Verfahren zur Herstellung von 2,2-disubstituierten 3-Acyl-5 azido-thiazolidin-4-carbonsäuren oder Säurederivaten davon
Im Hauptpatent Nr. 497 448 wird ein Methodikverfahren zur Herstellung von 2,2-disubstituierten 3-Acyl-5a-azido-thiazolidin-4-carbonsäuren oder Säurederivaten davon unter Schutz gestellt, das zur Darstellung von wertvollen Zwischenprodukten und insbesondere bei der erstmaligen synthetischen Herstellung der 7-Amino-cephalosporansäure und ihrer Derivate Anwendung fand und zu dieser eigenartigen Synthese besonders geeignet ist, und das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine, in Sss-Stellung eine reaktionsfähige,
durch eine anorganische oder eine starke organische Säure veresterte Hydroxygruppe enthaltende 2,2-disubstituierte 3-Acyl-thiazolidin-4-carbonsäure oder ein Säurederivat davon mit einem Salz der Stickstoffwasserstoffsäure umsetzt.
Es wurde nun gefunden, dass sich das im Hauptpatent unter Schutz gestellte Verfahren besonders gut durchführen lässt, wenn man als Salz der Stickstoffwasserstoffsäure ein Ammoniumazid verwendet.
Im Ausgangsmaterial ist eine, durch eine anorganiche Säure veresterte Hydroxygruppe insbesondere eine, durch eine starke Mineralsäure, wie eine Halogenwasserstoffsäure, z. 13. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoffoder Jodwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, eine, durch eine starke organische Säure veresterte Hydroxygruppe eine, durch eine starke organiche Carbonsäure, z. B. 4-Nitrobenzoesäure, oder eine starke organische Sulfonsäure, z. B. Methansulfon-, p-Toluolsulfon-, p-Brombenzolsulfon- oder p- oder m-Nitrobenzolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe.
Ammoniumazide sind insbesonere organische Ammoninmazide, wie ein tetraaliphatisches Ammonium- azid, z.B. Tetraalkyl-ammonium-azid, wie Tetra äthyl-, Cetyltrimethyl- oder Cetyltriäthylammoniumazid oder Trialkyl-phenylalkyl-ammonium-azid, wie Benzyltriäthyl- oder Benzyltrimethyl-ammonium-azid.
Diese Azidverbindungen werden vorteilhafterweise in Gegenwart von Lösungsmitteln, z.B. Methylenchlorid, Acetonitril, Benzol, Dioxan, Tetrahydrophan, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Phosphorsäure-tridimethylamid, oder Gemischen davon, verwendet.
Die obige Reaktion wird unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss, unter Druck und/oder in einer Inertgasatmosphäre, vorgenommen.
In erhaltenen Verbindungen können Substituenten nach an sich bekannten Methoden in andere übergeführt werden. Erhaltene Säurederivate, wie Ester, können in die freie Säure umgewandelt werden, ohne dass die Acylgruppe, besonders eine leicht abspaltbare Acylgruppe, wie die tert.-Butyl-oxycarbonylgruppe, in 3-Stellung entfernt wird. So lässt sich eine Carbodiphe nylmethoxygruppe unter sauren Bedingungen, z.B. in Gegenwart von katalytischen Mengen einer Säure, wie Trifluoressigsäure, in eine freie Carboxylgruppe umwandeln.
Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren oder Destillieren, durch Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder anderen Verfahren in die einzelnen Isomerer, getrennt werden. Erhaltene Racemate können durch Bilden eins Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven, salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder in die Antipoden getrennt werden.
Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach Ausgangsstoffe in Form von, während der Reaktion gebildeten rohen Reaktionsgemischen verwendet werden.
Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den als besonders bevorzugt aufgeführen Verbindungen gelang.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind 2,2-disubstitmerte 3-Acyl-5a-azido-thiazolidin-4-carbon-säuren und deren funktionellen Derivate, insbesondere Verbindungen der Formel VIIa
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worin Ac für eine Acylgruppe, besonders eine der oben erwähnten Acylgruppen, steht, X das disubstituierte Kohlenstoffatom des Thiazolidinringes bedeutet und Rt für eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe steht.
Acylreste Ac sind in erster Linie solche, welche in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten der 7-Amino-cephalosporansäure vorkommen, wie der Thienylacetyl-, z. B. 2-Thienylacetyl-, Chloräthylcarbamyl- oder Phenylacetylrest, oder leicht abspaltbare Acylreste, wie der Rest eines Halbesters der Kohlensäure, z. B. der tert.-Butyloxycarbonylrest, oder irgendwelche andere geeignete Acylreste organischer Säuren.
