Verfahren zur Herstellung von Carboxyaminothiazolidin
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Me thodikverfahren zur Herstellung von Carboxyaminothiazolidinverbindungen, das zur Darstellung von wertvollen Zwischenprodukten und insbesondere bei der erstmaligen synthetischen Herstellung der 7-Amino-cephalosporansäure und ihrer Derivate Anwendung fand und zu dieser eigenartigen Synthese besonders geeignet ist.
7-Amino-cephalosporansäure kommt folgende Formel zu:
XVI
EMI1.1
Derivate sind in erster Linie N-Acylverbindungen, worin Acylreste insbesondere diejenigen von wirksamen N-Acylderivaten der 7-Amino-cephalosporansäure, wie der Thienylacetyl-, Cyanacetyl-, Chloräthylcarbamyloder Phenylacetylrest, oder leicht abspaltbare Acylreste.
wie der Rest eines Halbesters der Kohlensäure, z.B. der tert.Butyloxycarbonylrest, bedeuten.
Die Synthese dieser für die Herstellung wertvoller Arzneimittel wichtigen Verbindung und ihrer Derivate beruht auf der Idee, von einer 3,5-unsubstituierten 2,2disubstituierten Thiazolidin-4-carbonsäure, z.B. einer Verbindung der Formel I
EMI1.2
auszugehen und die neuartige Synthese beispielsweise gemäss folgendem Formelschema durchzuführen:
EMI2.1
EMI3.1
Die als Zwischenprodukt verwendete Verbindung der Formel X wird wie folgt hergestellt:
:
EMI4.1
Zu den als Zwischenprodukte wertvollen Carboxyaminothiazolidinverbindungen der Formel
EMI4.2
worin Ac eine Acylgruppe bedeutet, X das disubstituierte Kohlenstoffatom des Thiazolidinrings darstellt, R1 für eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe und Ra für den Rest eines Alkohols stehen, gelangt man überraschenderweise, indem man eine Verbindung der Formel
EMI4.3
worin Ra und Rb Reste von Alkoholen darstellen, mit einem nitrosierenden Mittel umsetzt und das erhaltene Produkt mit einem basischen Mittel behandelt. Wenn erwünscht, kann in einer erhaltenen Verbindung ein Substituent in einen anderen übergeführt und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird so durchgeführt, dass man das Ausgangsmaterial mit einem nitrosierenden Mittel, wie einem Nitrosylhalogenid, z.B. Nitrosylchlorid, Nitrosofluoroborat oder Nitrosoperchlorat, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, oder einem Alkalimetall-, wie Natriumnitrit in Gegenwart einer geeigneten Säure, wie Eisessig, umsetzt.
Das erhaltene, die Nitrosogruppe enthaltende Zwischenprodukt kann gleichzeitig oder nachträglich durch Behandeln mit einem basischen Mittel, z.B. einem Alkalimetallcarbonat oder -hydrogencarbonat, wie Natriumcarbonat, oder einem Alkalimetallhydroxyd, oder mit einer organischen Base, wie Pyridin, welches gleichzeitig bei der Nitrosierungsreaktion als Verdünnungsmittel dienen kann, wenn notwendig in Gegenwart eines Lösungsmittels in das erwünschte Produkt übergeführt werden.
Die obigen Reaktionen werden, wenn notwendig, unter Kühlen (insbesondere die Nitrosierung), als auch bei Zimmertemperatur und/oder in einer Inertgasatmosphäre vorgenommen.
In erhaltenen Verbindungen können Substituenten nach an sich bekannten Methoden in andere übergeführt werden. Erhaltene Säurederivate, wie Ester, können in die freie Säure umgewandelt werden, ohne dass die Acylgruppe, besonders eine leicht abspaltbare Acylgruppe, wie eine tert.Butyloxycarbonylgruppe in 3-Stellung, entfernt wird. So kann eine Carbodiphenylmethoxygruppe unter sauren Bedingungen, z.B. in Gegenwart von katalytischen Mengen einer Säure, wie Trifluoressigsäure, in die freie Carboxylgruppe umgewandelt werden.
