SU439984A1 - Способ получени производных 1,4-бензодиазепина или их солей - Google Patents
Способ получени производных 1,4-бензодиазепина или их солейInfo
- Publication number
- SU439984A1 SU439984A1 SU1324502A SU1324502A SU439984A1 SU 439984 A1 SU439984 A1 SU 439984A1 SU 1324502 A SU1324502 A SU 1324502A SU 1324502 A SU1324502 A SU 1324502A SU 439984 A1 SU439984 A1 SU 439984A1
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- methyl
- phenyl
- mixture
- chloro
- acid
- Prior art date
Links
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 title description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 8
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 11
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L Chromic acid Chemical compound O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 near-form Chemical compound 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 229960000583 Acetic Acid Drugs 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N Carbon tetrachloride Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N Thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- WUVWAXJXPRYUME-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methyl-1H-indole Chemical compound ClC1=CC=C2NC(C)=CC2=C1 WUVWAXJXPRYUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L Copper(II) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N Manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N Phosphoryl chloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZJVWSHVAAUDKD-UHFFFAOYSA-N Potassium permanganate Chemical compound [K+].[O-][Mn](=O)(=O)=O VZJVWSHVAAUDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M Sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N lithium aluminium hydride Substances [Li+].[Al-] HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N lithium;alumanuide Chemical compound [Li+].[AlH4-] OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative Effects 0.000 description 2
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- IUFVBLNYWMTPOB-UHFFFAOYSA-N 1,1,3-trioxo-4H-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine-7-carboxylic acid Chemical compound N1C(=O)NS(=O)(=O)C2=CC(C(=O)O)=CC=C21 IUFVBLNYWMTPOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBZHNVUMFPGVHW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1H-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(Cl)=CC2=C1 HBZHNVUMFPGVHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKUMPMKTMUWFO-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-5-chloro-2-methyl-1H-indole Chemical compound CC=1NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1CC1=CC=CC=C1 AZKUMPMKTMUWFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJUZAZKEDCDGRW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methyl-1H-indole Chemical compound BrC1=CC=C2NC(C)=CC2=C1 BJUZAZKEDCDGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGAVSDVURUSLQK-UHFFFAOYSA-N Ammonium heptamolybdate Chemical compound N.N.N.N.N.N.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Mo].[Mo].[Mo].[Mo].[Mo].[Mo].[Mo] QGAVSDVURUSLQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FICYWUZIPZXERJ-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)N1C(CN=C(C2=C1C=CC(=C2)Cl)CCC)=O Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C(CN=C(C2=C1C=CC(=C2)Cl)CCC)=O FICYWUZIPZXERJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMTQFNVLSMHIEY-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)CN1C(=C(C2=CC(=CC=C12)Cl)CC1=CC=CC=C1)C(=O)OCC Chemical compound C1(CC1)CN1C(=C(C2=CC(=CC=C12)Cl)CC1=CC=CC=C1)C(=O)OCC YMTQFNVLSMHIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNHQSBLJMSIOSV-UHFFFAOYSA-N