocyclic radical, converts the compound of the general formula obtained
R'R '
CH2-N^ A R" CH 2 -N ^ AR "
-N-R1 die Gruppe Y mit Hydrazin, durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse abspaltet, das entstandene Gemisch der Threo- und Erythroform des ;'-Lactams der allgemeinen Formel -NR 1 splits off the group Y with hydrazine, by acid hydrolysis or by hydrogenolysis, the resulting mixture of threo- and erythroform des; '- lactams of the general formula
H2NH 2 N
HOHO
ROOCROOC
durch Umsetzung mit einer Thiocarbonsäure in Gegenwart des entsprechenden Alkalimctallsalzes in i eine Verbindung der allgemeinen Formelby reaction with a thiocarboxylic acid in the presence of the corresponding alkali metal salt in i a compound of the general formula
(Vlin(Vlin
-N-R1 -NO 1
HOHO
CH2SAcCH 2 SAc
40 mil einer anorganischen oder organischen Säure /u einem Gemisch der Threo- und Erythroform einer Verbindung der allgemeinen Formel 40 mil of an inorganic or organic acid / u a mixture of the threo and erythro form of a compound of the general formula
H,NH, N
(Vl)(Vl)
HOOCHOOC
in der Ac einen Acylrest darstellt, überführt, aus dieser durch saure Alkoholyse ein Mercaptan der allgemeinen Formelin which Ac represents an acyl radical, transferred from this by acidic alcoholysis a mercaptan of the general formula
HOHO
CH3SHCH 3 SH
(IX)(IX)
(Vl')(Vl ')
-N-R,-NO,
verseift, diese in Gegenwart eines alkalischen Mittels mit Tritylchlorid umsetzt, die Erythroform einer Verbindung der allgemeinen Formelsaponified, this reacts in the presence of an alkaline agent with trityl chloride, the erythroform of a compound the general formula
Nil ClINile ClI
herstellt, letzteres mit einem Knamin der allgemeinen Formelmanufactures, the latter with a Knamin of general formula
HO(KHO (K
Y CY C
CII NIl,CII NIl,
C(K)RC (K) R
(VIII(VIII
N R1 NR 1
in der R einen niederen Alkylrest oiler einen niederen /\i.ilk\ln-si uiuM' (.-ine Imido- oder eine Ai'\l:iminovon ilcr Thrcoforni abtrennt und durch Behandlung mil einem alkalischen Mittel zur Threoform isomerisicri. il;is Threo-Isomere durch l.itnviikunu einesin the R a lower alkyl radical oiler a lower one /\i.ilk\ln-si uiuM '(.-ine imido- or an Ai' \ l: iminovon ilcr Thrcoforni separates and by treatment with an alkaline agent isomeric to threoform. il; is threo isomers by l.itnviikunu one
Dialk\l- oder l)ic\cloalk\l-cai liodnmids hi (legen v\arl eines polaren I östingsmittels uiul eines lertiäieii Amins csclisiert. aiii die entstandene V'ei'bindung der allueiP'.inca FormelDialk \ l- or l) ic \ cloalk \ l-cai liodnmids hi (put v \ arl of a polar esting agent uiul of a lertiäieii Amine csclized. aiii the resulting V'ei'binding of the allueiP'.inca formula
IlIl
IlIl
M,M,
HNHN
N R, (X)N R, (X)
emc anorganische oder organische Saure einwirken lallt und gegebenenfalls anschließend cmc so erhaltene laceniisehe Verbindung der allgemeinen Formel 1 mit einer optisch aktiven organischen Carbon- oder SuI-lonsäure in die optischen Antipoden spähetemc inorganic or organic acids act slams and, if necessary, cmc obtained in this way lacenic compound of the general formula 1 with an optically active organic carboxylic or sulfonic acid peers into the optical antipodes
Man beachte, dall in diesem Verfahren die Verbindungen VIII. VIII', IX und IX /v.ei asymmetrische KohlenstolTatonie besitzen und daher in Form der Threo- und Frvthro-lsomeren existieren können. latsächhch wurden diese beiden Isomeren-gefunden. Außerdem scheint es in Abhängigkeit von den Arbeitsbedingungen möglich /u sein, das Verhältnis Threo l.ruhro zu variieren und gegebenenfalls das eine der beiden Isomeren bevorzugt oder sogar praktisch ausschließlich zu erhalten Bei der Bildung der Verbindung VIII erhält man nahe/u ausschließlich das Erythro-Isomcrc. Indessen wurde festgestellt, daß das Ervthro-Isomere der Verbindung VIII in ein Gemisch der Threo- und Erylhro-Isomeren der Verbindung VIII' umgewandelt werden kannNote that in this procedure the connections VIII. VIII ', IX and IX /v.ei asymmetrical Own carbon tatonia and therefore in the form of the Threo- and Frvthro-isomers can exist. actually these two isomers were found. Besides, it seems to depend on the working conditions possible / u be the relationship Threo l.ruhro to vary and possibly one of the to obtain both isomers preferably or even practically exclusively in the formation of the compound VIII one obtains almost / u exclusively that Erythro-Isomcrc. However, it was found that the Ervthro isomers of compound VIII into a mixture of the threo and erylhro isomers of the compound VIII 'can be converted
Um VIII in IX /u überführen, über die Zwischenverbindungen VIII und IX. isl es daher nicht erforderlich, in jeder Stufe ein reines Isomeres /u isolieren: das Gemisch der beiden Isomeren wird für die Durchführung der nachfolgenden Stufe verwendet. Jedoch nur eine*, der beiden Isomeren vor. IX'. das Threo-Isomcre. führt durch Cyclisierung zur Verbindung X. welche die gewünschte 6H,7H-cis-Konfiguratinn besitzt, die dem natürlichen Cephalosporin und seinen Derivaten eigen ist.To convert VIII into IX / u, via the interconnections VIII and IX. It is therefore not necessary isolate a pure isomer / u in each stage: the mixture of the two isomers is used for the implementation used at the next stage. However, only one of the two isomers is present. IX '. the threo-isomcre. leads by cyclization to compound X. which has the desired 6H, 7H-cis configuration, which is peculiar to the natural cephalosporin and its derivatives.
Es ist daher erforderlich. IX' zumindest teilweise in Form des Thrco-Isomeren zu e; .lallen Fs scheint, daß dies so ist. welches auch immer die Arbeitsbedingungen sein mögen. Weiterhin wurde gezeigt, daß es möglich ist. die Erylhro-Form von IX' zur entsprechenden Thrco-Form zu isomciisieren Es handelt sich dabei um eine der essentiellen Besonderheiten des erfindungsgemäßen Verfahrens.It is therefore necessary. IX 'at least partially in the form of the Thrco isomer to e; It seems that this is the case. whatever the working conditions. It has also been shown that it is possible. to isomciize the Erylhro form of IX 'to the corresponding Thrco form. This is one of the essential features of the process according to the invention.
Das Verfahren zur Herstellung der Cephalosporin -derivate der allgemeinen Formel I. wie es oben definiert wurde, umfaßt insbesondere zwei bemerkenswerte nicht naheliegende PhasenThe process for the preparation of the cephalosporin derivatives of the general formula I as defined above comprises in particular two notable, non-obvious phases
1 Die Hydrogenolyse des 2.3-Duuo-pvrrolidin-4-carbonsäure-benzylesters der Enolformel IV durch katalytische Hydrierung, die die3.4-Doppelbindung bestehen läßt, wobei dieser Hydrogenolyse eine Decarboxylierung im Milieu der Aminomethylierung folgt.1 The hydrogenolysis of the 2,3-duo-pvrrolidine-4-carboxylic acid benzyl ester of the enol formula IV by catalytic hydrogenation that removes the3,4 double bond can exist, this hydrogenolysis being a decarboxylation in the aminomethylation environment follows.