Ferner lässt sich in eigenartiger Weise eine mit einem 2,2,2-Trihalogenäthanol, besonders 2,2,2-Trichloräthanol, veresterte Carboxygruppe mittels reduzierender Mittel in die freie Carboxylgruppe überführen. Geeignete Mittel sind chemische Reduktionsmittel, wie naszierender Wasserstoff, erhalten z.B.
durch die Einwirkung von Metallen, Metallegierungen oder -amalgamen auf wasserstoffabgebende Mittel, wie Zink, Zinklegierungen, z.B. Zinkkupfer, oder Zinkamalgam in Gegenwart von Säuren, wie organischen Carbonsäuren, z.B. Essigsäure, oder Alkoholen, wie Niederalkanolen, Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kaliumamalgam, oder Aluminiumamalgam in Gegenwart von feuchtem Äther oder von Niederalkanolen, ferner Alkalimetalle, z.B. Lithium, Natrium oder Kalium, oder Erdalkalimetalle, z.B. Calcium, in flüssigem Ammoniak, gegebenenfalls unter Zugabe von Alkoholen, wie eines Niederalkanols. Ferner kann ein Ester mit einem 2,2,2-Trihalogenäthanol, insbesondere 2,2,2-Trichloräthanol, auch durch Behandeln mit stark reduzierenden Metallsalzen, wie Chrom-II-verbindungen, z.B.
Chrom-II-chlorid oder Chrom-II-acetat, vorzugsweise in Gegenwart von wässrigen Medien, enthaltend mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, wie Niederalkanole, Niederalkancarbonsäuren oder Äther, z.B. Methanol, Äthanol, Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykol-dimethyläther oder Diäthylenglykol dimethyläther, in die freie Säure übergeführt werden.
In einer erhaltenen Verbindung mit einer freien Carboxygruppe kann diese nach an sich bekannten Methoden in ihre funktionellen Derivate, wie ihre Ester, Amide, Hydrazide oder Azide, umgewandelt werden. So kann sie z.B. durch Behandeln mit einer Diazoverbindung, wie einem Diazoniederalkan, z.B. Diazomethan oder Diazo äthan, oder einem Phenyldiazoalkan, z.B. Diphenyldiazomethan, oder durch Umsetzen mit einer zur Veresterung geeigneten Hydroxyverbindung, wie z.B. einem Alkohol, einer Phenolverbindung oder einer N-Hydroxystickstoffverbindung, z.B. einer Hydroxamsäure, in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodiimids, z.B.
Dicyclohexylcarbodiimid, sowie von Carbonyldiimidazol, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion eines Salzes einer Säure mit einem reaktionsfähigen Ester der Hydroxyverbindung, besonders eines Alkohols, und einer starken anorganischen Säure oder einer starken organischen Sulfonsäure, wenn erwünscht, in Gegenwart einer salzbildenden Base, verestert werden.
Amide werden nach an sich bekannten Methoden Sulfonylamide z.B. auch durch Behandeln mit einem Sulfonylisocyanat, aus der freien Carbonsäure erhalten.
Eine funktionell abgewandelte Carboxygruppe in einer erhaltenen Verbindung kann nach an sich bekannten
Methoden auch in eine andere funktionell abgewandelte Carboxygruppe übergeführt werden, z.B. in veresterte Gruppen durch Umesterung, wie Behandeln mit einer Hydroxyverbindung in Gegenwart eines Umesterungskatalysators. Ferner können Ester und insbesondere akti vierte Ester, wie z.B. Ester mit N-Hydroxy-stickstoffverbindungen oder mit Halogenameisensäureester gebildete Anhydride, durch Umsetzen mit anderen Hydroxyverbindungen, wie Alkoholen oder Phenolverbindungen, sowie mit Ammoniak, mit höchstens sekundären Aminen oder Hydrazinen in andere Ester in Amide oder Hydrazide übergeführt werden.
In einer erhaltenen Amidoder Hydrazidverbindung mit einem wasserstoffenthaltenden Stickstoffatom kann dieses nachträglich substituiert werden, z.B. durch Behandeln mit einem Carbonsäure- oder Sulfonsäurederivat, wie mit einem Säurehalogenid und/oder einem reaktionsfähigen veresterten Alkohol oder mittels anderen geeigneten Reagentien, ein N-substituiertes Amid kann z.B. durch Dehydratisierung in das entsprechende Nitril umgewandelt werden.
Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- od.