CCCC1=C(CN)N(C2=CC=C(Cl)C=C12)C1=CC=CC=C1 Chemical compound CCCC1=C(CN)N(C2=CC=C(Cl)C=C12)C1=CC=CC=C1 DNHQSBLJMSIOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000000218 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- IFWIKBDCVNLPMW-UHFFFAOYSA-N Cl.C1(=CC=CC=C1)N1C(=C(C2=CC(=CC=C12)Cl)C)CN Chemical compound Cl.C1(=CC=CC=C1)N1C(=C(C2=CC(=CC=C12)Cl)C)CN IFWIKBDCVNLPMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRXMDCZMKMYUOC-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C2C(=C(N(C2=CC1)C1=CC=CC=C1)C(=O)O)C Chemical compound ClC=1C=C2C(=C(N(C2=CC1)C1=CC=CC=C1)C(=O)O)C IRXMDCZMKMYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGCXRBWYGWWOEB-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C2C(=C(N(C2=CC1)C1=CC=CC=C1)C(=O)OCC)C Chemical compound ClC=1C=C2C(=C(N(C2=CC1)C1=CC=CC=C1)C(=O)OCC)C GGCXRBWYGWWOEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGPUFTJDBARUBY-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC=C1)N1C(=C(C2=CC(=CC=C12)Cl)C)C(=O)O Chemical compound FC1=C(C=CC=C1)N1C(=C(C2=CC(=CC=C12)Cl)C)C(=O)O YGPUFTJDBARUBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPGQAKSKYRNFCU-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC=C1)N1C(CN=C(C2=C1C=CC(=C2)Cl)C)=O Chemical compound FC1=C(C=CC=C1)N1C(CN=C(C2=C1C=CC(=C2)Cl)C)=O PPGQAKSKYRNFCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001139947 Mida Species 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 1
- 229920002892 amber Polymers 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011609 ammonium molybdate Substances 0.000 description 1
- 235000018660 ammonium molybdate Nutrition 0.000 description 1
- 229940010552 ammonium molybdate Drugs 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 230000005591 charge neutralization Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- KERASJPARWIHBU-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-chloro-3-methyl-1H-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C)=C(C(=O)OCC)NC2=C1 KERASJPARWIHBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxyl anion Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000005020 pharmaceutical industry Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 235000013533 rum Nutrition 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- HUMHYXGDUOGHTG-HEZXSMHISA-N α-D-GalpNAc-(1->3)-[α-L-Fucp-(1->2)]-D-Galp Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)OC1O HUMHYXGDUOGHTG-HEZXSMHISA-N 0.000 description 1
Description
1
Изобретение от1носитс к способу получе«и новых производных 1,4-бензодиазепина, которые обладают Широким лекарствепным действием и могут иайти применение в фармацевти чеокой промышленности.
В литературе известен способ получени «роизводных бензодиазепииа общей формулы
где R -.водород, «изший алкил, со-держаЩИЙ до 3 атомов углерода, цпклоалкилмехил, содержащий 4-7 атомов углерода, X, R „ - водород, галоид.
Способ заключаетс в том, что соответствующий 2-аминометил-3-фенили.ндол подвергают обр аботке окислителем с .последующим выделением продукто а известным способом .
Предлагаемый, основаиный «а из.вестной реакции спо:соб получени произведных 1,4-бензодиазепина общей формулы
2 В.
.
R
3
где RI-1водор,од, галоид, «изший ал.кил, содержащий до 4 атомов углерода, низший алкоксйл , содержащий до 4 атомов углерода или трифторметил;
Ra -НИЗШИЙ алкил, содержащий до 6 атомов углерода;
RS - аралжил, циклоалкилалкил, фенил или замещенный галоидом фенил; или их солей , заклк чаетс .в том, что производное 2-аМИНометилиндола или его соли общей формулы П
R.
,
и
П)I
R,
где RI, Rz и RS имеют указанные значени , по.двергают взаимодейстВИЮ с окислителем.
