CH497452A

CH497452A - Verfahren zur Herstellung von 5-Amino-thiazolidinverbindungen

Info

Publication number: CH497452A
Application number: CH416669A
Authority: CH
Inventors: Woodward Robert Burns Dr Prof
Original assignee: Woodward Robert Burns Dr Prof
Priority date: 1965-09-10
Filing date: 1965-12-09
Publication date: 1970-10-15

Description

Verfahren zur Herstellung von 5-Amino thiazolidinverbindungen
Gegegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Methodikverfahren zur Herstellung von S-Amino-thia- zolidinverbindungen, das zur Darstellung von wertvollen Zwischenprodukten und insbesondere bei der erstmaligen synthetischen Herstellung der 7-Amino-cephalosporansäure und ihrer Derivate Anwendung fand und zu dieser eigenartigen Synthese besonders geeignet ist.

7-Amino-cephalosporansäure kommt folgende Formel zu
EMI1.1
Derivate sind in erster Linie N-Acylverbindungen, worin Acylreste insbondere diejenigen von wirksamen N-Acylderivaten der 7-Amino-cephalosporansäure, wie der Thienylacetyl-, Cyanacetyl-, Chloräthylcarbamyl- oder Phenylacetylrest, oder leicht abspaltbare Acylreste, wie der Rest eines Halbesters der Kohlensäure, z. B. der tert.-Butyloxycarbonylrest, bedeuten.

Die Synthese dieser für die Herstellung wertvoller Arzneimittel wichtigen Verbindungen und ihrer Derivate beruht auf der Idee, von einer 3,5-unsubstituierten 2,2-disubstituierten Thiazolidin-4-carbonsäure, z. B. einer Verbindung der Formel I
EMI1.2
auszugehen und die neuartige Synthese beispielsweise gemäss folgendemFormelschema durchzuführen:
EMI2.1

EMI3.1
Die als Zwischenprodukt verwendete Verbindung der Formel X wird wie folgt hergestellt:

:
EMI4.1

Zu den als Zwischenprodukte wertvollen 5-Aminothiazolidinverbindungen der Formel
EMI4.2
worin Ac für eine Acylgruppe steht, X das disubstituierte Kohlenstoffatom des Thiazolidinringes bedeutet und Rt für eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe steht, gelangt man, indem man eine Verbindung der Formel
EMI4.3
mit einem Phosphin behandelt und nachträglich hydrolysiert. Wenn erwünscht, kann man in einer erhaltenen Verbindung einen Substituenten in einen anderen überführen, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennen.

Das Überführen der Azidogruppe in eine Phosphiniminogruppe durch Behandeln mit einem geeigneten Phosphin kann z. B. durch Behandeln mit einem Trialkylphosphin, z. B. Tri-n-butylphosphin, sowie einem Triarylphosphin, z. B. Triphenylphosphin, geschehen; durch die nachträgliche Hydrolyse, z. B. durch Behandeln mit Wasser erhält man die gewünschte Aminoverbindung.

Die obige Reaktion wird in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, besonders solchen, welche sich, sofern dies erwünscht ist, gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhalten und/oder diese zu lösen vermögen, und/oder von katalytisch wirkenden Substanzen, unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss, unter Druck und/oder in einer Inertgasatmosphäre,vorgenommen.

In erhaltenen Verbindungen können Substituenten nach an sich bekannten Methoden in andere übergeführt werden. Erhaltene Säurederivate, wie Ester, können in die freie Säure umgewandelt werden, ohne dass die Acylgruppe, besonders eine leicht abspaltbare Acylgruppe, wie die tert.-Butyloxycarbonylgruppe, in 3-Stellung entfernt wird. So lässt sich eine Carbodiphenylmethoxygruppe unter sauren Bedingungen, z. B. in Gegenwart von katalytischen Mengen einer Säure, wie Trifluoressigsäure, in eine freie Carboxylgruppe umwandeln. In eigenartiger Weise lässt sich sodann z. B.

eine mit einem 2,2,2-Trihalogenäthanol, besonders 2,2,2-Trichloräth anol, veresterte Carboxygruppe mittels reduzierender Mittel in die freie Carboxylgruppe überführen. Geeignete Reduktionsmittel sind chemische Reduktionsmittel, wie die oben erwähnten Metalle, Metallegierungen oder -amalgame in Gegenwart von wasserstoffabgebenden Mitteln, u. a. auch Alkalimetalle, z. b. Calcium, in flüssigem Ammoniak, gegebenenfalls unter Zugabe von Alkoholen, wie eines Niederalkanols. Ferner kann ein Ester mit einem 2,2,2-Trihalogenäthanol, insbesondere 2,2,2-Trichlor äthanol auch durch Behandeln mit stark-reduzierenden Metallsalzen, wie Chrom-II-verbindungen, z. B.

