KR19990064276A - 제약학적으로 활성인 퀴나졸린 화합물 - Google Patents

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피터 리챠드 존 햄리
오스틴 데이비드 핌
알란 챨스 팅커
헤이든 그라함 비톤
토마스 매키날리
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니콜라스 피터 비가르트 (니크 비가르트), 콜린 레드롭
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 제약학적으로 허용 가능한 그의 염이 제약학으로 유용함을 발견하였다.
<화학식 I>
(상기 식 중,
R1및 R19는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, 할로겐, 히드록실 또는 아미노이고,
R2는 수소 또는 알킬이고,
R3은 페닐; 질소 원자 1 또는 2개를 함유하는 6원 헤테로시클릭 방향족 고리; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로 원자 1 내지 3개를 함유하는 5원 헤테로시클릭 방향족 고리(여기서, 페닐 또는 헤테로시클릭 방향족 고리는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 히드록실, C1-6알킬티오, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록시메틸, 아미노, -(CH2)CNHCO2R10기, -(CH2)CNR5R6기 또는 -CO2R11기에 의해 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는
R3은 수소 또는 C1-8알킬(여기서, 알킬기는 아미노 또는 -NHCO2R10기에 의해 임의로 치환될 수 있음)이고,
R4는 수소 또는 C1-6알킬이거나, 또는
R3및 R4는 함께 (CH2)aZ(CH2)b기를 나타내고,
c는 0 내지 2의 정수임)
본 화합물은 특히 염증성 질병의 치료에 사용될 수 있다.

Description

제약학적으로 활성인 퀴나졸린 화합물
본 발명은 신규 화합물, 그 제조 방법, 그를 함유하는 조성물 및 그의 제약학적 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따라 본 발명자들은 제약학적 용도의 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염을 제공한다.
상기 식 중,
R1및 R19는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, 할로겐, 히드록실 또는 아미노이고,
R3은 페닐; 질소 원자 1 또는 2개를 함유하는 6원 헤테로시클릭 방향족 고리; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로 원자 1 내지 3개를 함유하는 5원 헤테로시클릭 방향족 고리(여기서, 페닐 또는 헤테로시클릭 방향족 고리는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 히드록실, C1-6알킬티오, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록시메틸, 아미노, -(CH2)CNHCO2R10기, -(CH2)CNR5R6기, 또는 -CO2R11기에 의해 임의로 치환될 수 있음)이고, 또는
R3은 수소 또는 C1-8알킬(여기서, 알킬기는 아미노 또는 -NHCO2R10기에 의해 임의로 치환될 수 있음)이고,
R4는 수소 또는 C1-6알킬이거나, 또는
R3및 R4는 함께 (CH2)aZ(CH2)b기를 나타내고,
c는 0 내지 2의 정수이고,
a 및 b는 독립적으로 1 내지 3의 정수이고,
Z는 CH2, NH, =N(CH2)nYR13기, =NCOX(CH2)nYR13기, =NCSX(CH2)nYR13기, 또는 =NCNHX(CH2)nYR13이고,
X는 O, S 또는 결합이고,
Y는 O, S, SO, SO2, NR9또는 결합이고,
n은 0 내지 6의 정수이고,
R13은 C1-6알킬; 할로겐 원자, 시아노, 퀴놀릴, 페닐, 나프틸 중 1 이상에 의해 치환된 C1-6알킬; 질소 원자 1 또는 2개를 함유하는 6원 헤테로시클릭 방향족 고리; O, N 및 S로부터 선택된 헤테로 원자 1 내지 3개를 함유하는 5원 헤테로시클릭 방향족 고리; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로 원자 1 내지 3개를 함유하는 5원 헤테로시클릭 방향족 고리와 융합된 벤젠 고리이거나, 또는
R13은 방향족 고리 1개 이상을 포함하는 경우, 이 고리는 C1-6알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, C1-6알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메탄술포닐, 술파모일, -NR14R15, -COOR16또는 -CONR7R8로부터 선택된 기 1개 이상에 의해 임의로 치환될 수 있는 것으로 정의될 수 있거나, 또는
R13은 페닐 고리; 질소 원자 1 또는 2개를 함유하는 6원 헤테로시클릭 방향족 고리; 또는 벤질옥시 또는 임의로 치환된 페닐에 의해 치환되고 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로 원자 1 내지 3개를 함유하는 5원 헤테로시클릭 방향족 고리; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로 원자 1 내지 3개를 함유하는 임의로 치환된 5원 헤테로시클릭 방향족 고리(여기서, 임의의 치환체는 C1-6알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, C1-6알콕시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시임)이거나, 또는
R13은 질소 원자 1개 이상을 함유하는 헤테로시클릭 방향족 고리를 포함하는 경우, 이 고리는 질소에 인접한 옥소기 1개 이상에 의해 임의로 치환될 수 있고, 질소 원자 또는 다른 것 중 하나를 통해 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 것으로 정의될 수 있고,
R2, R5, R6, R11, R9, R14, R15및 R16은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고,
또한, Y가 NR9인 경우, -NR9R13은 함께 피롤리딘 또는 피페리딘 고리일 수 있고,
R10은 C1-6알킬이고,
R7및 R8은 독립적으로 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, C1-6알콕시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 기 1개 이상에 의해 임의로 치환된 페닐이되,
다만, (a) R3및 R4는 함께 (CH2)aZ(CH2)b기[여기서, Z는 =NCOX(CH2)nYR13기, =NCSX(CH2)nYR13기, 또는 =NCNHX(CH2)nYR13기(여기서, X와 Y는 모두 결합이 아니고, n은 2 내지 4의 정수임)임]이고,
(b) R3및 R4는 함께 (CH2)aZ(CH2)b기[여기서, Z는 =NCOX(CH2)nYCN기, =NCSX(CH2)nYCN기, 또는 =NCNHX(CH2)nYCN기(여기서, Y는 결합이고, X 역시 결합이거나 또는 결합이 아니고, n은 1 내지 4의 정수임)임]이다.
화학식 A의 화합물은 핀치(Finch) 등의 문헌 [J. Org. Chem. 36, 1463-1465, 1971]에 이미 개시되어 있다.
(상기 식 중, R3은 페닐 또는 벤질임)
화학식 B의 화합물은 캐링톤(Carrington)의 문헌 [J. Chem. Soc., 2527-2528, 1955]에 개시되어 있으나, 화합물의 유용한 제약적 특성을 제시하고 있지는 않다.
(상기 식 중, R1은 수소 또는 클로로임)
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 본 발명자들은 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염을 제공한다.
<화학식 I>
상기 식 중,
R1및 R19는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, 할로겐, 히드록실 또는 아미노이고,
R3은 페닐; 질소 원자 1 또는 2개를 함유하는 6원 헤테로시클릭 방향족 고리; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로 원자 1 내지 3개를 함유하는 5원 헤테로시클릭 방향족 고리(여기서, 페닐 또는 헤테로시클릭 방향족 고리는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 히드록실, C1-6알킬티오, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록시메틸, 아미노, -(CH2)CNHCO2R10기, -(CH2)CNR5R6기, 또는 -CO2R11기에 의해 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는
R3은 수소 또는 C1-8알킬(여기서, 알킬기는 아미노 또는 -NHCO2R10기에 의해 임의로 치환될 수 있음)이고,
R4는 수소 또는 C1-6알킬이거나, 또는
R3및 R4는 함께 (CH2)aZ(CH2)b기를 나타내고,
c는 0 내지 2의 정수이고,
a 및 b는 독립적으로 1 내지 3의 정수이고,
Z는 CH2, NH, =N(CH2)nYR13기, =NCOX(CH2)nYR13기, =NCSX(CH2)nYR13기, 또는 =NCNHX(CH2)nYR13기이고,
X는 O, S 또는 결합이고,
Y는 O, S, SO, SO2, NR9또는 결합이고,
n은 0 내지 6의 정수이고,
R13은 C1-6알킬; 할로겐 원자, 시아노, 퀴놀릴, 페닐, 나프틸 중 1개 이상에 의해 치환된 C1-6알킬; 질소 원자 1 또는 2개를 함유하는 6원 헤테로시클릭 방향족 고리; O, N 및 S로부터 선택된 헤테로 원자 1 내지 3개를 함유하는 5원 헤테로시클릭 방향족 고리, 또는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로 원자 1 내지 3개를 함유하는 5원 헤테로시클릭 방향족 고리와 융합된 벤젠 고리이거나, 또는
R13은 방향족 고리 1개 이상을 포함하는 경우, 이 고리는 C1-6알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, C1-6알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메탄술포닐, 술파모일, -NR14R15, -COOR16또는 -CONR7R8로부터 선택된 기 1개 이상에 의해 임의로 치환될 수 있는 것으로 정의될 수 있거나, 또는
R13은 페닐 고리; 질소 원자 1 또는 2개를 함유하는 6원 헤테로시클릭 방향족 고리; 또는 벤질옥시 또는 임의로 치환된 페닐에 의해 치환되고 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로 원자 1 내지 3개를 함유하는 5원 헤테로시클릭 방향족 고리; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로 원자 1 내지 3개를 함유하는 임의로 치환된 5원 헤테로시클릭 방향족 고리(여기서, 임의의 치환체는 C1-6알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, C1-6알콕시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시임)이거나, 또는
R13은 질소 원자 1개 이상을 함유하는 헤테로시클릭 방향족 고리를 포함하는 경우, 이 고리는 질소에 인접한 옥소기 1개 이상에 의해 임의로 치환될 수 있고, 질소 원자 또는 다른 것 중 하나를 통해 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 것으로 정의될 수 있고,
R2, R5, R6, R11, R9, R14, R15및 R16은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고,
또한, Y가 NR9인 경우, -NR9R13은 함께 피롤리딘 또는 피페리딘 고리일 수 있고,
R10은 C1-6알킬이고,
R7및 R8은 독립적으로 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, C1-6알콕시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 기 1개 이상에 의해 임의로 치환된 페닐이되,
다만, (a) R3및 R4는 함께 (CH2)aZ(CH2)b기[여기서, Z는 =NCOX(CH2)nYR13기, =NCSX(CH2)nYR13기, 또는 =NCNHX(CH2)nYR13기(여기서, X와 Y는 모두 결합이 아니고, n은 2 내지 4의 정수임)임]이고,
(b) R3및 R4는 함께 (CH2)aZ(CH2)b기[여기서, Z는 =NCOX(CH2)nYCN기, =NCSX(CH2)nYCN기, 또는 =NCNHX(CH2)nYCN기(여기서, Y는 결합이고, X 역시 결합이거나 또는 결합이 아니고, n은 1 내지 4의 정수임)임]이고,
(c) R1, R19, R2및 R4는 수소이고, R3은 페닐이 아니고,
(d) R1이 수소 또는 클로로인 경우, R19및 R2는 수소이고, R3및 R4는 동시에 메틸은 아니다.
R3및 R4는 함께 (CH2)aZ(CH2)b기를 나타내고, 여기서 Z는 =NCOX(CH2)nR13기, =NCSX(CH2)nR13기, 또는 =NCNHX(CH2)nR13기이고, 여기서 R13은 임의로 치환된 페닐, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜 또는 피라지닐이다. 이러한 경우, n은 0이고, R13은 치환된 페닐(여기서, 치환체는 파라 위치임)인 것이 바람직하다.
R1및 R19는 독립적으로 수소 또는 할로겐이 바람직하고, R1및 R19중 1 이상은 플루오로 또는 클로로인 것이 바람직하다. R1은 특히 5-플루오로 또는 5-클로로일 수 있고, 특히 R1은 5-플루오로이고 R19는 8-플루오로일 수 있다.
R3및 R4는 함께 (CH2)aZ(CH2)b기를 나타내고, a 및 b는 각각 2인 것이 바람직하다.
R2는 수소인 것이 바람직하다.
R4가 수소인 경우, R3은 에틸, 이소프로필, 시클로프로필 또는 시클로부틸, 또는 푸릴, 티에닐 또는 치환된 페닐 (여기서, 치환체는 플루오로 또는 히드록실임)인 것이 바람직하다.
또한, R3및 R4는 함께 (CH2)aZ(CH2)b기 (여기서, Z는 =NCO2(CH2)nYR13기 또는 =NCSO(CH2)nYR13기임)를 나타내는 경우, n은 0이고, Y는 결합이고, R13은 C1-6알킬 또는 C3-6클로로알킬이거나, 또는 n은 2이고, Y는 산소이고, R13은 임의로 치환된 페닐인 것이 바람직하다.
본 발명의 한 측면에서, 화학식 IA의 화합물 및 제약학적으로 허용 가능한 그의 염을 제공한다.
(상기 식 중,
R1은 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 할로겐이고,
a 및 b는 독립적으로 1 내지 3의 정수이고,
X는 O, S 또는 결합이고,
Y는 O, S, NR9또는 결합이고,
n은 0 내지 4의 정수이고,
R13은 C1-6알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 프탈이미도, 퀴놀릴, 페닐, 질소 원자 1 또는 2개를 함유하는 6원 헤테로시클릭 방향족 고리, O, N 및 S로부터 선택된 헤테로 원자 1 내지 3개를 함유하는 5원 헤테로시클릭 방향족 고리, 또는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로 원자 1 내지 3개를 함유하는 5원 헤테로시클릭 방향족 고리와 융합된 벤젠 고리이거나, 또는
R13은 방향족 고리 1개 이상을 포함하는 경우, 이 고리는 C1-6알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 술포닐메틸, 술포닐아미노, -NR14R15, -COOR16또는 -CONR7R8로부터 선택된 기 1개 이상에 의해 임의로 치환될 수 있는 것으로 정의될 수 있거나, 또는
R13은 벤질옥시에 의해 치환된 페닐 고리, 또는 임의로 치환된 페닐, 또는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로 원자 1 내지 3개를 함유하는 임의로 치환된 5원 헤테로시클릭 방향족 고리 (여기서, 임의의 치환체는 C1-6알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, C1-6알콕시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시임)이고,
R2, R14, R15, R16및 R9는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고,
또한, Y가 NR9인 경우, -NR9R13은 함께 피롤리딘 또는 피페리딘 고리일 수 있고,
R7및 R8은 독립적으로 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알콕시 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 기 1개 이상에 의해 임의로 치환된 페닐이되,
다만, (a) X와 Y가 모두 결합이 아닌 경우, n은 2 내지 4의 정수이고,
(b) R13이 시아노인 경우, Y는 결합이고 X는 결합이거나 또는 결합이 아니고 n은 1 내지 4의 정수임)
본 발명의 다른 측면에서, 제약학적 용도를 위한 화학식 IB의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염을 제공한다.