Dünnschichtchromatographie) oder anderen Verfahren in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Erhaltene
Racemate können durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen in die Antipoden getrennt werden.
In den erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind.
Acylreste Ac in erster Linie solche, welche in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten der 7-Aminocephalosporansäure vorkommen, wie der Thienylacetyl-, z.B. 2-Thienylacetyl-, Chloräthylcarbamyl- oder Phenylacetylrest, oder leicht abspaltbare Acylreste, wie der Rest eines Halbesters der Kohlensäure, z.B. der tert.Butyloxycarbonylrest.
Der Rest -X- steht insbesondere für die Gruppe der Formel
EMI5.1
worin R2 und R3 für Kohlenwasserstoff-. insbesondere aliphatische Kohlenwassertoffreste. wie Niederalkyl-, z.B. Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder vorzugsweise Methylgruppen, sowie aromatische, insbesondere Phenyl gruppe, oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Phenylalkyl-. z.B. Benzyl- oder Phenyläthylgruppen, sowie für funktionell abgewandelte. insbesondere veresterte Carboxygruppen. wie Carbo-niederalkoxy-, z.B.
Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppen, oder wenn zusammengenommen, für einen bivalenten Kohlenwasserstoff-, insbesondere bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie eine Niederalkylen-, z.B. 1,4-Bu- tylen- oder l,5-Pentylengruppe, sowie eine Phthalgruppe oder für eine Oxo- oder Thionogruppe stehen. Die obgenannten Kohlenwasserstoffreste sind unsubstituiert od.
können z.B. durch Niederalkyl-. wie Methyl- oder Äthylgruppen, Niederalkoxy-, wie Methoxy- oder Äthoxygruppen, Halogen-. wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Halogenalkyl-, wie Trifluormethylgruppen, oder andere geeignete Gruppen substituiert sein.
Die Gruppe R1 steht für eine freie oder vorzugsweise funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, insbesondere eine veresterte Carboxylgruppe. Letztere ist mit zur Veresterung von Carbonsäuren geeigneten Hydroxyverbindungen jeglicher Art, insbesondere mit aliphatischen Alkoholen, wie Alkanolen, insbesondere Niederalkanolen, z.B. Methanol, Äthanol, n-Propanol oder tert.Butanol, cycloaliphatischen Alkoholen, wie Cycloalkanolen, z.B. Cyclohexanol. oder araliphatischen Alkoholen, wie Phenylalkanolen, z.B.
Benzylalkohol oder Diphenylmethanol, sowie mit Phenolverbindungen, insbesondere Phenol, oder mit N-Hydroxy-Stickstoffverbindungen, wie Hydroxamsäuren, z.B. N-Hydroxycarbaminsäureester, wie -methylester, oder N-Hydroxyimiden, z.B. N-Hydroxysuccinimid, verestert, wobei die obgenannten Hydroxyverbindungen unsubstituiert sind oder Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Nitro- oder Trifluormethylgruppen oder insbesondere Halogenatome sowie andere Gruppen als Substituenten enthalten können; besonders geeignet als die Carbonsäure veresternde substituierte Hydroxyverbindungen sind halogenierte Niederalkanole, wie 2,2,2 Trichloräthanol.
Andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppen R1 sind z.B. stickstoffhaltige funktionell abgewandelte Carboxylgnlppen, wie Carbamylgruppen, welche am Stickstoffatom unsubstituiert oder durch gegebenenfalls Niederalkyl-, freie, veresterte oder verätherte Hydroxy-, wie Niederalkoxy-, Aralkoxy-, Niederalkanoyloxy- oder Aroyloxygruppen oder Halogenatome, Nitro- oder Trifluormethylgruppen enthaltende, aliphatische, alicyclische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoff reste oder heterocyclische Reste aromatischen Charakters, wie Niederalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenyl-niederalkyl-, Phenyl-niederalkyliden- oder Pyridylreste, sowie durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxylgruppen, wie den oben erwähnten Gruppen dieser Art, durch phosphorhaltige Reste, oder durch Acylreste, wie Reste von Carbonsäuren, z.B.
Reste von Halbestern oder Halbamiden der Kohlensäure oder Niederalkanoylrest, oder von Sulfonsäuren, wie Arylsulfonsäuren, z.B.