В качестве окислителей дл окислени соединений общей формулы П дл получени целевых соединений общей фо.рмулы 1 можно
использовать озон, перекись водорода, надкислоты (например надмуравьиную, надуксуоную , надбе зойиую), хромовую 1 ислоту, перманганат кали , двуокись марганца, но этим список окислителей не ограничиваетс . Реа1КЦ:и идет, как травило, легко при комнатной температуре, но адож о вести процесс и при более высокой или более низкой температуре в заеисимоСти от задаедых условий регулировани реакции. Окислителем служит предпочтительно хромова кислота иди озоад. Реакцию целесообразно вести в среде ipacTBoрител . Выбор .растворител зависит от используемого окислител , его выбирают из группы, включающей воду, :ацетон, четыреххлористый углерод, уксуспую кислоту, серную кислоту и т. п. Окислитель берут в стехиометрическом количестве ил-и больше. Температура реакции зависит от вз того окислител . При окислении хромовой кислотой в присутствии уксусной кислоты хромовую кислоту мож.но загрузить в трехкратиом размере против зквимол рного, а реакцию - вести при коМНатной температуре. Производное 2-а Минометилиндола формулы П раствор ют или суспендируют в растворителе, затем в раствор или суспензию ЕнсУС т окислитель при перемешивании . Как правило, реакци закапчиваетс за 24 часа. При окислении озоном реакцию целесообразно вести при комнатной температуре. Производ ное 2-амйнометили«дола раствор ют или суспендируют в растворителе , например в .муравьиной или уксусной кислоте, четы-реххлористом углероде или т. п., и через раствор или суспензию бар-ботируют озон при перемешивании. Целевое производное бензодиазепИНа можно выделить из реакционной смеси в Беочиш,енном виде путем экстрагировапи , с предварительной нейтрализацией или без нее и упариванием досуха. Продукт, если нужно, очиш,ают перекристаллизацией из соответствующего растворител , например из этанола, изопропанола и т. п. известным способам. Полученное упом нутым способом производное 1,4-бензодиазепина можно также выделить в форме аддитивной соли обработкой кислотой, нащрилгер соЛЯ1НОЙ , серной, азотной, фосфорной или хромовой , или органической кислотой, например малеиновой, фумаровой, нтарной, муравьиной или уксусной.
Пример 1. В раствор 1 г этилового эфира о-хлор-3-1метилиндол-2-карбоно1Вой кислоты в 15 мл бромбепзола внос т 1 г безводного поташа и 0,1 г бромистой меди. Смесь нагревают с обратным холодильником 3,5 часа. Реакционную смесь охлаждают, отфильтровывают , остаток промывают бензолом. Объедин ют фильтрат с промывной х идкостью, растворитель отгон ют под вакуумом. Остаток раствор ют в 10%-ном этанольном растворе едкого кали и оставл ют на ночь при комнатной температуре. Смесь разбавл ют водой и промывают хлороформом. Водной слой подкисл ют сол ной кислотой. Осадок
отфильтровывают, получают 0,8 г 5-хлор-3-Метил-1-фенилиндол-2-КарбоноБОЙ кислоты. При
перекристаллизации из смеси эфира с бензо .лом получают бесцветные кубические кристаллы с т. пл. 241-242°С.
Используемый в качестве исходного материала этиловый эфир 5-хлор-3-1метилиндоЛ-2-карбоновой кислоты получают следующим образом.
Смесь 31 г /г-хлоранилина, 60 мл концентрированной сол ной «ислоты и 60 мл воды нагревают, затем охлаждают до 0°. В смесь приливают по капл м при перемещивапии 18,2 г нитрита натри в 45 мл воды при
3-5°С. Полученную смесь приливают в охлаждаемую смесь 31,6 г этилового эфира и этил а lieTO уксусной кислоты, 82 г ацетата натри и 70%-го водного этанола при перемешивании и охлаждении. Перемешивание продолжают 4 часа при О--5°. Реакционную смесь экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты объедин ют и сушат над безводным сульфатом натри , растворитель отгон юг. Остаток нагревают с 20%-ным этанольным
pacTBiopoM серной кислоты с обратным холодильником в течение 5 час. Охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают последовательно водой и небольшим количеством петролейного эфира, сушат, получают этиловый эфир 5-хлОр-3-метилиндол-2-карбоновой кислоты. При- перекристаллизации из бензола получают бесцветные иглы с т. пл. 162-163°С.