(상기 식 중,
R1은 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오 또는 할로겐이고,
R3은 페닐, 또는 질소 원자 1 내지 3개를 함유하는 6원 헤테로시클릭 방향족 고리 (여기서, 페닐 또는 헤테로시클릭 방향족 고리는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 히드록시, C1-6알킬티오, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록시메틸 또는 -NR5R6기에 의해 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는
R3은 C1-6알킬 또는 할로겐에 의해 임의로 치환되고 O, N 또는 S로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 3개를 함유하는 5원 헤테로시클릭 방향족 고리이거나,
또는 R3은 수소 또는 C1-8알킬이고,
R2, R4, R5및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬임)
또한 본 발명에 따라 본 발명자들은
(a) 화학식 II의 화합물 또는 그의 산염과 화학식 III의 화합물 또는 그의 보호 유도체를 반응시키는 단계,
(상기 식 중, R1, R2및 R19는 상기 정의된 바와 같음)
(상기 식 중, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같음)
(b) R2가 수소인 상응하는 화학식 I의 화합물을 알킬화하여서 R2가 C1-6알킬인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계,
(c) 상응하는 니트로 또는 아지도 화합물을 환원시켜서 하나 이상의 치환체가 아미노기를 함유하는 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계,
(d) R13이 치환체 -COOH를 함유하는 화학식 I의 화합물을 아민 R7R8NH와 반응시켜서 R13이 치환체 -CONR7R8을 함유하는 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계,
(e) R3및 R4가 함께 (CH2)aZ(CH2)b기를 나타내고 Z가 =NH인 화학식 I의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜서 R3및 R4가 함께 (CH2)aZ(CH2)b기이고 Z가 =NCOX(CH2)nYR13인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계,
R13Y(CH2)nXCOL
(상기 식 중, R13, X, Y 및 n은 상기 정의된 바와 같고, L은 이탈기임)
(f) R3및 R4가 함께 (CH2)aZ(CH2)b기를 나타내고 Z가 =NH인 화학식 I의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜서 R3및 R4가 함께 (CH2)aZ(CH2)b이고 Z가 =NSO2R13인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계,
R13SO2L
(상기 식 중, R13은 상기 정의된 바와 같고, L은 이탈기임)
(g) R11또는 R16이 수소인 화합물을 에스테르화하여서 R3또는 R13이 -COOR11기 또는 -COOR16기에 의해 각각 치환된 고리이고 R11또는 R16이 C1-6알킬인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계,
(h) 하나 이상의 원자가 보호된 화학식 I의 화합물의 탈보호 단계,
(i) 화학식 XXII의 화합물 또는 그의 보호 유도체를 암모니아 또는 그의 탈수소화 유도체와 반응시키는 단계,
(상기 식 중, R1, R2, R3, R4및 R19는 상기 정의된 바와 같고, L''은 이탈기임)
(j) 화학식 XXVIII(a) 또는 XXVIII(b)의 호변이성질체 화합물 또는 그의 보호 유도체의 탈산소화 단계,
(상기 식 중, R1, R2, R3, R4및 R19는 상기 정의된 바와 같음)
(k) 화학식 XXIX의 화합물 또는 그의 보호 유도체를 환원시켜서 R2및 R4가 모두 수소인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계, 및
(상기 식 중, R1, R3및 R19는 상기 정의된 바와 같음)
필요하다면, 생성된 화학식 I의 화합물 또는 그의 다른 염을 제약학적으로 허용 가능한 그의 염으로 전환시키거나, 또는 그 역을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염의 제조 방법을 제공한다.
단계 (a)에서 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물간의 반응은 실온과 용매의 비점 간의 온도 하의 불활성 용매 중에서 또는 실온과 200℃의 온도에서 용매없이 1 내지 72시간 동안 또는 반응이 완결될 때까지 반응물을 교반시킴으로써 수행할 수 있다. 본 발명자들은 아세탈 또는 케탈로서 보호된 형태의 카르보닐 화합물 III을 사용하는 것이 바람직하다는 것을 발견하였고, 에틸렌케탈이 특히 케톤으로 적절하다는 것을 발견하였다. 에틸렌 케탈은 당업계에 공지된 조건 하에서 케톤과 에틸렌글리콜을 축합시킴으로써 쉽게 형성될 수 있다.
단계 (b)에서 알킬화 반응은 당업계에 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 아민은 알킬할라이드, 특히 브롬 또는 요오드와 반응할 수 있다.
단계 (c)에서 환원은 금속 촉매의 존재 하에 수소 분위기 하에서 불활성 용매 중에서 반응물을 교반시킴으로써, 또는 염산과 같은 산 중에서 금속 또는 금속 할라이드 (예를 들어, 철, 주석 또는 주석(II)클로라이드)의 작용에 의해 촉매적으로 수행할 수 있다.
단계 (d)에서 산과 아민의 반응은 N,N'-카르보닐디이미다졸 또는 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 축합제의 존재 하에 불활성 용매 중에서 수행할 수 있거나, 또는 산을 먼저 아민과 반응하기 전에, 예를 들어 아실클로라이드 등으로 전환하여 활성화할 수 있다.
단계 (e) 및 (f)에서 반응을 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 실온의 불활성 용매 중에서 반응물을 혼합함으로써 수행할 수 있다. 비록 수많은 이탈기 L이 적절하더라도, L이 할로겐, 특히 염소 또는 브롬인 것이 바람직하다.
단계 (g)에서 에스테르화 반응은 당업계의 숙련가에게 공지된 조건 하에서 수행할 수 있다. 예를 들어, 임의로 활성화될 수 있는 산 (예를 들어, 아실클로라이드)는 산 또는 염기 촉매화 조건 하에서 적절한 알코올과 반응할 수 있다.
단계 (h)에서 아민과 히드록실에 대한 보호기로는 알킬, 알랄킬, 아실, 알콕시아실, 알킬술포닐, 아릴술포닐 및 트리알킬실릴이 포함된다. 기가 알킬, 아실 또는 알콕시아실인 경우, 이 기는 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 아랄킬기는 가수소화 반응에 의해 제거될 수 있다. 알킬술포닐 또는 아릴술포닐기는 예를 들어, 아연 및 아세트산 또는 나트륨 및 암모니아에 의한 환원에 의해 제거될 수 있다. 트리알킬실릴기는 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드와의 반응에 의해 제거될 수 있다. 다른 보호기 및 이들의 제거 방법에 관한 상세한 설명은 표준 문헌 [그린(Greene) 및 우츠(Wuts), "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2nd. Ed (1991)]을 참조하여 알 수 있다.
단계 (i)에서, 적절한 이탈기 "L"에는 염소, 알콕시, 알킬티오 및 트리플루오로메탄술포닐옥시가 포함된다. 반응은 용매 중에서 암모이나와 함께 또는 금속 아미드 염과 함께 수행할 수 있다.
단계 (j) 및 (k)에서, 환원을 위한 임의의 적절한 방법은 촉매적 수소화 또는 수소화제와의 반응이 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염은 유리 염기 또는 그의 염과 하나 이상의 적절한 산의 등가물을 반응시켜서 형성할 수 있다. 이 반응은 디에틸에테르와 같이 염이 불용성인 용매 또는 매질에서, 또는 디옥산, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 물과 같이 염이 가용성인 용매에서, 또는 진공 또는 동결 건조에 의해 제거될 수 있는 용매들의 혼합물에서 수행할 수 있다. 반응은 복분해 방법 또는 이온 교환 수지 상에서 수행할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 화학식 VI의 화합물을 환원시켜서 제조할 수 있다.
(상기 식 중, R1, R2및 R19는 상기 정의된 바와 같음)
이 반응 방법은 화합물을 승온 및 승압, 통상적으로 65℃ 및 3 대기압 하에 에탄올과 같은 극성 용매 중에서 라네이 니켈 및 수소 기체로 처리하여 수행할 수 있다. 적절한 별도의 반응 방법은 수소 분위기 하에서 화학식 VI의 화합물을 탄소상 팔라듐 또는 알루미나 상 로듐으로 처리하는 것이다.
화학식 VI의 화합물은 화학식 VII의 화합물을 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시켜서 제조할 수 있다.
(상기 식 중, R1, R2및 R19는 상기 정의된 바와 같음)
이 반응에서, 2개의 반응물은 메탄올과 같은 용매 중에서 메톡시화나트륨과 같은 염기의 존재 하에 가열할 수 있다.
또 다른 화학식 II의 화합물의 제조 방법은 트리알킬알루미늄의 존재 하에 화학식 VII의 화합물과 염화암모늄을 반응시키거나, 또는 산의 존재 하에 화학식 VII의 화합물과 에탄올과 같은 1차 알코올을 반응시킨 후 염화암모늄으로 처리하는 것이다.
R19가 5-히드록시인 화학식 II의 화합물은 R이 -NO2인 화학식 VIII의 벤즈이속사졸 유도체를 R2가 수소 또는 -NHR2이고 R1및 R2가 상기 정의된 바와 같은 화합물로 환원시켜 제조할 수 있다.
이 반응에서 환원은 화학식 VIII의 화합물을 에탄올과 같은 극성 용매 중에서 수소 하에 승온 및 승압, 통상적으로 65℃ 및 3 기압 하에서 라네이 니켈과 교반시켜 수행할 수 있다.
화학식 VII의 화합물은 화학식 IX의 화합물을 N-히드록시카르밤산의 알킬에스테르와 반응시켜 제조할 수 있다.
(상기 식 중, R 및 R1은 상기 정의된 바와 같고, L'는 이탈기, 특히 할로겐 또는 니트로임)
이 방법은 DMF와 같은 비양자성 극성 용매 중에서 알칼리 금속 수산화물과 같은 염기성 촉매와 함께 수행하는 것이 바람직하다. 본 발명자들은 N-히드록시카르밤산의 t-부틸에스테르가 이 방법에 특히 유리하다는 것을 발견하였다.
R2가 C1-6알킬인 화학식 VII의 화합물은 R2가 수소인 상응하는 화합물을 알킬화하여 제조할 수 있다. 또한, R2가 C1-6알킬인 화학식 VII의 화합물은 화학식 VII'의 아미드를 알킬화한 후 아미드를 가수분해하여 제조할 수 있다.
(상기 식 중, R1및 R19는 상기 정의된 바와 같고, R2는 수소임)
알킬화 반응은 R2가 수소인 화학식 VII 또는 화학식 VII'의 화합물을 DMF와 같은 극성 용매 중에서 임의로 알칼리 금속 탄산물, 수산화물, 알콕시화물 또는 수소화물과 같은 염기성 촉매의 존재 하에 알킬 할라이드로 처리하여서 수행할 수 있다. 가수분해 반응은 당업계의 숙련가에게 공지된 조건 하에서 수행할 수 있다.
R2가 수소인 화학식 VII 및 화학식 VII'의 화합물, 및 화학식 IX의 화합물은 공지되어 있거나 또는 그 자체가 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
R3및 R4가 함께 (CH2)aZ(CH2)b를 나타내고 Z가 =NCOX(CH2)nYR13또는 =NSO2R13인 화학식 III의 화합물은 화학식 X의 화합물 또는 그의 보호 유도체를 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물과 각각 반응시켜서 제조할 수 있다.
(상기 식 중, a 및 b는 상기 정의된 바와 같음)
이 방법은 에틸아세테이트, 디클로로메탄 또는 DMF와 같은 불활성 용매 중에서 피리딘과 같은 염기의 존재 하에 수행한다.
R3및 R4가 함께 (CH2)aZ(CH2)b를 나타내고 Z가 =NCOX(CH2)nYR13인 화학식 III의 화합물은 화학식 X의 화합물을 화학식 XI의 이미다졸 유도체와 반응시켜서 제조할 수 있다.
(상기 식 중, R13, X, Y 및 n은 상기 정의된 바와 같음)
이 방법은 디클로로메탄 또는 아세토니트릴과 같은 불활성 용매 중에서 반응물을 혼합하여 수행할 수 있다.
R3및 R4가 함께 (CH2)aZ(CH2)b를 나타내고 Z가 =NCONR9R13인 화학식 III의 화합물은 화학식 X의 화합물을 화학식 XII'의 이미다졸 유도체와 반응시켜서 제조할 수 있다.
(상기 식 중, R9및 R13은 상기 정의된 바와 같고, A는 알킬기이고, Hal은 할로겐 원자임)
이 방법은 디클로로메탄 또는 아세토니트릴과 같은 불활성 용매 중에서 반응물을 혼합하여 수행할 수 있다. 화학식 XII'의 4차염은 화학식 XII의 화합물을 불활성 용매 중에서 알킬 또는 아랄킬 할라이드 (예: 요오드화메틸 또는 브롬화벤질)과 반응시켜서 제조할 수 있다.
(상기 식 중, R9및 R13은 상기 정의된 바와 같음)
X가 산소인 화학식 XI의 화합물은 불활성 용매 중에서 화학식 XIII의 산을 N,N'-카르보닐디이미다졸과 반응시켜서 형성할 수 있다.
R13Y(CH2)nCO2H
(상기 식 중, R13, Y 및 n은 상기 정의된 바와 같음)
X가 산소인 화학식 XI의 화합물은 불활성 용매 중에서 화학식 XIV의 알코올올 N,N'-카르보닐디이미다졸과 반응시켜서 형성할 수 있다.
R13R9NH
(상기 식 중, R13, Y 및 n은 상기 정의된 바와 같음)
화학식 XII의 화합물은 화학식 XV의 1급 또는 2급 아민을 불활성 용매 중에서 N,N'-카르보닐디이미다졸과 반응시켜서 형성할 수 있다.
R13Y(CH2)nOH
(상기 식 중, R9및 R13은 상기 정의된 바와 같음)
또한, 화학식 XII의 화합물은 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 보호 유도체를 화학식 XV의 화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다.
(상기 식 중, a 및 b는 상기 정의된 바와 같고, A는 알킬 또는 아릴알킬이고, Hal은 할로겐 원자임)
이 방법은 디클로로메탄 또는 아세토니트릴과 같은 불활성 용매 중에서 반응물을 혼합하여 수행할 수 있다.
화학식 XVI의 화합물은 알킬 또는 아릴알킬 할라이드 (예: 요오드화메틸 또는 브롬화벤질)를 화학식 XVI'의 화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다.
(상기 식 중, a 및 b는 상기 정의된 바와 같음)
화학식 XVI'의 화합물은 불활성 용매 중에서 화학식 X의 화합물 또는 그의 보호 유도체를 N,N'-카르보닐디이미다졸과 반응시켜서 제조할 수 있다.
R3및 R4가 함께 (CH2)aZ(CH2)b를 나타내고 Z가 =NCNHX(CH2)nYR13인 화학식 III의 화합물은 화학식 X의 화합물을 화학식 XVII의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜서 제조할 수 있다.
(상기 식 중, R13, X, Y 및 n은 상기 정의된 바와 같고, A는 알킬기임)
R3및 R4가 함께 (CH2)aZ(CH2)b를 나타내고 Z가 =NCSX(CH2)nYR13인 화학식 III의 화합물은 화학식 X의 화합물을 화학식 XVIII의 화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다.
R13Y(CH2)nXCSL
(상기 식 중, R13, X, Y 및 n은 상기 정의된 바와 같고, L은 이탈기임)
이 방법은 물과 같은 양자성 용매에서 수행할 수 있다. 화학식 XVI의 화합물은 편리하게는 동일 반응계에서 화학식 XIX의 알킬 크산틴산염 상에서 차아염소산나트륨과 같은 염소화제의 작용에 의해 생성될 수 있다.
R13Y(CH2)nXCS2M
(상기 식 중, R13, X, Y 및 n은 상기 정의된 바와 같고, M은 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속임)
R3및 R4가 함께 (CH2)aZ(CH2)b를 나타내고 Z가 =NCONHR13또는 =NCSNHR13인 화학식 III의 화합물은 화학식 X의 화합물을 화학식 XX 또는 XXI의 화합물과 각각 반응시켜서 제조할 수 있다.
R13NCO
R13NCS
(상기 식 중, R13은 상기 정의된 바와 같음)
이 방법은 벤젠 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서 실온과 용매의 환류 온도 간에서 수행할 수 있다.