Man beachte, daß in dem besonderen Falle, wo R, = H. die einfache Eliminierung der Carboxylgruppe, die für die Schaffung einer aktivierten Methylengruppe (daher alkylierbar) in der 4-Stellung nützlich ist bisher nicht durchgeführt werden konnte, ohne die heterocyclische Verkettung zu zerbrechen lvt.1 S ο u t h w i c k et coll.. J Org. 21. 1086 [ 1956]»Note that in the particular case where R, = H. the simple elimination of the carboxyl group necessary for the creation of an activated methylene group (therefore alkylatable) in the 4-position useful so far could not be carried out without breaking the heterocyclic linkage lvt.1 S ο u t h w i c k et coll .. J Org. 21. 1086 [1956] »
fco 2 Die Isomerisierung der F.i\thro-| orm des ;·-Lactams der 2-U-(.'arbox\-i-trit\laminomclhyl)-5-amini>melhyl-2.3-diliydro-1,.Vthiaz.in-4-earbonsäurcder Formel IX' /ui Thrco-Form unter der Kraft der Einwirkung eines alkalischen Mittels. Man erhält auf diese Weise ein Zwischenprodukt, in dem die natürliche Cephalosporanstruktur vorgebildet ist.fco 2 The isomerization of F.i \ thro- | orm des; · -lactams the 2-U - (. 'arbox \ -i-trit \ laminomclhyl) -5-amini> methyl-2,3-dihydro-1, .Vthiaz.in-4-carboxylic acid Formula IX '/ ui Thrco-Form under the power of the action of an alkaline agent. One receives on this An intermediate product in which the natural cephalosporan structure is pre-formed.
Wie oben beieits ausgeführt, verwendet man als Ausgangsmaterial für das obige Verfahren das /i-Alalin oder auch falls man ein am Stickstoff des fünfgliediigcn Uclcrocyclus substituiertes Endprodukt haben möchte (R, ein anderer Substitucnt als Wasserstoff! ein /i-Alanin. das den gewünschten Substituents! am Stickstoff trägt.As already stated above, one uses as The starting material for the above process is / i-Alalin or even if one has one on the nitrogen of the five-membered Uclcrocyclus would like to have substituted end product (R, a different substitution than hydrogen! a / i-alanine. that has the desired substituent! on nitrogen.
Eine bevorzugte Ausführungsform des eilindungsgcmallen Verfahrens, die jedoch keinen einschränkenden Charakter haben soll, kann im einzelnen durch die folgenden Punkte gekennzeichnet werden:A preferred embodiment of the joining curve Procedure, which is not intended to be of a restrictive nature, can be carried out in detail the following points are marked:
Die Umsetzung von Benzylalkohol mit dem Ausgangsprodukt der Formelll wird in Anwesenheit einer Sulfonsäure wie der p-Toluolsulfonsäurc oder der Methansulfonsä'ure oder in Gegenwart einer Halogen wasserstoffsäure oder von Schwefelsäure durchgeführtThe implementation of benzyl alcohol with the starting product The formula is in the presence of a sulfonic acid such as p-toluenesulfonic acid or of methanesulphonic acid or in the presence of a halogenated hydrochloric acid or of sulfuric acid carried out
Die Kondensation des Estersalzes der allgemeinen Formel 111 mit einem Oxalsäurc-alkyl- oder -aralkylester wird in Gegenwart eines alkalischen Mittels wie eines Alkaüalkoholatcs. wie Natrium- oder Kaliumlert.-butylat oder Natrium- oder Kalium-benzylat, durchgeführt. Als Oxalat verwendet man vorteilhafterweise den Oxalsäurebenzylestcr oder den Oxalsäureäthylester. The condensation of the ester salt of the general formula III with a c-alkyl or aralkyl oxalate becomes in the presence of an alkaline agent such as an Alkaüalkoholatcs. such as sodium or potassium tert-butoxide or sodium or potassium benzylate. The oxalate is advantageously used benzyl oxalate or ethyl oxalate.
Die Hydrogenolyse de- 2.?-Dioxo-pyrro!idin-4-carhonsäure-bcn/ylcslers der Enolformel IV wird in Gegenwart eines Hydnerkatalysators auf der Basis von Palladium oder Platin durchgeführt.The hydrogenolysis of de- 2.?-Dioxo-pyrro!idin-4-carhonsäure-bcn/ylcslers the enol formula IV is in the presence of a hydner catalyst based on carried out by palladium or platinum.
Die Aminomethylierung des Produktes der Hydrogenolyse wird durch Einwirkung von Formaldehyd und eiern Hydrochlorid des gewählten Amins durchgeführt, wobei man in chiorwasserstofTsaurem Milieu arbeitet. Als Beispiel für Amine seien Morpholin. Pyrrolidin, Dimcthylamin und Diäthvlamin genannt.The aminomethylation of the hydrogenolysis product is effected by the action of formaldehyde and carried out a hydrochloride of the selected amine, being in a hydrochloric acidic medium is working. An example of amines is morpholine. Called pyrrolidine, dimethylamine and diethvlamine.
Der Ersatz der Äminogruppe des bei der Aminomethylierung entstandenen Produktes wird durch Einwirkung einer Thiocarbonsäure, wie Thioessigsäurc oder Thiopropionsäure. in Anwesenheit von dem entsprechenden Alkalimctallihiocarboxylat. wie dem Natrium- oder Kaliumthiocarboxylal. erreicht. was zu dem 2,3-Dioxo-4-acylthiometnyl-pyrrolidin der allgemeinen Formel VI führt.The replacement of the amino group in aminomethylation resulting product is by the action of a thiocarboxylic acid, such as Thioessigsäurc or thiopropionic acid. in the presence of the corresponding alkali metal thiocarboxylate. how the sodium or potassium thiocarboxylic al. achieved. resulting in the 2,3-dioxo-4-acylthiometnyl-pyrrolidine of the general formula VI leads.
Die Thiol-Funklion des 2,3-Dioxo-4-acylthiomeihyl-pyrrolidins der allgemeinen Formel VI wird durch Methanolyse in Gegenwart eines sauren Mittels wie einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder einer Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure oder Methan-sulfonsäure. in Freiheit gesetzt.und man erhält das Mercaptan der allgemeinen Formel VI. The thiol function of 2,3-dioxo-4-acylthiome ihyl-pyrrolidins of the general formula VI is obtained by methanolysis in the presence of an acidic agent such as a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or a sulfonic acid such as p-toluenesulfonic acid or methanesulfonic acid . set in freedom. and the mercaptan of the general formula VI is obtained.
Das methanolische Reaktionsmilieu, das das Mercaptan der allgemeinen Formel VI' enthält, wird nach der Neutralisation bei niederer Temperatur mit einem Enamin der allgemeinen Formel VlI versetzt, wit dem Enamin des Phthalimido-malonaldehydsäurctert.-butylester. Die methanolische Lösung wird durcr Destillation im Vakuum zur Trockne gebracht, um der erhaltene Rückstand wird in wasserfreiem Benzo aufgenommen; die Reaktionsmischung wird 12 Stun den lang am Rückfluß erhitzt, gegebenenfalls untcThe methanolic reaction medium, which contains the mercaptan of the general formula VI ', is according to the neutralization at low temperature with an enamine of the general formula VlI added, wit the enamine of phthalimido-malonaldehydsäurct-butylester. The methanolic solution is durcr Distillation in vacuo brought to dryness, the residue obtained is dissolved in anhydrous benzo recorded; the reaction mixture is refluxed for 12 hours, optionally untc
a/eotroper F.ntlcrnung des gebildcie:i Wasscis. und man erhall so das llna/ίη der allgemeinen Formel VIII. das unter diesen Bedingungen im wesentlichen in I orm des Lryllit"') Isomeren \orhegta / eotropic opening of the structure: i Wasscis. and you get the llna / ίη of the general formula VIII. under these conditions essentially in I orm des Lryllit "') isomers \ orhegt
Man eliminiert die Phihaloy !gruppe des ; I aclaim der 2 (»- R - Oxy car bony I- \ - pht hü hm idol mcihy Ι· 5-animomeih_vl-2.3-dih\dro- l.3-thiazin-!-e;H hmwiurv der allgemeinen Foimel VIII unit Y i'hihalimidoi durch Hydrazinolyse in Gegenwart eines organischen I ösungsmitiels. wie eines disuhslituierlen Amidv wie Dimethylformamid oder eines cyclischen Atheiv vwc DioxiinYou eliminate the Phihaloy! Group of des; I aclaim der 2 (»- R - Oxy car bony I- \ - pht hü hm idol mcihy Ι · 5-animomeih_vl-2.3-dih \ dro- l.3-thiazin -! - e; H hmwiurv of the general Foimel VIII unit Y i'hihalimidoi by hydrazinolysis in the presence of an organic Solvents. like a disuhslituierlen Amidv such as dimethylformamide or a cyclic atom vwc dioxin
Die Freisetzung der Carboxyv"ppe des -I ,lclanis der 2-( \-\i - ()xy carbonyl- χ-am mo niet hy 11-5-ami nomethy I- 2.3 -dihydro- 1.3-thia/in-4-carhonsaure din ι allgemeinen Formel VHF wird dureh cine anorganische oder organische Säure, wie Chlorwasserstoffen re. Bromwassersioffsaure. ρ-1 oluolsulfoiisäure. ein BiomwassersiolTsäurc-Fs'.igsauiegemisch. oder 1 rilluoressigsäure. in einem wasserfreien organischen .· Lösungsmittel, wie Benzol. ΊοΙιιοΙ. Äther. Diovan. Niironielhan. oder einem polyhalogenierien Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Met In lenehlorid. bewirktThe release of the carboxyv "ppe des -I, lclanis der 2- ( \ - \ i - () xy carbonyl- χ-am mo niet hy 11-5-ami nomethy I- 2.3 -dihydro- 1.3-thia / in-4 Carboxylic acid in the general formula VHF is converted into an inorganic or organic acid, such as hydrogen chloride, re Ether, Diovan, Niironielhan, or a polyhalogenous hydrocarbon, such as chloroform or Met In lenehlorid
Die Trily lierung des ;-Lauams der 2-(>-Carbo\\- _■ \-dmιnomelhjll-5-aminomelhy I-2.3-dihydro- 1.3-tlnazin-4-carbonsäure der allgemeinen Formel IX wird durch Einwirkung von Tritylchlorid bewirkt, wobei man in Gegenwart eines alkalischen Mittels, wie Triäth) lamin. arbeitel ; The trily lation of the; -Lauams der 2 - (> - Carbo \\ - _ ■ \ -dmιnomelhjll-5-aminomelhy I-2.3-dihydro- 1.3-tlnazin-4-carboxylic acid of the general formula IX is brought about by the action of trityl chloride, being in the presence of an alkaline agent such as trieth) lamin. work ;
Die Umwandlung der ι ry thro-lorm des ;-LacUims der 2-(\- Carboxy - ■> - inly lammomelhy I)- 5- aminomethy I-2.3-dihydro- 1.3- lhiazin-4-carbonsäure der allgemeinen Formel IX in die Threo-Form wird durch Einwirkung eines alkalischen Mittels wie eines u Alkalimetallhydmxydcs. wie Natriumhydroryd oder Lithiumhydro.xyd. in einem Alkaiiol. wie Methanol oder Äthanol, erreich.The transformation of the ι ry thro-lorm des; -LacUims the 2 - (\ - carboxy - ■> - inly lammomelhy I) - 5- aminomethy I-2.3-dihydro-1.3-lhiazine-4-carboxylic acid der general formula IX is in the threo form by the action of an alkaline agent such as a u Alkali metal hydroxides. like sodium hydroryd or Lithium hydroxide. in an alkali. like methanol or ethanol.
