CH497446A - Verfahren zur Herstellung von Hydrazinothiazolidinverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Hydrazinothiazolidinverbindungen

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CH497446A CH1696965A CH1696965A CH497446A CH 497446 A CH497446 A CH 497446A CH 1696965 A CH1696965 A CH 1696965A CH 1696965 A CH1696965 A CH 1696965A CH 497446 A CH497446 A CH 497446A
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von Hydrazinothiazolidinverbindungen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Methodikverfahren zur Herstellung von Hydrazinothiazolidinverbindungen, das zur Darstellung von wertvollen Zwischenprodukten und insbesondere bei der erstmaligen synthetischen Herstellung der 7-Amino-cephalosporansäure und ihrer Derivate Anwendung fand und zu dieser eigenartigen Synthese besonders geeignet ist.



   7-Amino-cephalosporansäure kommt folgende Formel zu:
EMI1.1     
 Derivate sind in erster Linie N-Acylverbindungen, worin Acylreste insbesondere diejenigen von wirksamen N Acylderivaten der   7-Amino-cephalosporansäure,    wie der   Thienylacetyl-,    Cyanacetyl-, Chloräthylcarbamyl- oder Phenylacetylrest, oder leicht abspaltbare Acylreste, wie der Rest eines Halbesters der Kohlensäure, z.B. der tert. Butyloxycarbonylrest, bedeuten.



   Die Synthese dieser für die Herstellung wertvoller Arzneimittel wichtigen Verbindung und ihrer Derivate beruht auf der Idee, von einer 3,5-unsubstituierten 2,2disubstituierten Thiazolidin-4-carbonsäure, z.B. einer Verbindung der Formel I
EMI1.2     
  auszugehen und die neuartige Synthese beispielsweise gemäss folgendem Formelschema durchzuführen:
EMI2.1     
  
Die Verbindung IX wird wie folgt in die erwünschte 7-Amino-cephalosporansäure und deren Derivate übergeführt:
EMI3.1     
  
Die als Zwischenprodukt verwendete Verbindung der Formel X wird wie folgt hergestellt:

  :
EMI4.1     

Zu den als Zwischenprodukte wertvollen Hydrazinothiazolidinverbindungen der Formel
EMI4.2     
 worin Ac für eine Acylgruppe steht, X das disubstituierte Kohlenstoffatom des Thiazolidinrings bedeutet, R1 für eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe steht und jede der Gruppen Ra und Rb den Rest eines Alkohols bedeutet, gelangt man überraschenderweise, indem man eine Verbindung der Formel
EMI4.3     
 mit einem Azodicarbonsäureester der Formel   RaOCC-     -N=N-COORb umsetzt. Wenn erwünscht, kann in einer erhaltenen Verbindung ein Substituent in einen anderen übergeführt und/oder ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren getrennt werden.



   In den erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind Acylreste Ac in erster Linie solche, welche in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten der 7-Amino -cephalosporansäure vorkommen, wie z.B. der Thienylacetyl-, Chloräthylcarbamyl- oder Phenylacetylrest, oder leicht abspaltbare Acylreste, wie der Rest eines Halbesters der Kohlensäure, z.B. der   tert.Butyloxycarbonyl-    rest.



   Der Rest -X- steht insbesondere für die Gruppe der Formel
EMI4.4     
 worin R3 und R4 für Kohlenwasserstoff-, insbesondere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, z.B. Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder vorzugsweise Methylgruppen, sowie aromatische, insbesondere Phenylgruppen, oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Phenylalkyl-, z.B. Benzyl- oder Phenyl äthylgruppen, sowie für funktionell abgewandelte, insbesondere veresterte Carboxylgruppen, wie Carbo-niederalkoxy-, z.B. Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppen, oder, wenn zusammengenommen, für einen bivalenten Kohlenwasserstoff-, insbesondere bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie eine Niederalkylen-, z.B. 1,4 Butylen- oder 1,5-Pentylengruppe, sowie eine Phthaloylgruppe oder für eine Oxo- oder Thionogruppe stehen.



  Die obgenannten Kohlenwasserstoffreste sind unsubstituiert oder können z.B. durch Niederalkyl-, wie Methyloder Äthylgruppen, Niederalkoxy-, wie Methoxy- oder Äthoxygruppen, Halogen-, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Halogenalkyl-, wie Trifluormethylgruppen oder andere geeignete Gruppen substituiert sein.



   Die Gruppe R1 steht für eine freie oder vorzugsweise funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, insbesondere eine veresterte Carboxylgruppe. Letztere ist mit zur Veresterung von Carbonsäuren geeigneten Hydroxyverbindungen jeglicher Art, insbesondere mit aliphatischen Alkoholen, wie Alkanolen, insbesondere Niederalkanolen, z.B. Methanol, Äthanol, n-Propanol oder tert.Butanol, cycloaliphatischen Alkoholen, wie Cycloalkanolen, z.B. Cyclohexanol, oder araliphatischen Alkoholen, wie Phenylalkanolen, z.B. Benzylalkohol, sowie mit Phenolverbindungen, insbesondere Phenol, oder mit N-Hydroxy-stickstoffverbindungen, wie Hydroxamsäuren, z.B.



  N-Hydroxycarbaminsäureester, wie -methylester, oder N-Hydroxyimiden, z.B. N-Hydroxysuccinimid, verestert, wobei die obgenannten Hydroxyverbindungen unsubstituiert sind oder Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Nitro- oder Trifluormethylgruppen oder insbesondere Halogenatome sowie andere Gruppen als Substituenten enthalten können; besonders geeignet als die Carbonsäure veresternde substituierte Hydroxyverbindungen sind halogenierte Niederalkanole, wie   2,2,2-Trichloräthanol.   



   Andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppen R1 sind z.B. stickstoffhaltige funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, wie Carbamylgruppen, welche am Stickstoffatom unsubstituiert oder durch, gegebenenfalls   Niederalkyl-, freie, versterte oder verätherte Hydroxy-, wie Niederalkoxy-, Aralkoxy-, Niederalkanoyloxy- oder Aroyloxygruppen oder Halogenatome, Nitro- oder Trifluormethylgruppen enthaltende, aliphatische, alicyclische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste oder heterocyclische Reste aromatischen Charakters, wie Niederalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenyl-niederalkyl-, Phenyl-niederalkyliden- oder Pyridylreste, sowie durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxylgruppen, wie den oben erwähnten Gruppen dieser Art, durch phosphorhaltige Reste, oder durch Acylreste, wie Reste von Carbonsäuren, z.B.

  Reste von Halbestern oder Halbamiden der Kohlensäure oder Niederalkanoylreste, oder von Sulfonsäuren, wie Arylsulfonsäuren, z.B.



  Phenylsulfonylreste, mono- oder disubstituiert sein können, sowie Nitrilgruppen, Azidocarbonylgruppen oder, gegebenenfalls am Stickstoff z.B. durch die oben erwähnten Substituenten der Carbamylgruppe mono- oder polysubstituierte Hydrazinocarbonyl- oder Azocarbonylgruppen.



   Reste von Alkoholen Ra und Rb sind z.B. die Reste der oben erwähnten, zur Veresterung der Carboxylgruppen R, geeigneten Alkohole, insbesondere von aliphatischen Alkoholen, wie Niederalkanolen oder substituierten, in erster Linie halogenierten Niederalkanolen.



   Erfindungsgemäss kann die Reaktion z.B. so durchgeführt werden, dass man den Thioäther mit dem Azodicarbonsäurediester in Ab- oder Anwesenheit eines Verdünnungsmittels, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, jedoch unterhalb der Zersetzungstemperatur des verwendeten Azodicarbonsäureesters, wenn notwendig, in einer Inertgasatmosphäre und/oder unter erhöhtem Druck, verarbeitet.



   In erhaltenen Verbindungen können Substituenten in andere übergeführt werden; so kann ein erhaltenes Säurederivat, wie ein Ester, nach an sich bekannten Methoden in die freie Säure umgewandelt werden, ohne dass die Acylgruppe, besonders eine leicht abspaltbare Acyl gruppe, wie die tert.Butyloxycarbonylgruppe, in 3-Stel lung entfernt wird. So lässt sich eine Carbo-niederalkoxy-, wie die Carbomethoxygruppe, durch Behandeln mit ver dünnter Lauge, wie Kalilauge, zur freien Carboxylgruppe verseifen. In eigenartiger Weise lässt sich sodann z.B.



   eine mit einem 2,2,2-Trihalogenäthanol, besonders 2,2,2 Trichloräthanol, veresterte Carboxygruppe mittels redu zierender Mittel in die freie Carboxylgruppe überführen.



   Geeignete Reduktionsmittel sind chemische Reduktions mittel, wie naszierender Wasserstoff, erhalten z.B. durch die Einwirkung von Metallen, Metallegierungen oder  -amalgamen auf wasserstoffabgebende Mittel, wie Zink,
Zinklegierungen, z.B. Zinkkupfer, oder Zinkamalgam in
Gegenwart von Säuren, wie organischen Carbonsäuren, z.B. Essigsäure, oder Alkoholen, wie Niederalkanolen, Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kaliumamalgam oder
Aluminiumamalgam, in Gegenwart von feuchtem Äther oder von Niederalkanolen, ferner Alkalimetallen, z.B.



   Lithium, Natrium oder Kalium, oder Erdalkalimetallen, z.B. Calcium, in flüssigem Ammoniak, gegebenenfalls unter Zugabe von Alkoholen, wie eines Niederalkanols.



   Ferner kann ein Ester mit einem 2,2,2-Trihalogenätha nol, insbesondere   2,2,2-Trichloräthanol,    durch Behandeln mit stark reduzierenden Metallsalzen, wie Chrom-II verbindungen, z.B. Chrom-II-chlorid oder Chrom-II acetat, vorzugsweise in Gegenwart von wässrigen Me dien, enthaltend mit Wasser mischbare organische Lö sungsmittel, wie   Niederalkanole,    Niederalkancarbonsäu ren oder Äther, z.B. Methanol, Äthanol. Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther oder Diäthylenglykol-dimethyläther, in die freie Säure übergeführt werden.



   In einer Verbindung mit freier Carboxygruppe kann diese nach an sich bekannten Methoden in ihre Derivate, z.B. in ihre Ester, Amide, Hydrazide oder Azide, umgewandelt werden. So kann sie z.B. durch Behandeln mit einer Diazoverbindung, wie einem Diazo-niederalkan, z.B. Diazomethan oder Diazoäthan, oder einem Phenyl -diazo-niederalkan, z.B. Diphenyldiazomethan, od. durch Umsetzen mit einer zur Veresterung geeigneten Hydroxyverbindung, wie z.B. einem Alkohol einer Phenolverbindung oder einer N-Hydroxy-stickstoffverbindung, z.B. einer Hydroxamsäure, in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodiimids, z.B.

  Dicyclohexylcarbodiimid, sowie von Carbonyldiimidazol, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion eines Salzes oder Säure mit einem reaktionsfähigen Ester der Hydroxyverbindung, besonders eines Alkohols, und einer starken anorganischen Säure oder einer starken organischen Sulfonsäure, wenn erwünscht, in Gegenwart einer salzbildenden Base, verestert werden. Amide, wie N-Sulfonylamide, können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Behandeln der erhaltenen freien Carbonsäure mit einem Sulfonylisocyanat, erhalten werden.



   Eine funktionell abgewandelte Carboxygruppe in einer erhaltenen Verbindung kann nach an sich bekannten Methoden auch in eine andere funktionell abgewandelte Carboxygruppe übergeführt werden, z.B. veresterte Carboxygruppen durch Umesterung, wie Behandeln mit einer Hydroxyverbindung in Gegenwart eines Umesterungskatalysators. Ferner können Ester und insbesondere aktivierte Ester, wie z.B. Ester mit N-Hydroxystickstoffverbindungen oder mit Halogenameisensäureester gebildete Anhydride, durch Umsetzen mit anderen Hydroxyverbindungen, wie Alkoholen oder Phenolen, sowie mit Ammoniak, primären oder sekundären Aminen oder Hydrazin in andere Ester, bzw. in Amide oder Hydrazide  übergeführt werden.

  In einer erhaltenen Amid- oder Hydrazidverbindung mit einem wasserstoffenthaltenden
Stickstoffatom kann dieses nachträglich substituiert werden, z.B. durch Behandeln mit einem Carbonsäure- oder Sulfonsäurederivat, wie einem -halogenid, und/oder einem reaktionsfähig veresterten Alkohol oder mittels anderen geeigneten Reagentien; ein N-unsubstituiertes Amid kann z.B. durch Dehydrierung in die Nitrile umge wandelt werden.



   Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden in die einzelnen Isomeren auf getrennt werden, z.B. aufgrund von physikalisch-chemi schen Unterschieden, wie durch fraktioniertes Kristalli sieren oder Destillieren, Kolonnen- oder Dünnschicht chromatographie, sowie Bildung von Gemischen von diastereoisomeren Salzen, Auftrennung der erhaltenen
Gemische in die einzelnen Salze und Freisetzen der iso lierten Salze, oder anderen zur Trennung von Isomeren gemischen geeigneten Verfahrensmassnahmen.

 

   Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungs formen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Ver bindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die rest lichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt wer den, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abge brochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten, z.B. von Salzen, verwendet oder wäh rend der Reaktion gebildet werden.  



   Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.



   Die im obigen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe sind teilweise bekannt; neue Ausgangsstoffe können entweder nach an sich bekannten Verfahren oder wie unten beschrieben hergestellt werden. Vorzugsweise enthalten Ausgangsstoffe, welche sich zur Herstellung der bevorzugten   2,2- di substituierten      3-Acyl-5 -hydrazino-thiazoli-    din-4-carbonsäuren, in welchen beide Stickstoffatome der Hydrazinogruppe durch je eine veresterte Carboxylgruppe substituiert sind, und deren Derivaten eignen, keine sauren Gruppen, d.h. in den entsprechenden Ausgangsstoffen ist die   4Carboxylgruppe    vorzugsweise funktionell abgewandelt, beispielsweise verestert.



   Die neuen 5-unsubstituierten 2,2-disubstituierten 3 -tert. Butyloxycarbonyl -   thiazolidin - 4 -    carbonsäuren und deren Derivate, vor allem Ester sowie stickstoffhaltige Säurederivate, besonders die Amide, Hydrazide, Azide oder Nitrile solcher Säuren, wie Säuren der Formel IIa
EMI6.1     
 worin die Gruppe X die oben gegebene Bedeutung hat, und deren Ester sowie stickstoffhaltigen funktionellen Derivate, insbesondere Amide, Hydrazide, Azide oder Nitrile, insbesondere die Säure der Formel IIb
EMI6.2     
 und deren Ester, vorzugsweise Niederalkyl- und Halogen-niederalkylester, sowie stickstoffhaltige Säurederivate, wie Amide, Hydrazide, das Azid oder Nitril, welche neben anderen N-Acylverbindungen im obigen Verfahren als besonders bevorzugte Ausgangsstoffe verwendet werden, können erhalten werden,

   wenn man ein Kohlensäuredihalogenid und tert.Butanol direkt mit einer 3,5unsubstituierten 2,2-disubstituierten Thiazolidin-4-carbonsäure oder stufenweise mit einem Ester davon umsetzt und, wenn erwünscht, eine erhaltene Säure in ein Derivat, besonders in einen Ester, sowie in ein stickstoffhaltiges Säurederivat, wie ein Amid, Hydrazid, Azid oder Nitril, oder ein erhaltenes Derivat, z.B. einen Ester, in die Säure oder in ein anderes Derivat, z.B. einen anderen Ester, sowie in ein stickstoffhaltiges Säurederivat, z.B.



  ein Amid, Hydrazid, Azid oder Nitril, umwandelt.



   Die obige Reaktion zur Herstellung der spezifischen Ausgangsstoffe kann z.B. so durchgeführt werden, dass man die 5-unsubstituierte 2,2-disubstituierte Thiazolidin -4-carbonsäure, insbesondere eine Säure der Formel Ia
EMI6.3     
 mit einem Gemisch eines Kohlensäuredihalogenids, insbesondere von Phosgen, und tert.Butanol behandelt, wobei ein tert.Butyloxycarbonylhalogenid, insbesondere das tert.Butyloxycarbonylchlorid, gebildet wird. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in Gegenwart einer Base, wie organischen Base, z.B. Pyridin, Collidin oder Tri äthylamin, sowie in An- oder Abwesenheit eines zusätzlichen Lösungsmittels, zweckmässig unter Kühlen und/ oder in der Atmosphäre eines inerten Gases, z.B. Stickstoff, vorgenommen.



   Die stufenweise Einführung des tert.Butyloxycarbonylrestes in einen Ester der 3,5-unsubstituierten 2,2-disubstituierten Thiazolidin-4-carbonsäure, besonders einen Ester der Säure der Formel Ia, wird z.B. durch Behandeln des Esters mit einem Kohlensäuredihalogenid und Umsetzen des so erhaltenen 5-unsubstituierten 2,2-disubstituierten 3-Halogencarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäureesters mit tert.Butanol oder einem geeigneten metallorganischen Derivat davon durchgeführt.



   Behandeln des Esters mit einem Kohlensäuredihalogenid, insbesondere mit Phosgen, wird vorzugsweise in Anwesenheit einer geeigneten Base, z.B. Dimethylanilin oder Pyridin, in Ab- oder vorteilhafterweise Anwesenheit eines Lösungsmittels, wenn notwendig, unter Kühlen und/oder in einem geschlossenen Gefäss und/oder in der Atmosphäre eines inerten Gases, z.B. Stickstoff, vorgenommen.



   Der als Zwischenprodukt erhaltene 3-Halogencarbonyl-, insbesondere   3-Chlorcarbonyl-thiazolidin-4-carbon-    säureester, wird mit tertiärem Butanol, vorzugsweise unter Erwärmen und, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss, wobei als säurebindendes Mittel z.B. Isobutylen verwendet werden kann, durchgeführt, kann aber auch mit einer geeigneten metallorganischen Verbindung des tert.Butanols, wie z.B. einem tert.Butyloxymagnesium-halogenid, wie -chlorid, -bromid oder besonders -jodid, oder einem Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kalium-tert.butylat, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen und/oder in einem geschlossenen Gefäss und/ oder in der Atmosphäre eines inerten Gases vorgenommen werden.



   In einer nach dem obigen Verfahren erhaltenen Säure kann die Carboxygruppe nach an sich bekannten Methoden funktionell abgewandelt, wie z.B. verestert oder amidiert, werden, oder in einem erhaltenen Säurederivat kann die funktionell abgewandelte Carboxylgruppe in die freie oder in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe umgewandelt werden; diese zusätzlichen Verfahrensschritte werden wie oben beschrieben vorgenommen.



   Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.  



   Beispiel I
219,3 g   L -2,2 -    Dimethyl-3-tert. butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester und 1165 g Azo-dicarbonsäure-dimethylester werden in einem mit Rührer und Rückflusskondenser ausgerüsteten trockenen Glasgefäss unter Rühren und Ausschluss von Luftfeuchtigkeit während 45 Stunden bei 102- 1080 erhitzt. Darauf wird die auf etwa   45 - 500    abgekühlte Flüssigkeit in ein Zentrifugiergefäss gebracht, angeimpft und über Nacht unter Verschluss stehengelassen. Der Überschuss des Azo-dicarbonsäure-dimethylesters wird durch etwa Sminütiges Zentrifugieren bei   2800rpm.    vom kristallinen Material abgetrennt und letzteres mit total etwa 500 - 600 ml Benzol aufgerührt.

  Das Gemisch wird wiederum zentrifugiert, die überstehende Lösung abdekantiert und das kristalline Material mit einem   3 :    7-Gemisch von Hexan und Äther (Totalvolumen 500-600ml) wiederum aufgerührt und zentrifugiert. Das erhaltene kristalline Produkt wird abfiltriert und mit dem Hexan-Äther-Gemisch gewaschen; man erhält so den L-2,2-Dimethyl-3-tert.bu    tyloxycarbonyl-5p- (N,N'-dicarbomethoxy-hydrazino)-thi    azolidin-4-carbonsäuremethylester der Formel
EMI7.1     
 welcher bei 136- 137,50 schmilzt; tO]D =   +980    + 10 (c = 1,45 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei   2,95 ,    5,70-5,90   ju,      7,35,      7,50;1l,      8,61 y 9,35  > , 10,06 lF, 10,34 y und 11,65.   



   Die anfallenden Filtrate werden verdampft und das zurückbleibende öl unter Hochvakuum destilliert, wobei der Überschuss an Azo-dicarbonsäuredimethylester durch Destillation, Kp. etwa 900/0,5 mm Hg, zurückgewonnen wird. Das zurückbleibende rote viskose öl wird in 4000 ml Essigsäureäthylester gelöst und 4mal mit 1500 ml eiskalter 0,1-n Natronlauge extrahiert und dann 3mal mit 2000 ml eiskaltem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird die organische Lösung verdampft und man erhält ein klares gelbes viskoses öl, welches durch Zugabe von Hexan und einer kleinen Menge Äther kristallisiert.

  Das kristalline Produkt wird mit einer   7 : 3-Mischung    von Hexan und Äther gewaschen und getrocknet; man erhält so eine weitere Menge des   L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5p-    -(N,N'- carbomethoxy-hydrazino)   - thiazolidin - 4 -    carbonsäuremethylesters, wobei weiteres Material aus der Mutterlauge isoliert werden kann.



   Beispiel 2
Ein Gemisch von 2,39 g   L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyl-      oxycarbonyl - thiazolidin      -4- carbonsäureamid    und 10 g Azo-dicarbonsäure-diäthylester wird während 12 Stunden bei 1000 erhitzt und der Überschuss des Azo-dicarbonsäurediäthylesters unter vermindertem Druck bei 900 abdestilliert. Der Rückstand wird wiederum in 9 g des Azo-dicarbonsäurediäthylesters durch Erwärmen gelöst und das Gemisch während 17 Stunden bei   105 - 1100    erhitzt. Der   überschuss    des Azo-dicarbonsäure-diäthylesters wird abdestilliert und der Rückstand an einer, mit Benzol beladenen Kolonne von 100g wasserfreiem Silicagel chromatographiert.



   Fraktio- Lösungsmittel Volumen Gewicht tionen (in ml) (in g)
1 Benzol 250 0,46
2 do. 250 0,22
3 Benzol, enthaltend 200 0,01
10% Essigsäureäthyl ester
4 do. 200 0,03
5 Benzol, enthaltend 200 0,28
20% Essigsäureäthyl ester
6 do. 200 0,58
7 do. 200 0,68
8 do. 200 0,4
9 do. 200 0,48
10 do. 200 0,36
11 do. 200 0,25
12 do. 200 0,28
13 do. 200 0,28
14 do. 200 0,23
15 do. 200 0,16
16 do. 200 0,14
17 Benzol, enthaltend 200 0,21
30% Essigsäureäthyl ester Die Fraktionen 7 und 8 werden zusammengenommen und aus Hexan und einer kleinen Menge von Methylenchlorid umkristallisiert; das erhaltene Produkt stellt den Hydrazodicarbonsäurediäthylester, F.   134 ,    dar.

 

   Die Kristallisations-Mutterlauge wird mit den Fraktionen   9 - 15    des Chromatogramms vereinigt. Die Fraktionen 16 und 17 werden zusammengenommen, an 12g Aluminiumoxyd (Aktivität IV) chromatographiert, wobei die, nach dem Vorwaschen mit   50ml    Benzol, mit 50 ml Methylenchlorid eluierte Fraktion (0,196 g) mit der Mutterlauge und den Fraktionen   9 - 15    zusammen an 135 g Aluminiumoxyd (Aktivität IV) erneut chromatographiert wird.



   Fraktio- Lösungsmittel Volumen Gewicht tionen (in ml) (in g)
1 Benzol 250 0,03
2 do. 250 0,01
3 Benzol, enthaltend 250 0,15
5% Essigsäureäthyl ester
4 do. 250 0,29
5 do. 250 0,18
6 do. 250 0,16
7 Benzol, enthaltend 250 0,35
10% Essigsäureäthyl ester
8 do. 250 0,34
9 Benzol, enthaltend 250 0,61
20% Essigsäureäthyl ester
10 do. 120 0,14
11 do. 250 0,17
12 do. 250 0,05   Die Fraktionen   9 - 12    und die durch die erneute Chromatographie der Fraktionen 16 und 17 des ersten Chromatogramms mittels   50ml    Methylenchlorid, enthaltend 10% Essigsäureäthylester, eluierte Fraktion werden vereinigt;

   das so erhaltene L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5p-(N,N' -dicarbäthoxy-hydrazino)-thiazolidin-4 -carbonsäureamid der Formel
EMI8.1     
 ist ein glasartiges Material,   [a]    =   + 210    + 10 (c = 0,98 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,85  , 2,95  , 5,85  , (breit), 6,25  , 7,35   p,    7,45   L,    8,18  , 8,60  , 9,25   FL    und 9,45  . Aus den Fraktionen   7 - 8    des zweiten Chromatogramms erhält man nach erneutem Chromatographieren an Aluminiumoxyd (Aktivität IV) eine weitere Menge des erwünschten Produktes.



   Beispiel 3
Eine Lösung von 2,082 g   L-2,2-Dimethyl-3-tertbutyl-    oxycarbonyl - thiazolidin - 4 - carbonsäureamid in 8,15 g Azo-dicarbonsäure-dimethylester wird während 45 Stunden bei 1050 erhitzt. Der Überschuss des Azo-dicarbonsäure-dimethylesters wird bei etwa 800/0,5 mm Hg abdestilliert, der Rückstand in 1000 ml Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung 3mal mit   50ml    Wasser gewaschen. Nach dem Verdampfen erhält man ein viskoses Produkt, welches an 240 g eines Diatomeenerde-Präparates chromatographiert wird.

  Das erwünschte L-2,2   -Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5p-(N,N'-dicarbometh-    oxy-hydrazino)-thiazolidin-4-carbonsäureamid wird mit einem   1:1-Gemisch    von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert und das Eluat wiederum an 85g eines Diatomeenerdepräparates (Florisil) chromatographiert.