또한, R3및 R4가 함께 (CH2)aZ(CH2)b를 나타내고 Z가 =NCSX(CH2)nYR13인 화학식 III의 화합물은 R3및 R4가 함께 (CH2)aZ(CH2)b를 나타내고 Z가 =NCOX(CH2)nYR13인 화합물을 오황화인 또는 로웨슨 시약과 같은 티온화제와 반응시켜서 제조할 수 있다.
L''이 알콕시인 화학식 XXII의 화합물은 화학식 XXIII의 화합물 또는 그의 보호 유도체를 미어베인 염 (트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트)와 같은 적절한 알킬화제로 처리하여서 L''이 메톡시인 화합물을 형성함으로써 제조할 수 있다.
(상기 식 중, R1, R2, R3, R4및 R19는 상기 정의된 바와 같음)
L''이 트리플루오로메탄술포닐옥시인 화학식 XXII의 화합물은 R1, R2, R3, R4및 R19가 상기 정의된 바와 같은 화학식 XXIII의 화합물 또는 그의 보호 유도체로부터 적절한 촉매의 존재 하에 소량의 무수물로 처리하여 제조할 수 있다.
화학식 XXIII의 화합물은 R1, R2및 R19가 상기 정의된 바와 같은 화학식 VII의 화합물 또는 그의 보호 유도체를 적절한 용매 중에서 메톡시화나트륨과 같은 염기를 사용하여 R3및 R4가 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물 또는 그의 보호 유도체와 반응시켜서 제조할 수 있다. 또한, 화학식 II의 화합물은 먼저 상응하는 화학식 XXIV의 아미드 또는 그의 보호 유도체로 가수분해될 수 있고, 화학식 XXIII의 화합물을 형성하는 고리 형성 단계는 R3및 R4가 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물 또는 그의 보호 유도체를 사용하여 적절한 용매 중에서 임의의 적절한 산 촉매의 존재 하에 수행한다.
(상기 식 중, R1, R2및 R19는 상기 정의된 바와 같음)
L''이 알킬티오인 화학식 XXII의 화합물은 화학식 XXV의 화합물 또는 그의 보호 유도체를 적절한 용매 중에서 임의의 염기의 존재 하에 알킬 할라이드와 같은 적절한 알킬화제로 처리하여 반응시켜서 제조할 수 있다.
(상기 식 중, R1, R2, R3, R4및 R19는 상기 정의된 바와 같음)
화학식 XXV의 화합물은 R1, R2, R3, R4및 R19는 상기 정의된 바와 같은 화학식 XXIII의 화합물 또는 그의 보호 유도체로부터 용매 중에서 로웨슨 시약 또는 오황화인을 사용하여 제조할 수 있다. 또한, 화학식 XXV의 화합물은 화학식 XXVI의 화합물 또는 그의 보호 유도체로부터 화학식 XXIV의 화합물을 화학식 XXIII의 화합물로 전환시키는데 사용되는 것과 유사한 조건을 사용하여 제조할 수 있다.
(상기 식 중, R1, R2및 R19는 상기 정의된 바와 같음)
화학식 XXVI의 화합물은 R1, R2및 R19는 상기 정의된 바와 같은 화학식 XXIV의 화합물 또는 그의 보호 유도체로부터 용매 중에서 로웨슨 시약 또는 오황화인을 사용하여 제조될 수 있다.
또한, L''이 화학식 R'S의 알킬티오기인 화학식 XXII의 화합물은 화학식 XXVII의 화합물 또는 그의 보호 유도체를 R3및 R4가 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물 또는 그의 보호 유도체와 반응시켜 제조될 수 있다.
(상기 식 중, R1, R2및 R19는 상기 정의된 바와 같음)
화학식 XXVII의 화합물은 R1, R2및 R19는 상기 정의된 바와 같은 화학식 XXVI의 화합물 또는 그의 보호 유도체로부터 적절한 용매 중에서 임의의 염기의 존재 하에 알킬 할라이드와 같은 적절한 알킬화제로 처리하여 제조될 수 있다.
화학식 XXVIII(a) 및 XXVIII(b)의 호변 이성질체 화합물은 R1, R2및 R19는 상기 정의된 바와 같은 화학식 VI의 화합물 또는 그의 보호 유도체를 R3및 R4는 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물 또는 그의 보호 유도체와 반응시켜서 제조할 수 있다. 반응은 적절한 용매 중에서, 임의로 산 촉매의 존재 하에 가열하여 수행할 수 있다. 생성되는 2쌍의 XXVIII(a) 및 XXVIII(b)의 호변 이성질체종의 정확한 비율은 용매 및 온도에 의존한다.
화학식 XXIX의 화합물은 코르보니츠(D. Korbonits) 등의 문헌 [Chem. Ber. 117, 1984, page 3183]에 의한 방법에 따라 제조될 수 있고, 여기서 R1및 R19가 수소이고, R3이 페닐인 화합물을 제조하였다.
화학식 X, XIII 내지 XV, XVIII 및 XIX 내지 XXI의 화합물을 공지되어 있거나 또는 그 자체가 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
중간체 화합물은 보호 형태로 사용될 수 있다. 예를 들어, 케톤은 상기한 바와 같이 케탈로 사용될 수 있다. 다른 보호기 및 이를 제거하기 위한 상세한 방법은 표준 문헌 [그린(Greene) 및 우츠(Wuts), "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2nd. Ed (1991)]을 참조하여 알 수 있다.
화학식 I의 화합물은 에난티오머 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 모든 에난티오머, 디아스테레오머, 라세메이트 및 그의 혼합물은 본 발명의 영역에 포함된다. 다양한 광학 이성질체는 분획 결정법 또는 HPLC와 같은 통상의 기술을 사용하여 화합물의 라세믹 혼합물을 분리하여 단리할 수 있다.
또한, 중간체 화합물은 에난티오머 형태로 존재할 수 있고, 정제된 에난티오머, 디아스테레오머, 라세메이트 또는 혼합물로서 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 다른 호변이성질체 형태 IT로 존재할 수 있다.
(상기 식 중, R1, R2, R3, R4및 R19는 상기 정의된 바와 같음)
화학식 I의 화합물은 호변이성질체 형태 또는 그의 혼합물로서 제공된다.
"C1-6알킬" 및 "C1-8알킬"에는 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄, 분지쇄, 시클릭의 포화 또는 불포화 알킬이 포함된다. 용어 "C1-6알콕시"도 비슷하게 풀이된다.
화학식 I의 화합물 및 제약학적으로 허용 가능한 그의 염은 동물에서 약제학적 활성을 갖기 때문에 유용하다. 특히, 화합물은 산화질소 합성 효소의 유도성 이소형태의 억제제로서 활성이고 항염증제로서 유용할 것으로 기대된다.
본 발명에 따른 화합물의 활성은 하기 스크린에서 시험하였다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 그의 염을 푀르스테르만(Foerstermann) 등의 문헌[Eur. J. Pharm. 225, 161-165, 1992]에 기초한 방법에 의해 산화질소 합성 효소 억제 활성에 대해 선별하였다. 산화질소 합성 효소는 [3H]-L-아르기닌을 [3H]-L-시트룰린으로 전환시키고, 이는 양이온 교환 크로마토그래피에 의해 분리되고 액체 신틸레이션 계수에 의해 정량화될 수 있다.
효소는 유도된 후, 배양된 쥐 대식 세포주 J774A-1 (임페리얼 캔서 리써치 펀드사의 실험실로부터 구입)로부터 제조한다. J774A-1 세포는 10% 소 태아 혈청, 4 mM L-글루타민 및 항생제 (100 유닛/㎖ 페닐실린 G, 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신 및 0.25 ㎍/㎖ 앰포테리신 B)로 보충된 둘베코스(Dulbeccos) 개질된 이글스 배지 (DMEM)에서 배양한다. 세포는 37℃, 5% CO2함유 가습 대기 하에 배지 35 ㎖을 함유하는 225 ㎖ 플라스크에서 통상적으로 증식된다.
산화질소 합성 효소는 인터페론-γ(IFN-γ) 및 리포폴리사카리드 (LPS)에 반응하여 J774A-1 세포에 의해 생성된다. 배지는 융합 배양 프라스크로부터 제거하고 1 ㎍/㎖ LPS 및 10 유닛/㎖ IFNγ를 함유하는 신선한 배지 25 ㎖로 플라스크 당 교환한다. 17 내지 20 시간 동안 배양한 후 플라스크 표면으로부터 배양 배지 내로 세포 시이트를 긁어 내어 세포를 수확한다. 세포는 원심분리 (10분동안 1000 g)에 의해 수거하고, 세포 펠릿에 50 mM 트리스-HCl (pH 7.5, 20℃), 10% (v/v) 글리세롤, 0.1% (v/v) 트리톤 X-100, 0.1 mM 디티오트레이톨, 그리고 루펩틴 2 ㎍/㎖, 대두 트립신 억제제 10 ㎍/㎖, 아프로티닌 5 ㎍/㎖ 및 페닐메틸술포닐 플루오라이드 50 ㎍/㎖를 함유하는 프로테아제 억제제의 칵테일을 함유하는 용액을 가하여 용해물을 제조한다.
분석을 위하여, 25 ㎕ 기질 칵테일 (50 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 20℃), 400 μM NADPH, 20 μM 플라빈 아데닌 디뉴클레오티드, 20 μM 플라빈 모노뉴클레오티드, 4 μM 테트라히드로비오프테린, 12 μM L-아르기닌 및 0.025 mCi L-[3H]아르기닌)을 50 mM 트리스-HCl 중의 시험 화합물의 용액 25 ㎕를 함유하는 96개의 웰 필터 플레이트 (0.45 ㎛ 구멍 크기)의 웰에 가한다. 반응은 (상기와 같이 제조된) 세포 용해물 50 ㎕를 가하여 개시하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후 3 mM 니트로아르기닌 및 21 mM EDTA의 수용액 50 ㎕를 가하여 종결짓는다.
Dowex AG-50W를 사용하여 표지된 L-시트룰린을 표지된 L-아르기닌으로부터 분리한다. Dowex 50W (Na+ 형태)의 25% 수성 슬러리 150 ㎕를 분석물에 가한 후, 전액을 96-웰 플레이트로 여과시킨다. 여액 75 ㎕를 샘플링하고, 고체 신틸런트를 함유하는 96-웰 플레이트의 웰에 가한다. 시료가 건조되도록 방치한 후, L-시트룰린을 신틸레이션 계수에 의해 정량화한다.
통상의 실험에서, 기저 활성은 시료 75 ㎕ 당 300 dpm이고, 대조 시약에서는 1900 dpm까지 증가한다. 화합물 활성은 IC50(분석에서 50% 효소 억제를 생성하는 약제의 농도)로서 표현되고, IC50(50% 억재 농도)이 10 μM인 아미노구아니딘은 방법을 확인하기 위한 표준물로서 시험된다. 화합물들은 농도의 범위 내에서 시험되고, 억제 결과로부터 IC50값이 계산된다. 100 μM에서 25% 이상 효소를 억제하는 화합물은 활성인 것으로 분류되고, 1회 이상 재시험된다.
상기 스크린에서, 화합물을 시험하였고, 대부분 25 μM 미만의 IC50값을 나타내어 이들은 유용한 치료 활성을 보이는 것으로 기대되었다.
또한, 화합물은 하기 분석에서 입증되는 바와 같이 인간 형태의 유도된 산화질소 합성 효소에 인간 형태에 대해 활성을 나타낸다.
유도된 후, 배양된 인간 콜론 아데노카르시노마 세포주 DLDI (유러피언 콜렌션 오브 애니멀 셀 컬쳐로부터 구입-세포주 번호 90102540)로부터 효소를 제조한다. DLD1 세포를 10% 태아 소 혈청, 4mM L-글루타민 및 항생제 (100 유닛/㎖ 페니실린 G, 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신 및 0.25 ㎍/㎖ 앰포테리신 B)로 보충된 RPMI 1640 배지에서 배양한다. 세포는 37℃, 5% CO2함유 가습 대기 하의 배지 35 ㎖을 함유하는 225 ㎖ 플라스크에서 통상적으로 증식된다.
산화질소 합성 효소는 인터페론-γ(IFN-γ) 및 인터루킨-1β(IL-1β)에 반응하여 세포에 의해 생성된다. 배지는 융합 배양 플라스크로부터 제거하고, 250 유닛/㎖ IL-1β 및 1000 유닛/㎖ IFN-γ를 함유하는 신선한 배지 25 ㎖로 플라스크 당 교환한다. 배지에서 17 내지 20 시간 후, 플라스크 표면으로부터 배양 배지 내로 세포 단일층을 긁어 내어 세포를 수확한다. 세포는 원심분리 (10분 동안 1000 g)에 의해 수거하고, 세포 펠릿에 50 mM 트리스-HCl (pH 7.5, 20℃), 10% (v/v) 글리세롤, 0.1% (v/v) 트리톤-X 100, 0.1 mM 디티오트레이톨, 그리고 루펩틴 2 ㎍/㎖, 대두 트립신 억제제 10 ㎍/㎖, 아프로티닌 5 ㎍/㎖ 및 페닐메틸술포닐 플루오라이드 50 ㎍/㎖을 함유하는 프로테아제 억제제의 칵테일을 함유하는 용액을 가하여 용해물을 제조한다.
분석을 위하여, 기질 칵테일 25 ㎕ (50 mM 트리스-HCl (pH 7.5), 400 μM NADPH, 20 μM 플라빈 아데닌 디뉴클레오티드, 20 μM 플라빈 모노뉴클레오티드 및 4 μM 테트라히드로비오프테린)을 96-웰 플레이트의 웰에 가한다. 시험 화합물은 효소와 함께 (상기와 같이 제조된) 세포 용해물 40 ㎕를 가하여 예비 인큐베이션하고, 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 종결 시점에 50 mM 트리스-HCl 중의 30 μM L-아르기닌 10 ㎕ 및 L-[3H]-아르기닌 0.025 μCi를 가하여 효소 반응을 개시한다. 인큐베이션을 37℃에서 1시간 더 시킨다. 반응은 3mM 니트로아르기닌 및 21 mM EDTA의 수용액 50 ㎕를 가하여 종결짓는다.
Dowex AG-50W를 사용하여 표지된 L-시트룰린을 표지된 L-아르기닌으로부터 분리한다. Dowex 50W의 25% 수성 슬러리 120 ㎕를 96-웰 필터 플레이트(0.45 ㎛ 구멍 크기)에 가한다. 여기에 종결된 분석 혼합물 120 ㎕를 가한다. 여액 75 ㎕를 샘플링하고, 고체 신틸런트를 함유하는 96-웰 플레이트의 웰에 가한다. 시료가 건조되도록 방치한 후, L-시트룰린을 신틸레이션 계수에 의해 정량화한다.
통상의 실험에서, 기저 활성은 대조 시료 75 ㎕ 당 300 dpm이고, 효소의 존재 하에서는 3000 dpm까지 증가한다. 화합물 활성은 IC50(분석에서 50% 효소 억제를 생성하는 약제의 농도)로서 표현되고, IC50이 약 0.4 μM인 L-NMMA을 방법을 확증하기 위한 표준물로서 시험한다. 화합물들은 농도의 범위 내에서 시험되고, 억제 결과로부터 IC50값이 계산된다.
상기 스크린에서 실시예 1, 3 내지 7, 10 내지 18, 20 내지 23, 27 내지 49, 52, 54 내지 62, 64 내지 67, 69 내지 72, 74 내지 82, 84 내지 88, 90 내지 93, 98 내지 170, 173 내지 180, 182 내지 242, 245 내지 251 및 253 내지 257을 시험하였고, 25 μM 미만의 IC50값을 생성하고, 이로서 이들이 유용한 치료 활성을 나타내는 것으로 기대된다.