Пример 2. Смесь 1 г этилового эфира
5-хлор-3-метили1Ндол-2-карбоновой кислоты, 15 .мл бром беазола, 1 г безводного поташа и 0,1 г бромистой меди нагревают 3,5 часа с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают, отфильтровывают, остаток промывают бензолом. Фильтрат объедин ют с нромыдаюй укидкостью, растворитель отгон ют под вакуумом. Остаток раствор ют в хЛорофор;ме и хроматографцруют на силикагеле , элюируют хлороформом и получагот
0,9 г этилового эфира 5-хлор-3-метил-1-фенилиндол-2-карбоновой кислоты в виде масла соломенно-желтого цвета, с характерным дл карбонила (сложный эфир) поглощением црп 1710 см , но без полосы поглощени , характерной дл водорода.
Этот масл нистый продукт раствор ют Б 10%-ном этаноль1ном растворе едкого (кали и оставл ют на ночь при комнатной температуре . Смесь разбавл ют водой и промывают
хлороформом. Водный слой подкисл ют сол ной кислотой. Выпавший осадок отфильтровывают и получают 5-хлор-3-метил-1-фенили1Ндол-2-карбоноБую кислоту, которую перекристаллизовывают из смеси эфира с бензолом , т. пл. 241-242°С.
Аналогичным образом, пр,и замене соответг ствующих реагентов в примерах 1 и 2 получают следующие соединени : этиловый эфир 1-циклопропилметил-3-бензил-5-хлориндол-2-карбоновой кислоты; метиловый эфир 1-фенил-3-метил-5-хлори:ндол-2-карбоновон кислоты; 1-циклопрОПилмет1 л-3-бе1 зил-5-хлорИНдол-2-карбонова кислота, 1-(/г-хлорфенил)-3- .метил-5-хлори ндол-2-карбонова кислота, 1- (о-фторфенил)-3-метил-5-хлориндол-2-карбоиова кислота.
Пример 3. Смесь 1 г 5-хлор-3-метил-1-фенили1Ндол-2-карбонОВой кислоты и 14 г тионилхлорида нагревают в течение 1 часа с обрат1ным холодильником. Избыток тионилхлорида отгон ют под вакуумом. Остаток обрабатывают 20 мл безводного бензола, растворитель отгон ют под вакуумом. Остаток раствор ют в 70 мл безводного эфира и охлаждают до 0°С. В охлажденный раствор пропускают газообразный аммиак при перемешивании в течение 30 мин (охлаждение льдом). Смесь продолжают перемешивать 1-2 часа при комнатной температуре и упаривают до объема около 30 мл. После охлаждени отфильтровывают выпавший осадок , промывают водой, сушат и получают 0,9 г а;мида 5-хлс1р-3-метил-1-фенили1Ндол-2-карбоиовой кислоты в виде твердого белого веш,ества. При перекристаллизации из смеси метабола с ацетоном получают бесцветные иглы с т. пл. 245-247°С.
Аналогично описавиому в примере 3 получают следуюш,ие соединени : амид 1-фенил-3-метил-5-хлориндол-2-карбановой кислоты; амид-1-фенил-3-метил-5-хлориндол-2-карбоиовой кислоты; амид-Ьфсиил-З-пропил-б-хлориндол-2-|Карбоновой кислоты; амид-1- (о-фторфенил) -3-метил-5-хлорИ Ндол-2-«арбоновой кислоты; амид-1-(/г-хлорфенил)-3-метил-5-хл01риндол-2-карбо110вой кислоты; 1-фенил-3-метил-5-хлориндол-2-гидроксамова кислота .
Пример 4. В суспензию 1 г амида 1-фенил-3-л1етил-5-хлориндол-2-карбоновой кислоты в 50 мл безводного эфира внос т 1 г литийалюминийгидрида . Смесь нагревают 8 час с обратным холодильником. В смесь по капл м приливают влажный эфир. Эфирный слой декантируют и сушат «ад безводным сульфатом «атри , эфир ОТГО.НЯЮТ. Масл нистый остаток кристаллизуют обработкой сол «ой кислотой и получают гидрохлорид 1-фенил-2-ами1Нометил-3-:метил-5-хлориндола . При переК|ристаллизаци1и из смеси ад-етона с метанолом получают 0,6 г бесцветных игольчатых кристаллов, т. пл. 229°С.