  Das gewonnene Produkt der Formel
EMI8.2     
 wird am Hochvakuum bei 500 getrocknet; es ist amorph,    = = +180 t 1,50 (c = 1,518 in Chloroform); In-    frarot - Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei   2,85 ,    2,95  , 5,75-5,90    > ,    6,25  . 6,72  ,   6,95 !19    7,05    y      7,25 , 7,35-7,50p, 8,15 , 8,6211, 9,25p, 9,4 41, 10,30 .   



  und   11,63 p.   



   Beispiel 4
Ein Gemisch von 3,5 g   L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyl-    oxycarbonyl - thiazolidin-4-carbonsäure-N-methyl-N-phenylsulfonylamid und 10,5 ml Azo-dicarbonsäure-dimethylester wird während 65 - 70 Stunden bei 1050 erhitzt.



  Nach dem Abkühlen wird der Überschuss des Azo-dicarbonsäure-dimethylesters bei   60 - 700/0,1 mm    Hg entfernt und das als Rückstand erhaltene rote öl an einer Kolonne von 320 g eines Diatomeenerde-Präparats (Florisil) chromatographiert. Mit Benzol und 98:2- und 95:5 Gemischen von Benzol u. Essigsäureäthylester (total 1500 ml) werden nur Spuren eluiert.

  Mit   2200ml    eines 9:1 Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester erhält man den Hauptteil des erwünschten L-2,2-Dimethyl-3    tert.butyloxycarbonyl-5c-(N,N' -dicarbomethoxy-hydrazi-    no)-4-carbonsäure-N-methyl-N-phenylsulfonyl-amids der Formel
EMI8.3     
 welches nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Hexan bei 161 - 1630 schmilzt; [α]D20 = +81     +    10 (c = 1,065 in Chloroform);

  Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,95  , 5,70   (Schul   ter), 5,84 , 5,94 (Schulter), 7,48  , 8,18 , 8,55  ,    9,33   und   11,65 p;    Ultraviolett-Absorptionsbanden (in Äthanol)   zAmax    224   mp    (E = 11 200), 260   mp    (E = 1100), 267 m  (E = 1350) und 2,73   miu    (E = 1100).



   Beispiel 5
Eine Lösung von 2,58   y    des L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl - thiazolidm-4-carbonsäure-methylesters in 14 g Azo-dicarbonsäure-diäthylester wird in einem ölbad während 30 Stunden bei 1200 erhitzt. Der Überschuss des Reagens Azo-dicarbonsäure-diäthylester wird bei   1000/0,1 mm    Hg abdestilliert und der rote viskose Rückstand in 60 ml warmem Benzol gelöst. Die Lösung wird an einer Kolonne, enthaltend 220g eines Diatomeenerdepräparates in Benzol, chromatographiert. Mit 300 ml Benzol wird kein Material und mit 500 ml eines   19:1-Gemisches    von Benzol und Essigsäureäthylester eine kleine Menge   nicht reagierten    Ausgangsmaterials eluiert.

  Mit   1950ml    des   19:1-Gemisches    von Benzol und Essigsäureäthylester erhält man den L-2,2-Dimethyl   -3- tert.    butyloxycarbonyl-5p-(N,N'-dicarbäthoxy-hydrazino)-thiazolidin-4-carbonsäure-methylester der Formel
EMI8.4     
 als farblosen Sirup, [α]D = +910 + 10 (c = 1,12 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylen  chlorid) bei 2,95    > ,      5,70 y,      5,83 in,    7,35    > ,    7,52   u      8,25 ,    8,60 und 9,45   ,.   



   Beispiel 6
Ein Gemisch von 2,8 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyl   oxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthyl-    ester und 12 g   Azo-dicarbonsäure-dimethylester    wird während 47 Stunden bei 1000 erhitzt. Der Überschuss an Azo-dicarbonsäure-dimethylester wird bei 1000/0,1 mm Hg abdestilliert und der orange gummiartige Rückstand an 240 g eines Diatomeenerdepräparates (Florisil) chromatographiert.

  Mittels Benzol, enthaltend 5% Essigsäureäthylester, wird zuerst eine kleine Menge des Ausgangsmaterials und darauf der erwünschte L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl - 5p - (N,N' - dicarbomethoxy -hydrazino)   -thiazolidin-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthyl-    ester der Formel
EMI9.1     
 als öl   eluiert, CX]D20    = +630 (c = 1 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,90   y    und 5,80   y    (breit).



   Beispiel 7
Ein Gemisch von 2,208 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-thiazolidin -4- carbonsäure-methylester und 4,57 g Azo-dicarbonsäure-2,2,2-trichloräthylester in 5 ml Chlorbenzol wird während 24 Stunden bei einer Badtemperatur von 1200 erhitzt. Nach dem Verdampfen unter vermindertem Druck wird das Reaktionsgemisch mit Toluol und Benzol verdünnt und die Lösungsmittel erneut verdampft. Der erhaltene Rückstand wird an 400 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) in Benzol chromatographiert.

  Mit 700 ml von 99: 1- bis   93 : 7-Gemischen    von Benzol und Essigsäureäthylester wird nicht reagierter L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-thiazolidin-4 -carbonsäure-methylester eluiert; durch weiteres Eluieren mit total 600 ml von 91: 9- bis 86 - 14-Gemischen von Benzol und Essigsäureäthylester erhält man den erwünschten   L -2,2 -    Dimethyl-3-tert.   butyloxycarbonyl-5p-      =LN,N' - di-(carbo-2,2,2-trichloräthoxy)-hydrazino]-thiazo-    lidin-4-carbonsäure-methylester der Formel
EMI9.2     
 welcher als nichtkristallines Produkt Infrarot-Absorptionsbanden (Methylenchlorid) bei   2,97,u,      3,4211,    5,65   p      (Schulter), 5,77y, 5,90cm, 6,75So, 7,38 7,54y, 8,33 ,      9,10 , 9,60Se,

   und 10,1011 zeigt. Eine weitere Menge    des erwünschten Produktes kann mit total 1100 ml von 82:18- bis   60: 40-Gemischen    von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert werden.



   Der im obigen Beispiel verwendete Azo-dicarbonsäure-2,2,2-trichloräthylester wird wie folgt hergestellt:
Zu 270 g flüssigem Phosgen werden bei - 300 194 ml Trichloräthanol zugegeben, ohne dass eine Reaktion stattfindet. Das Reaktionsgemisch wird bei der gleichen Temperatur mit 500 ml absolutem Tetrahydrofuran verdünnt und dann tropfenweise bei   -400    mit 162 ml Pyridin behandelt, was ein sofortiges Ausfallen von Pyridin-hydrochlorid zur Folge hat. Kurz vor Beendigung der Zugabe des Pyridins erwärmt sich das Reaktionsgemisch innerhalb von 30 Sekunden   von -30    auf +350; die Reaktion wird durch Eintauchen des Reaktionsgefässes in ein Gemisch von Aceton und Trockeneis aufgehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann unter einer Stickstoffatmosphäre während einer Stunde unter Kühlen im Kühlgemisch und 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.

  Nach dem Filtrieren der farblosen Kristalle werden diese mit   1500ml    absolutem Äther gewaschen und die trübe organische Lösung durch eine etwa 2-3 cm dicke Schicht von Magnesiumsulfat filtriert, unter vermindertem Druck konzentriert und destilliert. Man erhält den Chlor-Kohlensäure-2,2,2-trichloräthylester bei   52-530/9-10    mm Hg.



   Etwa die Hälfte von 211,87 g des Chlor-carbonsäure -2,2,2-trichloräthylesters werden langsam während 30 Minuten zu einer eisgekühlten Lösung von 27,5g Hydrazinhydrat in 250 ml Äthanol gegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches bei   10 - 160    gehalten wird. Nach Verdünnen mit 175 ml Äthanol wird die zweite Hälfte des Ausgangsmaterials gleichzeitig mit 53 g Natriumcarbonat in 100 ml Wasser zugetropft (Zugabezeit 20 Minuten; Temperatur   15-200).    Nach Zugabe von weiteren 20 ml Äthanol und 50 - 75 ml Wasser wird das Gemisch während 30 Minuten bei   10 - 150    gerührt.



  Das Gemisch ist leicht sauer. und man gibt 50 ml einer gesättigten Natriumcarbonatlösung zu (pH etwa 7). Nach weiteren 30 Minuten Rühren wird das Gemisch 3mal mit je 250 ml und dann mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert; die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft (600/
10 mm   Hg;    dann 600/0,1 mm Hg). Man erhält ein farbloses öl, welches sofort kristallisiert und in 500 ml siedendem Cyclohexan gelöst wird; man erhält nach dem Abkühlen den farblosen kristallinen Hydrazo-dicarbonsäure -2,2,2-trichloräthylester, welcher während 48 Stunden bei   700/10 mm    Hg getrocknet wird und nach Umkristallisieren aus Cyclohexan bei   105 - 1070    schmilzt.



   Zu einer eiskalten Mischung von   114,9 g    Hydrazodicarbonsäure-2,2,2-trichloräthylester in   300ml    Chloroform und   60ml    Salpetersäure (d = 1,4) werden unter Eiskühlen und Rühren während 10 Minuten 90 ml rauchende Salpetersäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 4 Stunden im Eisbad gerührt, die wässrige Phase mit 100 ml Chloroform extrahiert und die kombinierten organischen Lösungen 6mal mit je   150ml    Eiswasser gewaschen. Nach Zugabe von 150 ml absolutem Äther, Trocknen über Magnesiumsulfat und Verdampfen kristallisiert der Rückstand und wird während einer Woche im Dunkeln stehengelassen, wobei man stickstoffhaltige Gase von Zeit zu Zeit unter vermindertem Druck entfernt. 

  Durch Umkristallisieren aus etwa 500 bis 600 ml siedendem Hexan erhält man den erwünschten   Azo-dicarbonsäure-2,2,2-trichlor-äthylester,    welcher nach   Umkristallisieren aus Hexan bei 109,5- 110,50 schmilzt; Infrarot-Absorptionsbanden (Methylenchlorid) bei 5,59   y,    7,32  , 8,33   zur    9,45  , 9,85   ju    und   12,30 u;    Ultraviolett Absorptionsbanden (Cyclohexan)   #max    =   415 mm      (  =    35). Aus der Mutterlauge kann eine weitere Menge des erwünschten Produkts erhalten werden.



   Beispiel 8
Zu einer Lösung von 2,82g L-2,2-Dimethyl-3-tert.   butyloxycarbonyl-5p-(N.N' -    dicarbäthoxy-hydrazino) - thiazolidin-4-carbonsäure-methylester in 20 ml Dioxan und 10 ml Wasser werden in einer Stickstoffatmosphäre und bei Zimmertemperatur während 18 Stunden 7 ml 1-n wässrige Natronlauge unter Rühren zugegeben. Nach weiteren 9 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit 150 ml Wasser verdünnt, dann mit 150 ml und mit 100 ml Äther extrahiert, und die organischen Extrakte werden mit 100 ml Wasser gewaschen. Die wässrigen Lösungen werden vereinigt, durch Zugabe von 3 g Zitronensäure angesäuert und 3mal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert.

  Die organischen Extrakte werden   Imal    mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft und man erhält die ölige L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl -5- (N,N' - dicarbäthoxy-hydrazino) - thiazolidin-4-carbonsäure der Formel
EMI10.1     
    [X]D20    = +710   #    10 (c = 1,109 in Chloroform); In frarot-Absorptionsbanden (Methylenchlorid) bei   2,96!j,       5,72,u    (Schulter), 5,86   z    (breit),   7,34 u,    8,64  ,   8,96,u,   
9,24   und   11,51 .   



   Durch Wiederveresterung von 0,19g der erhaltenen
Säure mit Diazomethan in Äther erhält man den L-2,2    -Dimethyl-3-tert. butyloxycarbonyl - 5p - (N,N' - dicarbäth-    oxy- hydrazino) -thiazolidin - 4 - carbonsäure - methylester,    IZ]D20 = +760 + 10 (c = 0,877 in Chloroform), dessen   
Infrarotspektrum mit demjenigen des nach Beispiel 5 erhaltenen Produktes identisch ist.



   Beispiel 9
Zu einer unter einer Stickstoffatmosphäre gehaltenen
Lösung von 5,06 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbo    nyl - 5p - (N,N'    - dicarbomethoxy-hydrazino)-thiazolidin-4  -carbonsäure-methylester in 40 ml Dioxan und 20 ml
Wasser werden während 20 Stunden 12,8 ml 1-n wäss rige Natronlauge, jeweils 0,2 ml auf einmal, unter Rüh ren zugegeben. Nach weiterem 24stündigem Rühren bei   Zimmertemperatur    wird die Lösung nach Zugabe von etwa 50 ml Wasser in einem kalten Wasserbad vorsichtig konzentriert, dann 2mal mit   100ml    Äther gewaschen, mit Eis behandelt und mit einer 10%igen Lösung von
Zitronensäure bis pH etwa 3 angesäuert. Die saure Lö sung wird 3mal mit je 200 - 250 ml Methylenchlorid extrahiert, die organischen Extrakte über Magnesium sulfat getrocknet, filtriert und verdampft.