Phenylsulfonylreste, mono- oder disubstituiert sein können, sowie Nitril- oder Azidocarbonylgruppen, sowie gegebenenfalls am Stickstoff z.B. durch die oben erwähnten Substituenten der Carbamylgruppe mono- oder polysubstituierte Hydrazinocarbonyl- oder Azocarbonylgruppen.
Reste von Alkoholen Ra sind z.B. die Reste der oben erwähnten, zur Veresterung der Carboxylgruppen R1 geeigneten Alkohole, insbesondere von aliphatischen Alkoholen, wie Niederalkanolen oder substituierten, in erster Linie halogenierten Niederalkanolen.
Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden. So können z.B. die als Zwischenprodukte gebildeten Verbindungen der Formel
EMI6.1
worin Ac, R, Ra und X die oben gegebene Bedeutung haben und Rb den Rest eines Alkohols darstellt, isoliert werden und durch Behandeln mit einem basischen Mittel in die erwünschten Produkte übergeführt werden.
Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach Ausgangsstoffe in Form von Derivaten, z.B. von Salzen, verwendet oder während der Reaktion gebildet werden,
Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.
Die im obigen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe werden nach dem in der Patentschrift Nr. 497446 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Die Verfahrensprodukte können als besonders wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Formel VIa
VIa
EMI6.2
worin Ac, X und R, die oben gegebene Bedeutung haben, wie z.B. der Verbindung der Formel VI des vorstehenden Formelschemas, verwendet werden.
Diese Produkte erhält man in überraschender Weise, wenn man eine verfahrensgemäss erhaltene Verbindung der Formel I mit einem nitrosierenden Mittel und gleichzeitig oder nachträglich mit einem basischen Reagens behandelt und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung einen Substituenten in einen anderen überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren trennt.
Die, obige Reaktion wird wie die früher beschriebene Nitrosierung vorgenommen; in erhaltenen Verbindungen können Substituenten z.B. nach den oben beschriebenen Verfahren in andere übergeführt werden, oder erhaltene Isomerengemische können wie oben erwähnt in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden. Ferner werden auch diejenigen Ausführungsformen umfasst, wonach eine als Zwischenprodukt anfallende Verbindung der Formel
EMI6.3
worin Ac, R1 und Ra die oben gegebene Bedeutung haben, als Ausgangsstoff verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit dieser durchgeführt werden, oder wonach Ausgangsstoffe oder Zwischenprodukte in situ gebildet oder in Form von Derivaten verwendet werden.
In erhaltenen Verbindungen mit freier Hydroxygruppe kann diese z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Derivat einer organischen Carbonsäure, wie einem Halogenid oder Anhydrid davon, oder durch Überführen der Hydroxygruppe in eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, wie ein Halogenatom (z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Säurehalogenid, wie Phosgen) oder in eine organische Sulfonyloxy-, wie Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe (z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten organischen Sulfonsäurehalogenid) und Umsetzen des erhaltenen Zwischenprodukts mit einer geeigneten Carbonsäure oder vorzugsweise einem Salz, z.B. einem Alkalimetallsalz davon, in die Acyloxygruppe übergeführt werden.
Erfindungsgemäss erhaltene Verbindungen können, wie im Formelschema gezeigt wird, in 7-Amino-cephalosporansäure und deren Derivate umgewandelt werden; diese Umwandlung kann z.B. nach dem in den Patentschriften Nrn. 497448, 497451, 497456, 497371, 497369, 497457, 497460, 497379 und 497461 beschriebenen Verfahren erfolgen.
In den folgenden Beispielen werden die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Zu einer mit einer Eis-Kochsalzmischung auf -140 bis - 160 abgekühlten Lösung von 10 g L-2,2-Dimethyl- -3-tert. butyloxycarbonyl - 5p - (N, N' - dicarbomethoxy-hydrazino)-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester in 135 ml Pyridin werden auf einmal 13 ml Nitrosylchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 205 Minuten bei -120 bis 140 gehalten und dann auf ein Gemisch von 1000 mol Eis und 2000ml Wasser ausgegossen. Die überstehende Lösung wird abgesogen und der Rückstand in 500 ml Methylenchlorid gelöst.