Der Rest -X- steht insbesondere für die Gruppe der Formel
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worin Ry und Rs für Kohlenwasserstoff-, insbesondere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, z. B. Athyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder vorzugsweise Methylgruppen, sowie aromatische, insbesonere Phenylgruppen, oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Phenylalkyl-, z.B. Benzyl- oder Phenyl äthylgruppen, sowie für funktionell abgewandelte, insbesondere veresterte Carboxylgruppen, wie Carboniederalkoxy-, z. B. Carbäthoxy- oder Carbomethoxygruppen, oder wenn zusammengenommen, für einen bivalenten Kohlenwasserstoff-, insbesondere bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie eine Niederalkylen-, z.
B. 1,4-Butylen- oder 1,5-Pentylengruppe, sowie eine Phthaloylgruppe, oder für eine Oxo- oder Thionogruppe stehen. Die obgenannnten Kohlenwasserstoffreste sind unsubstituiert oder können z.B. durch Niederalkyl-, wie Methyl- oder Äthylgruppen, Niederalkoxy-, wie Methoxy- oder Athoxygruppen, Halogen-, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Halogenalkyl-, wie Trifluormethylgruppen oder andere geeignete Gruppen, substituiert sein.
Die Gruppe Rt steht für eine freie oder vorzugsweise funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, insbe andere eine veresterte Carboxylgruppe. Letztere ist mit zur Veresterung von Carbonsäuren geeigneten Hydroxyverbindungen jeglicher Art, insbesondere mit aliphatischen Alkoholen, wie Alkanolen, insbesondere Niederalkanolen, z. B.
Methanol, Äthanol, n-Propanol oder tert.-Butanol, cycloaliphatischen Alkoholen, wie Cycloalkanolen, z.B. Cyclohexanol, oder araliphatischen Alkoholen, wie Phenylalkanolen, z.B. Benzylalkohol oder Diphenylmethanol, sowie mit Phenolverbindungen, verestert, wobei die obgenannten Hydroxyverbindungen unsubstituiert sind oder Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Trifluormethylgruppen oder insbesondere Halogenatome sowie andere Gruppen als Substituenten enthalten können; besonders geeignet als die Carbonsäure veresternde substituierte Hydroxyverbindungen sind halogenierte Niederalkanole, wie 2,2,2-Trichlor äthanol.
Andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppen Rt sind z.B. stickstoffhaltige funktionell abgewandelte Carboxylgruppcn, wie Carbamylgruppen, welche am Stickstoffatom unsubstituiert oder durch gegebenenfalls Nideralkyl-, freie, veresterte oder verätherte Hydroxy-, wie Niederalkoxy-, Aralkoxy-, Niederalkanoyloxy- oder Aroyloxygruppen oder Halogenatome, Nitro- oder Tri fluormethylgruppen enthaltende aliphatische, alicy elische, aromatische oder araliphatische Kohlenwaserstoffreste oder heterocyclische Reste aromatischen Charakters, wie Nideralkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenylniederalkyl-, Phenyl-niederalkyliden- oder Pyridylreste, sowie durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxylgruppen, wie den oben erwähnten Gruppen dieser Art, durch phosphorhaltige Reste, oder durch Acylreste,
wie Reste von Carbonsäuren, z.B. Reste von Halbestern oder Halbamiden der Kohlensäure oder Niederalkanoylreste, oder von Sulfonsäuren, wie Arylsulfonsäuren, z. B. Phenylsul(onylreste, mono- oder disbstituiert sein können, sowie Nitrilgruppen oder Azidocarbonylgruppen, sowie gegebenenfalls am Stickstoff z. B. durch die oben erwähnten Substituenten der Carbamylgruppe mono- oder polysubstituierte Hydrazino-carbonyl- oder Azocarbonylgruppen.
Die im obigen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe sind insbesondere die Verbindungen der Formel
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worin Ac, Rt und X die oben gegebene Bedeutung haben und Y für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe steht. Letztere ist eine der oben erwähnten veresterten Hydroxylgruppen, insbesondere eine mit einer der genannten starken organischen Carbon- oder Sulfonsäuren oder einer Halogenwasserstoffsäure veresterten Hydroxylgruppen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen können z. B. nach dem in der Patentschrift 497449 beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Eine Lösung von 81,17 g Benzyl-triäthylammonium-azid in 500 ml Acetonitril wird zu 83,65 g rohem L-2,2-Dimethyl-3 -tert.-butyloxy carbonyl-5,B-chlor-tlliazolidin- 4-carbonsäure-methylester zugegeben und das Gemisch wird bis zum Bilden einer klaren braunen Lösung geschüttelt, während 141/, Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und unter vermindertem Druck konzentriert. Die erhaltene Kri stallmasse wird in 1Q00 ml Wasser und 1000 ml Pentan aufgenommen; die organische Phase wird mit 1080 ml Wasser gewaschen und die vereinigten wässrigen Phasen mit 500 ml, dann mit 250 ml Pentan zurückgewaschen.