  Man erhält so die weisse amorphe L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbo    nyl - Sf3 - (N,N' - dicarbomethoxy-hydrazino)-thiazolidin-4-     -carbonsäure der Formel
EMI10.2     
 welche während einigen Stunden unter Hochvakuum bei 800 getrocknet wird, und aus einer kleinen Menge Äther oder Methylenchlorid kristallisiert; nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Cyclohexan schmilzt sie bei 1740 (Zersetzung);   [jn    =  +860 + 10 (c = 1,32 in Chloroform);

  Infrarot-Ab   sorptionsbanden (Methylenchlorid) bei 2,95u, 3,0-4,0,u    (breit),   5,7-5,9y    (breit),   7,35 - 7,61l    (breit), 8,65    Su,    8,95  ,   9,40 ,u,    10,35   und   11,511   
Beispiel 10
Zu einer Lösung von 1,15g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl -   5    - (N,N'-dicarbomethoxy-hydrazino) -thiazolidin-4-carbonsäure in 20 ml wasserfreiem Benzol werden 0,42ml Triäthylamin und 0,42ml Benzolsulfonylisocyanat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Feuchtigkeitsausschluss bei Zimmertemperatur gerührt, dann in eine Lösung von 0,6 g Zitronensäure in 80 ml Wasser ausgegossen und die wässrige Lösung 3mal mit Methylenchlorid extrahiert.

  Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft und das erhaltene Rohprodukt mittels Gegenstromverteilung (6 Scheidetrichter; untere und obere Phase je 80 ml) zwischen Benzol und Phosphatpuffer (pH      6) gereinigt. Die Fraktionen 1-3 werden vereinigt und aus einem Gemisch von Äther und Hexan kristallisiert; man erhält so das reine L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5p-(N,N'- dicarbomethoxy-hydrazino)-thiazolidin-4-carbonsäure-N-phenylsulfonyl-amid der Formel
EMI10.3     
 dessen Analysepräparat bei 113 - 1170 scchmilzt;   []D20=       -100    + 10 (c = 0,932 in Chloroform);

  Infrarot-Absorptionsbanden (Methylenchlorid) bei   2,9611    5,85   IL    und   7,22 ;    Ultraviolett-Absorptionsbanden (Äthanol)   imax    =   222 mm    (s = 11100), 2,60 m    (±    = 8000), 2,66 m     = = 1100) und 2,73 m (s = 900).   



   Beispiel 11
Ein Gemisch von 2 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure-N-acetyl-amid und 7g Azo-dicarbonsäure-diäthylester wird unter Feuchtigkeitsausschluss während 15 Stunden auf 1000, dann während 22 Stunden auf 1100 erhitzt. Der Überschuss an Azo -dicarbonsäure-diäthylester wird abdestilliert und der   Rückstand an 100 g Silicagel chromatographiert. Das Rohprodukt wird mit einer   9:1-Mischung    von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert und zur Weiterreinigung erneut an Silicagel chromatographiert.

  Das L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl   - 5,,8 - (N,N' -    dicarbäthoxy-hydrazino) -   thiazolidin - 4 -    carbonsäure - N - acetyl-amid der Formel
EMI11.1     
 wird als farbloses öl erhalten; charakteristische Infrarot Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,99    p      (breit) 5,85   (breit) mit 6,10 (Schulter), 7,36 i, 8,25 , S,65 und 9,5 .   



   Beispiel 12
Ein Gemisch von 0,698 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyl   oxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthyl -    ester und 1,01 g Azo-dicarbonsäure-di-2,2,2-trichlor äthylester wird während 43 Stunden bei 1200 in 3 ml Chlorbenzol unter Feuchtigkeitsausschluss erhitzt. Nach mehrmaligem Verdünnen mit Toluol und Benzol und jeweiligem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand an 160 g leicht basischem Aluminiumoxyd (Aktivität II, mit Benzol aufgezogen) chromatographiert.



  Der amorphe   L -2,2-    Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl   -SP-(N,N'- dicarbo-2,2,2-trichloräthoxy-hydrazino)-thiazo-      lidin-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester    der Formel
EMI11.2     
 wird mit einem Totalvolumen von   350ml    eines   93 : 7-    Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert nach Entfernung von unreagiertem Ausgangsmaterial mittels 50-ml-Fraktionen eines Totalvolumens von 300 ml von 99:1- bis 94: 6-Gemischen von Benzol und Essigsäureäthylester.

  Das erhaltene Produkt zeigt Infrarot Absorptionsbanden (in Chloroform) bei   2,97,p,      5,6611,    5,76 , 5,90    > ,    6,75  , 7,36  , 7,56   ,    8,30   u    und   9,10,u;      IM]D    = +290 +   l0 (c    = 0,68 in Chloroform).



   Beispiel 13
Eine Lösung von 0,407 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5ss-(N,N'-dicarbomethoxy-hydrazino) -thiazo lidin-4-carbonsäure und 0,1391 g p-Nitrophenol in 12 ml Methylenchlorid wird mit 0,206g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt; es tritt sofortige Gelbfärbung ein und der N,N'-Dicyclohexylharnstoff beginnt auszufallen. Nach 4stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in ein Gemisch von Äther und Methylenchlorid aufgenommen und die Harnstoffverbindung abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand an 25g eines Diatomeenerde-Präparats (Florisil) chromatographiert.

  Nach dem Auswaschen mit Benzol kann der erwünschte L -2,2-Dimethyl-3-tert.   butyloxycarbonyl -5-    (N,N'- dicarbomethoxy)-thiazolidin-carbonsäure-4-nitrophenylester der Formel
EMI11.3     
 durch Eluieren mit 250 ml Benzol, enthaltend 5% Essigsäureäthylester, als viskoses gelbliches öl erhalten werden; Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid)   bei 2,95 5,6711 5,85   (breit), 6,27  , 6,53y, 6,70 , 7,45  > , 8,33  > , 8,65 , 8,87 y 9,35 , 9,8711, 10,65   und
11,6011.   



   Das obige Produkt erhält man ebenfalls durch Erhitzen eines Gemisches von 0,765 g L-2,2-Dimethyl-3 -tert.butyloxycarbonyl - thiazolidin-3 -carbonsäure-4-nitrophenylester und 3 g Azo-dicarbonsäure-dimethylester auf 1000 während 36 Stunden. Der Überschuss des Azodicarbonsäureesters wird abdestilliert und der Rückstand an 80 g eines Diatomeenerde-Präparats (Florisil) chromatographiert. Der L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl     -5 ss- (N,N' - dicarbomethoxy-hydrazino)-thiazolidin-4-car-    bonsäure-4-nitrophenylester wird nach Auswaschen mit Benzol durch Eluieren mit Benzol, enthaltend 5% Essigsäureäthylester, erhalten und ist mit dem oben beschriebenen Produkt identisch.



   Das benötigte Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:
Eine Lösung von 2,61 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure in 40 ml Methylenchlorid wird mit 1,39g 4-Nitrophenol versetzt und die erhaltene Lösung mit 2,12 g Dicyclohexylcarbodiimid behandelt. Nach wenigen Minuten beginnt der N,N'-Dicyclohexylharnstoff auszufallen; das Reaktionsgemisch wird während 16 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten, dann filtriert und das Filtrat zusammen mit den Methylenchlorid-Waschflüssigkeiten unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 25 ml Benzol gelöst, eine weitere Menge N,N'-Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und die Benzollösung wird eingedampft. Der Rückstand wird an 100g Silicagel, enthaltend 5% Wasser und zubereitet mit Benzol, chromatographiert. 

  Nach Vorwaschen mit   250ml    Benzol, enthaltend 4% Essigsäureäthylester, wird der erwünschte L- 2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-car- bonsäure-4-nitrophenylester der Formel
EMI11.4     
  mit 250 ml Benzol, enthaltend   10%    Essigsäureäthylester, als gelbliches öl eluiert.



   Beispiel 14
In ähnlicher Weise wie oben beschrieben, d.h. durch Anlagerung eines Azodicarbonsäureesters an das Säure- derivat oder Umwandlung eines   Säure-Azodicarbonsäu-    rediester-Addukts in ein   Säurederivat-Azodicarbonsäure-      diester-Addukt,    können folgende Verbindungen unter Verwendung der geeigneten Ausgangsstoffe hergestellt werden:

  :    N-IL-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5 -(N,N' -di-    carbomethoxy-hydrazino)-4-thiazolidinyl-carbonyloxy]-   -carbaminsäure-methylester; N-IL-2,2-Dimethyl-3 -tert.butyloxycarbonyl-5-(N,N'-di-    carbomethoxy-hydrazino)-4-thiazolidinyl-carbonyloxy]- -succinimid; L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5-(N,N'-dicarbo-   methoxy-hydrazino)-thiazolidin-4-carbonsäure-azid;    L-2,2-Dimethyl-3   -tert.butyloxycarbonyl-5-(N,N'-dicarb-    äthoxy-hydrazino)-thiazolidin-4-carbonsäure-N'-2,4-di-   n itrophenyl -hydrazid;    N-[L-2,2-Dimethyl-3   -tert.butyloxycarbonyl-5-(N,N'-di-      carbomethoxy-hydrazino)      -4-thiazolidinyl-carbonyl]-    triphenyl-phosphinimin;

  ; L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5-(N,N'-dicarbo- methoxy-hydrazino)-thiazolidin-4-carbonsäure-N,N-di- acetyl-amid; L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-4-cyano-5-(N,N'-   -dicarbäthoxy-hydrazino)-thiazolidin;    L-2,2-Dimethyl-3 -tert.butyloxycarbonyl-5-(N,N'-dicarbo- methoxy-hydrazino)-thiazolidin-4-carbonsäure-N'-trityl-   Hydrazid;    L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5-(N,N'-di- carbomethoxy-hydrazino)-thiazolidin-4-carbonsäure-N-   -benzyloxy-amid;    L-2,2-Dimethyl-3 -tert.butyloxycarbonyl-5-(N,N'-dicarbo- methoxy-hydrazino)-thiazolidin-4-carbonsäure-N-cyclo    hexyl-N-(N-cyclohexylcarbamyl)-amid;    L-2,2-Dimethyl-3   -tert.butyloxycarbonyl-5-(N,N'-di-    carbomethoxy-hydrazino)-thiazolidin-4-carbonsäure-N- -hydroxy-amid;

  ; L-2,2-Dimethyl-3   -tert.butyloxycarbonyl-5-(N,N'-di-      carbomethoxy-hydrazino) -thiazolidin-4-carbonsäure-N-    -(4-methoxybenzoyloxy)-amid; L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5-(N,N'-di- carbomethoxy-hydrazino)-thiazolidin-4-carbonsäure-N'-   -tert.butyloxycarbonyl-hydrazid;    N-[L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5-(N,N' -dicarbomethoxy-hydrazino)-4-thiazolidinyl-carbonyl]-N'-   -tert.butyloxycarbonyl-diimin;    L-2,2-Dimethyl-3   -tert.butyloxycarbonyl-5-(N,N'    -dicarbomethoxy-hydrazino)-thiazolidin-4-carbonsäure-   -N',N'-dimethyl-hydrazid;    L-2,2-Dimethyl-3 -tert.butyloxycarbonyl-5-(N,N'-di- carbomethoxy-hydrazino)-thiazolidin-4-carbonsäure-N-   -4-hydroxy-anilid;

  ;    L-2,2-Dimethyl-3   -tert.butyloxycarbonyl-5-(N,N'-di-    carbomethoxy-hydrazino)-thiazolidin-4-carbonsäure-N- -4-pyridyl-amid; L-2,2-Dimethyl-3   -tert.butyloxycarbonyl-5-(N,N'-di-    carbomethoxy-hydrazino)-thiazolidin-4-carbonsäure-N'- -diphenylmethylen-hydrazid; L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5-(N,N'-di- carbomethoxy-hydrazino)-thiazolidin-4-carbonsäure-N-   -acetyl-N-acetyloxy-amid,    und L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5   (N,N' -di-    carbomethoxy-hydrazino)-thiazolidin-4-carbonsäure-N- -acetyloxy-amid.



   Die im Verfahren der vorliegenden Erfindung und insbesondere in den obigen Beispielen verwendeten Ausgangsstoffe können wie folgt hergestellt werden:    Beispiel    I    Phosgen    wird während einer Stunde durch eine Lösung von 135 g L-2,2-Dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure- methylester und 93,2g Dimethylanilin in 1000ml Methylenchlorid geleitet. Während der Reaktion wird die Temperatur bei   20     gehalten. Das Lösungsmittel und der   uberschuss    an Phosgen werden vorsichtig entfernt und man erhält ein viskoses Material, welches mit 500 ml eines   4: 1-Gemisches    von Benzol und Hexan behandelt wird. Nach 10stündigem Stehen bei   0     wird das Gemisch filtriert und das Filtrat mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.

  Das Lösungs- mittel wird unter vermindertem Druck entfernt und man erhält den L-2,2-Dimethyl-3-chlorcarbonyl-thiazolidin-4- -carbonsäuremethylester als viskoses öl welches bei 95 /0,05mm Hg siedet; [α]D20 =   69     (c =   1,20    in Chloroform); charakteristische   Infrarot-Absorptionsban-    de bei 5,57     (Film).   



   Eine Lösung von 0,898 g des erhaltenen Produktes in   18 ml    tert.Butanol (über Calcium-hydrid destilliert) wird in einem geschlossenen Gefäss während 12 Stunden bei   100     erhitzt. Nach dem Verdampfen unter vermindertem Druck erhält man ein gelbes glasartiges Material, welches in 20ml Methylenchlorid gelöst wird. Die Lösung wird einmal mit 10ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrock   -net    und verdampft. Das so erhaltene gelbe   öl    wird an 15g   wasserfreiem    Silicagel chromatographiert; die   Ko-    lonne wird mit 50 ml Benzol und dann mit Benzol, welches   5SO    Essigsäureäthylester enthält, gewaschen.