화합물은 산화질소 합성 효소의 합성 또는 과잉 합성이 일어나는 질병 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용된다. 특히, 화합물은 인간을 포함하는 포유 동물에서 염증성 질환의 치료에 사용된다.
특정적으로 언급될 수 있는 질환에는
골관절염, 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 통풍 관절염 및 다른 관절염, 염증성 관절; 습진, 건선, 피부염 또는 태양으로 인한 화상과 같은 다른 염증성 피부염; 포도막염 및 결막염과 같은 염증성 안구염; 염증과 관련된 폐 질환, 예를 들어 천식, 기관지염, 비둘기 사육사 질병, 농부의 폐질환, 급성 호흡 곤란증, 균혈증, 내독소혈증(패혈증) 및 췌장염; 아프타성 궤양, 치은염, 크론 질병 (소장 질환으로 가끔 대장 질환), 위축성 위염 및 두창상 위염 (위장 질환), 궤양성 대장염 (대장 질환으로 가끔 소장 질환), 체강 질환 (소장 질환), 국한성 회장염 (말단 회장의 국한성 염증 질환), 소화성 궤양 (위장 및 십이지장 질환) 및 과민성 장염, 고통, 헬리코박터 필로리(Helicobacter Pylori)와 같은 감염으로 인한 위장 장해, 또는 비스테로이드성 항염증제를 사용하는 치료 및 염증과 관련된 다른 질병이 포함된다.
화학식 I의 화합물은 상기한 것 외의 질병 또는 질환의 치료에 유용할 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 패혈성 및(또는) 독성 충격과 관련된 저혈압의 치료, 기관 이식 치료에서 단기간 면역 억제를 위한 보조제로서 면역계의 기능 저하의 치료, 당뇨병과 관련된 맥관 합병증의 치료 및 TNF 또는 인터루킨과 같은 시토킨과의 공동 치료에 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 하나의 측면은 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질병 중의 하나를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
특히, 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염의 치료적 유효량을 염증성 질환으로 고생하거나 또는 이에 민감한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 염증의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 특징은 상기 질병 또는 질환의 치료 또는 예방에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 그의 염의 제약학적 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 특징에 따라 본 발명자들은 상기 질병 또는 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염의 용도를 제공한다.
상기 치료를 위하여, 투여될 투여량은 사용될 화합물, 투여 방식 및 목적하는 치료에 따라 변화될 것이다.
화학식 I의 화합물 및 제약학적으로 허용 가능한 그의 염은 그 자체 또는 적절한 제약 조성물 형태로 사용될 수 있다.
본 발명에 따라, 또한 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염을 바람직하게는 80% 미만, 더욱 바람직하게는 50% 미만으로 제약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
이러한 희석제 및 담체의 예는 당업계의 숙련가에게 공지되어 있을 것이다.
또한, 성분들을 혼합한 제약학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 독성이 적고, 더욱 유효하고, 장기간 작용하고, 활성이 광범위하고, 더욱 효능적이고, 더욱 선택적이고, 부작용을 덜 나타내거나, 또는 유사한 구조의 화합물보다 쉽게 흡수되거나, 또는 다른 유용한 약제학적 특성을 갖는 잇점을 갖는다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시되나 제한되지는 않는다.
<중간체 제조>
실시예 A
2-아미노벤즈아미딘 디히드로클로라이드
(a) 2-아미노벤즈아미독심
메탄올 중 2-아미노벤조니트릴 10 g (0.084 몰), 메톡시화나트륨 4.65 g (0.084 몰) 및 히드록실아민히드로클로라이드 5.88 g (0.048 몰)을 환류 하에 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 오일로 농축하고, 이를 에틸아세테이트와 10% 수산화나트륨 용액 간에 분배하였다. 염기상을 분리하고, 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 한데 모은 유기 용액을 포화 염수로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜서 생성물로 오일을 얻고, 이를 실리카겔 상에서 디클로로메탄/에탄올을 용출제로 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물 7.3 g을 오일로 얻었다.
MS (+FAB) 152 ([M+H]+), 1H NMR (CDCl3) 7.3-6.7 (4H, m), 5.1-4.7 (4H, br. s).
(b) 2-아미노벤즈아미딘 디히드로클로라이드
에탄올 중 2-아미노벤즈아미독심 4.0 g (0.026 몰) 및 습윤 라네이 니켈 약 2 g의 현탁액을 3기압의 수소 분위기 하의 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 용매를 증발시켜서 생성물을 오일로 얻고, 이를 소량의 에탄올에 용해시켰다. 에테르 중 1N HCl 60 ㎖을 교반하면서 가하고, 생성된 고체를 여과로 수거하여서 회백색 분말 4.5 g을 얻었다. 융점: 222-225℃
실시예 B
2-아미노-6-클로로벤즈아미딘 디히드로클로라이드
(a) 2-아미노-6-클로로벤즈아미독심
본 화합물은 실시예 A 단계 (a)의 방법에 따라 제조하여서 황색 고체를 얻었다.
MS (+CI) 188/186 ([M+H]+), 1H NMR (d-DMSO) 9.33 (1H, br. s), 7.02 (1H, t, J 8.1 Hz), 6.62 (1H, d, J 10.7 Hz), 6.59 (1H, d, J 8.4 Hz), 5.76 (2H, s), 5.12 (2H, s).
(b) 2-아미노-6-클로로벤즈아미딘 디히드로클로라이드
본 화합물은 실시예 A 단계 (b)의 방법에 따라 제조하여서 회백색 분말을 얻었다. 융점: 287-289℃ (분해점)
실시예 C
2-아미노-6-플루오로벤즈아미딘 디히드로클로라이드
(a) 2-아미노-6-플루오로벤즈아미독심
본 화합물은 실시예 A 단계 (a)의 방법에 따라 제조하여서 백색 고체를 얻었다. 융점: 166-167℃
(b) 2-아미노-6-플루오로벤즈아미딘 디히드로클로라이드
본 화합물은 실시예 A 단계 (b)의 방법에 따라 제조하여서 연황색 결정을 얻었다. 융점: 215-217℃ (분해점)
실시예 D
2-아미노-6-히드록시벤즈아미딘 디히드로클로라이드
(a) 3-아미노-4-니트로벤즈[d]이속사졸
DMF 30 ㎖ 중 수산화칼륨 0.58 g (10.3 밀리몰) 및 t-부틸 N-히드록시카르바메이트 1.38 g (10.3 밀리몰)에 2,6-디니트로벤조니트릴 2.0 g (10.3 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 물을 가하였다. 전액을 에테르로 추출하고, 에테르를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카겔 상에서 에틸아세테이트/디클로로메탄을 용출제로 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 생성물 0.4 g을 얻었다.
MS (+CI) 180 ([M+H]+), 1H NMR (CDCl3) 8.13 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.68 (1H, dd), 5.43 (2H, s).
(b) 2-아미노-6-히드록시벤즈아미딘 디히드로클로라이드
본 화합물은 실시예 A 단계 (b)의 방법에 따라 제조하여서 고체 0.82 g을 얻었다.
MS (+ESI) 152 ([M+H]+), 1H NMR (CDCl3) 10.2 (1H, s), 9.13 (1H, s), 8.99 (1H, s), 7.30 (1H, dd), 6.35 (2H, 2d), 6.3 (1H, s).
실시예 E
2-아미노-6-메톡시벤즈아미딘 디히드로클로라이드
(a) 2-아미노-6-메톡시벤즈아미독심
본 화합물은 실시예 A 단계 (a)의 방법에 따라 제조하여서 백색 고체 0.4 g을 얻었다.
MS (+EI) 182 ([M+H]+), 1H NMR (d6-DMSO) 9.23 (1H, s), 6.97 (1H, dd), 6.29 (1H, d), 6.20 (1H, d), 5.55 (2H, s), 5.18 (2H, s), 3.67 (3H, s).
(b) 2-아미노-6-메톡시벤즈아미딘 디히드로클로라이드
본 화합물은 실시예 A 단계 (b)의 방법에 따라 제조하여서 고체 0.2 g을 얻었다.
MS (+CI) 166 ([M+H]+), 1H NMR (d6-DMSO) 9.15 (2H, s), 8.92 (2H, s), 7.16 (1H, dd), 6.40 (1H, d), 6.31 (1H, d), 5.86 (3H, s), 3.73 (3H, s).
실시예 F
2-아미노-6-(메틸티오)벤즈아미딘 디히드로클로라이드
톨루엔 중 2.0 M 트리메틸알루미늄 9 ㎖을 5℃에서 톨루엔 20 ㎖ 중 염화암모늄 0.98 g (18 밀리몰)에 가하였다. 용액을 2시간 동안 교반하고, 이때 버블링을 멈추었다. 2-아미노-6-(메틸티오)-벤조니트릴 1.0 g (6.1 밀리몰)을 가하고, 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 클로로포름 30 ㎖ 중의 알루미나 30 g에 가하고, 30분 동안 교반하고, 셀리트를 통해 여과하고, 증발시키고, 에테르로 연마하여서 표제 중간체를 얻었다.
MS (+FAB) 182 ([M+H]+), 1H NMR (d6-DMSO) 9.33 (1H, s), 9.26 (1H, s), 7.18 (1H, t), 6.63 (1H, d), 6.62 (1H, d), 5.48 (2H, s), 2.43 (3H, s).
실시예 G
2-아미노-3,6-디플루오로벤즈아미딘 디히드로클로라이드
(a) 2-아미노-3,6-디플루오로벤조니트릴
수성 암모니아 20 ㎖ 및 아세토니트릴 10 ㎖ 중 2,4,6-트리플루오로벤조니트릴 1.76 ㎖ (15.2 밀리몰)을 7일간 교반하였다. 물을 가하였다. 전액을 에테르로 추출하고, 에테르를 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 실리카겔 상에서 디클로로메탄을 용출제로 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 생성물 1.2 g을 얻었다.
MS (+EI) 154 (M+), 1H NMR (CDCl3) 7.07-7.16 (1H, m), 6.36-6.43 (1H, m), 4.62 (2H, s).
(b) 2-아미노-3,6-디플루오로벤즈아미독심
본 화합물은 실시예 A, 단계 (a)의 방법에 따라 제조하여서 고체 1.15 g을 얻었다.
MS (+EI) 187 (M+), 1H NMR (CDCl3) 6.9 (1H, s), 6.9 (1H, ddd), 6.36 (1H, ddd), 5.15 (4H, s).
(b) 2-아미노-3,6-디플루오로벤즈아미딘 디히드로클로라이드
본 화합물은 실시예 A, 단계 (b)의 방법에 따라 제조하여서 고체 1.12 g을 얻었다.
MS (+CI) 172 ([M+H]+), 1H NMR (d6-DMSO) 9.48 (2H, s), 9.16 (2H, s), 7.25 (1H, ddd), 6.46 (1H, dt), 6.00 (2H, s).
실시예 H
2-아미노-4,6-디플루오로벤즈아미딘 디히드로클로라이드
(a) 2-아미노-3,6-디플루오로벤조니트릴
본 화합물은 실시예 G, 단계 (a)의 방법에 따라 제조하여서 오렌지색 고체 1.5 g을 얻었다.
MS (APCI-) 153 (M-H), 1H NMR (CDCl3) 6.18-6.29 (2H, m), 4.70 (1H, s), 4.48 (1H, s).
(b) 2-아미노-4,6-디플루오로벤즈아미독심
본 화합물은 실시예 A, 단계 (a)의 방법에 따라 제조하여서 고체를 얻었다.
MS (+CI) 188 ([M+H]+), 1H NMR (CDCl3) 6.33 (1H, s), 6.10-6.22 (2H, m), 5.17 (2H, s), 5.07 (2H, s).
(c) 2-아미노-4,6-디플루오로벤즈아미딘 디히드로클로라이드
본 화합물은 실시예 A, 단계 (b)의 방법에 따라 제조하여서 고체 0.64 g을 얻었다.
MS (+CI) 172 ([M+H]+), 1H NMR (d6-DMSO) 9.40 (2H, s), 9.11 (2H, s), 6.49 (1H, dt), 6.36 (1H, d), 5.01 (2H, s).
실시예 I
2-아미노-3-클로로-6-플루오로벤즈아미딘 디히드로클로라이드
(a) 3-클로로-2,6-디플루오로벤즈알데히드
헥산 중 1.43 M n-부틸리튬 14.1 ㎖ (20.2 밀리몰)을 0℃에서 THF 80 ㎖ 중 디이소프로필아민 2.91 ㎖ (22.2 밀리몰)의 용액에 가하였다. 0℃에서 30분 후, 용액을 -78℃로 냉각하고, THF 10 ㎖ 중 1-클로로-2,4-디플루오로벤젠 3 g (20.2 밀리몰)을 적가하였다. 30분 후, 4-포르밀모르폴린 4.1 ㎖을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온으로 가온하고, 1N HCl으로 희석하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에선 건조시키고 증발시켜서 유동성 황색 오일 2.2 g을 얻었다.
MS (+E) 178/177/176/175 (M+), 1H NMR (CDCl3) 10.34 (1H, s), 7.66-7.60 (1H, m), 7.00 (1H, dt, J 6.9 Hz, 1.2 Hz).
(b) 3-클로로-2,6-디플루오로벤조니트릴
물 60 ㎖ 중 3-클로로-2,6-디플루오로벤즈알데히드 2.10 g (11.9 밀리몰) 및 히드록실아민-O-술폰 1.9 g (17 밀리몰)의 현탁액을 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 냉각하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜서 생성물을 황색 고체 2.1 g로 얻었다.
MS (+EI) 175/173 (M+); 1H NMR (CDCl3) 7.39 (1H, dd, J 5.7, 9.0 Hz), 6.46 (1H, dd, J 8.4, 9.0 Hz), 4.95 (2H, br. s).
(c) 2-아미노-3-클로로-6-플루오로벤조니트릴
수성 암모니아(d 0.880) 2 ㎖을 아세토니트릴 10 ㎖ 중 3-클로로-2,6-디플루오로벤조니트릴 1.93 g (11.1 밀리몰)의 용액에 가하고, 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 생성된 갈색 용액을 증발시키고, 용출제로 5% 에틸아세테이트/헥산을 20% 에틸아세테이트/헥산으로 구배를 증가시키면서 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여서 백색 고체 410 ㎎을 얻었다.
MS (+EI) 173/171 (M+); 1H NMR (CDCl3) 7.39 (1H, dd, J 5.7, 9.0 Hz), 6.46 (1H, t, J 8.7 Hz), 4.95 (2H, br. s).
(d) 2-아미노-3-클로로-6-플루오로벤즈아미독심
본 화합물은 2-아미노-3-클로로-6-플루오로벤조니트릴로부터 실시예 A, 단계 (a)의 방법에 의해 제조하여서 백색 고체를 얻었다.
MS (+CI) 206/204 ([M+H]+); 1H NMR (d6-DMSO) 9.61 (1H, s), 7.27 (1H, dd, J 5.4, 8.7 Hz), 6.45 (1H, dd, J 9.0, 9.6 Hz), 5.93 (2H, s), 5.57 (2H, s).
(e) 2-아미노-3-클로로-6-플루오로벤즈아미딘 디히드로클로라이드
본 화합물은 2-아미노-3-클로로-6-디플루오로벤즈아미독심으로부터 실시예 A, 단계 (b)의 방법에 의해 제조하여서 회백색 고체를 얻었다.