Die Cyclisierung des --Lactams des Threo-Komeren der 2 -(»-Carboxy- ·> - tri!\!aminomeihyii- 5 -amino- ^0 meihy I- 2.3-dihydro- 1.3- thiazin^-carbonsäure der allgemeinen Formel IX' erreicht man durch Finwirkung eines Dialkyl- oder Dieycloalkylcarbodiimides, wie des Dicyelohexy!carbodiimides oder des Diiso propy!carbodiimides, in Gegenwart eines polaren ^ Lösungsmittels, wie eines Nitroalkans. wie Nilromethan. eines disubsiiluierten Amides, eines Sulfoxydes. von Aceton oder .Acetonitril, und in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridm. eines Collidines ode eines Dialkylanilines. wi^bei das Milieu ein zu- so sätzliches Lösungsmittel wie Methylcnchlorid oder Chloroform enthalten kannThe cyclization of the -lactam of the threo-comer of the 2 - (»- carboxy- ·> - tri! \! Aminomeihyii- 5 -amino- ^ 0 meihy I- 2.3-dihydro- 1.3-thiazine ^ -carboxylic acid of the general formula IX 'is achieved by Finwirkung a dialkyl or Dieycloalkylcarbodiimides as the Dicyelohexy! carbodiimide or diisopropyl propyl! carbodiimide, in the presence of a polar ^ solvent such as a nitroalkane. as Nilromethan. a disubsiiluierten amide, a Sulfoxydes. acetone or .Acetonitril, and in the presence of a tertiary amine such as pyramid of a collidine or a dialkylaniline, the medium can contain an additional solvent such as methyl chloride or chloroform
Die Enttrityherung des -Lactams der DL-6H.7H-The Enttrityherung of the -Lactam of the DL-6H.7H-
ymnSaminomethyl-ceph-B-em-.il-caibonsäure der Formel X erzieh man durch Einwirkung 55 einer anorganischen oder organischen Säure, wie ChlorwasserstoiTsäure. Fluorwasserstoffsäure. Essigsäure oder Trifluoressigsäure, wobei man in einem organischen Lösungsmittel wie Nitromethan. Chloroform. Methylenchlorid oder Methanol arbeitet. 60ymnSaminomethyl-ceph-B-em-.il-caibonic acid of the formula X is brought up by the action of an inorganic or organic acid, such as Hydrochloric acid. Hydrofluoric acid. acetic acid or trifluoroacetic acid, being in an organic solvent such as nitromethane. Chloroform. Methylene chloride or methanol works. 60
Die Spaltung des --Lactams der DL-6H.7H-cis-7-Amino-3-aminomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure der allgemeinen Formel I bewirkt man mit Hilfe einer optisch aktiven organischen Carbon- oder Sulfonsäure. wie Weinsäure. Dibenzoyfweinsäure. Campho- 65 sulfonsäure oder Glutaminsäure, wobei die Zersetzung des so erhaltenen Salzes mit einer anorganischen Base wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder einer orgamsehen Have wie email leiliiircn Aniiii. wie Triäthvlamin. duichfefiihit wirdThe cleavage of the -lactam of DL-6H.7H-cis-7-amino-3-aminomethyl-ceph-3-em-4-carboxylic acid of the general formula I is effected with the aid of an optically active organic carboxylic or sulfonic acid. like tartaric acid. Dibenzoyf tartaric acid. Campho- 65 sulfonic acid or glutamic acid, with the decomposition the salt thus obtained with an inorganic base such as sodium or potassium hydroxide or an organic base Have like email leiliiircn Aniiii. like triethvlamin. duichfefiihit becomes
Die lolgendni Meisp.ele erläulern die Erfindung.The lolgendni Meisp.ele explain the invention.
11. 1 ,!ellung des ;-l aetams der " -"H.,II '-is 7-Amiiii)-3-,iminomethyl-ceph-3-em-4-eaibonsäiire. I mit R1 ||11. 1,! Ellation des; -l aetams der "-" H., II '-is 7-Amiiii) -3-, iminomethyl-ceph-3-em-4-eaibonsäiire. I with R 1 ||
Stufe ΛLevel Λ
P-Toluolsulfon.it des ,i-Alanmben/ylcsicrs 111 mi' K, H und X p-ToluoIsulfonylo\yP-toluenesulfonite des, i-Alanmben / ylcsicrs 111 mi 'K, H and X p-ToluoIsulfonylo \ y
In emer Apparahn. die mit einem Wasserabscheide. η in ;!/C(;;ro'v '-111^nHHIg mi, dem Lösungsmittel I r? Scbildclcm Wasser versehen ist.In one Apparahn. those with a water separator. η in ; ! / C ( ;; ro ' v ' - 111 ^ nHHIg mi, the solvent I r? Scbildclcm water is provided.
.■-Alanin ........ ■ -Alanine .......
p-roluolsulfonsäure-monoh\drat ^ fJen/vlikhI ' 'p-roluenesulfonic acid monoh \ drat ^ fJen / vlikhI ''
Tetrachlorkohlenstoff ...Carbon tetrachloride ...
S(H)S (H)
\\ ahrend d.eser /et wurden ungerahr 45 ecm Was- schliIiD i I D"-" Rt;tk""nsflüssigkei. wird an- \\ during d.eser / were et ungerahr 45 cc water schli IiD i I D "-"Rt; tk "" nsflüssigkei. we then-
än"v ι ' ■ CSIillalion im Vakuum auf cin ä n "v ι '■ CSIillalion in vacuo to cin
kkmts Volumen,eingeengt; man kühl, ab und kristal-kkmts volume, constricted; one cool, off and crystal-
h.s. saugt ab. trocknet und gewinnt 350 g (entspricht einer qil;mt,tativen Ausbeute) Kristalle. Fp P ? ίλ-'s erhaltene Pmduk. isI idcntisch m,hs sucks off. dries and wins 350 g (corresponds to one qil ; mt, relative yield) of crystals. Fp P ? ίλ-'s preserved Pmduk. isI idcntisch m ,
Stufe BLevel B.