Пример 5. Смесь 2 г амида 1-фенил-З-метил-5-хлориидол-2-карбо«овой кислоты и 10 мл хлорокиси фосфора .нагревают 2 часа с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают, выливают в воду со и экстрагируют эфИ(ром. Эфириые экстракты объедин ют, промывают насыщенным раствором хлористого натри и сушат над безводным сульфатом натри ; растворитель отгон ют и получают 1-фенил-3-метил-5-Х1ЛОриндол-2-карбониррил . Инфракрасный спектр вещества показывает поглощение при 2220 , характердюе дл нитрила.
Неочищан ый 1-фэнил-3-метил-5-хло,риндол-2-карбонитрил раствор ют в 50 мл безводного эфира и в раствор внос т 2 г литийалюминийгидрида . Смесь нагревают 8 час с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают, приливают по капл м эфир. Эфирный слой декандируют, сушат над
сульфато.м натри , эфир отгон ют. Масл нистый остаток обрабатывают эта-нольным раствором хлористого водорода и получают хлоргидрат 1-фенил-2-аминометил-3-метил-5-хлориндола . При перекристаллизации из
смеси ацетона с метанолом получают бесцветные иглы с т. пл. 227-228° (при разложении ).
Аналогично описанному в примерах 4 и 5 получают следующие соединени : 1-фенил-2-амино метил-З-метилиндол; 1-фе-нил-2-аМинометил-3- ,метил-5-хлориндол; 1-фенил-2-аминометил-З-лропил-5-хлориндол;1- (о-фторфенил )-2-аминометил-3-,метил-5-хлориндол; 1 - (/г-хлорфенил)-2-ами«ометил-3-метил-5-хлориндол; 1-фенил-2-аминометил-3-,метил-5-броминдол; 1-циклопропилметил-2-а:мш1ометил-З-бензил-5-хлориндол и их хлоргидраты, гидробромиды и сульфаты.
ГЪример 6. В раствор 0,6 хлоргидратп
1-февил-2-амш1ометил-3-метил-5-хлориндола в 20 мл лед ной уксусной кислоты приливают 1 мл 30%-ной перекиси водорода и 0,5 мл 1%-ного водного раствора молибдата аммони . Смесь перемешивают при комнатной
температуре в течение ночи. Реакционную смесь подщелачивают водным раствором аммиака и экстрагируют метиленхлоридом. А етиленхлоридовый экстракт сушат над безводным сульфатом натри и растворитель отгон ют под вакуумом. Остаток очищают хроматографически на силикагеле и получают 1-фенил-5-метил-7-хлор-1,3-дигидро-2П-1,4-бензодиазепин-2-он в виде масла, при обработке которого избытком хлористого водорода в эфире образуетс хлоргидрат. При перекристаллизации из смеси Метанола с ацетоном получают бесцветные игольчатые кристаллы, т. пл. 202-204°С (разложение). Повтор ют опыт примера 6, за исключением того, что гидрохлорид 1-фенил-2-аминометил-3-метил-5-хлори:ндола замен ют гидрохлоридом 1- (о-фторфенил) -2-аминОМетил-3-.метил-5-хлориндола . Получают 1-(о-фторфеиил ) -5-1мет Ил-7-хлор-1,3-дигидро-2П-1,4-бензодиазепин-2-он .