MS (+CI) 190/188 ([M+H]+); 1H NMR (d6-DMSO) 9.52 (2H, s), 9.26 (2H, s), 7.47 (1H, dd, J 6.0, 9.0 Hz), 6.57 (1H, t, J 9.0 Hz), 6.07 (1H, br. s), 3.56 (2H, br. s).
실시예 J
2-(메틸아미노)벤즈아미딘 디히드로클로라이드
(a) N-(2-시아노페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
트리플루오로아세트산 무수물 5.9 ㎖ (0.04 밀리몰)을 디클로로메탄 200 ㎖ 중 2-아미노벤조니트릴 5 g (0.04 몰)에 가하고 16시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 200 ㎖을 가하고, 용액을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜서 생성물 8 g을 백색 고체로 얻었다.
MS (EI) 214 (M+), 1H NMR (CDCl3) 8.35 (2H, d), 7.71 (1H, s), 7.71 (1H, dd), 7.36 (1H, dd).
(b) N-(2-시아노페닐)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미드
N-(2-시아노페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 3 g (0.014 몰)을 질소 하에 THF 40 ㎖ 중 수소화나트륨 (오일 중 60%) 0.62 g (0.026 몰) 40 ㎖에 가하고, 4시간 동안 교반하였다. 요오드화메틸 8.7 ㎖ (0.14 몰)을 가하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 염수에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜서 생성물 3 g을 얻었다.
MS (+EI) 228 (M+), 1H NMR (CDCl3) 7.8 (1H, d), 7.7 (1H, dd), 7.4 (1H, dd), 7.4 (1H, d), 3.43 (3H, s).
(c) 2-(메틸아미노)벤조니트릴
N-(2-시아노페닐)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미드 3 g (0.01 몰)을 중탄산나트륨/물/에탄올 혼합물에 용해시키고, 5시간 동안 환류시키고, 증발시켰다. 물을 가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜서 생성물 2.5 g을 얻었다.
MS (+EI) 132 (M+), 1H NMR (CDCl3) 7.45 (2H, t), 6.69 (1H, d), 6.62 (1H, t), 6.19 (1H, s), 2.76 (3H, d).
(d) 2-(메틸아미노)벤즈아미독심
본 화합물은 실시예 A, 단계 (a)의 방법에 의해 제조하여서 갈색 오일 1.4 g을 얻었다.
MS (+EI) 166 ([M+H]+), 1H NMR (CDCl3) 9.66 (1H, s), 7.44 (2H, t), 7.16 (1H, t), 6.6 (2H, t), 5.78 (1H, d), 2.78 (3H, d).
(e) 2-(메틸아미노)벤즈아미딘 디히드로클로라이드
본 화합물은 실시예 A, 단계 (b)의 방법에 의해 제조하여서 고체 1.14 g을 얻었다. MS(+EI) 149(M+)
실시예 K
2-플루오로-6-(메틸아미노)벤즈아미딘 디히드로클로라이드
(a) N-(2-시아노-3-플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
본 화합물은 실시예 J, 단계 (a)의 방법에 의해 제조하여서 백색 고체 10.6 g 얻었다. 융점: 134-136℃
(b) N-(2-시아노-3-플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미드
본 화합물은 실시예 J, 단계 (b)의 방법에 의해 제조하여서 불순한 갈색 고체 3.7 g을 얻고, 이를 정제하지 않고 사용하였다. MS(+EI)는 246(M+)를 함유함.
(c) 2-플루오로-6-(메틸아미노)벤조니트릴
본 화합물은 실시예 J, 단계 (c)의 방법에 의해 제조하여서 무색 판형 2.0 g을 얻었다.
MS (+EI) 150 (M+), 1H NMR (CDCl3) 7.35 (1H, q), 6.42 (2H, m), 4.74 (1H, s), 2.94 (3H, d).
(d) 2-플루오로-6-(메틸아미노)벤즈아미독심
본 화합물은 실시예 A, 단계 (a)의 방법에 의해 제조하여서 왁스상 고체 1.0 g을 얻었다.
MS (+EI) 183 (M+), 1H NMR (CDCl3) 7.18 (1H, q), 6.39 (2H, m), 5.07 (1H, d), 5.07 (1H, s), 2.82 (3H, s).
(e) 2-플루오로-6-(메틸아미노)벤즈아미딘 디히드로클로라이드
본 화합물은 실시예 A, 단계 (b)의 방법에 의해 제조하여서 무색 판형 1.1 g을 얻었다.
MS (+CI) 168 ([M+H]+), 1H NMR (d6-DMSO) 9.48 (2H, s), 9.38 (2H, s), 7.36 (1H, q), 6.51 (2H, m), 2.73 (3H, s).
실시예 I
2-(2-아지도에틸)벤즈알데히드 에틸렌아세탈
(a) 2-비닐벤즈알데히드 에틸렌아세탈
에틸렌글리콜 95 ㎖ 중 2-비닐벤즈알데히드 2.9 g (22 밀리몰) 및 트리메틸실릴클로라이드 11 ㎖의 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 중탄산나트륨 포화 용액으로 희석하고, 에테르로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜서 무색 오일 2.7 g을 얻었다.
MS (+EI) 176 (M+), 1H NMR (CDCl3) 7.57 (1H, m), 7.53 (1H, dd, J 1.5, 7.5 Hz), 7.36-7.30 (2H, m), 7.14 (1H, dd, J 11, 17.4 Hz), 6.04 (1H, s), 5.69 (1H, dd, J 1.3, 17.4 Hz), 5.34 (1H, dd, J 1.3, 11.0 Hz), 4.18-4.04 (2H, m), 3.77-3.65 (2H, m).
(b) 2-(2-히드록시에틸)벤즈알데히드 에틸렌아세탈
THF 중 2.0 M 보란-디메틸 술피드 착물 7.67 ㎖ (15.3 밀리몰)을 0℃에서 THF 80 ㎖ 중 2-비닐벤즈알데히드 에틸렌아세탈 2.7 g (15.3 밀리몰)에 적가하였다. 교반을 실온에서 4시간 동안 계속하고, 0℃로 냉각하고, 10% 수산화나트륨 수용액 3 ㎖, 이어서 30 부피% 과산화수소 1.8 ㎖을 적가하였다. 실온에서 1시간 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜서 무색 점성 껌 2.2 g을 얻었다.
MS (+EI) 194 (M+), 1H NMR (CDCl3) 7.48 (1H, d, J 6 Hz), 7.3-7.1 (3H, m), 5.91 (1H, s), 4.1-3.9 (4H, m), 3.78 (2H, t, J 6.5 Hz), 2.93 (2H, t, J 6.5 Hz).
(c) 2-(2-(4-메틸페닐술포닐옥시)에틸)벤즈알데히드 에틸렌아세탈
p-톨루엔술포닐클로라이드 4.4 g (23 밀리몰)을 피리딘 50 ㎖ 중 2-(2-히드록시)에틸벤즈알데히드 에틸렌 아세탈 4.47 g (23 밀리몰)의 용액에 적가하고, 혼합물을 0℃에서 16시간 동안 방치하고, 물로 희석하고, 에테르로 2회 추출하고, 추출물을 빙냉 4N HCl, 이어서 중탄산나트륨으로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜서 생성물 2.4 g을 무색 껌으로 얻었다.
MS (+FAB) 349 ([M+H]+), 1H NMR (CDCl3) 7.72 (2H, d, J 7 Hz), 7.53-7.23 (5H, m), 7.14-7.12 (1H, m), 5.82 (1H, s), 4.29-4.16 (2H, m), 4.1-3.95 (4H, m), 3.11 (2H, d, J 6.3 Hz), 2.56 (3H, s).
(d) 2-(2-아지도에틸)벤즈알데히드 에틸렌아세탈
DMSO 20 ㎖ 중 2-(2-(4-메틸페닐술포닐옥시)에틸)벤즈알데히드 에틸렌아세탈 1.43 g (4.10 밀리몰) 및 아지드화나트륨 0.53 g (8.2 밀리몰)의 용액을 16시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 에테르로 3회 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜서 생성물 0.86 g을 황색 오일로 얻었다.
MS (+EI) 190 [(M-NH2)+], 1H NMR (d6-DMSO) 7.53-7.25 (4H, m), 5.92 (1H, s), 4.19-3.95 (4H, m), 3.53 (2H, t, J 7.2 Hz), 2.98 (2H, t, J 7.2 Hz).
실시예 M
에틸 N-(4,4-디에톡시부틸)카르바메이트
에틸 클로로포르메이트 0.3 ㎖ (3.1 밀리몰)을 5℃에서 디클로로메탄 10 ㎖ 중 4-아미노부탄알 디에틸아세탈 0.5 ㎖ (2.9 밀리몰) 및 피리딘 0.28 ㎖ (3.5 밀리몰)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 물을 가하고, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 에테르를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜서 생성물을 황색 오일로 얻었다.
MS (+EI) 232 ([M-H]+), 1H NMR (CDCl3) 4.69 (1H, s), 4.4 (1H, t), 4.00 (2H, q), 3.5-3.65 (2H, m), 3.35-3.5 (2H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 1.5-1.6 (4H, m), 1.1-1.2-(9H, m).
실시예 N
에틸-N-(3,3-디에톡시프로필)카르바메이트
본 화합물은 실시예 M의 방법에 따라 제조하였다.
MS (+EI) 174 ([M-OEt]+), 1H NMR (CDCl3) 5.05 (1H, s), 4.55 (1H, t), 4.05-4.15 (2H, m), 3.6-3.72 (2H, m), 3.45-3.57 (2H, m), 3.2-3.32 (2H, m), 1.28-1.38 (2H, m), 1.2-1.3 (9H, m).
실시예 O
에틸 N-(2,2-디메톡시에틸)카르바메이트
본 화합물은 실시예 M의 방법에 따라 제조하였다.
MS (+EI) 146 ([M-OMe]+), 1H NMR (CDCl3) 4.84 (1H, s), 4.38 (1H, t), 4.11 (2H, q), 3.6 (6H, s), 3.32 (2H, t), 1.25 (3H, t).
실시예 P
에틸 2-포르밀-1H-피롤-1-카르복실레이트
2-피롤카르복스알데히드 1.0 g (10.5 밀리몰)을 0℃에서 DMF 중 (오일 중 50%) 수산화나트륨 0.5 g (10.5 밀리몰)에 가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반하고, 에틸클로로포르메이트 1.0 ㎖ (10. 5 밀리몰)을 가하고, 20시간 동안 교반하였다. 물을 가하고, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 에테르를 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜서 생성물을 고체로 얻었다. 융점: 218-220℃
실시예 Q
에틸 3-포르밀-1-H-피롤-1-카르복실레이트
2,5-디메톡시-3-테트라히드로푸란카르복스알데히드 2.0 g (12 밀리몰) 및 우레탄 1.1 g (12 밀리몰)을 아세트산 20 ㎖ 중에서 1시간 동안 환류시켰다. 용액을 냉각시키고, 물로 희석하고, 에테르로 3회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 실리카 상에서 20% 에틸아세테이트/헥산을 용출제로 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여서 생성물 0.25 g을 오일로 얻었다. MS(+EI) 167(M+)
실시예 R
에틸 3-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트
(a) 에틸 3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트
본 화합물은 실시예 M (피리딘 대신 DMAP를 사용함)에 따라 제조하였다.
MS (+EI) 159(M+), 1H NMR(d6-DMSO) 4.92(1H, t), 4.23(1H, s), 4.00(2H, q), 3.25-3.4(3H, m), 3.15(1H, d), 1.70-1.95(2H, m), 1.17(3H, t).
(b) 에틸 3-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트
0℃에서 에테르 12 ㎖ 중 상기 알코올 0.43 ㎎ (2.7 밀리몰)에 알코올이 남아있지 않을 때까지 죠네스(Jones) 시약을 적가하였다. 물을 가하고, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜서 생성물을 얻었다.
MS (+EI) 157(M+), 1H NMR(CDCl3, rotamers) 439(1H, q), 4.1-4.25(3H, m), 3.96(1H, t), 3.7-3.9(5H, m), 3.3-3.6(2H, m), 2.5-2.7(4H, m), 1.2-1.4(6H, m).
실시예 S
1-(1-옥소부틸)-4-피페리돈 에틸렌케탈
건조 디클로로메탄 5 ㎖ 중 부티릴클로라이드 0.53 g (5 밀리몰)을 건조 디클로로메탄 10 ㎖ 중 4-피페리돈 에틸렌 케탈 0.72 g (5 밀리몰) 및 피리딘 0.5 ㎖에 교반하면서 적가하였다. 용액을 20℃에서 밤새 교반한 후, 묽은 HCl, 중탄산나트륨 포화 용액 및 물의 순서로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜서 생성물 0.66 g을 투명한 시럽으로 얻었다.
MS (+EI) 213(M+), 1H NMR(CDCl3) 3.98(4H, s), 3.70(2H, t), 3.53(2H, t), 2.33(2H, t), 1.61-1.83(6H, m), 0.97(3H, t).
실시예 T
1-(4-메틸벤조일)-4-피페리돈 에틸렌케탈
4-피페리돈 에틸렌케탈 1.43 g (10 밀리몰) 및 트리에틸아민 1.4 ㎖ (10 밀리몰)의 용액에 에틸아세테이트 20 ㎖ 중 4-메틸벤조일클로라이드 1.55 g (10 밀리몰)의 용액을 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물, 이어서 염수로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜서 회백색 고체를 얻었다. 융점: 59-61℃
실시예 U
하기 화합물을 실시예 T의 방법에 의해 4-피페리돈 에틸렌 케탈 및 적절한 염화아실로부터 제조하였다.
(a) 1-(4-메톡시벤조일)-4-피페리돈 에틸렌케탈, 무색 고체, 융점: 58-59℃
(b) 1-(4-시아노벤조일)-4-피페리돈 에틸렌케탈, 회백색 고체, 융점: 122-123℃
(c) 1-(4-니트로벤조일)-4-피페리돈 에틸렌케탈, 연황색 고체, 융점: 120-121℃
(d) 1-(2-푸릴카르보닐)-4-피페리돈 에틸렌케탈, 무색 고체, 융점: 78-79℃
(e) 1-(4-에틸벤조일)-4-피페리돈 에틸렌케탈, 연황색 오일, MS(+EI) 275 (M+)
(f) 1-(4-클로로벤조일)-4-피페리돈 에틸렌케탈, 회백색 고체, 융점: 106-107℃
(g) 1-(2-니트로벤조일)-4-피페리돈 에틸렌케탈, 연황색 고체, 융점: 78-79℃
(h) 1-(3-니트로벤조일)-4-피페리돈 에틸렌케탈, 연황색 고체, 융점: 129-130℃
(i) 1-(2-메틸벤조일)-4-피페리돈 에틸렌케탈, 무색 오일, MS(+EI) 261 (M+)
(j) 1-(3-메틸벤조일)-4-피페리돈 에틸렌케탈, 오렌지섹 오일, MS(+EI) 261 (M+)
(k) 1-(2-티에닐카르보닐)-4-피페리돈 에틸렌케탈, 황색 고체, 융점: 97-99℃
(l) 1-(4-아세톡시벤조일)-4-피페리돈 에틸렌케탈, 베이지색 고체, MS(+EI) 305 (M+)
(m) 1-(3-아세톡시벤조일)-4-피페리돈 에틸렌케탈, 베이지색 고체, MS(+EI) 305 (M+)
(n) 1-(5-이속사졸릴카르보닐)-4-피페리돈 에틸렌케탈, 황색 고체, MS(+EI) 238 (M+)
실시예 V
1-(5-브로모-2-푸릴카르보닐)-4-피페리돈 에틸렌케탈
1,1'-카르보닐디이미다졸 356 ㎎ (2.2 밀리몰)을 DMF 6 ㎖ 중 5-브로모푸론산 383 ㎎ (2 밀리몰)에 가하고, 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 4-피페리돈 에틸렌케탈 0.26 ㎖ (2 밀리몰)을 적가하고, 30분 동안 교반하였다. 용액을 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜서 백색 고체 614 ㎎을 얻었다. MS(+EI) 317/315(M+)
실시예 W
하기 화합물을 실시예 V의 방법에 의해 4-피페리돈 에틸렌케탈과 적절한 카르복실산으로부터 제조하였다.