--*-l>imo.pvrm]idin-4-carbl»nsäure -ben/ylcsicr IV mii R1 ___ H - * - l> imo.pvrm] idin-4-carb l »n acid -ben / ylcsicr IV with R 1 ___ H
w ,Ϊ!|Γ1'[^'»225 *> Kalilim-t"t-butylal in 9(M) ecm S£ ?ZO un- ^1 5(XJccm Benzylalkohol •ib und ,h ΐ M'^hu"g In Einern Eis Methanol-Bad suliinat le U u" über**rcilen 35! E p-Toluolsullonat des ,,-Alan.nbenzylesters hinzu.w, Ϊ! | Γ1 '[^' » 225 *> Kalilim - t " t-butylal in 9 (M) ecm S £ ? Z O u n - ^ 1 5 (XJccm benzyl alcohol • ib and, h ΐ M '^ hu "g in units Ice methanol bath suliinat le U u " over ** rcilen 35! E p-Toluolsullonat des ,, - Alan.nbenzylesters added.
m Tm^Tn ÖSl D man 3rX)^ O-xalsäure-benzylester WM», ( m heißcm Ben7ol läßt auf Raumlem^ra|ur m Tm ^ T n ÖSl D man 3rX) ^ Oxalic acid benzyl ester WM », (m hot, Ben7ol leaves on Raumlem ^ ra | ur
»cn und neutralisier, die schwache Azidig durch Zugabe von 0,4 ecm Triäthyl- »Cn and neutralize the weak azide by adding 0.4 ecm of triethyl
„. „„ t°KSUin^ *" ' man zu der oben gebildeten '}- und halt immer im Kühlbad. Man erwärmt ". "" T * ° K SU i ^ n "'is formed to the above'} - heated and just always i m cooling bath is.
f W^T S*"^ ^-3^f W ^ TS * "^ ^ - 3 ^
einen πΗ on i^fSerStoffsäure hinzu i«"S man " Stunden 1 η ?' Ma" Stdh unler Rühren W i? g m ^Man ω^1 ab, wäscht mita πΗ on i ^ f chemical acid added i «" S man " hours 1 η? ' Ma " hours without stirring W i? Gm ^ Man ω ^ 1 off, wash with
*r U* r U
1 121 12
1. C V1; 111 ΐιίίμΐ 30,33 μ 2.3-Dioxo-pyrrolidin-4-earbon- 1st C V1 ; 1 1 1 ΐιίίμΐ 30.33 μ 2.3-dioxo-pyrrolidine-4-earbon-
säuic-benzylester in 3(M) ecm Dioxan mit 10% Wasser 2.\-Di.nivpyrrolKlin^-carhiMisiiiiK·. L.m> CI|in/l icjcnU L,m das Produkt zu lösen. fugt 3 μacid benzyl ester in 3 (M) ecm dioxane with 10% water 2. \ -Di.nivpyrrolKlin ^ -carhiMisiiiiK ·. L. m> CI | in / l i c j cnU L , m to solve the product. adds 3 μ
'v mn '*ι " Tier kohle und I ecm einer wäLUigcn 2()%igen PaIIa-' v mn ' * ι "animal coal and I ecm a wäLUigcn 2 ()% igen PaIIa-
.n lleisiellungdesllNdneikalahsators N du.nichlondlösung hinzu, man setzt unter Wasser-.n lleisiellungdesllNdneikalahsators N du.nichlondlösung added, one sets under water
sioilatmosphare und rührt sehr energisch. In I Stundesioilatmosphare and stirs very vigorously. In I hour
Man rührt unter WasserstolTatmosphäre eine Sus- und 40 Minuten werden 27(M) ecm Wasserstoff absorpension
von 0.X μ Tierkohle in 4 ecm einer wäßrigen hielt (theoretisches Volumen: 2412 ecm). Man kühlt
2%igen Palladiumchloridlösung. Nach der Sättigung ab. spült mit Stickstoff und leitet dann 1 30 ecm der
des Katalysators saugt man ihn unter l.iiftaussehhiß i<>
wie folgt zusammengesetzten Mischung ein:
ab und spüli mehrmals mit wasserfreiem Dimethyl- , ,.The mixture is stirred under a water-streak atmosphere and for 40 minutes, 27 (M) ecm of hydrogen absorption of 0.X μ animal charcoal is held in 4 ecm of an aqueous solution (theoretical volume: 2412 ecm). The 2% palladium chloride solution is cooled. After saturation off. flushed with nitrogen and then passed in 1 30 ecm of the catalyst, sucked it in under a mixture composed as follows:
and rinse several times with anhydrous dimethyl,,.
formamid Morpholin 43,5 gformamide morpholine 43.5 g
Wasser 100 ecmWater 100 ecm
b> Hydrierung Konzentrierte Chlorwasserstofl-b> Hydrogenation Concentrated hydrogen chloride
Man löst 9,32g 2.3-l)ioxo-pyrrolidin-4-carbonsäurc- is säure 4() ccm 9.32 g of 2.3-l) ioxo-pyrrolidine-4-carboxylic acid 4 cc are dissolved
bcn/> lesier in ><>ccm wasserfreiem Dimethylformamid. j n-ChlorwasserstolTsäure 15 ecmbcn /> read in> <> ccm anhydrous dimethylformamide. j n-hydrochloric acid 15 ecm
lügt den oben hergestellten Katalysator hinzu. Man ormaldehyd . c,"CCm lies in the catalyst prepared above. Man ormaldehyde. c , " CCm
sci/l das Ganze unter Wasscrstoffatmosphärc, rührt Wasser /ur Ergänzung auf 5(M) ecmsci / l the whole thing under hydrogen atmosphere, stir water / ur supplement to 5 (M) ecm
dann und kühlt von Zeit zu Zeit, um jegliche spürbare Man erhitzt die Reaktionsmischung auf ungefährthen cool, from time to time, to any noticeable degree. Heat the reaction mixture to about
remperaturerhöhung zu vermeiden. Man filtriert. 20 50 C und fängt innerhalb 1 Stunde 2325 ecm Kohlento avoid a rise in temperature. Filter. 20 50 C and collects 2325 ecm coals within 1 hour
Γι igt 500 ecm lsopropyläthcr zum Filtrat. saugt ab dioxydgas auf. Theoretisch müßte so viel Kohlcn-500 ecm isopropyl ether added to the filtrate. absorbs dioxyd gas. Theoretically, so much coal should
und trocknet dioxyd entwickelt werden, wie anfangs in der Reaktionand dries the dioxide evolved as initially in the reaction
Man erhall 4.6IS g (96%) Produkt, das man.so wie Wasserstoff absorbiert wurde. Man erwartet daher4.6 g (96%) of product are obtained, which are absorbed like hydrogen. One therefore expects
es ist. für die weitere Synthese verwendet. Für die höchstens die Entwicklung von 27(X) ecm Kohlen-it is. used for further synthesis. For at most the development of 27 (X) ecm carbon
\nal>se löst man es in 6 Volumina Dimethylsulfoxyd 2s dioxydgas Man rührt leicht einige Minuten, filtriertIt is dissolved in 6 volumes of dimethylsulfoxide 2s dioxide gas. It is gently stirred for a few minutes, filtered
und 4 Volumina Methanol. Man filtriert und fügt und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rück-and 4 volumes of methanol. It is filtered and added and evaporated to dryness in vacuo. The return
eriieut 4 Volumina Methanol hinzu. Es bildet sich ein stand kann, so wie er ist, iür die weitere Synthese4 volumes of methanol are added. A stand is formed, as it is, for further synthesis
weißei Niederschlag, den man absaugt und trocknet. verwendet werden.white precipitate, which is sucked off and dried. be used.
Ausbeute bei der Reinigung: 60%. Zwecks Analyse teigt man das erhaltene ProduktPurification yield: 60%. The product obtained is doughed for analysis
Das Produkt liegt in Form weißer Kristalle vor. 30 mit Äthanol an. spült mit Äther, trocknet und erhältThe product is in the form of white crystals. 30 with ethanol. rinses with ether, dries and maintains
die weyen Decarboxylierung wenig stabil sind. Es ist mit einer Ausbeute von 63,5% ein Produkt, das mitthe white decarboxylation are not very stable. It is a product with a yield of 63.5%
loslich in Dimethylsulfoxyd und Dimethylformamid. dem oben beschriebenen identisch ist.
unlöslich in Isopropyläther und Wassersoluble in dimethyl sulfoxide and dimethyl formamide. is identical to that described above.
insoluble in isopropyl ether and water
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Litcra- Stufe EAs far as is known, this compound is in the Litcra stage E
tür nicht beschrieben. ?s 2.3-Dio\o-4-acetylthiomcthyl-pyrrolidin.door not described. ? s 2,3-Dio \ o-4-acetylthiomethyl-pyrrolidine.