Chrom-II-chlorid oder Chrom-II-acetat vorzugsweise in Gegenwart von wässrigen Medien enthaltend mit Wasser mischbare Lösungsmittel, wie Niederalkanole, Niederalkancarbonsäuren oder Äther, z. B.

Methanol, Äthanol, Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykol-dimethyl äther oder Diäthylenglykol-dimethyläther, in die freie Säure übergeführt werden. Dabei kann die an sich eigenartige reduktive Spaltung eines 2,2,2-Trihalogenäthylesters gleichzeitig mit der reduktiven Über- führung der Azidogruppe in die gewünschte Aminogruppe erfolgen.

In einer erhaltenen Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe kann diese nach an sich bekannten Methoden in ihre funktionellen Derivate, wie ihre Ester, Amide, Hydrazide oder Azide, umgewandelt werden. So kann sie z. B. durch Behandeln mit einer Diazoverbindung, wie einem Diazoniederalkan, z. B.

Diazomethan oder Diazoäthan, oder mit einem Phenyldiazoalkan, z. B. Phenyldiazomethan oder Diphenyldiazomethan, oder durch Umsetzen mit einer zur Veresterung geeigneten Hydroxyverbindung, wie z.B.

einem Alkanol, sowie einer Phenolverbindung, oder einer N-Hydroxy-stickstoffverbindung, z. B. einer Hydroxamsäure, in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodiimids, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, sowie von Carbonyldiimidazol, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion mit einem reaktionsfähigen Ester der Hydroxyverbindung, besonders eines Alkohols, und einer starken anorganischen Säure oder einer starken organischen Sulfonsäure, wenn erwünscht, in Gegenwart einer salzbildenden Base, verestert werden.

Eine funktionell abgewandelte Carboxygruppe in einer erhaltenen Verbindung kann nach an sich bekannten Methoden auch in eine andere funktionell abgewandelte Carboxygruppe übergeführt werden, z.B.

veresterte Gruppen durch Umesterung, wie Behandeln mit einer Hydroxyverbindung in Gegenwart eines Umesterungskatalysators. Ferner können Ester und insbesondere aktivierte Ester, wie z. B. Ester mit N-Hydroxystickstoffverbindungen, oder Anhydride, z. B. mit Chlorameisensäureester, wie methylester, durch Umsetzen mit anderen Hydroxyverbindungen, wie Alkoholen oder Phenolen bzw. mit Ammoniak, mit höchstens sekundären Aminen oder Hydrazinen, in andere Ester bzw. in Amide oder Hydrazide übergeführt werden. In einer erhaltenen Amid- oder Hydrazidverbindung mit einem wasserstoffenthaltenden Stickstoffatom kann dieses nachträglich substituiert werden, z. B. durch Behandeln mit einem Carbonsäure- oder Sulfonsäurederivat, wie mit einem Säurehalogenid, und/oder einem reaktionsfähigen veresterten Alkohol oder mittels anderen geeigneten Reagentien; ein N-unsubstituiertes Amid kann z.

B. durch Dehydratisierung in ein Nitril umgewandelt werden.

Wenn notwendig, kann die freie Aminogruppe während diesen zusätzlichen Verfahrensmassnahmen vorübergehend, z. B. durch geeignete Acylierung, geschützt werden.

Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch fraktioniertes Kriestallisieren oder Destillieren, durch Adsorptionsr chromatographie, Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder anderen Verfahren in die einzelnen Isomeren getrennt werden; erhaltene Racemate können durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven, salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder in die Antipoden getrennt werden.

Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach Ausgangsstoffe in Form von Derivaten, z. B. von Salzen, verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.

Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.

Die im obigen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe werden nach dem in Anmeldung Gesuch Nr.

16973/65 beschriebenen Verfahren hergestellt.

In den erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind Acylreste Ac in erster Linie solche, welche in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten der 7-Aminocephalosporansäure vorkommen, wie der Thienylacetyl-, z. B. 2-Thienylacetyl-, Chloräthylcarbamyl- oder Phenylacetylrest, oder leicht abspaltbare Acylreste, wie der Rest eines Halbesters der Kohlensäure, z. B. der tert.-Butyloxycarbonylrest, oder irgendwelche andere geeignete Acylreste organischer Säuren.

Der Rest -X- steht insbesondere für die Gruppe der Formel
EMI5.1
worin R2 und R3 für Kohlenwasserstoff-, insbesondere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, z. B. Athyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder vorzugsweise Methylgruppen, sowie aromatische, insbesondere Phenylgruppen oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Phenylalkyl-, z. B. Benzyl- oder Phenyläthylgruppen, sowie für funktionell abgewandelte, insbesondere veresterte Carboxylgruppen, wie Carboniederalkoxy-, z. B. Carbäthoxy- oder Carbomethoxygruppen, oder, wenn zusammengenommen, für einen bivalenten Kohlenwasserstoff-, insbesondere aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie eine Niederalkylen-, z. B. 1,4-Butylen- oder 1,5-Pentylengruppe, sowie eine Phthaloylgruppe, oder für eine Oxo- oder Thionogruppe stehen.