(a) 1-(4-(1,2,3-티아디아졸-4-일)-벤조일)-4-피페리돈 에틸렌케탈,백색 고체, MS(+EI) 331
(b) 1-(4-브로모벤조일)-4-피페리돈 에틸렌케탈,무색 오일, MS(+EI) 327/325
(c) 1-(4-요오도벤조일)-4-피페리돈 에틸렌케탈,회백색 고체, 융점: 109-111℃
(d) 1-(4-(트리플루오로메틸)벤조일)-4-피페리돈 에틸렌케탈,회백색 고체, 융점: 93-94℃
(e) 1-(4-메탄술포닐)벤조일)-4-피페리돈 에틸렌케탈,회백색 고체, MS(+EI) 325 (M+)
(f) 1-(4-플루오로벤조일)-4-피페리돈 에틸렌케탈,회백색 고체, 융점: 74-75℃
(g) 1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-피페리돈 에틸렌케탈,회백색 고체, 융점: 138-139℃
(h) 1-(4-(아미노술포닐)벤조일)-4-피페리돈 에틸렌케탈,회백색 고체, 융점: 228-230℃
(i) 1-(3-피리딜카르보닐)-4-피페리돈 에틸렌케탈,회백색 고체, 융점: 93-94℃
(j) 1-(5-클로로-2-티에닐카르보닐)-4-피페리돈 에틸렌케탈,황색 오일, MS(+EI), 287/289 (M+)
(k) 1-(3-아미노-4-클로로벤조일)-4-피페리돈 에틸렌케탈,회백색 고체, 융점: 139-140℃
(l) 메틸 4-(4-옥소피페리디노카르보닐)벤조에이트 에틸렌케탈,백색 고체, MS(+EI) 305 (M+)
(m) 1-(4-(1H-피롤-1-일)벤조일)-4-피페리돈 에틸렌케탈,베이지색 고체, MS(+EI) 312 (M+)
(n) 1-(6-클로로-3-피리딜카르보닐)-4-피페리돈 에틸렌케탈,연황색 고체, MS(+EI) 282 (M+)
(o) 1-(5-브로모-3-티에닐카르보닐)-4-피페리돈 에틸렌메탈,무색 오일, MS(+EI) 353 (M+)
(p) 1-(4-페닐메톡시)벤조일)-4-피페리돈 에틸렌케탈,무색 오일, MS(+EI) 353 (M+)
(q) 1-(4-(4,4-디메틸옥사졸린-2-일)벤조일)-4-피페리돈 에틸렌케탈,황색색 고체, MS(+FAB) 345 ([M+H]+)
(r) 1-(2-피리딜카르보닐)-4-피페리돈 에틸렌케탈,연녹색 오일, MS(+EI) 248(M+)
(s) 1-(4-피리딜카르보닐)-4-피페리돈 에틸렌케탈,연녹색 오일, MS(+EI) 248(M+)
(t) 1-(3-피리다지닐카르보닐)-4-피페리돈 에틸렌케탈,회백색 분말, MS(+EI) 249 (M+)
(u) 1-(3,5-디메틸벤조일)-4-피페리돈 에틸렌케탈,무색 오일, MS (+EI) 275 (M+)
(v) 1-(3-플루오로-4-메틸벤조일)-4-피페리돈 에틸렌케탈,백색 분말, 융점: 85.5-88℃
(w) 1-(3,5-디플루오로벤조일)-4-피페리돈 에틸렌 케탈,백색 분말, 융점: 95-97℃
(x) 1-(3,4-디클로로벤조일)-4-피페리돈 에틸렌케탈,무색 고체, MS (+EI) 315 (M+)
(y) 1-(4-브로모-2-티에닐카르보닐)-4-피페리돈 에틸렌케탈,무색 오일, MS (+EI) 333/331 (M+)
(z) 1-(5-벤조푸르옥사닐카르보닐)-4-피페리돈 에틸렌케탈,황색 껌, MS (+EI) 305 (M+)
(aa) 1-(2-피라지닐카르보닐)-4-피페리돈 에틸렌케탈,무색 오일, MS (+EI) 249 (M+)
(bb) 1-(4-(트리플루오로메톡시)벤조일)-4-피페리돈 에틸렌케탈,무색 점성 오일, MS (+EI) 331 (M+)
(cc) 1-(5-(1,3-벤조디옥소릴)카르보닐)-4-피페리돈 에틸렌케탈,연황색 껌, MS (+EI) 291 (M+)
(dd) 1-((1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-5-일)카르보닐)-4-피페리돈 에틸렌케탈,백색 고체, MS(+EI) 316 (M+)
(ee) 1-(3-티에닐카르보닐)-4-피페리돈 에틸렌케탈,무색 오일, MS (+Cl) 254 ([M+H]+)
(ff) 1-(5-메틸-2-피라지닐카르보닐)-4-피페리돈 에틸렌케탈,무색 점성 오일, MS (+EI) 263 (M+)
(gg) 1-(6-퀴놀릴)카르보닐-4-피페리돈 에틸렌케탈,백색 고체, MS (+CI) 299 ([M+H]+)
(hh) 1-(4-에티닐벤조일)-4-피페리돈 에틸렌케탈,연오렌지색 고체, MS (+EI) 271 (M+)
(ii) 1-(4-페녹시부타노일)-4-피페리돈 에틸렌케탈,무색 오일, MS (+CI) 306 ([M+H]+)
(jj) 1-(2-티아졸릴카르보닐)-4-피페리돈 에틸렌케탈,황색 고체, MS (+CI) 255 ([M+H]+)
(kk) 1-(((2-트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-4-피페리돈 에틸렌케탈,연황색 고체, 융점: 65-67℃
(ll) 1-(1-메틸-2-피롤릴카르보닐)-4-피페리돈 에틸렌케탈,갈색 오일, MS (+EI) 250 (M+)
(mm) 1-(2-(5-메틸티에닐카르보닐))-4-피페리돈 에틸렌케탈,황색 오일, MS (+CI) 268 ([M+H]+)
(nn) 1-(2-플루오로벤질)-4-피페리돈 에틸렌케탈,무색 고체, 융점: 90-92℃
(oo) 1-(3-이속사졸릴카르보닐)-4-피페리돈 에틸렌케탈,연황색 오일, MS (+EI) 238 (M+)
(pp) 1-(2-(3-브로모-2-티에닐)-5-티아졸릴카르보닐))-4-피페리돈 에틸렌케탈,황색 고체, MS (+CI) 239 ([M+H]+)
(qq) 1-(2-나프틸카르보닐)-4-피페리돈 에틸렌케탈,융점: 96-98℃
(rr) 1-(4-클로로-3-요오도벤조일)-4-피페리돈 에틸렌케탈,MS (+EI) 407/409 (M+)
(ss) 1-(4-에틸벤조일)-4-피페리돈 에틸렌케탈,무색 오일 MS (+EI) 275 (M+)
(tt) 1-(4-프로필벤조일)-4-피페리돈 에틸렌케탈,무색 오일 MS (+EI) 289 (M+)
(uu) 1-(4-부틸벤조일)-4-피페리돈 에틸렌케탈,무색 오일 MS (+EI) 303 (M+)
(vv) 1-(4-이소티아졸릴카르보닐)-4-피페리돈 에틸렌케탈,연갈색 오일 MS (+CI) 255 [(M+H)+]
(ww) 1-(1,2,3-티아디아졸-4-일카르보닐)-4-피페리돈 에틸렌케탈,연황색 고체 MS (+EI) 255 (M+)
(xx) 1-(2-벤조[b]티에닐카르보닐)-4-피페리돈 에틸렌케탈,연오렌지색 고체, 융점: 103-104℃
(yy) 1-(5-에틸-2-티에닐카르보닐)-4-피페리돈 에틸렌케탈
(5-에틸티오펜-2-카르복실산으로부터 제조, 나이트 (D.W. Knight) 및 노트 (A.P. Nott), J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1983, 791) 황색 오일, MS(+CI) 282 ([M+H]+)
(zz) 1-(5-브로모-2-티에닐카르보닐)-4-피페리돈 에틸렌케탈, 연황색 고체, 융점: 92-94℃
실시예 X
1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-4-피페리돈 에틸렌케탈
트리플루오로아세트산 무수물 1.47 g (7.0 밀리몰)을 아세토니트릴 20 ㎖ 중 4-피페리돈 에틸렌케탈 1.0 g (7.0 밀리몰)의 용액에 가하고, 4시간 동안 교반하였다. 물을 가하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜서 생성물을 얻었다.
MS (+EI) 239(M+), 1H NMR(CDCl3) 3.99(s, 4H), 3.79(2H, dd), 3.67(2H, dd), 1.77(4H, dd).
실시예 Y
1-(4-시아노-3-메틸벤조일)-4-피페리돈 에틸렌케탈
(a) 4-시아노-3-메틸벤조산
헥산 중 1.38 M n-부틸리튬 5.54 ㎖ (7.65 밀리몰)을 -100℃에서 THF 40 ㎖ 중 2-메틸-4-브로모벤조니트릴 1.5 g (7.65 밀리몰)의 용액에 적가하였다. 생성된 암적색 용액을 5분간 교반하고, 고체 이산화탄소를 조심스럽게 가하여 퀀칭시키고, 실온으로 가온하였다. 용액을 10% 수산화나트륨 수용액으로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 빙냉 4N HCl 수용액을 사용하여 수성층을 산성화하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜서 백색 고체 880 ㎎을 얻었다.
MS (+EI), 233([M-TMS]+), 1H NMR(d6-DMSO), 13.50(1H, br.s), 8.00(1H, s), 7.92-7.86(2H, m), 2.55(3H, s).
(b) 1-(4-시아노-3-메틸벤조일)-4-피페리돈 에틸렌케탈
실시예 V의 방법에 의해 제조하여서 회백색 고체를 얻었다. MS(+EI) 286 (M+)
실시예 Z
1-(4-시아노-3-플루오로벤질)-4-피페리돈 에틸렌케탈
실시예 Y의 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다.
(a) 4-시아노-3-플루오로벤조산
MS (+EI) 165(M+), 1H NMR(CDCl3), 8.04(1H, d, J 10.2 Hz), 7.97 (1H, d, J 10.2 Hz), 7.78 (1H, dd, J 6.2, 8.0 Hz).
(b) 1-(4-시아노-3-플루오로벤조일)-4-피페리돈 에틸렌케탈
왁스상 황색 고체, MS (+EI) 290 (M+)
실시예 AA
N-(2-히드록시페닐)-4-(4-옥소피페리디노카르보닐)벤즈아미드 에틸렌케탈
(a) 4-(4-옥소피페르딘-1-일카르보닐)벤조산 에틸렌케탈
THF/물 (1:1) 50 ㎖ 중 메틸 4-(4-옥소피페리디노카르보닐)벤조에이트 에틸렌케탈 1.5 g (4.9 밀리몰) 및 수산화리튬 일수화물 309 ㎎ (7.4 밀리몰)의 용액을 18시간 동안 교반한 후, 묽은 HCl으로 산성화하였다. 생성물을 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여서 백색 고체 1.4 g을 얻었다.
MS (+Cl) 292([M+H]+), 1H NMR (CDCl3), 8.10(2H, d, J 8.2 Hz), 7.45 (2H, d, J 8.3 Hz), 3.99 (4H, s), 3.86 (2H, br. s), 3.44 (2H, br. s), 1.81 (2H, br. s), 1.65 (2H, br. s)
(b) N-(2-히드록시페닐)-4-(4-옥소피페리디노카르보닐)벤즈아미드 에틸렌케탈
DMF 3 ㎖ 중 4-(4-옥소피페리디노카르보닐)벤조산 에틸렌케탈 291 ㎎ (1 밀리몰)의 용액을 1,1'-카르보닐디이미다졸 162 ㎎ (1 밀리몰)로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 2-아미노페놀 109 ㎎ (1 밀리몰)을 가하고, 22시간 동안 교반하였다. 혼합물을 묽은 HCl으로 산성화하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 에틸아세테이트로 용출시키는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여서 투명한 유리를 얻었다. MS (+CI) 383 ([M+H]+)
실시예 BB
N-(4-메톡시페닐)-4-(4-옥소피페리디노카르보닐)벤즈아미드 에틸렌케탈
실시예 AA, 단계 (b)의 방법에 의해 백색 포말체를 얻었다.
MS (+CI) 397 ([M+H]+)
실시예 CC
1-(4-(2-티아졸릴)벤조일)-4-피페리돈 에틸렌케탈
디게싱된 톨루엔 중 1-(4-브로모벤조일)-4-피페리돈 에틸렌케탈 652 ㎎ (2 밀리몰) 및 트리메틸-2-티아졸릴스탄난 595 ㎎ (2.4 밀리몰)의 용액을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 200 ㎎ (0.17 밀리몰)과 함께 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 셀리트를 통해 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 상에서 50% 에틸아세테이트/헥산을 용출제로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여서 백색 고체 480 ㎎을 얻었다.
MS (+CI) 331 ([M+H]+)
실시예 DD
1-(1H-피롤-2-일카르보닐)-4-피페리돈 에틸렌케탈
(a) 1-(1H-피롤-2-카르보닐)이미다졸
DMF 20 ㎖ 중 1-(t-부톡시카르보닐)피롤-2-카르복실산 (쳉(W. Chen), 카바(M.P. Cava), Tetrahedron Lett, 1987, 28, 6025) 2.34 g (10 밀리몰)의 용액을 1,1'-카르보닐디이미다졸 1.62 g (10 밀리몰)로 처리하였다. 30분 후, 4-피페리돈 에틸렌케탈 1.28 ㎖ (10 밀리몰)을 적가하고, 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 실리카 상에서 디클로로메탄/에틸아세테이트 (3:1에서 1:1까지 구배를 증가)을 용출제로 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여서 밝은 갈색 고체 0.54 g을 얻었다. MS (+CI) 162 ([M+H]+)
(b) 1-(1H-피롤-2-일카르보닐)-4-피페리돈 에틸렌케탈
THF 10 ㎖ 중 1-(1H-피롤-2-카르보닐)이미다졸 0.54 g (3.4 밀리몰) 및 4-피페리돈 에틸렌케탈 0.43 ㎖ (3.4 밀리몰)의 용액을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 증발시키고, 에틸아세테이트로 희석하고, 묽은 HCl으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜서 베이지색 고체 0.56 g을 얻었다.
MS (+CI) 237([M + H]+), 1H NMR(CDCl3) 9.47(1H, br. s), 6.92(1H, m), 6.53(1H, m), 6.25(1H, m), 4.00(4H, s), 3.91(4H, t, J 5.4 Hz), 1.78(4H, t, J 5.8 Hz).