  Die ersten 25 ml des Lösungsmittelgemisches enthalten kein   Material;    mit den folgenden 60ml wird ein farbloses   öl    eluiert. Der so erhaltene   L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyl-      oxycarbonyl -    thiazolidin-4- carbonsäuremethylester der Formel
EMI12.1     
 siedet bei 92-96 /0,01 mm Hg;   Cui1,20    =   77     (c = 1,50 in Chloroform), Infrarot-Absorptionsbanden (Film)   bei5,74p,5,90pund7,35 > ;    F.   18,5      -21 .   

 

   Beispiel   11   
Zu einer Suspension von 22,6 g Magnesium in 200 ml Äther wird unter Rühren eine Lösung von 134 g Methyljodid in 100 ml Äther zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann während einer Stunde bei   40     und unter einer Atmosphäre von Stickstoff erwärmt. Unter kräftigem Rühren werden 74 g tert.Butanol in 100 ml Äther tropfenweise zur   Methylmagnesiumjodidlösung    zugegeben und diese nach der Zugabe mit weiteren 950 ml tert.Butanol verdünnt; das Gemisch wird während einer Stunde  bei 400 erhitzt. Darauf werden 160g L-2,2-Dimethyl-3   chlorcarbonyl -      thiazolidin - 4 -    carbonsäuremethylester in 200 ml Äther langsam zugegeben und das Gemisch während 25 Stunden bei 400 unter einer Atmosphäre von Stickstoff gehalten.

  Der Hauptanteil des Lösungsmittels wird unter vermindertem Druck bei 400 entfernt; der Rückstand wird mit   1000ml    Eiswasser verdünnt und 4mal mit 500-ml-Portionen von Äther ausgezogen. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, und nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man ein viskoses öl, welches, in   200ml    Benzol gelöst, an 2000g Silicagel (wasserfrei) adsorbiert wird.



  Der erwünschte L-2,2-Dimethyl-tert.butyloxycarbonyl -thiazolidin-4-carbonsäuremethylester wird mit 5% Essigsäureäthylester enthaltendem Benzol eluiert; das Produkt siedet bei   92 - 960/0,01 mm    Hg und kristallisiert   beim Stehen bei - 100.   



   Das im obigen Beispiel I verwendete Zwischenprodukt wird wie folgt erhalten:
Eine Suspension von 80 g L-Cystein methylesterhydrochlorid in 1250 ml Aceton wird unter Rühren am Rückfluss während 4 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird während 2 weiteren Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, das kristalline Material wird abfiltriert und vorsichtig mit 500 ml Aceton gewaschen. Nach dem   Trocknen und Umkristallisieren aus einem 5: 1Gemisch    von Aceton und Methanol schmilzt das erwünschte L -2,2 - Dimethyl-thiazolidin - 4 - carbonsäuremethylester-hydrochlorid bei   131,5 - 134.50    (Zersetzung):   [z]D    =   -700     + 0,50 (c = 1,97 in Methanol); Infrarot-Absorptions   banden (Kaliumbromid) bei 5,76 , 7,50 7,501l und 8,0211.   



   Zu einem Gemisch von 69 g Natriumbicarbonat, 500 g Eiswasser und 500 ml Methylenchlorid werden vorsichtig und in kleinen Portionen 173,8 g L-2,2-Dimethyl -thiazolidin-4-carbonsäuremethylester-hydrochlorid zugegeben. Das Gemisch wird gerührt, die Methylenchloridphase wird abgetrennt und die wässrige Lösung 2mal mit je 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.



  Das erhaltene öl wird im Vakuum destilliert und man erhält den L-2,2-Dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester, welcher bei   520/0,4mm    Hg siedet;   [oiD    =    - 1890    (c = 1,63 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (Film) bei 3,05   ,      5,75tj,    7,00   ,a    und 7,5   .   



   Beispiel   111   
Eine Lösung von 25 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure in   100ml    trockenem Äther, enthaltend 1 ml Methanol, wird unter Kühlen in einem Eisbad portionenweise mit einer ätherischen Lösung von Diazomethan behandelt, bis die gelblichgrüne Farbe während 15 Minuten bestehen bleibt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird das gelbliche öl destilliert; die Hauptfraktion siedet bei   91 /0,15    mm Hg. Der so erhaltene   L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycar-    bonyl-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester ist mit dem nach dem Verfahren des Beispiels I erhaltenen Produkt identisch.



   Die obige Veresterung kann auch wie folgt vorgenommen werden:
Eine Lösung von 52,2 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyl   oxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure    in 100 ml trockenem Toluol wird mit 29,8g Dimethylformamid-dimethylacetal versetzt und unter einer Stickstoffatmosphäre während 5 Stunden auf 1050 erhitzt. Nach dem Abkühlen auf   0     wird das Reaktionsgemisch zweimal mit je 50 ml einer kalten   l-n    wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.



  Durch Destillation des öligen Rückstandes erhält man den L-2,2 - Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-thiazolidin -4-carbonsäure-methylester, Kp.   92 - 960/0,01 mm    Hg.



   Aus dem alkalischen Extrakt lässt sich durch vorsichtiges Ansäuern bei   OO    und Extraktion mit Äther eine kleine Menge unveränderte L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure isolieren.



   Die als Ausgangsstoff verwendete L-2,2-Dimethyl   -3- tert.    butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure wird wie folgt erhalten:
Ein Gemisch von 1800 ml Methylenchlorid, 144 ml trockenem tert.Butanol und 72 ml trockenem Pyridin wird unter einer Stickstoffatmosphäre auf   -740    abgekühlt. Unter kräftigem Rühren werden 72 g Phosgen innerhalb einer Stunde zugegeben, wobei die Temperatur auf   -710    bis   -740    gehalten wird und keine Gasentwicklung stattfindet. Das Reaktionsgemisch verfärbt sich leicht gelblich und Pyridinhydrochlorid beginnt auszufallen. Man rührt während 15 Stunden bei   740    und unter langsamen Stickstoffstrom; das Gemisch wird wiederum farblos.

  Darauf werden weitere 72 ml absolutes Pyridin und   ·    Stunde später 57,6g gepulverte L-2,2 -Dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure, letztere auf einmal, zugegeben. Es wird mit weiteren 72 ml absolutem Pyridin nachgewaschen; während der Zugabe wird darauf geachtet, dass die Luftfeuchtigkeit ausgeschlossen ist.



   Das Reaktionsgemisch wird während   21/2    Stunden   bei -740    und unter einer Stickstoffatomsphäre gerührt; das Kühlbad wird darauf durch ein Eisbad ersetzt. Nach dem Erreichen einer Innentemperatur von   0     wird das Gemisch bei dieser Temperatur während weiteren   21/2    Stunden gehalten, worauf das Eisbad entfernt wird und das Gemisch während einer weiteren Stunde gerührt wird; es verfärbt sich wiederum leicht gelblich. Das Reaktionsgemisch wird auf ein Gemisch von 2700 g Eis und eine eiskalte Lösung von 180 g Natriumhydroxyd ausgegossen und das Reaktionsgefäss mit 3600 ml eines 1: 1-Gemisches von Benzol und Äther ausgewaschen; die Waschflüssigkeit wird mit dem wässrigen Gemisch vereinigt und während 10 Minuten gerührt wobei Entfärbung eintritt.

  Die organische Phase wird abgetrennt und mit 3 Portionen von je 480 ml eiskalter 2-n Natronlauge gewaschen. Die vereinigten alkalischen Extrakte werden 5mal mit je 1400 ml Methylenchlorid gewaschen, mit Eis gekühlt, mit   1800ml    kaltem Methylenchlorid versetzt und mit fester Zitronensäure unter Rühren auf pH       4 gestellt. Nach dem Abtrennen der wässrigen Phase wird diese mit 3 Portionen von je 1800 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und die farblose Lösung wird unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 450 verdampft. Das erhaltene schwach gelbliche Öl wird während einer Stunde bei einem Druck von   0,5 mm    Hg getrocknet, in etwa   1000ml    warmem Pentan gelöst und die Lösung auf etwa 300 ml konzentriert. 

  Nach mehrstündigem Stehen bei Zimmertemperatur erhält man die L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycar   bonyl-thiazolidin-4-carbonsäure    der Formel  
EMI14.1     
 in kristalliner Form. Sie schmilzt bei   114 - 114,50,      TOS}D20     =   - 800    (c = 1,34 in Chloroform), und wird bei Zim mertemperatur mit Pentan gewaschen. Aus der Mutterlauge erhält man durch Chromatographie eine weitere Menge der erwünschten Säure.



   Die L-2,2 - Dimethyl-3-tert. butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure kann aus ihren Estern wie folgt erhalten werden:
Zu einer Lösung von 11,5 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl -   thiazolidin - 4 -    carbonsäuremethylester in
80 ml p-Dioxan und 10 ml Wasser werden über eine Zeitspanne von 21 Stunden   41,6mal      1 -n    wässrige Kalilauge zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während weiteren 20 Stunden bei Zimmertemperatur und in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Der Hauptteil des Lösungsmittels wird bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wird mit   20ml    Wasser versetzt. Die wässrige Lösung wird mit Äther extrahiert, mit Zitronensäure bei   0     angesäuert und dann mit Äther extrahiert.

  Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck eingedampft. Das viskose Material kristallisiert spontan und man erhält die reine 2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure durch Kristallisieren aus   100ml    Hexan, F.   114-114,5 ; [Z]D20    =   850    (in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden bei   5,80 lot    und   5,951s    (in Chloroform), und   5,70 lot    und 5,97   lt    (Kaliumbromid). Eine weitere Menge des Produktes erhält man aus der Mutterlauge.



   Beispiel   IV   
Ein Gemisch von 0,97 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure und 0,338 g N -Hydroxy-carbaminsäuremethylester in 25 ml Methylenchlorid wird unter kräftigem Rühren langsam über 5 Minuten mit einer Lösung von 0,78 g Dicyclohexylcarbodiimid in etwa 5 ml Methylenchlorid versetzt. Nach etwa 2 Minuten beginnt der N,N'-Dicyclohexylharnstoff auszufallen und nach 16stündigem Rühren wird der Niederschlag abfiltriert und mit trockenem Benzol gewaschen. Durch Einengen des Filtrats fällt eine weitere Menge des Harnstoffs aus und wird abfiltriert; das Filtrat wird bei 500/12 mm Hg und dann bei   500/0,1 mm    Hg verdampft und man erhält ein farbloses zähes Material, welches spontan kristallisiert.

  Durch Umkristallisieren aus einem Methylenchlorid-Hexan-Gemisch bei   - 180    erhält man den L-N-(2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbo-   nyl - 4 - thiazolidinyl    - carbonyloxy) -carbaminsäuremethylester der Formel
EMI14.2     
 welcher nach Umkristallisieren aus Hexan bei 112 bis 112,20 schmilzt;   [a] =      - 1220    (c = 0,734 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei   2,98p,      5,69 ,      5,94p,      7,40F,      8,6311      9,04,u,    9,38     10,6011 und 11,66 p.   



   Beispiel V
Eine Lösung von 4,55 g einer L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure und 10 g Trichloräthanol in   10ml    Methylenchlorid und 6 Tropfen Pyridin wird mit einer Lösung von 3,62 g Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Nach 16 Stunden wird der gebildete Dicyclohexylharnstoff abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit Benzol behandelt. Der unlösliche Anteil wird abfiltriert; das Filtrat wird an 240g eines Diatomeenerdepräparats adsorbiert.

  Der erwünschte L-2,2-Dimethyl-3 -tert.butyloxycarbonyl   - thiazolidin - 4 -    carbonsäure   2,2,2-    -trichloräthylester der Formel
EMI14.3     
 wird mit Benzol eluiert; das Produkt kristallisiert beim
Stehen und in farblosen Stäbchen aus wässrigem Me thanol, F.   69-710;      [aio20    =   700    (c = 1 in Chloroform);

  Infrarot-Absorptionsbanden bei   5,70,u    und   5,94 lot   
Aus dem obigen Ester kann die L-2,2-Dimethyl-3 -tert.butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure wie folgt zurückgewonnen werden:
Zu einer Lösung von 0,5 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.bu   tyloxycarbonyl-thiazolidin-4- carbonsäure- 2,2,2- trichlor-    äthylester in 10 ml Essigsäure und 3 ml Wasser wird
1 g frisch zubereitetes Chrom-II-acetat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden unter einer Kohlenstoffdioxyatmosphäre bei Zimmertemperatur gerührt und darauf mit   100ml    Äther und   80ml    Wasser verdünnt. Nach dem Filtrieren wird der wässrige Anteil abgetrennt und mit   80ml    Äther extrahiert; die Ätherlösungen werden zweimal mit Wasser gewaschen, vereinigt, getrocknet und verdampft.

  Der erhaltene Rückstand wird in 40 ml Äther gelöst, die Lösung mit 2 Portionen von   20ml    0,2-n Natronlauge extrahiert und die alkalischen Extrakte mit Äther gewaschen, mit kristalliner Zitronensäure angesäuert und mit 3 Portionen zu je   40ml    Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft; man erhält so die kristalline L-2,2-Dime   thyl - 3 -    tert.butyloxycarbonyl-thiazolidin   -4- carbonsäure,    welche nach dem Umkristallisieren aus Pentan bei 115 bis   1170.schmilzt;      GOC]D    =   -770    + 10 (c = 0,835 in Chloroform).



   Eine Lösung von 0,14g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthyl- ester in 3,5 ml   90'70iger    wässriger Essigsäure wird mit 1,5 g Zinkstaub versetzt und während 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Rückstand wird abfiltriert und mit 4 ml Eisessig gewaschen; das Filtrat wird mit 200 ml Benzol verdünnt und 5mal mit je 35 ml Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird am Wasser  strahlvakuum verdampft, und der Rückstand ergibt nach Umkristallisieren aus Pentan die L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure, F. 113 bis 1150.



   Beispiel VI
Zu einer Lösung von 1,305 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.   butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure    und 0,575 g N-Hydroxy-succinimid in 15 ml absolutem p-Dioxan wird tropfenweise während 5 Minuten und unter Rühren eine Lösung von 1,031 g Dicyclohexylcarbodiimid in   10ml    absolutem p-Dioxan gegeben. Nach 22stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird der entstandene N,N'-Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und mit Benzol gewaschen; das Filtrat wird eingeengt und man erhält aus dem Rückstand das kristalline L-N-(2,2-Dimethyl   -3- tert.      butyloxycarbonyl -4-    thiazolidinyl - carbonyloxy)
EMI15.1     
 welches nach Umkristallisieren aus Aceton-Cyclohexanund Methylenchlorid-Hexan-Gemischen bei   154 - 1550    schmilzt.

  Aus den Mutterlaugen erhält man zusätzliche Mengen des erwünschten Produkts.



   Beispiel VII
Eine Lösung von 1,305 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure und   0,69mal    Tri äthylamin in   10ml    Methylenchlorid wird auf 100 abgekühlt und unter Rühren mit einer bei   0     gehaltenen Lösung von 0,48 ml Chlorameisensäureäthylester in 5 ml Methylenchlorid behandelt. Nach einstündigem Rühren bei   -100    wird während 20 Minuten trockener gasförmiger Ammoniak bei -8 bis - 100 durch die Suspension geleitet, wobei Triäthylamin-hydrochlorid ausfällt. Das Gemisch wird langsam (30 Minuten) auf Zimmertemperatur gebracht und nach Zugabe von etwas Methylenchlorid während 30 Minuten mit Stickstoff belüftet. Nach 2maligem Waschen mit je 30 ml Wasser wird die organische Lösung über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

  Durch Erwärmen kristallisiert das erhaltene farblose Glas unter Hexan und einer kleinen Menge Methylenchlorid und das erwünschte   L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-thiazo-    lidin-4-carbonsäureamid der Formel
EMI15.2     
 wird aus Hexan und einer Spur Methylenchlorid bei   - 200    und zur Analyse aus Hexan umkristallisiert, F.



     113 - 1140; fa]    =   910    (c = 1,04 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (Methylenchlorid) bei 2,83   ,    2,93   ,u,    5,90    > ,    6,35   , 7,32 tL    und 7,45   Il.   



   Beispiel   Vlll   
Zu einem Gemisch von 0,5 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäureamid und 10 ml wasserfreiem Benzol wird 0,2g einer   50obigen    Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl zugegeben. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur und unter Ausschluss v. Luftfeuchtigkeit während einer Stunde gerührt und dann mit 10 ml einer Lösung von 2 ml Benzolsulfonylchlorid, verdünnt mit absolutem Benzol auf 50 ml, tropfenweise und unter Rühren während 20 Minuten und unter Ausschluss von Feuchtigkeit versetzt.



  Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden weitergerührt, mit 30 ml Benzol verdünnt und 3mal mit je 50 ml eiskalter 0,2-n Natronlauge und einmal mit 15 ml Wasser gewaschen. Das unlösliche Material wird abfiltriert und mit der kalten wässrigen Waschflüssigkeit vereinigt. 100 ml Benzol werden zum wässrigen Gemisch gegeben und dieses mit etwa 65 ml 2-n Schwefelsäure angesäuert. Die wässrige Phase wird einmal mit   75 mol    eines   1:1-Gemisches    von Benzol und Äther extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte mit 75 ml Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft.

  Das erhaltene rohe L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-thiazolidin   -4-carbonsäure-N-phenylsulfonylamid    der Formel
EMI15.3     
 wird mit Äther trituriert; man erhält so das reine Produkt, welches bei 1690 schmilzt;   [io =      - 1110      +    10 (c = 0,981 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei   2,98 ,      5,80p,      5,85 ,      6,08 ,      7,23 p, 7,34 u, 7,43  > , 7,50  > , 8,46 , 8,59 8,59,u und 9,23 ,u;    Ultraviolett-Absorptionsbanden (in Methanol)   lmax    223 mu    (± = 10600), 2,60mm (± = 870), 2,66mm (± = 1080)    und 2,73   m      (±    = 895).

 

   Beispiel   IX   
Eine Lösung von 2,61 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure in 50 ml wasserfreiem Benzol wird mit 1 ml Triäthylamin und dann mit 20 ml einer Lösung von 2 ml destilliertem Benzolsulfonyl-isocyanat, verdünnt mit wasserfreiem Benzol auf 25 ml, versetzt, wobei das zweite Reagens auf einmal zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden bei Zimmertemperatur unter Ausschluss von Feuchtigkeit stehengelassen, wobei man zu Beginn eine leicht exotherme Reaktion und eine langsame Kohlendioxyd-Entwicklung beobachten kann.

  Das Reaktionsgemisch wird mit   100ml    Äther verdünnt, 2mal mit je 30 ml kaltem   0,1-n    Natronlauge und einmal mit Wasser gewaschen; die vereinigten wässrigen Waschlösungen  werden mit 75 ml Äther extrahiert, durch Zugabe von etwa 4 g Zitronensäure auf pH 4 gestellt und 4mal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden einmal mit Wasser gewaschen und verdampft, und durch Zugabe von Äther kristallisiert man das erwünschte   L-2,2-Dimethyl-3 -tert.butyloxycarbonyl-      -thiazolidin-4-carbonsäure-N-phenylsulfonyl-amid,    F. 161 bis 1640.



   Beispiel X
Zu einer Lösung von 6 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure-N- phenylsulfonyl -amid in 30 ml Dimethylformamid und 6 ml Methyljodid werden 2 g Kalium-tert.butoxyd zugegeben; das Gemisch wird während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann langsam in 900 ml einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung unter Rühren ausgegossen. Nach einer weiteren Stunde wird der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in   200ml    Methylenchlorid aufgenommen; die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft.

  Durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid erhält man das reine L-2,2-Dimethyl-3-tert. butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure-N-methyl-N-phenylsulfonyl-amid der Formel
EMI16.1     
 welches bei   153 - 1540    schmilzt; [α]D =   710    + 10 (c = 0,794 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 5,85   iu,    5,96   7,42  ,   8,30      8,65  , 9,20,u, 9,371l, 9,95 u, 10,62 10,80,  , 11,31 ,    und   11,62 ;    Ultraviolett-Absorptionsbanden (in Äthanol)   Ar,,ax    225 m    (E    = 11 600),   260 mm      -    = 1160),   267 m  (#    =   1350) und 273 mJ    = 1100).



   Beispiel XI
Zu einer Lösung von 3 g   L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyl-    oxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure-amid in 75 ml absolutem Benzol wird 0,9 g einer etwa 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl zugegeben; das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur während einer Stunde gerührt und dann mit 16,5 ml einer Lösung von   2 mol    destilliertem Acetylchlorid, verdünnt mit absolutem Benzol auf ein Volumen von 25 ml, innerhalb von 40 Minuten versetzt. Die Temperatur steigt auf etwa   300;    man erhält eine klare gelbe Lösung, welche mit 75 ml Benzol verdünnt und dann mit je 75 ml verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen wird, wobei die wässrigen Lösungen mit 75 ml Benzol zurückgewaschen werden.

  Die Benzolextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft, der Rückstand wird in 60 ml Dioxan gelöst und mit 30 ml einer 2%igen wässrigen Kaliumcarbonatlösung behandelt. Das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt; der organische Anteil wird darauf mit 200 ml eines   1:1 -Ge-    misches von Benzol und Äther extrahiert, die Extrakte werden mit je 75 ml einer halbgesättigten und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und die Waschlösungen mit 75 ml Benzol zurückgewaschen. Die kombinierten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 80 g wasserfreiem Silicagel chromatographiert.

  Die Kolonne wird mit 800 ml Hexan, 800 ml Benzol und 800 ml eines   19:1-    Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester vorgewaschen; die nächsten 800 ml desselben Lösungsmittelgemisches und 2000 ml eines   9:1-Gemisches    von Benzol und Essigsäureäthylester werden zusammengenommen und ergeben das L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl -thiazolidin-4-carbonsäure-N-acetyl-amid der Formel
EMI16.2     
 welches nach Kristallisieren aus einem Äther-Pentan Gemisch bei   108 - 1090      schmilzt; [a]D    =   970    + 10 (c = 0,964 in Chloroform); Analysenpräparat:   fo55    =    - 1000      +    10 (c = 1,041 in Chloroform);

  Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei   3,0011,      5,70  > ,      5,8011 (Schulter), 5,88 !1 5,951 (Schulter), 6,05 p (Schul-    ter), 6,85   ,u,    7,25    >     und   7,35 .   



   Die Mutterlauge wird mit den ersten aus dem 19: 1 Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester erhaltenen Fraktionen und mit dem Rückstand der Fraktion, welche mit 400 ml eines   4:1-Gemisches    von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert wird, kombiniert und in analoger Weise an 20g wasserfreiem Silicagel erneut chromatographiert. Mit einem   9:1-Gemisch    von Benzol und Essigsäureäthylester wird eine weitere Menge des erwünschten Amids ausgewaschen.



   Beispiel   Xll   
Eine Lösung von 1,305 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure in 20 ml trockenem Aceton wird unter Rühren und Kühlen auf   60    mit 0,69 ml Triäthylamin und dann tropfenweise mit einer kalten Lösung von 0,45 ml Chlorameisensäure äthylester in   10ml    Aceton versetzt, wobei mit   10ml    Aceton nachgewaschen wird. Nach 20minütigem Rühren bei   0     wird eine kalte Lösung von 0,65 g Natriumazid in 5 ml Wasser und 20 ml Aceton zum   auf -50    bis 30 abgekühlten Reaktionsgemisch, enthaltend den L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure -carbäthoxyester, zugetropft. 

  Das Kühlbad wird dann entfernt und die Lösung nach 25minütigem Rühren mit einem grossen Überschuss an Eis und Wasser verdünnt und dreimal mit je   100ml    Methylenchlorid extrahiert.



  Die organische Lösung wird dreimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und vorsichtig im Wasserstrahlvakuum verdampft. Der klare viskos-ölige Rückstand kristallisiert beim Kratzen spontan und wird unter Hochvakuum getrocknet. Man  erhält so das L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl -thiazolidin-4-carbonsäure-azid der Formel
EMI17.1     
 welches aus Pentan umkristallisiert werden kann, F. 45 bis   460;      [o50    =   1230    + 10 (c = 1,005 in Chloro   form);    Infrarot-Absorptionsbanden (in Chloroform) bei   4,65,F,    5,8  , 5,9  , 5,95  ,   7,25 s,      7,35 r,    8,55   r    und   9,4 ;

  ;    Ultraviolett-Absorptionsbanden (in n-Hexan)   #max    bei 195 m  (Endabsorption E = 16 500) und   209 mlJ    (Schulter, E = 10 700).



   Beispiel XIII
Zu 1,305 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl -thiazolidin-4-carbonsäure in 50 ml frisch destilliertem Acetonitril werden bei   5     0,69 ml Triäthylamin und dann tropfenweise 0,49 ml Chlorameisensäureäthylester in 25 ml Acetonitril zugegeben und das Reaktionsgemisch bei   - 50    während 20 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 1,1 g 2,4-Dinitrophenyl-hydrazin in 150 ml Acetonitril und Nachwaschen mit   100ml    des Lösungsmittels wird während einer Stunde bei   0     gerührt, wobei man eine homogene Lösung erhält, welche während weiteren 3 Stunden ohne Kühlen weitergerührt wird.



  Nach Verdünnen mit 200 ml Methylenchlorid wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml einer kalten gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung in Wasser extrahiert, der wässrige Extrakt mit   100ml    Methylenchlorid und die vereinigten organischen Lösungen mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel wird der Rückstand an   78 mol    wasserfreiem Silicagel chromatographiert.