Vl mit Ac = Acetyl und R1 = H
Stufe DVl with Ac = acetyl and R 1 = H
Level D
... , , ■ , j -, -, ,ν . ur m„.i„i 'n einen im Eis/Methanol-Bad iiekühlten Behälter...,, ■, j -, -,, ν . ur m ".i" i 'n a iiekühlten in an ice / methanol bath container
Ihdioch ond des I.i-Dioxo-'^-morpriolino-mcthyl- .. .„ ... -. .-. . ,Ihdioch ond the I.i-Dioxo - '^ - morpriolino-methyl-methyl- ... "... -. .-. . ,
ι-.- 'ragt man 140 ecm Wasser, 24 g Mononatnumphos-ι -.- 'if you add 140 ecm of water, 24 g of Mononatnumphos-
pyrro.idins. ^ riha. w) ccm yhioessigsäure und 67.2 g Natriumbicar-pyrro.idins. ^ riha . w) ccm yhioacetic acid and 67.2 g sodium bicarbonate
. ,,, „ ,,., c,. bonat ein. rührt 5 Minuten lang und fügt dann 46,8 g. ,,, ",,., C,. bonat a. stir for 5 minutes and then add 46.8 g
\ mn R 4 R -- CH2LHj---U UV lH: 2.3-Dioxo-4-morpholino-methyl-pyrrolidin-hydro-\ mn R 4 R - CH 2 LHj --- U U V lH : 2 .3-Dioxo-4-morpholino-methyl-pyrrolidine-hydro-
un ' ~ chlorid hinzu. Die Reaktionsmischung wird bei Raum- un '~ chloride added. The reaction mixture is at room
Man fügt 2 Tropfen 1 π-Chlorwasserstoffsäure zu temperatur 31Z2 Stunden lang gerührt, unter ZugabeAdd 2 drops of 1 π-hydrochloric acid at temperature 3 1 Z , stirred for 2 hours, with addition
10 ecm einer Morpholin -hydrochloridlösung, die 45 von ein wenig Äther nach Ablauf einer halben Stunde,10 ecm of a morpholine hydrochloride solution, which 45 from a little ether after half an hour,
durch Neutralisation von 8,71 g Morpholin mit kon- um den sich bildenden Schaum zu entfernen. Manto remove the foam that forms by neutralizing 8.71 g of morpholine with condensation. Man
zentrierter Chlorwasserstoffsäure und Zugabe von säuert anschließend durch Zugabe von 80 ecm kon-centered hydrochloric acid and addition of acidifies then by adding 80 ecm of concentrated
50 ecm Wasser hergestellt worden war. Man fügt zentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH I an und50 ecm of water had been produced. Centered hydrochloric acid is added to pH I and
2 ecm 30% ige η Formaldehyd hinzu und trägt dann verjagt die überschüssige Thioessigsäure durch Ein-2 ecm of 30% η formaldehyde is added and then carries away the excess thioacetic acid by
2.S3 g 2.3-Dioxo-pyrrolidin-4-carbonsäure ein. Die 50 dampfen im Vakuum. 2.S3 g of 2,3-dioxopyrrolidine-4-carboxylic acid. The 50 evaporate in vacuo.
Reaktionsmischung wird unter Rühren 30 Stunden Man filtriert und bewahrt das Filtrat auf. DasThe reaction mixture is stirred for 30 hours. The filtrate is filtered and stored. That
lang auf 60 bis 65 C erhitzt. Man dampft zur Trockne abgesaugte Produkt wird mit Wasser gewaschen, heated to 60 to 65 C for a long time. The product is evaporated to dryness and the product is washed with water,
ein und kristallisiert den Rückstand in Äthanol um. dann löst man es in 150 ecm heißem Chloroform, and the residue recrystallizes from ethanol. then you dissolve it in 150 ecm hot chloroform,
Man erhält 2,986 g Produkt, das direkt für die weitere man dekantiert das im Produkt enthaltene Wasser 2.986 g of product are obtained, and the water contained in the product is decanted directly for the further one
Synthese brauchbar ist. 55 und extrahiert die wäßrige Phase mit Chloroform. Synthesis is useful. 55 and extracted the aqueous phase with chloroform.
Zwecks Analyse löst man das Produkt in einem Die vereinigten organischen Phasen werden über For the purpose of analysis, the product is dissolved in a. The combined organic phases are over
nol hinzu. Man >tellt in Eis, saugt ab und erhält mit Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther nol added. It is placed in ice, filtered off with suction and evaporated to dryness. The residue is washed with ether
einer Ausbeute von 80% ein Produkt, das in Form angeteigt und ergibt 25 g (67%) Produkt, Fp. = 136 .a yield of 80% a product which is made into a paste and gives 25 g (67%) of product, melting point = 136.
weißer Kristalle vorliegt, wenig löslich in Äthanol 60 Andererseits extrahiert man das oben erhaltenewhite crystals are present, sparingly soluble in ethanol 60. On the other hand, the one obtained above is extracted
und Äther, löslich in Wasser ist. Filtrat mit Chloroform, trocknet die Extrakte überand ether, is soluble in water. Filtrate with chloroform, dries the extracts over
tür nicht beschrieben. Trockne ein. Der Rückstand wird in einem Gemisch door not described. Dry up. The residue is in a mixture
melhyi-pyrrolidins kann ausgehend von 2,3-Dioxo- 65 Man läßt eine Nacht lang im Kühlschrank stehen,melhyi-pyrrolidins can be started from 2,3-Dioxo- 65 Leave to stand for one night in the refrigerator,
pyrrolidin-^carbonsäure-benzylester ohne Isolierung saugt ab und erhält 2,5 g Produkt, das mit demjenigenpyrrolidin- ^ carboxylic acid benzyl ester without isolation sucks off and receives 2.5 g of product with that
der zwischendurch auftretenden freien Säure auf fol- der ersten Fraktion identisch ist. Gesamtausbeute:the free acid occurring in between is identical on the first fraction. Total yield:
gende Weise erhalten werden: 72,5%in the following way: 72.5%
I)as Produkt lsi ohm· \seik·re Reinigung liii die weitere Synthese brauchbar.I) the product lsi ohm · \ seikre cleaning liii the further synthesis useful.
/weeks Aii;il\se ki islallisici I man es in :\i hy laeel.it um. der Sehmel/puiikt bleibt konstant Is heut in I nrm weißer Ktislalle vor. löslich in Wasser, wem:1 loslieh in Äther und Äthylacetat./ weeks Aii; il \ se ki islallisici I man it in : \ i hy laeel.it around. the Sehmel / puiikt remains constant Is today in I nrm white Ktislalle. soluble in water, to whom: 1 dissolved in ether and ethyl acetate.
Soweit bekannt, ist diese Verhindim;.1 in dei I Heiaiiir nicht besehrieben.As far as is known, this is preventing. 1 in dei I Heiaiiir not described.
Stufe ILevel I.
;-1. a el am der 2-( >-lerl.-Buto\ycai bou\ I-\-ph I ha I-;-1. a el am der 2- (> -lerl.-Buto \ ycai bou \ I - \ - ph I ha I-
imidometln I |-5-aminometh\ I-2.3-dihydro-1 .3-ihiazin-imidometln I | -5-aminometh \ I-2.3-dihydro-1 .3-ihiazine-
4-carbonsäure.4-carboxylic acid.