Die beiden ersten Extrakte (1500 ml) werden zusammengenommen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 40 ml Pentan gelöst, die Lösung mit 10 g eines Aktivkohlepräparats behandelt, durch ein Filterhilfsmittel (Celite) filtriert und das Filtrat, zusammen mit etwa 1000 ml Waschflüssigkeit eingedampft.
Der ölige Rückstand kristallisiert aus 32 g Pentan beim Stehen während 16 Stunden bei -15 . Das Produkt wird abfiltriert, mit kaltem (-15 ) Pentan gewaschen und getrocknet, und aus 34 g, dann aus 17 g und 20 g Pentan wie beschrieben unkristallisiert. Das erhaltene Produkt wird zusammen mit den aus den Mutterlaugen gewonnenen Produkten erneut aus 20g Pentan kristallisiert, indem man die Lösung sehr langsam auf Zimmertemperatur bringt; nach dem Aufhören der Kristallbildung lässt man während 3 Stunden bei 7 , 3 Stunden bei 0 , 2 Tage bei -15 und 2 Stunden bei -180 bis -22" stehen.
Die Flüssigkeit wird abgesogen und das feste Material unter vermindertem Druck getrocknet; man erhält so den L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5a-azido- thiazoi idin-4-carbons äure-methylester, F. 55-56 . Eine weitere Menge des Produkts wird durch Konzentrieren der Mutterlauge auf ein Volumen von 2 ml, Kühlen bei -15" und Umkristallisieren erhalten.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: Eine Lösung von 0,582 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxy- carbonyl-5,8-hydroxy-thiazolidin- 4-carbonsäure-methylester in 2 ml Dioxan wird mit 0,405 g Triäthylamin, dann mit 3 ml einer 1-molaren Lösung von Thionylchlorid in Dioxan versetzt; die Temperatur steigt auf 40450.
Nach 2'/ Minuten wird die Suspension bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mehrere Male mit total 30 ml Äther extrahiert. Der Äther wird abgedampft und der Rückstand bei 600 während etwa 15 Minuten unter Wasserstrahlpumpenvakuum getrocknet. Der so erhaltene L-2,2-Dimethyl-3 -tert. butyloxycarbonyl-53-chlor-thiazolidin- 4-carbonsäure-methylester wird ohne weitere Reinigung verwendet; er enthält nur Spuren des entsprechenden 5ss-chlor-esters.
Den Ausgangsstoff erhält man ebenfalls durch Behandeln von 5,82 g L-2,2-Dimethyl-3 -tert. butylo ycarbonyl-5ss-hydroxy-thiazolidin- 4-carbonsäure-methylester in 20 ml Dioxan mit 5,6 ml Triäthylamin und, nach dem Abkühlen auf 10 , mit 30 ml einer 1-molaren Lösung von Thionylchlorid in Dioxan unter Rühren.
Nach 3 Minuten (ein Niederschlag wird gebildet und Schwefeldioxyd entweicht) werden 250 ml Toluol zugegeben, es wird während einer Minute gerührt, filtriert und mit 50 ml Toluol nachgewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden auf 10 gekühlt und wie derem filtriert. Das Filtrat wird uner vermindertem Druck bei 25-30 eingedampft. Der braune ölige Rückstand wird in 150 ml Pentan aufgenommen, unlösliches Material abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand kann destilliert werden; man gewinnt den leicht gelblichen L-2,2-Dimethyl-3-tert.- butyloxycarbonyl-5ss-chlor-thiazolidin4-carbonsäure-methylester bei s0-85"/0,001ml Hg, der keinen entsprechenden 5a-Chlorester enthält.
Er kristallisiert und schmilzt bei 35-370; [a]2 D=+164 +1 (C = 1,05 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsspektrum (in Methylenchlorid) mit Banden bei 5,68 5,88, 7,38,z, 7,52, 8,35Ct, 8,62y, 9,22,a, 9,35,u, 10,10,c4 und 11,65je.