Die organische Lösung wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und verdampft; der Rückstand enthält den L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5 -(N,N' -dicarbomethoxy-N' -nitroso-hydrazino)-thiazolidin -4-carbonsäure-methylester der Formel
EMI7.1
und wird in einem Gemisch von 210 ml Methanol und 280ml Methylenchlorid während 38 Stunden mit 1,7 g wasserfreiem Natriumcarbonat gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt und die organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und verdampft.
Man erhält so den L-2,2-Di methyl-3 -tert.butyloxycarbonyl-5,ss-(N-carbomethoxy-ami- no)-thiazolidin-4-carbonsäure-methylester der Formel
EMI7.2
als Rohprodukt, welcher durch Kristallisieren aus Methylenchlorid und Hexan rein erhalten wird, F. 144 bis 1450; [α]o = + 1680 + 80 (c = 0,1583 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,9 (breit) und 5,85 r (breit). Man erhält eine weitere Menge des Produkts aus der Mutterlauge und der abgesogenen wässrigen Pyridinlösung.
Beispiel 2
Zu einer gerührten Lösung von 4,03 g L-2,2-Dimethyl-3- tert. butyloxycarbonyl - 5,ss - (N - carbomethoxy-amino)-thiazolidin-4-carbonsäure-methylester in 60 ml Dioxan und 60ml Wasser werden über eine Zeitspanne von 38 Stunden 15 ml l-n wässrige Natronlauge zugegeben; das Reaktionsgemisch wird dann auf etwa die Hälfte des Volumens eingedampft, mit Wasser verdünnt und dann mit Äther extrahiert. Der wässrige Anteil wird mit Zitronensäure angesäuert und viermal mit Methylenchlorid extrahiert; die vereinigten organischen Extrakte (500 ml) werden mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und verdampft.
Der gummiartige Rückstand wird in 9 ml Methylenchlorid aufgenommen; die erwünschte L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl- -5: - (N - carbomethoxy-amino) - thiazolidin-4-carbonsäure der Formel
EMI7.3
kristallisiert sofort und wird mit Methylenchlorid gewaschen; F. 185 - 1870 (mit Zersetzen); Ea]D = +2400 + 10 (c = 0,705 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Mineralöl) bei 2,95 u. 5,8 F und 6,2 .
Beispiel 3
Eine Lösung von 3,117 g der L-2,2-Dimethyl-3-tert. butyloxycarbonyl - 5,3 - (N- carbomethoxy-amino)-thiazolidin-4-carbonsäure in 90 ml wasserfreiem Benzol wird mit 1,5 ml Triäthylamin versetzt und, nachdem sich eine klare Lösung gebildet hat, werden 1,45 ml Benzolsulfonyl-isocyanat auf einmal unter Feuchtigkeitsausschluss zugegeben; die exotherme Reaktion wird mittels Wasserkühlung unter Kontrolle gehalten und das Gemisch dann bei Zimmertemperatur 6 Stunden stehengelassen und dann in eine Lösung von 6g Zitronensäure in 150ml Wasser ausgegossen. Nach dem Schütteln wird die wässrige Phase mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Lösungen mit 100 ml Wasser gewaschen und verdampft.
Der Rückstand wird durch Gegenstromverteilung zwischen Benzol und einem Phosphatpuffer (pH etwa 5,9) in 6 Scheidetrichtern, enthaltend je 300 ml der beiden Phasen, gereinigt. Die wässrigen Phasen werden mit Zitronensäure angesäuert (pH etwa 3-4) und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Benzollösung und die Methylenchlorid-Waschlösung einer jeden Fraktion werden vereinigt und die Fraktionen der ersten 4 Scheidetrichter zusammen ergeben das reine L- 2,2-Dimethyl -3 - tert. butyloxycarbonyl - - (N - carbomethoxy-amino) - thiazolidin-4-carbonsäure-N-phenyl-sulfonyl-amid der Formel
EMI7.4
welches durch Kristallisieren aus Äther und Pentan und Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid, Äther und Pentan bei 100 - 1030 schmilzt;
; [D20 + 110 + 10 (c = 1,124 in Chloroform); Infrarot Absorptionsbanden (in Methylenchlorid), bei 2,92 , 5,75 > , 5,89 , 6,26 , 6,74 ,, 7,41 , 8,43 > und 9,21 1.