VIII mit R t -But, R1 VIII with R t -But, R 1
Il und YIl and Y
'hthahmulo'hthahmulo
Man lost IX,72 μ 2.3-Dio\o-4-aceivl-ihiomclh\l· pyrrolidin in 300 ecm einer 5%igcn methanolisehcn p-1 oluolsulfonsäurclösung und bringt 21 : Stunden lang /um Rückfluß. Man lid.il anschließend die gebildete Mischung wieder auf Raumtemperatur zurückkehren, kühlt auf 50 C ab und setzt ihr tropfenweise .19.5 ecm einer 2n-Ammoniumacetatlösung in Methanol zu Man fügt anschließend unter .Stickstoffatmosphäre 30 g Enamin des Phthalimido-malonaldehydsäure-tert.-butylcstcr hinzu und läßt unter Rühren einige Minuten lang bei Raumtemperatur stehen. Man verdampft die Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum, nimmt den Rückstand in wassci lieieiii Benzol auf und erhitzt ihn 12 Stunden lang unter kontinuierlicher Wasserabscheidung am Rückfluß Man nimmt den Rückstand, der im wesentlichen aus dem Hrythro-Isomcren besieht, in 2(K) ecm Methanol auf und saugt die Kristalle ab VIaη reinigt durch sukzessives Anteigen in Wasser. Methanol und Äther. Auflösung in Dimethylformamid und Zugabe von MethanolOne lost IX, 72 μ 2.3-Dio \ o-4-aceivl-ihiomclh \ l · pyrrolidine in 300 cc of a 5% igcn methanolisehcn p-1 and brings oluolsulfonsäurclösung 2 1: hours / to reflux. The mixture formed is then returned to room temperature, cooled to 50 ° C. and 19.5 ecm of a 2N ammonium acetate solution in methanol is added dropwise to it added and allowed to stand for a few minutes at room temperature with stirring. The solvents are evaporated by distillation in vacuo, the residue is taken up in watery benzene and refluxed for 12 hours with continuous water separation. The residue, which consists essentially of the Hrythro isomer, is taken in 2 (K) ecm of methanol and sucks up the crystals VIaη cleans by successively pasting in water. Methanol and ether. Dissolution in dimethylformamide and addition of methanol
Man erhält I6,og (4<)%l Produkt. Γρ. ·-- 250 . das in Form weißer Kristalle vorliegt, löslieh in einem Methanol Chloroformgemisch, wenig löslich in reinem Methanol, unlöslich in Benzol und ÄtherOne receives 16, og (4 <)% l product. Γρ. - 250. the present in the form of white crystals, soluble in a methanol chloroform mixture, slightly soluble in pure Methanol, insoluble in benzene and ether
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this connection is in the literature not described.
Stufe (}Step (}
•-Lactam der 2-[\-tcrt.-Butoxycarbonyl->-aminomclhyIhydrochlorid]-5-aminorncthyl-2.3-dihydro- • -Lactam of 2 - [\ - tcrt.-Butoxycarbonyl -> - aminomclhyIhydrochlorid] -5-aminornethyl-2,3-dihydro-
1.3-IhJaZm^-CaTbOnSaUrC. VIIΓ (Hydrochloric!) mit R = i.-But. R, - H1.3-IhJaZm ^ -CaTbOnSaUrC. VIIΓ (Hydrochloric!) With R = i.-But. R, - H
Man trägt 16.6 g -/-Lactam der 2-U-terl.-Butox\- carbonyl - .·» - phthalimidomcthyl) - 5 - aminomcthyl-2.3-dihydro-1.3-thiazin-4-carbonsäurc in 32 ecm Dimethylformamid ein. fügt dann sehr langsam unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre 22 ecm einer 2m-Hydrazinhydratlösung in Dimethylformamid hinzu und rührt 20 Minuten lang bei Raumtemperatur Man fügt anschließend im Abstand von 30 Minuten 44 ecm I n-Chlorwasserstoffsäure hinzu, rührt 30 Minuten lang, stellt dann in Eis und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, und der Rückstand, gelöst in 30 ecm Wasser, wird mit Tierkohle behandelt. Man filtriert, dampft zur Trockne ein und kristallisiert das erhaltene Produkt in Methanol. Man wäscht mit Äther und erhält 12,5 g (97%) Produkt, das, obwohl es aus einem Threo- und Erythro-Isomerengemisch besteht, nichtsdestoweniger so wie es ist für die weitere Synthese brauchbar ist 16.6 g - / - lactam of the 2-tert-butoxy-carbonyl -. · »- phthalimidomethyl) -5-aminomethyl-2,3-dihydro-1,3-thiazine-4-carboxylic acid in 32 ecm of dimethylformamide are introduced. Then add 22 ecm of a 2m hydrazine hydrate solution in dimethylformamide very slowly with stirring and under a nitrogen atmosphere and stir for 20 minutes at room temperature and filtered. The filtrate is evaporated to dryness in vacuo and the residue, dissolved in 30 ecm of water, is treated with animal charcoal. It is filtered and evaporated to dryness and the product obtained is crystallized from methanol. It is washed with ether and 12.5 g (97%) of product is obtained which, although it consists of a mixture of threo and erythro isomers, is nonetheless useful for further synthesis as it is
Man kann nötigenfalls die Bestandteile der Mischung durch fraktionierte Kristallisation in Methanol mit 20% Wasser trennen, wobei das Erythro-Isomerc das weniger lösliche ist. Die beiden Thrco- und I ι whro-slereoisomeren 1 lydioehloride können kaum durch ihre IR- und UV-Spektralcharaktcristika unterschieden weiden, jedoch (lurch Düimscliichtchromato- !■raphie. die Irvlhro-I orm erscheint als die bewegliehsic (I rager. Kieselgel mil I luoreszenziiulikalor 3 IO m m Verdünnungsmittel, Mischung aus 60% Allylacetat. 20% Äthanol und 20% Wasser). If necessary, the constituents of the mixture can be separated by fractional crystallization in methanol with 20% water, the erythro-isomer being the less soluble. The two thro- and whro-isomeric lydio-chlorides can hardly be distinguished by their IR and UV spectral characteristics, but (by means of dichroic chromatography luorescence ulikalor 3 IO mm diluent, mixture of 60% allyl acetate, 20% ethanol and 20% water).
Aus ledern reinui slereoisomeren I lydroehlorid (i)dei aus ihrei Mischung) wird durch Auflösen in der geringsten Menge einer wäßrigen Nalnumhicarboiullösuug die freie Hase (oder die Mischung der Iicicn Hasen) in Ireiheit geselzl. die man mit Äthylacetat extrahieren kann.Made from pure leather isomeric I hydrochloride (i) The mixture of theirs) is made by dissolving in the smallest amount of an aqueous Nalnumhicarboiullösuug the free rabbit (or the mixture of rabbits) held in freedom. which one with ethyl acetate can extract.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschriebenAs far as is known, this compound is not described in the literature
Stufe IlStage Il
-Lactam dei 2-(\-( arbow χ triUlaminoi melhylaminomei hy 1-2.3-di hydro-1.3 I lna/in-4- ca ι bonsäure-Lactam dei 2 - (\ - (arbow χ triUlaminoi melhylaminomei hy 1-2.3-di hydro-1.3 I lna / in-4- ca ι bonsäure
I. ;-l .uJam uei 2-(.-»-('arbo.\y-\-aminomelh)l)-5-aminomclhyl-2.3-dihvdro-1.3-lhia/in-4-carbon'säurc. I.; -l .uJam uei 2 - (.- »- ('arbo. \ Y - \ - aminomelh) l) -5-aminomclhyl-2.3-dihvdro-1.3-lhia / in-4-carboxylic acid c.
IX mit R1 IX with R 1
:s Man trägt 12.XX g des Thico- iiinl l.rythro-lsomerengcniisches des ;·-Lactams der 2-U-tert.-Butoxycarbonyl-aniinomethylhydrochlorid)-5-amiiiomeinyi-2.3-dih\dro-].3-thiazin-4-c;trbonsäure in 320 ecm NiImmcthan cm. das mit gasförmiger Chlorwasserstoff-: s One carries 12.XX g of the thico-iiinl / rythro-isomeric compound des; · -Lactam of 2-U-tert-butoxycarbonyl-aniinomethylhydrochloride) -5-amiiiomeinyi-2.3-dih \ dro -]. 3-thiazine-4-c; trboxylic acid in 320 ecm NiImmcthan cm. that with gaseous hydrogen chloride
;.· ^äure gesättigt ist und mit einer Eis Methanol-Mischung gekühlt wird. Man leitet einen Strom gasförmiger C'hlorwasscrstoffsäurc 50 Minuten lang in tue gebildete Suspension ein und verjagt dann die C'hlorwasserstoffsäurc im Vakuum;. · ^ Acid is saturated and with an ice methanol mixture is cooled. A stream of gaseous hydrochloric acid is passed in for 50 minutes do a suspension formed and then expel the hydrochloric acid in vacuo
-s Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.-s As far as is known, this connection is in the literature not described.
2 --Lactam der 2-(\-Carboxy-n-tntylaminomethyl)-2 - Lactam der 2 - (\ - Carboxy-n-tntylaminomethyl) -
5-aminomeihvl-2,3-dihydro-1.3-thiazin-4-carbonsäure.5-aminomeihvl-2,3-dihydro-1,3-thiazine-4-carboxylic acid.