Die obgenannten Kohlenwasserstoffreste sind unsubstituiert oder können z. B. durch Niederalkyl-, wie Methyl- oder Äthylgruppen, Niederalkoxy-, wie Methoxy- oder Athoxygruppen, Halogen-, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Halogenalkyl-, wie Trifluormethylgruppen, oder andere geeignete Gruppen substituiert sein.

Die Gruppe Rl steht für eine freie oder vorzugsweise funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, insbesondere eine veresterte Carboxylgruppe. Letztere ist mit zur Veresterung von Carbonsäuren geeigneten Hydroxyverbindungen jeglicher Art, insbesondere mit aliphatischen Alkoholen, wie Alkanolen, insbesondere Niederalkanolen, z. B. Methanol, Methanol, n-Propanol oder tert.-Butanol, cycloaliphatischen Alkoholen, wie Cycloalkanolen, z. B. Cyclohexanol, oder araliphatischen Alkoholen, wie Phenylalkanolen, z. B.

Benzylalkohol, oder Diphenylmethanol, sowie mit Phenolverbindungen verestert, wobei die obgenannten Hydroxyverbindungen unsubstituiert sind oder Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Trifluormethylgruppen oder insbesondere Halogenatome sowie andere Gruppen als Substituenten enthalten können; besonders geeignet als die Carbonsäure veresternde substituierte Hydroxyverbindungen sind halogenierte Niederalkanole, wie 2,2,2-Trichloräthano1.

Andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppen Rt sind z. B. stickstoffhaltige funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, wie Carbamylgruppen, welche am Stickstoffatom unsubstituiert oder durch gegebenenfalls Niederalkyl-, freie veresterte oder verätherte Hydroxy-, wie Niederalkoxy-, Aralkoxy-, Niederalkanoyloxyoder Aroyloxygruppen oder Halogenatome, Nitro- oder Trifluormethylgruppen enthaltende aliphatische, alicyclische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste oder heterocyclische Reste aromatischen Charakters, wie Niederalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenyl-niederalkyl-, Phenyl-niederalkylidenoder Pyridylreste, sowie durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxylgruppen, wie den oben erwähnten Gruppen dieser Art, durch phosphorhaltige Reste, oder durch Acylreste, wie Reste von Carbonsäuren, z. B.

Reste von Halbestern oder Halbamiden der Kohlensäure oder Niederalkanoyireste, oder von Sulfonsäuren, wie Arylsulfonsäuren, z B. Phenylsulfonylreste, mono oder disubstituiert sein können, sowie Nitril- oder Azidocarbonylgruppen, sowie gegebenenfalls am Stickstoff z. B.

durch die oben erwähnten Substituenten der Carbamylgruppe mono- oder polysubstituierte Hydrazinocarbonyl- oder Azocarbonylgruppen.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können, wie im Formelschema gezeigt wird, in 7-Ami- no-cephalosporansäure und deren Derivate umgewandelt werden; diese Umwandlung kann z. B. nach dem in den Anmeldungen G.Nr. 497 456, G.Nr. 497 371, G.Nr. 497 369, G.Nr. 497 457, G.Nr. 497 460, G.Nr.

497 379 und G.Nr. 497 461 beschriebenen Verfahren erfolgen.

Im folgenden Beispiel werden die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel
Zu einer Lösung von 3,16 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl- 5a-azido-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester in 50 ml wasserfreiem Benzol werden tropfenweise in einer Stickstoffatmosphäre 2,2 g Tri-n-butyl-phosphin zugegeben. Nach 5-stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird die gelbe Lösung, enthaltend den L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl- 5&alpha;-tri-n-butylphosphimino-thiazolidin-4- carb ons äure-methylester, in 50ml Wasser ausgegossen und das Gemisch während 15 Stunden gerührt. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand der Benzollösung mit Pentan trituriert, die Pentanlösung 3 mal mit je 100ml Wasser gewaschen und eingedampft.

Der viskose Rückstand wird an 200 g Silicagel chromatographiert und der erwünschte L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl- 5a-amino-thiazolidin-4-carbonsäure- der Formel
EMI6.1
mit einem 3:1-Gemisch Benzol und Essigsäureäthylester eluiert; F. 64-65,50; [aD = -113 +1 (in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden in Methylenchlorid) bei 293 , 3,00 , 5,75 , 590 , 6,20 , 7,25 t 8,35 u, 8,60 cd und 9,35 .