실시예 EE
1-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)-4-피페리돈 에틸렌케탈
디클로로메탄 35 ㎖ 중 4-피페리돈 에틸렌케탈 1.43 g (10 밀리몰) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 1.62 g (10 밀리몰)의 용액을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 물 50 ㎖로 세척하고, 유기상을 증발시켰다. 잔사를 톨루엔으로부터 재결정하여서 표제 화합물 1.85 g을 침상으로 얻었다. 융점: 126-128℃
실시예 FF
3-(메틸티오)프로필-4-피페리돈-1-카르복실레이트 에틸렌케탈
아세토니트릴 50 ㎖ 중 3-(메틸티오)-1-프로판올 1.3 g (12.3 밀리몰)에 1,1'-카르보닐디이미다졸 2 g (12.3 밀리몰) 및 생성된 용액을 5시간 동안 교반하였다. 4-피페리돈 에틸렌케탈 1.77 g (12.3 밀리몰)을 가하고, 용액을 60℃에서 20시간 동안 가열하였다. 용매를 냉각한 후, 증발시켜서 생성물을 얻었다.
MS (+EI) 275 (M+), 4.06 (2H, m), 3.9(4H, s), 3.43 (4H, t), 2.51(2H, t), 1.99(3H, s), 1.84(2H, m), 1.56(4H, t).
실시예 GG
3-(메탄술포닐)프로필-4-피페리돈-1-카르복실레이트 에틸렌케탈
아세톤 100 ㎖ 및 물 10 ㎖ 중 1-(3-(메틸티오)프로폭시카르보닐)-4-피페리딘 에틸렌케탈 (실시예 FF) 1 g (3.6 밀리몰)의 용액에 옥손(OXONE)(등록상표) 12.9 g (5.8 당량)을 가하고, 생성된 혼합물을 20시간 동안 교반한 후, 10% 이아황산나트륨 수용액에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜서 생성물을 얻었다.
MS (+CI) 308([M+H]+), 1H NMR(CDCl3) 4.09 (2H, m), 3.9 (4H, s), 3.44(4H, m), 3.16(2H, m), 2.99(3H, s), 2.00(2H, m), 1.57(4H, t).
실시예 HH
O-에틸-4-옥소피페리딘-1-카르보티오에이트 에틸렌케탈
0.1 N NaOH 중 1M 차아염소산나트륨 13.3 ㎖을 물 100 ㎖ 중 4-피페리돈 에틸렌케탈 4.26 ㎖ (4.76 g, 33.3 밀리몰) 및 에틸크산틴산칼륨 2.35 g (14.7 밀리몰)의 용액에 가하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 에테르로 추출하고, 에테르 추출물을 1 M HCl으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜서 생성물을 얻었다.
MS (+EI) 231(M+), 1H NMR(CDCl3), 4.51(2H, q), 4.19(2H, dd), 3.99(4H, s), 3.91(2H, dd), 1.78(2H, dd), 1.69(2H, dd), 1.35(3H, t).
실시예 II
1-(2-티에닐(이미노메틸)-4-피페리돈 에틸렌케탈 히드로클로라이드
아세토니트릴 10 ㎖ 중 S-메틸-2-티오펜카르복시미드 히드로요오다이드 1.0 g (3.5 밀리몰) (Fisons plc, 국제 공개 제WO 95/05363호) 및 4-피페리돈 에틸렌케탈 0.47 ㎖ (3.6 밀리몰)의 용액을 20시간 동안 교반하고 증발시켰다. 실리카겔 상에서 디클로로메탄/메탄올 (20:1)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 백색 고체로 얻었다. 융점: 217-218℃
실시예 II
4-옥소피페리돈-1-카르복사미드 에틸렌케탈
트리메틸실릴이소시아네이트 0.6 g (0.7 ㎖, 5.2 밀리몰)을 건조 톨루엔 5 ㎖ 중 4-피페리돈 에틸렌케탈 0.71 g (5 밀리몰)의 교반된 용액에 주사기로 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 24시간 동안 교반한 후, 헥산 25 ㎖을 가하였다. 1시간 동안 교반하고, 이때 백색 고체를 분리하였다. 고체를 여과로 수거하고, 헥산으로 세척하고, 건조시켜서 표제 화합물 0.45 g을 얻었다. 융점: 201-203℃
실시예 KK
1-(1-피롤리디닐)카르보닐-4-피페리돈 에틸렌케탈
(a) 건조 아세토니트릴 10 ㎖ 중 1-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)-4-피페리돈 에틸렌케탈 (실시예 EE) 950 ㎎ (4 밀리몰) 및 브롬화벤질 510 ㎎ (4 밀리몰)의 용액을 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에테르로 연마하여서 조 4급염을 흡습성 고체 1.35 g (82%)로 얻었다. 이를 디클로로메탄 20 ㎖에 용해시키고, 소량의 피롤리딘 0.25 g (3.5 밀리몰)로 처리하고, 실온에서 밤새 유지하였다. 용액을 묽은 HCl 및 물의 순서로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜서 표제 화합물을 무색 시럽 0.7 g를 얻고, 이를 방치하여서 천천히 결정화하여서 왁스상 고체를 얻었다. 융점: 61-64℃
실시예 LI
N-에틸-4-옥소피페리딘-1-카르복사미드 에틸렌케탈
에틸이소시아네이트 0.85 ㎖ (0.76 g, 10.7 밀리몰)을 교반하면서 건조 디클로로메탄 30 ㎖ 중 4-피페리돈 에틸렌케탈 1.43 g (10 밀리몰)에 적가하였다. 생성된 연황색 용액을 20℃에서 24시간 동안 교반한 후, 증발시켜서 황색 고체를 얻었다. 에테르로 연마하여서 표제 화합물 1.85 g을 결정성 고체로 얻었다. 융점: 120-122℃
실시예 MM
(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-피페리돈 에틸렌케탈
에탄올 20 ㎖ 중 3-메틸-5-트리클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸 (마우스보이스(Moussebois) 및 엘로이(Eloy), Helv. Chim. Acta 1964, 47, 838) 1g (5 밀리몰) 및 4-피페리돈 에틸렌케탈 1.5 g (10 밀리몰)을 환류 하에 밤새 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 여과하였다. 여액을 묽은 HCl으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜서 연황색 오일 0.22 g을 얻었다. 산 세척액을 중탄산나트륨 고체로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 증발시켜서 오일 0.17 g (총 0.39 g)을 얻었다. MS(+EI) 225 (M+)
실시예 NN
(2-티아졸릴)-4-피페리돈 에틸렌케탈
DMF 20 ㎖ 중 4-피페리돈 에틸렌케탈 2.0 ㎖ (16 밀리몰), 2-브로모티아졸 2.68 g 및 탄산세슘 8.9 g을 90 내지 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물로 희석하고, 에테르로 2회 추출하고, 에테르층을 물로 6회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 실리카 상에서 50% 에테르.헥산을 용출제로 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여서 표제 화합물 2.2 g을 연황색 오일로 얻었다.
MS (+EI) 226(M+), 1H NMR(CDCl3) 7.17(1H, d, 3.6 Hz), 6.55(1H, d, 3.6 Hz), 4.00(4H, s), 3.65-3.61(4H, m), 1.83-1.80(4H, m).
실시예 OO
1-(4-니트로페닐)술포닐-4-피페리돈 에틸렌케탈
에틸아세테이트 20 ㎖ 중 4-피페리돈 에틸렌케탈 1.28 ㎖ (10 밀리몰) 및 트리에틸아민 1.4 ㎖ (10 밀리몰)의 용액을 에틸아세테이트 20 ㎖ 중 4-니트로페닐술포닐클로라이드 1.4 ㎖ (10 밀리몰)을 적가하여서 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물, 묽은 HCl, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜서 표제 화합물 2.8 g을 고체로 얻었다.
MS (+EI) 328(M+), 1H NMR(CDCl3) 8.38(2H, d, J 8.8 Hz), 7.96(2H, d, J 8.8 Hz), 3.90 (4H, s), 3.22 (4H, t, J 5.7 Hz), 1.80(4H, t, J 5.7 Hz).
실시예 PP
하기 화합물을 실시예 OO의 방법에 의해 제조하였다.
(a) 1-(4-메톡시페닐)술포닐-4-피페리돈 에틸렌케탈
회백색 고체, MS (+EI) 313(M+), 1H NMR(CDCl3) 7.70(2H, d, J 8.8 Hz), 6.99(2H, d, J 8.8 Hz), 3.90(4H, s), 3.87 (3H, s), 3.13 (4H, t, J 5.6 Hz), 1.78(4H, t, J 3.6 Hz).
(b) 1-메탄술포닐-4-피페리돈 에틸렌케탈,연황색 왁스상 고체
실시예 QQ
1-((4-시아노페닐)티옥소메틸)-4-피페리돈 에틸렌케탈
디옥산 20 ㎖ 중 1-(4-시아노벤조일)-4-피페리돈 에틸렌케탈 1.00 g (3.68 밀리몰) 및 로웨슨 시약 1.2 g (2.9 밀리몰)의 용액을 환류 하에 1시간 동안 가열하고, 냉각하고, 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 예비흡수시키고, 25% 에틸아세테이트/헥산 (40% 에틸아세테이트/헥산까지 구배 증가)을 용출제로 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여서 생성물 353 ㎎을 황색 고체로 얻었다.
MS(+EI) 288(M+), 1H NMR(CDCl3) 7.67(2H, d, J 7 Hz), 7.36(2H, d, J 7 Hz), 4.5-4.45(2H, m), 4.06-3.98(4H, m), 3.58(2H, dd, J 6, 4.2 Hz), 1.94(2H, t, J 6 Hz), 1.69(2H, t, J 6 Hz).
실시예 RR
1-(6-시아노-3-피리딜)카르보닐-4-피페리돈 에틸렌케탈
DMF 30 ㎖ 중 시안화구리 (I) 0.66 g (7.4 밀리몰) 및 1-(6-브로모-3-피리딜)카르보닐-4-피페리돈 에틸렌케탈 2.2 g (6.7 밀리몰, 실시예 V에서 6-브로모-3-피리딘카르복실산으로부터 제조)의 교반된 현탁액을 150℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 실리카겔 상에서 20% 에틸아세테이트/헥산으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여서 백색 결정성 고체 0.96 g (52%)를 얻었다. 융점: 133-135℃
실시예 SS
1-(5-티아졸릴카르보닐)-4-피페리돈 에틸렌케탈
(a) 5-티아졸카르복실산
에테르 10 ㎖ 중 2-(트리메틸실릴)티아졸 2 g (12.7 밀리몰)을 에테르 20 ㎖ 중 (헥산 중) 1.43 M n-부틸리튬 9.33 ㎖의 용액에 78℃에서 20분간 적가하고, 1시간 동안 교반하고, 고체 이산화탄소로 퀀칭시켰다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 16시간 동안 방치하고, 10% 수산화나트륨으로 희석하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 수성층을 빙냉 묽은 HCl으로 산성화하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜서 연황색 고체 870 ㎎을 얻었다.
1H NMR (d6-DMSO) 13.58 (1H, br. s), 9.33 (1H, s), 8.45 (1H, s)
(b) 1-(5-티아졸릴 카르보닐)-4-피페리딘 에틸렌케탈
본 화합물은 실시예 V의 방법에 의해 제조하여서 황색 오일을 얻었다.
MS(+CI) 255 ([M+H]+)
<생성물의 제조>
실시예 1
1,2-디히드로-2-페닐-4-퀴나졸린아민 히드로클로라이드
에탄올 30 ㎖ 중 2-아미노벤즈아미든 디히드로클로라이드 (실시예 A) 1.0 g (4.8 밀리몰) 및 벤즈알데히드 0.48 ㎖ (5.8 밀리몰)의 용액을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각하고, 용매를 증발시켜서 오일을 얻고, 이를 산화알루미늄 (브로크만 1, 활성화 중성) 상에서 디클로로메탄/메탄올을 용출제로 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여서 고체를 얻고, 이를 이소프로필알코올로부터 재결정하여서 표제 화합물 0.65 g을 고체로 얻었다. 융점: 212-214℃
실시예 2 내지 26의 화합물은 2-아미노벤즈아미딘 디히드로클로라이드 및 적절한 알데히드 또는 케톤으로부터 실시예 1의 방법에 의해 제조하였다.
실시예 2
1,2-디히드로-4-퀴나졸린아민 히드로클로라이드
수성 포름알데히드를 사용하여 무정형 고체를 얻었다.
MS(+ FAB) 148 ([M+H]+), 1H NMR(d6-DMSO) 9.70(1H, s), 9.09(1H, s), 8.88(1H, s), 7.83(1H, d), 7.46(1H, dd), 7.40(1H, s), 6.90(1H, d), 6.84(1H, dd), 4.55(1H, s).
실시예 3
1,2-디히드로-2-메틸-4-퀴나졸린아민 히드로클로라이드
아세트알데히드를 사용하여 제조하였다. 융점: 210-212℃
실시예 4
2-에틸-1,2-디히드로-4-퀴나졸린아민 히드로클로라이드
프로피온알데히드를 사용하여 제조하였다. 융점: 139-141℃
실시예 5
2-시클로프로필-1,2-디히드로-4-퀴나졸린아민 히드로클로라이드
시클로프로판카르복스알데히드를 사용하여 제조하였다. 융점: 192-193℃
실시예 6
2-시클로부틸-1,2-디히드로-4-퀴나졸린아민 히드로클로라이드
시클로부탄카르복스알데히드를 사용하여 제조하였다. 융점: 200-202℃
실시예 7
2-시클로펜틸-1,2-디히드로-4-퀴나졸린아민 히드로클로라이드
시클로펜탄카르복스알데히드를 사용하여 제조하였다. 융점: 242-244℃ (분해점)
실시예 8
1,2-디히드로-2,2-디메틸-4-퀴나졸린아민 히드로클로라이드
아세톤을 사용하여 제조하였다. 융점: 251-253℃
실시예 9
2-에틸-1,2-디히드로-2-메틸-4-퀴나졸린아민 히드로클로라이드
2-부타논을 사용하여 제조하였다. 융점: 113-115℃
실시예 10
1,2-디히드로-2-메틸-2-페닐-4-퀴나졸린아민 히드로클로라이드
아세토페논을 사용하여 제조하였다. 융점: 155-157℃
실시예 11
2-(2-푸릴)-1,2-디히드로-4-퀴나졸린아민 히드로클로라이드
2-푸란카르복스알데히드를 사용하여 제조하였다. 융점: 239-240℃
실시예 12
1,2-디히드로-2-(2-티에닐)-4-퀴나졸린아민 히드로클로라이드
2-티오펜카르복스알데히드를 사용하여 제조하였다. 융점: 243-245℃
실시예 13
1,2-디히드로-2-(4-피리딜)-4-퀴나졸린아민 히드로클로라이드
4-피리딘카르복스알데히드를 사용하여 제조하였다. 융점: 193-195 ℃
실시예 14
1,2-디히드로-2-(1H-이미다졸-2-일)-4-퀴나졸린아민 디히드로클로라이드
1H-이미다졸-2-카르복스알데히드를 사용하여 제조하였다. 융점: 168-170℃
실시예 15
1,2-디히드로-2-(2-티아졸릴)-4-퀴나졸린아민 히드로클로라이드
2-티아졸카르복스알데히드를 사용하여 무정형 고체를 제조하였다.