IX mit R, -- HIX with R, - H
Man sei.--i die oben erhaltene Mischung unter Stickv.oi'iaiiiiosphärc. kühlt in einem Eiswasserbad und leitet 2S ecm Triälhylamin und 24 g 1 ritylchlorid in KO ecm Methylcnchlorid ein. Man läßt bei Raumes lcmperalur unter Stickstoff eine Nacht lang stehen und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in einer Mischung aus 200 ecm Methanol und IfM)CCm Methylenchlorid und fügt 16 ecm Essigsäure hinzu. Man engt auf das halbe Volumen -ο ein. rührt eine halbe Stunde lang bei Raumtemperatur. saugt ab. trocknet und erhält 7.16! g (3X%) trityliertes Produkt der praktisch reinen Threo-Form.Let - i take the mixture obtained above Stickv.oi'iaiiiiosphärc. cool in an ice water bath and passes 2 1/2 ecm triethylamine and 24 g 1 rityl chloride in KO ecm methyl chloride. It is left to stand for one night at room temperature under nitrogen and evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in a mixture of 200 ecm of methanol and IfM) CCm methylene chloride and adds 16 ecm acetic acid. You narrow it down to half the volume -ο a. stir for half an hour at room temperature. sucks. dries and receives 7.16! g (3X%) tritylated Product of the practically pure threo form.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben. As far as is known, this compound is not described in the literature.
3 Isolierung des Erythro-Isomeren3 Isolation of the erythro isomer
Man behandelt die oben erhaltene Mutterlauge mit Tierkohle, filtriert und dampft auf dem Wasserbad unter Vakuum zur Trockne ein. Man löst das rückständige öl in 200 ecm Äther, fügt tropfenweise 20 ecm Wasser hinzu und rührt unter Stickstoffatmosphäre 4 Stunden lang bei Raumtemperatur. Man saugt ab. wäscht mit Äther, dann mit Wasser und erhält 8,368 g trityliertes Produkt, der Erythro-Form, die ein wenig Threo-Isomeres enthält.The mother liquor obtained above is treated with animal charcoal, filtered and evaporated on a water bath under vacuum to dryness. The residual oil is dissolved in 200 ecm of ether, and 20 ecm is added drop by drop Add water and stir under a nitrogen atmosphere for 4 hours at room temperature. One sucks off. washes with ether, then with water and receives 8.368 g of tritylated product, the erythro-form that a little Contains threo isomer.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this compound is not described in the literature.
4. Isomerisierung dei Erythro-Form zur Threo-Form4. Isomerization of the erythro form to the threo form
Man suspendiert 8,368 g des tritylierten Derivates der Erythro-Form in 170 ecm Methanol, kühlt auf 10 C, fügt 51,8 ecm wäßriges 3,4n-Lithiumhydroxyd hinzu und hält 3 Minuten lang bei Raumtemperatur. Man fügt anschließend Essigsäure (ungefähr 2,5 ccmi bis zur Erzielung eines schwach sauren pH-Wertes hinzu und erhitzt dann 10 Minuten lang in einem Bad von 6O0C. Man saugt ab, wäscht mit Methanol und erhält 4,728 g des tritylierten Derivates der Threo-Form. 8.368 g of the tritylated derivative of the erythro form are suspended in 170 ecm of methanol, cooled to 10 ° C., 51.8 ecm of aqueous 3,4N lithium hydroxide are added and the mixture is kept at room temperature for 3 minutes. Then added acetic acid (about 2.5 CCMI to obtain a weakly acidic pH added and then heated for 10 minutes in a bath at 6O 0 C. The precipitate is filtered off, washed with methanol, and 4.728 g of the tritylated derivative of the threo -Shape.
Die Mutterlauge wird andererseits mit Tierkohle behandelt; man nitriert, wäscht den unlöslichen Teil mit Methanol, welches man mit dem Filtrat vereinigt und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 10 ecm Äther gelöst, man fügtThe mother liquor, on the other hand, is treated with animal charcoal; if one nitrates, the insoluble part is washed with methanol, which is combined with the filtrate and evaporated to dryness in vacuo. Of the The residue is dissolved in 10 ecm of ether, one adds
1 ecm Essigsäure und 1 ecm Wasser hinzu. Man läßtAdd 1 ecm acetic acid and 1 ecm water. One lets
2 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen, saugt ab und erhält 1,673 g des tritylierten Derivates der Erythro-Form, das man wie oben beschrieben isomerisiert, um so 0,887 g des Derivates der Threo-Form zu erhalten.Stand for 2 hours at room temperature, suction and obtain 1.673 g of the tritylated derivative of the erythro form, which is isomerized as described above to give 0.887 g of the derivative of the threo form to obtain.
5. Reinigung des Threo-Isomeren5. Purification of the threo isomer
Man vereinigt die verschiedenen Produktmengen der Threo-Form, 12,77 g, fügt 10 ecm Methanol hinzu und erhitzt zum Rückfluß. Man filtriert, trocknet nach dem Waschen mit Äther und erhält 12,13 g (95%) Produkt, das für die weitere Synthese brauchbar ist.The different amounts of product of the threo form are combined, 12.77 g, 10 ecm of methanol are added and heated to reflux. It is filtered and, after washing with ether, dried. 12.13 g are obtained (95%) product that can be used for further synthesis is.
Das Produkt liegt in Form farbloser Kristalle vor. die unter Zersetzung um 240 C schmelzen (während das Erythro-Isomere unter Zersetzung um 220 C schmilzt).The product is in the form of colorless crystals. which melt with decomposition around 240 C (during the erythro isomer melts with decomposition around 220 C).
Es ist löslich in wäßrigem Alkohol, wenig löslich in Dimethylformamid und Dimethylsulfoxyd, unlöslich in den hydrophoben organischen Lösungsmitteln. It is soluble in aqueous alcohol, slightly soluble in dimethylformamide and dimethyl sulfoxide, insoluble in the hydrophobic organic solvents.
Stufe 1step 1
-,-Lactam der DL-6H,7H-cis~7-Tritylamino--, - Lactam of DL-6H, 7H-cis ~ 7-tritylamino-
3-aminomethyl-ceph-3-cm-4-carbonsäurc.3-aminomethyl-ceph-3-cm-4-carboxylic acid c.
X mil R1 - HX with R 1 - H
Man suspendiert 14,15 g des y-Lactams der Threo-Form der 2-(a-Carboxy-<*-lrilylaniino)-mcthyl-5-aminomethyl-2,3-dihydro-1.3-lhiazin-4-carbonsäure in 140 ecm wasserfreiem Pyridin und setzt unter S'ickstoffatmosphärc. Man fügt 10.2 g Dicyclohcxylcarbo diimid hinzu, rührt 5 Minuten lang und leitet 300 ecm wasserfreies Mcthylcnehlorid und dann 300 ecm wasserfreies Nitromcthan ein. Die entstandene weiße Suspension wird unter Lichtausschluß bei Raumtemperatur 65 Stunden lang stehengelassen; man saugt den kristallisierten Dicycloi.exylharnstoff ab. spült die Kristalle mit Mcthylcnehlorid, engl das 1 iliri.it und die Waschflüssigkeiten im Vakuum bis auf ' 4 des Volumens ein, behandelt mit Tierkohle, nitriert und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man kristallisiert den Rückstand, indem man mit Äther verreibt, man saugt ab und bewahrt die Mutterlaugen vom Waschen auf.14.15 g of the γ-lactam of the threo form are suspended of 2- (a-carboxy - <* - lrilylaniino) -methyl-5-aminomethyl-2,3-dihydro-1,3-lhiazine-4-carboxylic acid in 140 ecm of anhydrous pyridine and sets under a nitrogen atmosphere. 10.2 g of dicyclohexylcarbo diimide are added, the mixture is stirred for 5 minutes and 300 ecm is passed through anhydrous methyl chloride and then 300 ecm anhydrous Nitromethane a. The resulting white suspension is at room temperature with exclusion of light Let stand for 65 hours; the crystallized dicycloi.exylurea is filtered off with suction. rinses the crystals with methyl chloride 1 iliri.it and the washing liquids in a vacuum up to to '4 of the volume, treated with animal charcoal, nitrated and evaporated to dryness in a vacuum. The residue is crystallized by using Aether is rubbed in, one sucks off and the mother liquors are preserved from washing up.
Das kristalline Produkt wird in 30 ecm Äthylacctal gelöst, man fällt aus durch Zugabe von 2 ecm Wasser, verdünnt mit 35 ecm Äther und saugt 9,3 g farblose Kristalle ab. die mit einem halben Molekül Wasser solvatisicrt sind und bei ungefähr 2(X) C schmcl/cn luntcr Zersetzung).The crystalline product is dissolved in 30 ecm of ethyl acetate, it is precipitated by adding 2 ecm of water, diluted with 35 ecm of ether and sucked off 9.3 g of colorless crystals. those with half a molecule of water are solvated and are narrow at about 2 (X) C luntcr decomposition).