Аналогично описанно.му в примере 6 получают следующие соединени : 1-феНИл-З-метил-1 ,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; 1-фенил-5-этил-7-хлор-1 ,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепип-2-он; 1-фенил-5-пропил-7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он; 1-фвнил-5-метил-7-бром-1 ,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-о .н; 1- (о-фторфенил) -5-метил-7-хлор-1 ,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; 1 - (л-хлорфенил ) -5-метил-7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1 ,4-бензодиазепи1н-2-он; Ьциклопропилметил5-бензил-7-хлор-1 ,3-дигид|ро-2Н-1,4-:бензодиазепин-2-он;
изобретени
Способ получени производных 1,4-бензодиазепина общей формулы
где RI - водород, галоид, низший алкил, содержащий до 4 атомов углерода, .низщий алкоксИЛ , содержащий до 4 атомов углерода или трифторметил;
R2 - низший ал;кил, содержащий до 6 атомов углерода;
Ra - аралкил, циклоалкилалкил, фенил или замещенный гало-идоад фе ил; или их солей , отличающийс тем, что производное 2-аминометили-ндола или его соли общей формулы
где RI, R2 и Ra имеют указанные значени , подвергают обработке окислителем с последующим выделением продуктов в свободно виде или в виде соли.
Способ по п. 1, отличающийс тем, что в качестве окислител используют озон или Х1ромовую кислоту. Приоритет по признакаМ:
02.11.68 при RI-водород, галоид;
Ra - фенил или фенил, замещенный галоидом.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP8015468 | 1968-11-02 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU439984A1 true SU439984A1 (ru) | 1974-08-15 |
SU439984A3 SU439984A3 (ru) | 1974-08-15 |
Family
ID=13710364
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU1324502A SU439984A3 (ru) | 1968-11-02 | 1969-04-25 | Способ получения производных 1,4-бензодиазепина или их солей |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
SU (1) | SU439984A3 (ru) |
-
1969
- 1969-04-25 SU SU1324502A patent/SU439984A3/ru active
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3822275A (en) | Process for producing 3-indolyl aliphatic acid compounds | |
Raap et al. | Tetrazolylacetic acids | |
DE1812205C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-(2-Diäthylaminoäthyl)-5-phenyI-7-chlor-13-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onen und H2-Diäthylaminoäthyl)-2-aminomethyl-S-phenyl-S-chlorindol-Zwischenprodukte | |
US3215705A (en) | 4-amino-3-hydroxymethyl indole derivatives | |
US3634402A (en) | Process for producing 1 4-benzodiazepine derivatives and their salts | |
SU439984A1 (ru) | Способ получени производных 1,4-бензодиазепина или их солей | |
US3284503A (en) | 2-cycloalkylmethylamino-benzhydrols and benzophenones | |
CH497436A (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten | |
SU448644A3 (ru) | Способ получени изоиндолиновых производных | |
US3297698A (en) | Process for the preparation of quinazoline 3-oxides | |
US3329701A (en) | Cyanobenzophenones | |
CH498857A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten | |
GB2212153A (en) | Phenyl hydroxamic acids | |
Corral et al. | A mew method of synthesis of 1, 2, 3, 4‐telrahydro‐5H‐5‐oxo‐1, 4‐benzodiazepines | |
DE1813240C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1,3.-Dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-derivaten | |
US3576800A (en) | 1-acyl-3-indolyl aliphatic acid derivatives and their method of preparation | |
US3499027A (en) | Intermediates for preparing certain 1,4-benzodiazepin-2-(1h)-ones | |
SU452098A3 (ru) | Способ получени 1-арил-3н-1,4 -бензодиазепин-2,5-(1н,4н)-дионов | |
US3215694A (en) | Quinazoline-z-carboxaldehydes, acids, intermediates and process | |
US3632573A (en) | Method for producing benzodiazepine derivatives | |
US3526642A (en) | 2-oxa-5beta-cyanopregnane derivatives | |
US3311610A (en) | 6-(2'-phenylpyrazine-3'-carboxamido) penicillanic acids and salts thereof | |
US3652551A (en) | Process for producing 1-alkyl-nitrobenzodiazepine derivatives | |
JPS6019314B2 (ja) | 2,3,6,7↓−テトラヒドロ↓−3↓−オキソ↓−5H↓−ピリダジノ〔3,4↓−b〕〔1,4〕オキサジン誘導体 | |
DE1806106C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-Nitro-5-pheny 1-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-derivaten |