  Nach dem Auswaschen des Aceton2,4-dinitrophenyl-hydrazons und 2,4-Dinitrophenyl-hydrazins mit einem Benzol-Essigsäureäthylester-Gemisch erhält man mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch das L-2,2-Dimethyl-3-tert. butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure-N'-2,4-dinitrophenyl-hydrazid der Formel
EMI17.2     
 als viskoses, dunkelgelbes   öl,    welches aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan kristallisiert und aus einem Methylenchlorid-Cyclohexan-Gemisch umkristallisiert wird, F.   115 - 1230    (mit Zersetzen);   [iD50    =   - 990    + 10 (c = 1,40 in Chloroform);

  Infrarot Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 3,0   y,    5,90  ,   5,95 y,    6,05     6,20 .,      6,30 y"    7,25  , 7,35  , 7,50  ,   7,65 ,      10,901l,      11,701    und   12X;      Ultraviolett-Absorptionsban-    den (in Äthanol))   lmax    259   ml    (E =   10000)    und 335 mu (E = 14 600).



   Beispiel XIV
Eine Lösung von 0,28 g   L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyl-    oxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure-azid in 4 ml Methylenchlorid wird mit 0,256 g Triphenyl-phosphin in   4 mol    Methylenchlorid langsam versetzt. Nach 15minütigem Stehenlassen wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand an 20g Silicagel chromatographiert.

  Die nach dem Vorwaschen mit 90 ml eines 98 : 2- und 30 ml eines   96 : 4-Gemisches    von Benzol und Methylenchlorid mit 30 ml eines   96 : 4-    und 90 ml eines 75 : 25-Gemisches von Benzol und Methylenchlorid erhaltenen Fraktionen werden am Hochvakuum bei Zimmertemperatur getrocknet und stellen das reine nichtkristalline   L- N - (2,2-Dimethyl-3 -tert.butyloxycarbo-    nyl - thiazolidinyl - carbonyl) - triphenylphosphin-imin der Formel
EMI17.3     
 dar,   [aio    =   810      i    10 (c = 1,13 in Chloroform); Infrarot - Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei   5,88  , 6,39a, 7,33 7,45y,  , 8,55 L und 9,00  ;

  Ultra-    violett-Absorptionsbanden (in Äthanol)   Amid    268 mu (E = 3200), 275   ma      (e    = 2600) und 355   mu.      (e    = 1500).



   Beispiel XV
Eine Lösung von 1 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure-amid in 25 ml absolutem Benzol wird mit 0.3 g einer etwa 50%igen Dispersion von Natriumhydrid bei Zimmertemperatur versetzt, während 10 Minuten gerührt und dann innerhalb von 15 Minuten mit 5,5 ml einer Lösung von 2 ml destilliertem Acetylchlorid, verdünnt mit absolutem Benzol auf ein Totalvolumen von 25 ml, unter Feuchtigkeitsausschluss behandelt, wobei die Temperatur auf 300 steigt.



  Nach 45minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml kaltem Pentan verdünnt und mit 250 ml eiskalter 0,1-n Natronlauge in 5 Portionen und dann mit 50 ml Wasser gewaschen. Die wässrigen Extrakte werden einzeln in ein Gemisch von   100ml    eiskalten Wassers, 50 ml 2-n Essigsäure und 200 ml Benzol aufgenommen und gut durchgemischt; die wässrige Phase wird mit 150 ml Benzol gewaschen und die organische Waschlösung einmal mit 100 ml Wasser gewaschen.



   Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft, der Rückstand wird in Benzol gelöst und an wasserfreiem Silicagel chromatographiert. Mittels 19: 1- und   9:1-Gemischen    von Benzol und Methylenchlorid erhält man das   L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-thiazo-    lidin-4-carbonsäure-N-acetylamid, welche nach Umkristallisieren aus einem Äther-Pentan-Gemisch bei 108 bis 1090 schmilzt.



   Die im obigen Verfahren nach dem Extrahieren mit Natronlauge erhaltene Benzol-Pentan-Lösung wird über   Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft. Man erhält ein öliges Material, welches nach mehrtätigem Stehen bei 00 bis   50    kristallisiert. Das so erhaltene L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure-N,N-diacetylamid der Formel
EMI18.1     
 schmilzt nach Umkristallisieren aus Pentan bei 85 - 860;   to]D20    =   1940    + 10 (c = 1,002 in Chloroform); Infrarot - Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 5,66 u (Schulter),   5,80 lt'    5,98   ,    7,23   und 7,34  .



   Beispiel XVI
Eine Lösung von 0,521 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyl   oxycarbonyl- thiazolidin-4-carbonsäure-amid    in 20 ml Äthylenchlorid wird 0,48 ml Triäthylamin und dann unter Rühren und bei   + 20    tropfenweise mit einer Lösung von 0,23 ml Oxalylchlorid in   20ml      Äthylenchlorid    versetzt. Die Temperatur steigt auf   + 50    und die Lösung verfärbt sich schnell dunkel rotbraun. Nach 30minütigem Rühren bei 00 werden bei dieser Temperatur   160ml    Hexan zugegeben und das Gemisch in der Kälte stehengelassen.

  Nach schnellem Filtrieren durch wasserfreies Magnesiumsulfat und ein Filterhilfsmittel wird das Filtrat vorsichtig bei 250 verdampft, und der Rückstand in Benzol gelöst, mit einem Diatomeenerdepräparat (Florisil) verrührt und nach dem Filtrieren verdampft. Der Rückstand kristallisiert spontan und wird aus Pentan umkristallisiert.

  Das L-4-Cyano-2,2-dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-thiazolidin der Formel
EMI18.2     
 schmilzt nach dem Sublimieren bei   450/0,001 mm    Hg bei 83   - 860    (mit Zersetzen);   LD    =   980      +    10 (c = 1,124 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 5,85   .x,    7,25 , 7,35  ,   7,45.\L,    8,15  , 8,95    > ,    9,25   y,    9,41  , 10,25   p    und 11,73   y.   



   Beispiel XVII
Eine Lösung von 1,305 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure in   20ml    Methylenchlorid wird mit 0,69 ml Triäthylamin versetzt, auf    100    gekühlt und mit einer Lösung von 0,48 ml Chlorameisensäureäthylester in 20 ml Methylenchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während einer Stunde bei 00   bis - 5:0    gerührt und dann mit einer vorgekühlten Lösung von 1,58 g Tritylhydrazin-hydrochlorid und 0,7 ml Triäthylamin in   50ml    Methylenchlorid tropfenweise versetzt. Das Kühlbad wird entfernt, das Reaktionsgemisch während 31/2 Stunden gerührt und mit 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen und die organische Lösung über Natriumsulfat getrocknet und verdampft.



   Der gelbliche ölige Rückstand wird an Aluminiumoxyd (Aktivität II) chromatographiert, wobei mit Petrol äther und mit Benzol vorgewaschen wird und das amorphe L-2,2 - Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-thiazolidin -4-carbonsäure-N'-trityl-hydrazid der Formel
EMI18.3     
 mit einem   9:1-Gemisch    von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert   wird, [Ix]D    =   -870    + 10 (c = 1,027 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden bei 3,00  , 3,05  ,   5,90p,      6,00p.    7,24  , 7,35   und 7,50   (Kaliumbromid) und bei 2,93   y,    3,07    > ,    5,92  , 7,24  , 7,34   y    und 7,48   lt    (in Methylenchlorid).



   Beispiel XVIII
Ein Gemisch von   L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycar-    bonyl-thiazolidin-4-carbonsäure (0,2613 g) und 0,266 g Dicyclohexyl-carbodiimid in 5 ml Methylenchlorid wird mit 0,125 g O-Benzylhydroxylamin in 5 ml Methylenchlorid versetzt und bei Zimmertemperatur während 3 Stunden stehengelassen. Nach Filtrieren und vorsichtigem Eindampfen des Filtrats wird der Rückstand in Hexan und wenigen Tropfen Methylenchlorid gelöst und der entstandene N,N'-Dicyclohexyl-thioharnstoff abfiltriert.



   Das Filtrat wird eingedampft und der ölige Rückstand an 13 g eines Diatomeenerdepräparats (Florisil) chromatographiert. Nach dem Vorwaschen mit Benzol und einem   1:1-Gemisch    von Benzol und Methylenchlorid erhält man mit Methylenchlorid und Gemischen des letzteren mit Essigsäureäthylester ein viskoses öl, das aus einem Methylenchlorid-Hexan-Gemisch kristallisiert. 

  Das   L-2,2-Dimethyl-3 -tert.butyloxycarbonyl-thiazo-    lidin-4-carbonsäure-N-benzyloxyamid der Formel
EMI18.4     
 schmilzt nach dem Sublimieren bei   900/0,001 mm    Hg (36 Stunden) bei 117-   119,50;      [D    =   660    + 10 (c = 0,917 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,95 - 3,15   e,    5,90   ,    6,00   ils    7,25  ,     7,35 , 7,40  , 7,50p, 8,60  , 9,23 lt' 9,40   und 11,70  ; Ultraviolett-Absorptionsbanden (in Äthanol) Schulter 215    m  (E = 4120).



   Die mit Benzol und dem   1:1 -Gemisch    von Benzol und Methylenchlorid ausgewaschene Fraktion ergibt das   L-2,2-Dimethyl-3-tert.    butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure-N-cyclohexyl-N-(N - cyclohexyl-carbamyl)-amid der Formel
EMI19.1     
 welches bei   145 - 146,50      schmilzt; [a]    = +280 + 10  (c = 1,049 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden  (in Methylenchlorid) bei   3,05 ,    5,86  , 6,02  ,   7,2 elf,   
7,58   ,    8,27   Il,    8,63   und   9,20 ;    Endabsorption im U1 traviolett-Spektrum (in Äthanol).



   Beispiel XIX
Zu einer Lösung von 0,523 g L-2,2-Dimethyl-3-tert. butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure in 25 ml trok kenem Aceton werden bei   - 90    0,28 ml Triäthylamin und dann tropfenweise 0,195 ml Chlorameisensäureäthyl- ester in   15 mol    Aceton unter Rühren zugegeben. Nach 15 Minuten wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und dann zweimal in Benzol gelöst und jeweils eingedampft und dann zweimal in Benzol gelöst und jeweils zur Entfernung des Acetons verdampft. Der Rückstand wird in 200 ml Chloroform gelöst, auf   -50    gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 20mMol Hydroxylamin (frisch hergestellt aus 1,39 g feingepulvertem Hydroxyamin-hydrochlorid und 2,8 ml Triäthylamin) in 12 ml Methanol innerhalb von 15 Minuten und unter kräftigem Rühren versetzt.

  Nach 30minütigem Kühlen bei   - 30    wird das Kühlbad entfernt, die Lösung während 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und mit 150 ml Methylenchlorid verdünnt und zweimal mit eiskalter l-n wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird die organische Lösung eingedampft und das halbkristalline gelbe Öl aus Benzol kristallisiert.

  Das L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure - N - hydroxy-amid der Formel
EMI19.2     
 schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan bei 136,5 bis   137,50;      [CC]D    = 1050 + 10 (c = 1,05 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,94   ,    3,05 - 3,15  ,   5,99,p,    7,24  , 7,35  , 7,49  , 8,10  , 9,23  , 9,40  , 10,33 u und 11,70  .



      Beispiel XX   
Ein Gemisch von 0,377 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure - N - hydroxy-amid in 30 ml Methylenchlorid wird mit 0,21 ml Triäthylamin und dann tropfenweise bei 00 mit 0,256 g Anisoylchlorid in 20 ml Methylenchlorid versetzt. Nach 30minütigem Rühren bei   0     und weiteren 30 Minuten bei Zimmertemperatur wird die Lösung 2mal mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft.

  Man erhält so das glasartige L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-car- bonsäure-N-(4-methoxy-benzoyloxy)-amid der Formel
EMI19.3     
   [ X]D    = - 1000 + 10 (c = 1,55 in Chloroform); Infrarot Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei   3,1 lot    (schwach), 5,68   ,    5,85   ,      6,05 lt'      6,22u.    6,62  , 7,21  , 7,32  ,   7'43lt'    8,55  ,   9,35,u"    9,73   lt    und 11,80   lt;    Ultraviolett-Absorptionsbanden   )max    210   m,      (°    = 17 400) und   262 m (# = 18 300).   



   Beispiel XXI
Eine Lösung von 2,936 g   L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyl-    oxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure in 22,5 ml Methylenchlorid wird mit 1,55 ml Triäthylamin versetzt, auf    100    abgekühlt und dann mit 1,08ml Chlorameisensäureäthylester in 22,5 ml Methylenchlorid tropfenweise unter Rühren behandelt. Das Gemisch wird während einer Stunde bei   100    gerührt und dann auf einmal mit 1,5 g   N-tert.Butyloxycarbonyl-hydrazin    versetzt. Das Kühlbad wird entfernt; es wird weiter gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Nach dem Extrahieren mit 40 ml 5%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Neutralwaschen mit Wasser wird die organische Lösung über Natriumsulfat getrocknet und verdampft und der kristalline Rückstand aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert.

  Das so erhaltene L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-thiazolidin-   -4-carbonsäure- N'    - tert. butyloxycarbonyl - hydrazid der Formel
EMI19.4     
  schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Aceton-Hexan-Gemisch bei   135 - 136,50;      iCc],20    =   840    (c = 1,25 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,94  ,   5,75y    (Schulter), 5,9   (breit), 6,78   tl      7,35 lt'    8,20   lt    und 8,65   p.   