Durch Zugabe von Wasser zur oben erhaltenen Ätherlösung gewinnt man noch 0,18 g Piodukt zurück, das mit demjenigen der ersten Fraktion identisch ist.By adding water to the ether solution obtained above, 0.18 g of product is recovered, which is identical to that of the first fraction.
Das erhaltene Produkt ist für die weitere Synthese brauchbar.The product obtained can be used for further synthesis.
Zwecks Analyse kristallisiert man es in Methylacetat um und erhält eine wasserfreie Probe. Fp. =
ungefähr 240 C unter Zersetzung.
ίο Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur
nicht beschrieben.For the purpose of analysis, it is recrystallized from methyl acetate and an anhydrous sample is obtained. Melting point = about 240 ° C. with decomposition.
ίο As far as is known, this connection is not described in the literature.
Stufe JLevel J
-/-Lactam der DL-oHJH-cis^-Amino-S-amino-- / - Lactam of DL-oHJH-cis ^ -amino-S-amino-
methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure,methyl-ceph-3-em-4-carboxylic acid,
I mit R1 = HI with R 1 = H
Man trägt 6 g y-Lactam der DL-6 H,7 H-cis-7-Tritylamino-3-aminomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure in 42 ecm Nitromethan ein, das bei einer Temperatur von 20 C mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure gesätiiel wuHc. Man rührt 10 Minuten lang bei Raumtemperatur, verjagt dann die Chlorwasserstoffsäurc im Vakuum, fügt 60 ecm Äther hinzu, saugt ab. wäscht mit Äther und trocknet. Das so erhaltene6 g of γ-lactam of DL-6 H, 7 H-cis-7-tritylamino-3-aminomethyl-ceph-3-em-4-carboxylic acid are carried in 42 cc of nitromethane, which at a temperature of 20 C seeded with gaseous hydrochloric acid grow. The mixture is stirred for 10 minutes at room temperature, then expels the hydrochloric acid in vacuo, adds 60 ecm of ether, sucks off. washes with ether and dries. The thus obtained
2s Hydiochlorid · ird in 30 ecm Äthanol unter Stickstoffatmosphäre eingetragen, man fügt rasch unter Rühren 2,3 ecm Triäthylamin hinzu und rührt 10 Minuten lang weiter. Man stellt in Eis, saugt ab, wäscht mit Äthanol, dann mit Äther und erhält 2,6 g (93%)2s hydrochloride is dissolved in 30 ecm of ethanol under a nitrogen atmosphere entered, one adds 2.3 ecm of triethylamine rapidly with stirring and stirs for 10 minutes long on. It is placed in ice, filtered off with suction, washed with ethanol, then with ether and 2.6 g (93%) are obtained
jo Produkt, das ohne weitere Reinigung für die Herstellung des acylierten Derivates oder zur Spaltung geeignet ist.jo product that can be used for manufacturing without further purification of the acylated derivative or is suitable for cleavage.
Zwecks Analyse kristallisiert man das Produkt in Form des Hydrochlorides in Wasser um und setztFor the purpose of analysis, the product is recrystallized in water in the form of the hydrochloride and set
js die Base durch Zugabe von Triäthylamin in Freiheit. Das Produkt ist löslich in Wasser, Dimethylsulfoxyd und Dimethylformamid, wenig löslich in Äthanol und unlöslich in Äther.js the base by adding triethylamine in freedom. The product is soluble in water, dimethyl sulfoxide and dimethylformamide, and is sparingly soluble in ethanol and insoluble in ether.
Analyse für CnII9O2N1S = 211,24:Analysis for C n II 9 O 2 N 1 S = 211.24:
Berechnet ... C 45.49. H 4,30, N 19,90, S 15,18%; gefunden ... C 45,7, 114,5, N 20,0, S 14.9",,.Calculated ... C 45.49. H 4.30, N 19.90, S 15.18%; found ... C 45.7, 114.5, N 20.0, S 14.9 "".
1R-Spcktrum in gereinigtem Paraffinöl:1R spectrum in purified paraffin oil:
/(-Lactam bei 1754 cm ',/ (- Lactam at 1754 cm ',
-/-Lactam bei 1684 cm ',
Doppelbindung C = C 1647 cm '
und mehrere andere Absorptionen im OM- und NH-Gcbicl.- / - Lactam at 1684 cm ',
Double bond C = C 1647 cm '
and several other absorptions in the OM and NH-Gcbicl.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this compound is not described in the literature.
Spaltung des y-Lactams der DL-öH^H-cis^-Amino-3-aminomcthyl-ccph-3-cm-4-carbonsäure Cleavage of the γ-lactam of DL-öH ^ H-cis ^ -amino-3-aminomethyl-ccph-3-cm-4-carboxylic acid
Man löst 3 g reine D( -)-Weinsäure in 15 ecm Wasser.trägt 3,17 gy-Lactam der DL-6 H,7H-cis-7-Amino-3-aminomcthyl-ccph-3-em-4-carbonsäure ein und fügt dann 15 ecm Methanol hinzu. Das Tartrat kristallite sicrt. Man fügt erneut 15 ecm Methanol hinzu, rührt 5 Minuiien lang, saugt ab, wäscht mit Methanol und dann mitÄther. Man erhält 2,16 g(80%)dcsdiastc--coisomcrcnSalzes,[λ]i," = +77 -i- l,5"(c = 1%,Wasser).3 g of pure D (-) - tartaric acid are dissolved in 15 ecm of water 3.17 gy-lactam of DL-6 H, 7H-cis-7-amino-3-aminomethyl-ccph-3-em-4-carboxylic acid and then adds 15 ecm of methanol. The tartrate crystallites. Another 15 ecm of methanol is added and the mixture is stirred 5 minutes long, siphoned off, washed with methanol and then with ether. 2.16 g (80%) of dcsdiastc - coisomcrcnSalzes, [λ] i, " = +77 -i 1.5 "(c = 1%, water).
Man verreibt das oben erhaltene Tartrat 5 MinutenThe tartrate obtained above is triturated for 5 minutes
fts lang in 17 ecm Äthanol und fügt dann tropfenweise 1,9 ecm Triäthylamin hinzu. Man rührt 15 Minuten lang bei Raumtemperatur, saugt ab, wäscht mit Äthanol und Äther und erhält 1,2 g y-Laelam derfts long in 17 ecm ethanol and then adds drop by drop 1.9 ecm triethylamine added. The mixture is stirred for 15 minutes at room temperature, filtered off with suction, washed with Ethanol and ether and get 1.2 g of y-Laelam
709 51V465709 51V465
17 1817 18
L( + l-oHJH-cis-T-Amino-S-aminomethyl-ceph-S-em- lischen pH-Wertes, man engt auf den Wasserbad beiL (+ l-oHJH-cis-T-Amino-S-aminomethyl-ceph-S-emic pH-value, one concentrates on the water bath
4-carbonsäure, (*]? = + 226° ± 3r (c = 1 %, Wasser). 35° C unter Vakuum ein, gibt den Rückstand zu 20 ecm4-carboxylic acid, (*]? = + 226 ° ± 3 r (c = 1%, water). 35 ° C under vacuum, gives the residue to 20 ecm
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Litera- Äthanol, saugt ab, wäscht mit Äthanol und Äther,As far as known, this compound is in the litera- Ethanol, sucks off, washes with ethanol and ether,
tür nicht beschrieben. ~ Man erhält 1,48 g y-Lactam der D(-)-6H,7H-cis-door not described. ~ 1.48 g of y-lactam of D (-) - 6H, 7H-cis-
Ausgehend von der Mutterlauge des obigen Tar- 5 T-Amino-S-aminomethyl-ceph^-em-^carbonsäüre.Starting from the mother liquor of the above Tar-5 T-amino-S-aminomethyl-ceph ^ -em- ^ carboxylic acid.
trates kann man das andere Isomere erhalten. Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Litera-trates one can get the other isomer. As far as is known, this connection is in the literature
Man verTährt wie folgt: Zur Mutterlauge gibt man tür nicht beschrieben.
Triäthylamin bis zur Erzielung eines schwach alka-Proceed as follows: Do not add to the mother liquor as described.
Triethylamine until a weakly alkaline
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR156898 | 1968-06-27 | ||
FR156898 | 1968-06-27 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
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DE1932504A1 DE1932504A1 (en) | 1970-01-15 |
DE1932504B2 true DE1932504B2 (en) | 1977-03-17 |
DE1932504C3 DE1932504C3 (en) | 1977-10-27 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |