AT317423B

AT317423B - Verfahren zur Herstellung von 3-Thiomethylcephalosporinverbindungen

Info

Publication number: AT317423B
Application number: AT163172A
Authority: AT
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1972-02-29
Filing date: 1972-02-29
Publication date: 1974-08-26

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin bedeuten :
EMI1.2

EMI1.3

EMI1.4

EMI1.5

EMI1.6

EMI2.1
welches im wesentlichen darin besteht, dass die Umsetzung in Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphoramid, vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 50 C, durchgeführt wird.

Durch die Verwendung eines dieser Lösungsmittel wird die Ausbeute an 3-Thiomethylcephalosporin bis auf das etwa Vierfache erhöht.

Die Reste R und R des Produktes stammen somit aus dem als Ausgangsmaterial verwendeten Halogenmethylcephalosporin, während R2 aus dem eingesetzten Mercaptan stammt.

Es ist bekannt, 3-Halogenmethylcephalosporine mitMercaptanen unter Austritt von Halogenwasserstoff umzusetzen, wobei das dem angewendeten Mercaptan entsprechende 3-Thiomethylcephalosporin erhalten wird.

Diese Reaktionen laufen in Abwesenheit einesLösungsmittels oder unter Anwendung eines Überschusses des Mercaptans als Lösungsmittel ab. Die Ausbeuten dieses Verfahrens betragen nur etwa 20%.

Bei dem verbesserten Verfahren gemäss der Erfindung wird die Reaktion des Mercaptans mit dem 3-Halogenmethylcephalosporin in Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphoramid als Lösungsmittel ausgeführt. Dabei werden Ausbeuten im Bereich von etwa 80% erhalten. Es ist völlig überraschend, dass durch Verwendung eines dieser Lösungsmittel eine so bemerkenswerte Erhöhung der Ausbeute des gewünschten Produktes erzielt werden kann.
EMI2.2

Ausgangsstoffecaptan, 2, 3-Dihydroxypropylmercaptan, 4- (Dimethylamino)-n-butylmercaptan, 3-Cyan-n-propylmercaptan, 3-Chlor-2-methylbutylmercaptan und 5-Nitropentylmercaptan.

Als 3-Halogenmethy1cephalosporinausgangsstoff kann die Chlor-, Brom- oder Jodverbindung verwendet werden. Die 3-Brommethy1cephalosporinverbindungen sind bevorzugt.

Die Reaktion des Mercaptans mit der 3-Halogenmethylcephalosporinverbindung verläuft glatt bei Temperaturen im Bereich von 0 bis 500C. Der besonders bevorzugte Temperaturbereich ist 20 bis 300C. Die beiden Verbindungen werden in Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphoramid als Lösungsmittel vermischt. Dimethylformamid wird bevorzugt. Vorzugsweise werden keine weiteren Reaktionsteilnehmer für die vollständige Umsetzung des Halogenmethylcephalosporins verwendet. Die angewendeten Bedingungen sind ganz allgemein die gleichen, wie sie in der Literatur beschrieben werden, mit Ausnahme der Verwendung eines der Lösungsmittel, die sich als für die Umsetzung besonders günstig erwiesen haben.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann nicht nur auf die 3-Halogenmethylcephalosporinverbindungen angewendet werden, sondern auch auf die entsprechenden Sulfoxyde. Cephalosporinsulfoxyde sind allgemein bekannt und brauchen nicht näher erläutert zu werden. Die Verbesserung durch das erfindungsgemässe Verfahren wird mit den Cephalosporinsulfoxyden und den Cephalosporinsulfiden in gleicher Weise erzielt.

Die durch das verbesserte Verfahren nach der Erfindung erhaltenen Thiomethylcephalosporine können weiteren Reaktionen unterworfen werden, wie sie in der Cephalosporin-Chemie allgemein bekannt sind. Beispielsweise kann die Acylgruppe in 7-Stellung durch bekannte Spaltungsreaktionen entfernt werden, und die 7-Aminoverbindung kann dann mit jeder gewünschten Acylgruppe wieder acyliert werden, und anschliessend kann der Ester gespalten werden, wodurch man das jeweils gewünschte Cephalosporinantibiotikum erhält. Wenn das Produkt des erfindungsgemässen Verfahrens bereits die gewünschte Acylgruppe enthält, kann die biologisch aktive Verbindung durch Entfernen der veresternden Gruppe unter Ausbildung der freien Säure erhalten werden.

Die Durchführung von Reaktionen dieser Art ist in der Cephalosporin-Chemie allgemein bekannt,
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel l : Eine Lösung von 5, 70gp-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-brommethyl-Delta-ceph- em-4-carboxylat in 30 ml Dimethylformamid wird mit 20 ml Methylmercaptan versetzt und in einem Druckgefäss 16 h bei 250C gerührt. Das überschüssige Methylmercaptan wird abdestilliert, und der Rückstand wird in 700 ml einer l Obigen Natriumchloridlösung, die mit 200 ml Benzol überschichtet ist, gegossen. Die Benzollösung wird abgetrennt, dreimal mit eiger Salzsäure und einmal mit 5% igerNatriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 5, 21 g Produkt, dessen magnetisches Kernresonanzspektrum zeigt, dass es bereits ziemlich rein ist.

Es wird an 250 g Kieselsäuregel mit einem Was-
EMI3.1
01- cephem-4-carboxylat.

Beispiel 2 : Eine Lösung von t. -Butyl-7-phenoxyacetamido-3-brommethy'l-Deltas-cephem-4-carboxy- lat-l-oxyd (hergestellt aus 10 Molt.-Butyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-Deltas-cephem-4-carboxylatdurch
Bromierung, Oxydation und Verschiebung der Doppelbindung) in 20 mlDimethylformamid wird in einem Druck- gefäss 16 h mit 20 ml Methylmercaptan bei 250C gerührt. Das überschüssige Methylmercaptan wird abdestilliert, und die Mischung wird in ein Gemisch aus Wasser und Äthylacetat gegossen.

Die Äthylacetatschicht wird abge- trennt, dreimal mit 3% figer Salzsäure und einmal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Na- triumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, Der Rückstand wird an 300 g Kieselsäuregel mit einem Wassergehalt von 15% unter Verwendung von 20 bis 307o Äthylacetat in Benzol als Eluiermittel chromatogra- phiert. Die Ausbeute an t. -Butyl-7-phenoxyacetamido-3-methylthiomethyl-Delta3-cephem-4-carboxylat- -1-oxyd beträgt 2, 60 g. Das NMR-Spektrum zeigt, dass das Produkt rein ist.

Beispiel 3 : Eine Lösung von 4, 83 g t. -Butyl-7-phenoxyacetamido-3-brommethyl-Delta3-cephem- - 4-carboxylat in 20 ml Dimethylformamid wird mit 3, 30 gThiophenol versetzt und 16 h bei 250C gerührt, Das Reaktionsgemisch wird in 3% igue Salzsäure gegossen und mit Benzol extrahiert, Die Benzollösung wird zweimal mit 3% tiger Salzsäure, zweimal mit 5% figer Natriumbicarbonatlösung und einmal mit 10% iger Natriumchlorid- lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.

Man erhält 3, 7 g rohes t, -Bu- tyl-7-phenoxyacetamido-3-phenylthiomethyl-Deltas-cephem-4-carboxylat, Dieses Rohprodukt wird in Äthylacetat gelöst und mit Aktivkohle erwärmt. Die Suspension wird abfiltriert, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Dadurch werden 2, 8 g festes Produkt erhalten, das an 200 g Kieselsäuregel mit einem Wassergehalt von 15% unter Verwendung von 2 bis 4% Äthylacetat in Benzol als Eluiermittel chromatographiert wird.

Es werden 1, 1 g Produkt, dessen Reinheit durch ein NMR-Spektrum nachgewiesen wird, erhalten.

Beispiel 4 : EineLösung von 4, 8 g t.-Butyl-7-phenoxyacetamido-3-brommethyl-Delta3-cephem-4-carboxylat in 20 ml Dimethylformamid wird 17 h mit 3, 96 g 2-Mercapto-5-methyl-1,3,4-thiadiazol gerührt. Durch Isolierung des Produktes nach der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise erhält man 3, 4 g rohes t, -Bu- tyl-7-phenoxyacetamido-3- (5-methyl-1, 3, 4-thiadiazol-2- thio) -methyl-Deltas -cephem-4- carboxylat, Dieses Produkt wird unter Verwendung von 5 bis 10% Äthylacetat in Benzol durch 200 g Kieselsäuregel mit einem Wassergehalt von 15% geleitet und ergibt insgesamt I, 86 g einer Substanz, die aus Äthylacetat als Prismen kristal-

EMI4.1

EMI4.2

Analyse <SEP> GzaHNCSs <SEP> : <SEP>
<tb> ber.: <SEP> C <SEP> 51,66; <SEP> H <SEP> 4,90; <SEP> N <SEP> 10,45; <SEP> S <SEP> 17,99
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 51, <SEP> 87 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5,09; <SEP> N <SEP> 10,33; <SEP> S <SEP> 17,74.
<tb>

Beispiel5 :EineLösungvon5gt,-Butyl-7-phenoxyacetamido-3-brommethyl-Delta-cephem-4-carb- oxylat-1-oxyd in 20 ml Dimethylformamid wird 16 h mit 20 ml Äthylmercaptan gerührt. Das überschüssige Äthylmercaptan wird im Vakuum entfernt, und die hinterbleibende Lösung wird in eine Mischung aus 150 ml Äthylacetat und 300 ml Wasser gegossen, Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, dreimal mit l Obiger Na- triumchloridlösung und einmal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, Das in einer Menge von 4, 5 g erhaltene Rohprodukt wird unter Ver- wendung von 40 bis 6 o Äthylacetat in Benzol an 400 g Kieselsäuregel mit einem Wassergehalt von 15% chro- matographiert.

Man erhält 3, 30 g einer Mischung des a-und ss-Sulfoxyds.

Struktur und Reinheit werden durch NMR-Spektren bestätigt.

Nach den in den Beispielen 1 bis 5 beschriebenen Arbeitsweisen werden durch Umsetzung des entsprechen- den Mercaptans mit dem entsprechendenCephalosporin oder Cephalosporinsulfoxyd die in der folgenden Tabel- le I aufgeführten Verbindungen erhalten.

Die Ausbeuteangaben in dieser Tabelle beziehen sich auf die jeweils mit (A), (B), (C) oder (D) bezeich- neten Gesamtverfahren des nachstehenden Reaktionsschemas. In diesem Reaktionsschema ist das Gesamtmolekül nur in der jeweils ersten Strukturformel angegeben, während in den folgenden Stufen nur die wesentlichen Tei- le des Moleküls dargestellt sind. "NBS" bedeutet N-Bromsuccinimid, "AIBN" steht für Azoisobutyronitril und ''UV"zeigt die Verwendung von Ultraviolettlicht an.

Reaktionsschema :
EMI4.3

EMI5.1

EMI5.2

EMI5.3

ITabelle 1 (Fortsetzung)
EMI6.1

<tb>
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> Ausbeute <SEP>
<tb> - <SEP> eH2ee <SEP> -CHg <SEP> (B) <SEP> 42'10 <SEP>
<tb>
1) Sulfoxyd
Falls erwünscht, kann die Acylgruppe in 7-Stellung der nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Produkte zur Erzielung der 7-Aminoverbindungen nach an sich bekannten Verfahren entfernt werden. Die 7-Aminoverbindungen können dann ihrerseits zur Erzielung von Verbindungen mit einerspezifischen antibiotischen Aktivität mit jeder im Einzelfall erwünschten Acylgruppe erneut acyliert werden. Sulfoxyde werden im allgemeinen vor der Spaltungsreaktion zu den Sulfiden reduziert.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von 3-Thiomethylcephalosporinverbindungen der Formel
EMI6.2
oder ihrer Sulfoxyde durch Umsetzung einer 3-Halogenmethylcephalosporinverbindung der Formel
EMI6.3
oder ihres Sulfoxyds mit einem Mercaptan der Formel
EMI6.4
wobei in den Formeln bedeuten :
X Chlor, Brom oder Jod ;
EMI6.5
Y eine geschützte Hydroxyl-oder Aminogruppe ; A Sauerstoff, Schwefel oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung ; m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ; n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ; Q Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder eine C1-C6-Alkyl-, C1-C2-Akoxy-, Nitro-, Cyan-, Hydroxyl-
EMI6.6

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

thyl-, Phenacyl- oder Trimethylsilylgruppe ; R2 eine Ci-c 6-Alkylgruppe, eine hydroxy-, nitro-, di- (C.-C.-alkyl)-amino-, cyan-oder halogensubsti- tuierte C-C-Alkylgruppe, eine C-C-Alkenyl-, Benzyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Furyl-, <Desc/Clms Page number 7> Thiadiazyl- oder Tetrazylgruppe oder die Gruppe EMI7.1 R3 die Gruppe-OR* oder N (R und R4 Wasserstoff oder eine C-C-Alkylgruppe, EMI7.2 methylphosphoramid, vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 50 C, durchgeführt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man p-Nitrobenzyl-7-phenoxy- acetamido-3-brommethyl-#3-cephem-4-carboxylat mit Methylmercaptan in Dimethylformamid umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass mantert.-Butyl-7-phenoxyacet- amido-3-brommethyl-#3-cephem-4-carboxylat-1-oxyd mit Methylmercaptan in Dimethylformamid umsetzt. EMI7.3 amid umsetzt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man tert.-Butyl-7-phenoxyacet- amido-3-brommethyl-#3-cephem-4-carboxylat-1-oxyd mit Äthylmercaptan in Dimethylformamid umsetzt.