   Beispiel XXII
Eine Lösung von 0,378 g   L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyl    oxycarbonyl - thiazolidin-4-carbonsäure - N - tert.butyloxycarbonyl-hydrazid in 6 ml wasserfreiem Acetonitril wird unter Rühren mit 0,58 g Bleitetraacetat behandelt und das Gemisch während 15 Minuten weitergerührt. Die erhaltene Suspension wird ohne Erhitzen auf ein Volumen von 2-3 ml eingedampft, dann mit 2 ml Äther und 20 ml Hexan verdünnt, gerührt und nach 5 Minuten filtriert. Das Filtrat wird bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck fast vollständig verdampft, der halbfeste Rückstand mit 20 ml Hexan extrahiert und der organische Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft.

  Das rote, sehr viskose Öl wird bei einem Druck von 0,05 mm Hg bei Zimmertemperatur getrocknet und stellt das   L-N-(2,-    -Dimethyl-3-tert. butyloxycarbonyl-4-thiazolidinyl - carbonyl)-N'-tert.butyloxycarbonyl-diimin der Formel
EMI20.1     
 dar,   ia]D    =   210    + 10 (c = 1,20 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (Methylenchlorid) bei   5,65u,      5,86u,    7,33  , 7,40  , 9,35   und   12,00 Lt    Ultraviolett Absorptionsbanden (in Äthanol): Endabsorption   Xmax    bei 440   ifllt.   



   Beispiel XXIII
Eine Lösung von 2,615 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure in 200 ml Methylenchlorid wird auf   - 90    abgekühlt und mit 1,4 ml Tri äthylamin und dann tropfenweise mit 0,96 ml Chloressigsäureäthylester in 50 ml Methylenchlorid versetzt.



  Nach einstündigem Rühren bei   0     wird auf 100 abgekühlt, eine Lösung von N,N-Dimethyl-hydrazin in 50 ml Methylenchlorid langsam zugegeben und das Gemisch während 7 Stunden gerührt, wobei das Kühlbad nach 2 Stunden entfernt wird. Nach dem Verdünnen mit 200 ml Methylenchlorid wird das Reaktionsgemisch 3mal mit   50ml    gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert und dann mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei Zimmertemperatur oder wenig darüber im Hochvakuum (etwa 0,01 mm Hg) verdampft. Der kristalline Rückstand wird durch Sublimation bei   1000/0,001 mm    Hg oder durch Umkristallisieren aus   einen    Methylenchlorid-Hexan-Gemisch gereinigt.

  Das so erhaltene L-2,2-Dimethyl   -3 -tert.butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure-N',N-    -dimethyl-hydrazid der Formel
EMI20.2     
 schmilzt bei 153-153,5 ;   []D    =   850    + 10 (c = 1,236 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 3,1   p    (schwach),   5,95 ,    7,25  , 7,45  , 8,60   ,11,    9,25   und 9,40   p.   



   Beispiel XXIV
Zu einer Lösung von 2,6 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure in 20 ml Methylenchlorid werden 1,01 g Triäthylamin in 3 ml Methylenchlorid und dann 1,08 g Chlorameisensäureäthylester in 3 ml Methylenchlorid bei   5     zugegeben und das Gemisch bei dieser Temperatur während 45 Minuten gerührt. Bei   0     wird eine Lösung von 1,09 g p-Amino-phenol in 10 ml Dimethylformamid zugegeben. Nach 16stündigem Rühren bei Zimmertemperatur werden die Lösungsmittel bei 400/10 mm Hg verdampft, der Rückstand mit Essigsäureäthylester ausgezogen und die organische Lösung mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft.



  Der halbfeste Rückstand wird aus einem Essigsäure äthylester-Heptan-Gemisch kristallisiert und man erhält das L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-thiazolidin-4- -carbonsäure-N-4-hydroxy-anilid der Formel
EMI20.3     
 F.   205 - 2070;    Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,75   Il,    3,00   Lt    und 5.95   lt    und in Kaliumbromid bei 3,0  , 5,95  , 6,24   ,a,    6,35   lt    und 6,60   lt;    Ultraviolett-Absorptionsbanden (in Methanol)   )max      208 mm       (± = 12 500) und 253 mll (± = 15 000).   

 

   Beispiel XXV
Eine Lösung von 0,78 g   L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyl-    oxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure in   20 mol    Acetonitril, enthaltend 0,42 ml Triäthylamin, wird unter Rühren in eine Suspension von 0,76 g 3-(2-Äthyl-5-isoxazolinium)-benzol-sulfonat (Woodward-Reagens K) in   20ml    Acetonitril eingetragen und das Gemisch während einer Stunde bei 00 gerührt und dann mit 0,282g 4-Aminopyridin in 20 ml Acetonitril versetzt. Nach 16stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, Essigsäureäthylester zugegeben und der organische Extrakt mit Wasser, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und wiederum mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat   getroclc-     net und unter vermindertem Druck verdampft.

  Der Rückstand wird an Aluminiumoxyd (Aktivität III) chromatographiert und das   L-2,2-Dimethyl-3 -tert.butyloxycar-    bonyl - thiazolidin-4-carbonsäure -N-4-pyridyl-amid der Formel
EMI21.1     
 mit einem   7 : 3-Gemisch    von Benzol und Essigsäure äthylester eluiert. Das Produkt wird aus einem Gemisch von Aceton und Cyclohexan kristallisiert, F. 195-   1970;       [a]D = 1430 (c = 0,99 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,90 lt' 5,90   lt    und 6,0  ; Ultraviolett-Absorptionsbanden (in Methanol)   m3x    246   mlt      (±    = 16 850) und protoniert (Mineralsäure)   max    272 m .



   Eine Lösung von 0,185 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl - thiazolidin-4-carbonsäure-N-4-pyridyl-amid in 3 ml Aceton, enthaltend einen Überschuss an Methyljodid, wird wähernd 16 Stunden stehengelassen und dann unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand ergibt das amorphe L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbo   nyl-thiazolidin-4-carbonsäure-N-(l    -methyl-4-pyridinium) -amid-jodid, F.   1200;    Infrarot-Absorptionsbanden in Methylenchlorid bei 5,80  , 5,60   und 6,09   lt    und in Ka   liumbromid bei 5,82  , 6,01 und 6,13  ; Ultraviolett-    Absorptionsbanden (in Methanol)   #max    277 m    ( =    29 300) und basische   #max    324   ml      (±    = 24 600).



   Beispiel   XXVI   
Eine Lösung von 2,615 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure in 100 ml Methylenchlorid wird auf - 70 abgekühlt und mit 1,4 ml Tri äthylamin und dann tropfenweise mit 0,96 ml Chlorameisensäureäthylester in 60 ml Methylenchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während einer Stunde bei -5  bis 00 gerührt und dann langsam 1,9 g Benzophenon-hydrazon in 50 ml Methylenchlorid bei   - 70    zugegeben und 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Das Kühlbad wird entfernt und nach 3 weiteren Stunden Rühren wird die farblose Lösung mit   100ml    Methylenchlorid verdünnt, mit 80 ml eiskalter   1 -n    wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung, und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft.

  Der Rückstand wird an 210g eines Diatomeenerde Präparats (Florisil) chromatographiert. Der Vorlauf mit einem 95 : 5-Gemisch von Benzol und Essigsäure äthylester wird verworfen und das mit diesem   Lösung.   



  mittelgemisch eluierte Hauptprodukt aus einem Gemisch von Äther und Hexan kristallisiert. Das   L-2,2-Dimethyl-    -3-tert. butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure-N'-di- phenylmethylen-hydrazid der Formel
EMI21.2     
 schmilzt nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid Hexan bei   134.1350;    [α]D =   930    + 10 (c = 1,063 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 3,04  ,  , 5,93  , 6,25  , 7,35 -   7,50 u,    8,60 u und   9,37;    Ultraviolett-Absorptionsbanden (in Äthanol)   ;imax      220 mal      (±    = 20 750) und etwa 290   mlt      (s    = 22 150).



   Beispiel   XX VII   
Eine Lösung von 0,2763 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl -   thiazolidin - 4 -    carbonsäure - N - hydroxy -amid in 2 ml Essigsäureanhydrid und 2 ml Pyridin lässt man bei Zimmertemperatur über Nacht stehen, verdünnt sie dann mit Benzol und Heptan und verdampft sie zur Trockne; Verdünnen und Verdampfen wird zur vollständigen Entfernung des Pyridins und der Essigsäure mehrmals wiederholt. Das erhaltene viskose Öl wird in 200 ml Methylenchlorid gelöst, mit 5 g Silicagel verrührt, filtriert und verdampft.

  Der Rückstand wird destilliert und das erwünschte L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyl   oxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure-N-acetyl-N-acetyl-    oxy-amid der Formel
EMI21.3     
 bei 1350/0,001 mm Hg gewonnen;   [o = - 830    + 0,40 (c = 2,665 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 5,58  ,   5,80 - lt'    7,43  ,   8,28p,      8,60 lt'    9,24  , 9,37  , 9,82   u,    10,28  , 10,47  , 11,00  , 11,20  ,   11,65 p und      11,85 ,u.   



   Beispiel   XXVIII   
Einer Lösung von 1,382 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.bu   tyloxycarbonyl - thiazolidin - 4 - carbonsäure - N - hydroxy-    -amid in 75 ml Methylenchlorid wird 0,834 ml Triäthylamin zugegeben, auf   00    gekühlt und mit 0,4265 ml Acetylchlorid in 75 ml Methylenchlorid tropfenweise unter Rühren versetzt. Das Gemisch wird während 50 Minuten bei   0     und über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit   200ml    Methylenchlorid verdünnt und zweimal mit   50ml    eiskalter gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert und mit   50ml    kaltem Wasser gewaschen.

  Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird die organische Lösung verdampft und der kristalline Rückstand aus Methylenchlorid Hexan umkristallisiert. Das L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyl  oxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure-N- acetyloxy-amid der Formel
EMI22.1     
 schmilzt bei 128 -   1290;      [OC]D      = - 1050      +    10 (c = 1,186 in Chloroform);

  Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 5,58   u,    5,86   u,      6,02,u,      7,22 u,    7,35    > ,    7,46    > ,      8,58 lt'    8,95    > ,      9,20p,      9,36 lt'    9,54   lt    und 11,67   ,u.   

 

   Erfindungsgemäss erhaltene Verbindungen können, wie im Formelschema gezeigt wird, in 7-Amino-cephalosporansäure und deren Derivate umgewandelt werden; diese Umwandlung kann z.B. nach den in den Patentschriften Nrn.   497445    (Wo 3), 497 450 (Wo 4),   497447    (Wo 5), 497 448 (Wo 6),   497451    (Wo 7), 497 456 (Wo 8), 497371 (Wo 9), 497 369 (Wo 10), 497 457 (Wo 11),   497460    (Wo 12), 497 379 (Wo 13) und 497 461 (Wo 14) beschriebenen Verfahren   erfolgen.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von Hydrazinothiazolidinverbindungen der Formel EMI22.2 worin Ac für eine Acylgruppe steht, X das disubstituierte Kohlenstoffatom des Thiazolidinrings bedeutet, R1 für eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe steht und jede der Gruppen Ra und Rb den Rest eines Alkohols bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI22.3 mit einem Azodicarbonsäureester der Formel RaOOC- -N = N-COORb umsetzt.
    UNTERANSPRüCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man bei erhöhter Temperatur umsetzt.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man bei erhöhter Temperatur, aber unterhalb der Zersetzungstemperatur des Azodicarbonsäureesters umsetzt.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel IVa eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe R1 in eine freie oder in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe umwandelt.
    4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IVa gemäss Patentanspruch herstellt, worin Ac für einen in einem pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer 7-Amino-cephalosporansäure vorkommenden Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest steht, X für die Gruppe der Formel EMI22.4 steht, worin jede der Gruppen R3 und R4 einen aliphatischen, einen aromatischen oder einen araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder, wenn zusammengenommen, einen bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder eine Oxo- oder Thionogruppe bedeutet, R1 für eine freie oder veresterte Carboxyl-, eine Carbamyl-, eine Nitril-, eine Azidocarbonyl-, eine Hydrazinocarbonyl- oder eine Azocarbonylgruppe steht, jede der Gruppen Ra und Rb den Rest eines aliphatischen Alkohols bedeutet.
    5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IVa gemäss Patentanspruch herstellt, worin Ac für die Thienylacetyl-, Chloräthylcarbamyl- oder Phenylacetylrest oder den Rest eines Halbesters der Kohlensäure steht, X die Formel EMI22.5 hat, R1 eine freie oder mit einem Niederalkanol oder halogenierten Niederalkanol veresterte Carboxylgruppe darstellt, jede der Gruppen Ra und Rb für den Rest eines Niederalkanols oder halogenierten Niederalkanols steht und R ein Wasserstoffatom bedeutet.
    6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man L-2,2-Dimethyl-3 -tert.butyloxycarbonyl-58-(N,N'-di- carbomethoxy-hydrazino) -thiazolidin - 4 - carbonsäuremethylester herstellt.
    7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man L-2,2-Dimethyl-3-tertbutyloxycarbonyl-5f3-(N,N'-di- carbäthoxy-hydrazino ) - thiazolidin-4-carbonsäuremethylester herstellt 8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5p.-(N,N'-di- carbomethoxy-hydrazino) - thiazolidin-4-carbonsäure-2,2,- 2-trichloräthylester herstellt.
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