Beispiel 4
Eine mit einer Kochsalz-Eis-Mischung gekühlte Lösung von 0,102 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl - (N- carbomethoxy-amino)-thiazolidin-4-carbonsäure -methylester in 4 ml Pyridin wird auf einmal mit 0,15 ml Nitrosylchlorid behandelt; nach einstündigem Rühren bei -100 wird das Reaktionsgemisch, enthaltend den L - 2,2 - Dimethyl-3-tert. butyloxycarbonyl - 5p - (N- carbo- methoxy-N-nitroso-amino) -thiazolidin-4-carbonsäure-methylester der Formel
EMI8.1
mit 40 ml Wasser verdünnt und über Nacht gerührt, dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird eingedampft und der Rückstand an Silicagel chromatographiert.
Durch Eluieren mit einem 9:l-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester erhält man den reinen L-2,2 - Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5p-hydroxy-thia- zolidin-4-carbonsäure-methylester der Formel
EMI8.2
welcher nach Trocknen bei 900/0,01 mm Hg während 3 Stunden bei 101 - 1020 schmilzt: [o = +480 + 10 (c = 1,14 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Chloroform) bei 2,80 u, 5,75leu 5,95 , 7,35 , 8,65 y und 9,35p; Endabsorption im Ultraviolett-Spektrum (in 95%igem Äthanol).
Beispiel 5
Zu einer mit einem Eis-Kochsalz-Gemisch auf - 150 gekühlten Lösung von 0,15 g des L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl - 5 - (N- carbomethoxy-amino)-thiazolidin-4-carbonsäure-N-phenylsulfonyl-amid in 6 ml Pyridin wird unter Rühren auf einmal 0,15 ml Nitrosylchlorid zugegeben und das Reaktionsgemisch während Stunden bei - 150 und während 20 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Filtrieren wird das Filtrat mit Zitronensäure angesäuert und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und das Rohprodukt in einer Gegenstrom-Extraktion mit einem Puffer von pH 6,4 gereinigt.
Das reine L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxy carbonyl-5,3-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäure-N-phenyl- sulfonyl-amid der Formel
EMI8.3
kristallisiert aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan, F. 164- 1650;'[a]o = -260 1 (c = 1,62 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,75 u,3,00 zu, 5,85 p und 6,075 u.
Beispiel 6
Ein Gemisch von 0,2 g L-2.2-Dimethyl-3-tert.butyl- oxycarbonyl - 5p - carbomethoxy-amino - thiazolidin-4-carbonsäure, 0,084 g 4-Nitrophenol und 0,124 g Dicyclohexylcarbodiimid wird mit 6 ml Äther verdünnt und die Suspension während 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand in 3 ml Benzol aufgenommen. Es wird eine Spur Pyridin zugegeben und über Nacht gerührt; das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in Äther aufgenommen; die organische Lösung wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und verdampft.
Das Rohprodukt wird aus Tetrachlorkohlenstoff kristallisiert und man erhält den reinen L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyl oxycarbonyl - - carbomethoxy - amino-thiazolidin-4-carbonsäure-4'-nitrophenylester der Formel
EMI8.4
welcher bei 1030 schmilzt; Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,9 u und 6,5 .
Beispiel 7
Eine Lösung von 0,09 g der L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl - 5p- carbomethoxy-amino-thiazolidin-4 -carbonsäure in wässrigem Dioxan wird mit 3 ml wässriger l-n Natronlauge versetzt und während 16 Stunden stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit Zitronensäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die wässrige Phase wird mit Essigsäureäthylester extrahiert und man erhält die rohe L-2,2-Dimethyl-3-ter.t.bu- tyloxycarbonyl - 5,8 - amino-thiazolidin-4-carbonsäure der Formel
EMI8.5
welche Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 3,5 ,u und 6,u zeigt
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von Carboxyaminothiazolidinverbindungen der Formel (I)
EMI9.1
worin Ac eine Acylgruppe bedeutet, X das disubstituierte Kohlenstoffatom des Thiazolidinrings darstellt, R1 für eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe und Ra für den Rest eines Alkohols stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (11)
EMI9.2
worin Ra und Rh Reste von Alkoholen darstellen,
mit einem nitrosierenden Mittel umsetzt und das erhaltene Produkt mit einem basischen Mittel behandelt.