Der L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl 5a-triphenyl-phosphinimino-thiazolidin 4-carbonsäure-methylester, der in ähnlicher Weise verwendet werden kann, wird wie folgt erhalten:
Eine Lösung von 0,3164 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl- 5a-azido-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester in 15 ml reinem Methylenchlorid wird mit 0,2623 g umkristallisiertem Triphenylphosphin versetzt und das Gemisch während 3t/ Stunden am Rückfluss gekocht.

Nach dem vorsichtigen Verdampfen erhält man ein weisses, schaumartiges Material, welches aus Hexan, enthaltend eine kleine Menge Methylenchlorid, kristallisiert; der so erhaltene L-2,2-Dimethyl-3 -tert.-butyloxycarb onyl- 5 a-triphenyl-phosphinimino-thiazolidin4-carbonsäure-methylester der Formel
EMI6.2
schmilzt nach dem Trocknen im Hochvaktium bei 173-175 ; [an] = -67 #1 (in Chloroform);

Infrarot Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 5,79 , 5,91 , 6,14 , 6,8 , 7,02 , 7,29 , 7,38 G, 7,44 , 8,36 , 8,60 , 9,07 , 9,35 , 9,78 , 10,091u, 10,55 ,u und 11,65 u; UltraviolettAhsorptionsbanden (inAtha- nol) Ä max 220 m,u (e =25000) und zu 268 m (e = 2420).

Er kann auch wie folgt erhalten werden:
Zu einer Lösung von 0,485 g reinem L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl- 5a-azido-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester in 5 ml Hexan wird eine Lösung von 0,427 g Triphenylphosphin in 5 ml Hexan gegeben und das Gemisch bei 70 erhitzt. Nach etwa 2 Minuten setzt Kristallisation ein, das Gefäss wird verschlossen und man lässt abkühlen. Nach 2 Stunden bei 0 wird die überstehende Lösung abgegossen und das kristalline Material mit 5 ml Pentan gewaschen und getrocknet; das erhaltene Produkt schmilzt bei 180-181 und ist mit dem nach dem obigen Verfahren erhaltenen identisch.

In analoger Weise kann auch der L-2,2-Dimethyl-3 -tert.-butyloxycarbonyl5a-amino-thiazolidin-4-carbonsäure2,2,2-trichloräthylester, charakteristische Banden im Infrarot-Absorptionsspektrum (in Methylenchlorid) bei 2,85 u und 2,92 , erhalten werden.

Die obgenannten Ester können wie beschrieben in die freien Säuren übergeführt werden; die L-2,2-Dimethyl-3-tert .-butyloxycarbonyl Sa-amino-thiazolidin-4-carbonsäure zeigt im Infrarot-Absorptionsspektrum (in Methylenchlorid) Banden bei 2,84u, 2,93 in, 5,76 , 5,90 , 7, 7 u und 8,63,u.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 5-Amino-thiazoli- dinverbindungen der Formel EMI7.1 worin Ac für eine Acylgruppe steht, X das disubstituierte Kohlenstoffatom des Thiazolidinringes bedeutet und Rt für eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI7.2 mit einem Phosphin behandelt und nachträglich hydrolysiert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Trialkyl- oder Triarylphosphin verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Behandeln mit Wasser hydrolysiert.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine Estergruppe in die freie Säuregruppe überführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe in Form von Derivaten, z. B. von Salzen, verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel VIIIa gemäss Patentanspruch herstellt, worin Ac für einen in einem pharmakologisch wirksamen Acylderivat einer 7-Aminoo phalosporansäure vorkommenden Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest steht, X die Gruppe der Formel EMI7.3 darstellt, worin die Gruppen R2 und R3 aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste oder, wenn zusammengenommen, einen bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder eine Oxo- oder Thionogruppe darstellen, und Rt für eine freie oder veresterte Carboxyl-, eine Carbamyl-, eine Nitril-, eine Azidocarbonyl-, eine Hydrazinocarbonyl- oder eine Azocarbonylgruppe steht.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel VIIIa gemäss Patentanspruch herstellt, worin Ac für eine Thienylacetyl-, Chloräthylcarbamyl- oder Phenylacetylgruppe oder den Rest eines Halbesters der Kohlensäure steht, X die Formel EMI7.4 hat und Rl eine freie oder eine mit einem Niederalkanol oder halogenierten Niederalkanol veresterte Carboxylgruppe darstellt.

S. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1, 2, 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man L-2,2-Dimethyl-3 -tert.-butyloxycarbonyl 5a-amino-thiazolidin-4-carbonsäure- methylester herstellt.

9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl5a-amino-thiazolidin-4-carbonsäure herstellt.