Beispiel 2
Eine Lösung von 1,006 g L-2,2-Dimethyl-3 -tert. butyloxycarbonyl-5ss-chlor-thiazolidin- 4-carbonsäure-methyl-ester in 5 mol Methylenchlorid wird mit einer Lösung von 1,85 g Beuzyl-triäthylammonium-azid in 5 ml Methy lcnchlorid behandelt und das Gemisch während 2 Stunden und 10 Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nach dem Einengen unter vermindertem Druck werden 30 ml Pentan zum gelblichen Rückstand gegeben; es wird während einigen Minuten kräftig gerührt, der Niederschlag abfiltriert und mit total etwa 50 ml Pentan mehrmals gewaschen.
Das Filtrat und die Wascllflüssigkeit werden bei 50 unter vermindertem Druck eingeengt, der gelbliche ölige Rückstand wird aus 1 g Pentan wie im Beispiel 1 beschrieben kristallisiert.
Mani erhält so den erwünschten L-2,2-Dimethyl-3 -tert.butyloxycarbonyl-5a-azido-thiazolidin 4-carbonsäure-metllylester; eine weitere Menge erhält man aus der Mutterlauge.
Das Benzyl-triäthylammonium-azid kann wie folgt erhalten werden: Eine Suspension von 893 g eines Adsorptionsharzes in Chloridform (Amberlite IRA 410) in 400 ml Wasser wird in eine Chromatographierkolonne mit 8 cm Durchmesser gefüllt. Man lässt 1000 ml Wasser durchfliessen, gefolgt von einer Lösung von 140 g Natriumazid in 1000 ml Wasser, wobei die Lösung innert einer Stunde aufgezogen wird. Der Überschuss des Natriumazids wird mit 1750 ml Wasser ausgewaschen und innerhalb einer Stunde eine Lösung von 242 g Ben zyl-triäthylammoniumchlorid in 1000 ml Wasser aufge- zogen, wobei man das Eluat von diesem Moment an sammelt und mit 1500 ml Wasser nachwäscht. Das Eluat und die Waschflüssigkeit werden bei 12 mm Hg im Rotationsverdampfer eingedampft.
Der erhaltene farblose Sirup wird in 250 ml eines 1:1-Gemisches von Methylenchlorid und Acetonitril aufgenommen und die Lösung wiederum unter vermindertem Druck eingedampft. Der glasartige Rückstand wird bei 50 /0,1 mm Hg getrocknet; dabei kristallisiert das erwünschte, äusserst hygroskopische Benzyl-triäthylammonium-azid, F.
ca. 1001100 C.
Beispiel 3
Eine Lösung von 0,997 g L-2,2-Dimethyl-3 -tert.- butyloxycarbonyl-5a-chlor-thiazolidin 4-carbonsäure-methylester in 5 ml Methylenchlorid wird auf -180 gekühlt und mit einer Lösung von 1,51 g Benzyl-triäthylammonium-azid in 10 ml Methylenchlorid versetzt; das Gemisch wird während 6 Stunden bei -20" gehalten und dann wie in Beispiel 2 beschrieben aufgearbeitet. Das nahezu farblose öl wird aus 0,95 g Pentan durch 20stündiges Stehenlassen bei -15" kristallisiert, abfiltriert und bei -15 mit Pentan gewaschen.
Mutterlaugen und Wasch- flüssigkeiten werden durch eine Kolonne mit 0,3 g eines Aktivkohlepräparats filtriert und der Rückstand des Eluats aus einer kleinen Menge Pentan kristallisiert.
Man erhält so den erwünschten L-2,2-Dimethyl-3-tert. butyloxycarbonyl-5a-azido-thiazolidin- 4-carbonsäure-methylester in sehr guter Ausbeute und Reinheit.
Beispiel 4
Eine Lösung von 0,16 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.- butyloxyvarbonyl-5a-azido-thiazolidin- 4-carbonsäure-diphenylmethylester in 2 ml Benzol wird mit 0,15 ml Anisol, gefolgt von 0,15 ml Trifluoressigsäure, versetzt, 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Benzol gelöst und die Lösung zweimal mit je 10 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach dem Ansäuren mit Zitronensäure wird die wässrige Lösung mit Methylenchlorid extrahiert, der organische Extrakt getrocknet und eingedampft und der viskose Rückstand zweimal aus Hexan kristallisiert.
Man erhält so die reine L-2,2-Dimethyl-3-tert. butyloxycarbonyl-5,-azido-thiazolidin- 4-carbonsäure der Formel
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F. 1161170; Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 3,25je, 4,75,u, 5,82u und 5,87.