MS (+FAB) 231 ([M+H]+), 1H NMR (d6-DMSO) 10.45 (1H, s), 9.08 (1H, s), 8.45(1H, s), 7.87 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.74 (1H, d), 7.49 (1H, t), 6.96 (1H, d), 6.84 (1H, t), 6.39 (1H, s).
실시예 16
2-(4-시아노페닐)-1,2-디히드로-4-퀴나졸린아민 히드로클로라이드
4-시아노벤즈알데히드를 사용하여 제조하였다. 융점: 201-203℃
실시예 17
2-(4-디메틸아미노페닐)-1,2-디히드로-4-퀴나졸린아민 히드로클로라이드
4-(디메틸아미노)벤즈알데히드를 사용하여 제조하였다. 융점: 213-215℃
실시예 18
1,2-디히드로-2-(4-니트로페닐)-4-퀴나졸린아민 히드로클로라이드
4-니트로벤즈알데히드를 사용하여 제조하였다. 융점: 223-225℃
실시예 19
2-(9-안트라세닐)-1,2-디히드로-4-퀴나졸린아민 히드로클로라이드
안트라센-9-카르복스알데히드를 사용하여 제조하였다.
융점: 〉250℃, MS (+FAB) 324 ([M+H}+)
실시예 20
2-(4-아미노-1,2-디히드로퀴나졸린-2-일)벤젠메탄올 히드로클로라이드
1,3-디히드로이소벤조푸란-1-올로부터 제조하였다. 융점: 120℃ (분해점)
실시예 21
1,2-디히드로-2-(2-니트로페닐)-4-퀴나졸린아민 히드로클로라이드
2-니트로벤즈알데히드로부터 제조하였다.
MS (+FAB) 269 ([M+H+), 1H NMR (d6-DMSO) 10.00 (1H, s), 9.47 (1H, s), 8.95 (1H, s), 8.14 (1H, dd), 7.91 (1H, dd), 7.88 (1H, s), 7.79-7.84 (3H, m), 7.71 (1H, t), 7.48 (1H, t), 6.96 (1H, d), 6.86 (1H, d), 6.55 (1H, s).
실시예 22
1,2-디히드로-2-(5-니트로-2-티에닐)-4-퀴나졸린아민 히드로클로라이드
5-니트로-2-티오펜카르복스알데히드로부터 제조하였다. 융점: 215-127℃
실시예 23
에틸 2-(4-아미노-1,2-디히드로퀴나졸린-2-일)-1H-피롤-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
에틸 2-포르밀피롤-1-카르복실레이트 (실시예 P)를 사용하여 제조하였다.
MS (+FAB) 285 ([M+H]+), 1H NMR (d6-DMSO) 9.85 (1H, s), 9.31 (1H, s), 8.92 (1H, s), 7.88 (1H, d), 7.74 (1H, s), 7.48 (1H, t), 7.38 (1H, t), 7.00 (1H, d), 6.83 (1H, t), 6.45 (1H, s), 6.19 (2H, d), 4.44 (2H, q), 1.38 (3H, t).
실시예 24
1,2-디히드로-2-(트리메틸실릴에티닐)-4-퀴나졸린아민 히드로클로라이드
3-(트리메틸실릴)프로피날을 사용하여 제조하였다.
MS (+FAB) 244 ([M+H)+], 1H NMR [d6-DMSO] 7.7 (1H, d), 7.5 (1H, br.s), 7.35 (1H, dd), 6.82-6.7 (2H, dt), 5.64 (1H, s), 0.00 (9H, s).
실시예 25
스피로[시클로펜탄-1,2'(1H')퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
시클로펜타논을 사용하여 제조하였다. 융점: 208.5-210℃
실시예 26
스피로[시클로헥산-1,2'(1H')퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
시클로헥사논을 사용하여 제조하였다. 융점: 256-258℃
실시예 27 및 28의 화합물은 실시예 1의 방법을 사용하여 2-아미노-6-클로로벤즈아미딘 디히드로클로라이드 (실시예 B) 및 적절한 알데히드로부터 제조하였다.
실시예 27
5-클로로-2-(2-푸릴)-1,2-디히드로-4-퀴나졸린아민 히드로클로라이드
2-푸란카르복스알데히드를 사용하여 황색 결정으로 제조하였다. 융점: 235-237℃
실시예 28
5-클로로-1,2-디히드로-2-(2-티에닐)-4-퀴나졸린아민 히드로클로라이드
2-티오펜카르복스알데히드를 사용하여 황색 결정으로 제조하였다.
MS (+FAB) 264/266 ([M+M]+), 1H NMR (d6-DMSO) 8.60 (1H, s), 7.59 (1H, d), 7.46 (1H, t), 7.20 (1H, d), 7.06 (1H, dd), 6.98 (1H, s), 6.97 (1H, s), 6.22 (1H, s).
실시예 1의 방법을 사용하여 실시예 29 내지 44의 화합물은 2-아미노-6-플루오로벤즈아미딘 디히드로클로라이드 (실시예 C) 및 적절한 알데히드 또는 케톤으로부터 제조하였다.
실시예 29
5-플루오로-1,2-디히드로-2-페닐-4-퀴나졸린아민 히드로클로라이드
벤즈알데히드를 사용하여 제조하였다. 융점: 253-255℃
실시예 30
5-플루오로-2-(2-푸릴)-1,2-디히드로-4-퀴나졸린아민 히드로클로라이드
2-푸란카르복스알데히드를 사용하여 제조하였다. 황색 결정, 융점: 228-229℃
실시예 31
5-플루오로-1,2-디히드로-2-(2-히드록시페닐)-4-퀴나졸린아민 히드로클로라이드
살리실알데히드를 사용하여 제조하였다. 융점: 240℃
실시예 32
5-플루오로-1,2-디히드로-2-(3-히드록시페닐)-4-퀴나졸린아민 히드로클로라이드
3-히드록시벤즈알데히드를 사용하여 제조하였다. 융점: 235-237℃ (분해점)
실시예 33
5-플루오로-1,2-디히드로-2-(4-히드록시페닐)-4-퀴나졸린아민 히드로클로라이드
4-히드록시벤즈알데히드를 사용하여 제조하였다. 융점: 270-272℃
실시예 34
에틸 3-(4-아미노-5-플루오로-1,2-디히드로퀴나졸린-2-일)-1H-피롤-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
에틸 3-포르밀피롤-1-카르복실레이트 (실시예 Q)를 사용하여 제조하였다. 융점: 165-167℃
실시예 35
5-플루오로-1,2-디히드로-2-(2-티에닐)-4-퀴나졸린아민 히드로클로라이드
2-티오펜카르복스알데히드를 사용하여 제조하였다. 융점: 204-205℃
실시예 36
5-플루오로-1,2-디히드로-2-(2-티아졸릴)-4-퀴나졸린아민 히드로클로라이드
2-티아졸카르복스알데히드를 사용하여 제조하였다. 융점: 191-192℃
실시예 37
5-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1,2-디히드로-4-퀴나졸린아민 히드로클로라이드
4-플루오로벤즈알데히드를 사용하여 제조하였다. 융점: 191-193℃
실시예 38
5-플루오로-1,2-디히드로-2-(4-메톡시페닐)-4-퀴나졸린아민 히드로클로라이드
4-메톡시벤즈알데히드를 사용하여 제조하였다. 융점: 185-187℃
실시예 39
5-플루오로-1,2-디히드로-2-(4-(메틸티오)페닐)-4-퀴나졸린아민 히드로클로라이드
4-(메틸티오)벤즈알데히드를 사용하여 제조하였다. 융점: 157-159℃
실시예 40
5-플루오로-1,2-디히드로-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-4-퀴나졸린아민 히드로클로라이드
2-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 사용하여 제조하였다. 융점: 241-243℃
실시예 41
5-플루오로-1,2-디히드로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-퀴나졸린아민 히드로클로라이드
4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 사용하여 제조하였다. 융점: 220-222℃
실시예 42
5-플루오로-1,2-디히드로-2-(1-메틸에틸)-4-퀴나졸린아민 히드로클로라이드
이소부티르알데히드를 사용하여 제조하였다. 융점: 159-161℃
실시예 43
2-시클로부틸-5-플루오로-1,2-디히드로-4-퀴나졸린아민 히드로클로라이드
시클로부탄카르복스알데히드를 사용하여 제조하였다. 융점: 209-210℃
실시예 44
5-플루오로-2-(2-푸릴)-1,2-디히드로-2-메틸-4-퀴나졸린아민 히드로클로라이드
2-아세틸푸란을 사용하여 제조하였다. 융점: 224-226℃ (분해점)
실시예 45
2-(2-푸릴)-(5-메틸티오)-1,2-디히드로-4-퀴나졸린아민 히드로클로라이드
본 화합물은 실시예 1의 방법을 사용하여 2-아미노-6-(메틸티오)벤즈아미딘 디히드로클로라이드 (실시예 F) 및 2-푸란카르복스알데히드로부터 제조하여서 황색 결정을 얻었다. 융점: 207-208℃
실시예 46 및 47의 화합물은 실시예 1의 방법을 사용하여 2-(메틸아미노)벤즈아미딘 디히드로클로라이드 (실시예 I) 및 적절한 알데히드로부터 제조하였다.
실시예 46
1,2-디히드로-1-메틸-2-페닐-4-퀴나졸린아민 히드로클로라이드
벤즈알데히드를 사용하여 제조하였다. 융점: 〉250℃, MS(+ESI) 238 ([M+H]+)
실시예 47
2-시클로프로필-1,2-디히드로-1-메틸-4-퀴나졸린아민 히드로클로라이드
시클로프로판카르복스알데히드를 사용하여 제조하였다. 융점: 〉250℃, MS(+ESI) 202 ([M+H]+)
실시예 48-98의 화합물은 실시예 1의 방법에 의해 2-아미노벤즈아미딘 디히드로클로라이드 (실시예 A) 및 아세탈 또는 케탈로부터 제조하였다.
실시예 48-98의 화합물은 실시예 1의 방법에 의해 2-아미노벤즈아미딘 디히드로클로라이드 (실시예 A) 및 아세탈 또는 케탈로부터 제조하였다.
실시예 48
4-아미노-1,2-디히드로-2-퀴나졸린프로판아민 히드로클로라이드
4-아미노부티르알데히드 디에틸아세탈을 사용하여 제조하였다.
MS (+EI) 206 ([M+H]+), 1H NMR (d6-DMSO) 10.08 (1H, s), 9.19 (1H, s), 8.77 (1H, s), 8.06 (2H, s), 7.85 (1H, d), 7.45 (1H, t), 6.90 (1H, d), 6.79 (1H, t), 4.92 (1H, s), 2.80 (2H, d), 1.75 (4H, m).
실시예 49
4-아미노-1,2-디히드로-2-퀴나졸린에탄아민 히드로클로라이드
3-아미노프로피온알데히드 디에틸아세탈을 사용하여 제조하였다.
MS (+FAB) 191 ([M+H]+), 1H NMR (d6-DMSO) 10.21 (1H, s), 9.27 (1H, s), 8.82(1H, s), 8.18 (3H, s), 7.87 (1H, d), 7.76 (1H, s), 7.47 (1H, t), 6.93 (1H, d), 6.82 (1H, t), 5.05 (1H, t), 2.97 (2H, s), 2.04-2.08 (2H, m).
실시예 50
2-(2-(2-아지도에틸)페닐)-1,2-디히드로-4-퀴나졸린아민 히드로클로라이드
실시예 L의 중간체를 사용하여 제조하였다.
MS (+FAB) 291 ([M+H]+), 1H NMR (d6-DMSO) 7.90 (1H, d), 7.66 (2H, m), 7.37-7.53 (4H, m), 6.83-6.91 (2H, m), 6.18 (1H, s), 3.58-3.63 (2H, m), 3.04-3.07 (2H, m).
실시예 51
에틸 N-(4-아미노-1,2-디히드로퀴나졸린-2-일프로필)카르바메이트 히드로클로라이드
실시예 M의 중간체를 사용하여 제조하였다.
MS (+FAB) 277 ([M+H]+), 1H NMR (d6-DMSO) 9.79 (1H, s), 9.08 (1H, s), 8.55 (1H, s), 7.81 (1H, d), 7.47 (1H, s), 7.43 (1H, t), 7.16 (1H, t), 6.87 (1H, d), 6.79 (1H, t), 4.83 (1H, t), 3.97 (2H, q), 2.98 (2H, dt), 1.66-1.71 (2H, m), 1.48-1.59 (2H, m), 1.14 (3H, t).
실시예 52
에틸 N-(4-아미노-1,2-디히드로퀴나졸린-2-일에틸)카르바메이트 히드로클로라이드
실시예 N의 중간체를 사용하여 제조하였다.
MS (+FAB) 263 ([M+H]+), 1H NMR (d6-DMSO) 9.83 (1H, s), 9.13 (1H, s), 8.64 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.51 (1H, s), 7.46 (1H, t), 7.23 (1H, t), 6.89 (1H, d), 6.81 (1H, t), 4.87 (1H, t), 3.97 (2H, q), 3.13 (2H, dt), 1.84 (2H, dt), 1.14 (3H, t).
실시예 53
에틸 N-(4-아미노-1,2-디히드로퀴나졸린-2-일메틸)카르바메이트
실시예 O의 중간체를 사용하여 제조하였다. 역상 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하고, 트리플루오로아세테이트염으로 얻었다.
MS (+FAB) 249 ([M+M]+), 1H NMR (d6-DMSO) 9.50 (1H, s), 9.00 (1H, s), 8.58 (1H, s), 7.78 (1H, d), 7.54 (1H, s), 7.45 (1H, t), 7.34 (1H, t), 6.77-6.84 (2H, m), 4.83 (1H, s), 3.98 (2H, q), 3.05-3.25 (2H, m), 1.15 (3H, t).
실시예 54
1-(2-티아졸릴카르보닐)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(jj)의 중간체를 사용하여 제조하였다. 융점: 217-219℃
실시예 55
1-(4-메톡시벤조일)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 U(a)의 중간체를 사용하여 제조하였다. 밝은 황색 결정, 융점: 〉250℃, M+(+EI) 349 (M+)
실시예 56
1-(4-시아노벤조일)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 U(b)의 중간체를 사용하여 제조하였다. 밝은 황색 결정, 융점: 〉250℃, MS(+EI) 345 (M+)
실시예 57
1-(4-니트로벤조일)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 U(c)의 중간체를 사용하여 제조하였다. 밝은 황색 결정, 융점: 〉250℃, MS(+EI) 365 (M+)
실시예 58
1-(2-푸릴카르보닐)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 U(d)의 중간체를 사용하여 제조하였다. 밝은 황색 결정, 융점: 〉250℃, MS(+EI) 311 (M+)
실시예 59
1-(4-에틸벤조일)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 U(e)의 중간체를 사용하여 제조하였다. 밝은 황색 결정, 융점: 〉250℃, MS(+EI) 348 (M+)
실시예 60
1-(4-클로로벤조일)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 U(f)의 중간체를 사용하여 제조하였다. 밝은 황색 결정, 융점: 〉250℃, MS(+EI) 354/356 (M+)
실시예 61
1-(2-니트로벤조일)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 U(g)의 중간체를 사용하여 제조하였다. 밝은 황색 결정, 융점: 〉250℃, MS(+EI) 365 (M+)
실시예 62
1-(3-니트로벤조일)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 U(h)의 중간체를 사용하여 제조하였다. 밝은 황색 결정, 융점: 〉250℃, MS(+EI) 366 (M+)
실시예 63
1-(2-메틸벤조일)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 U(i)의 중간체를 사용하여 제조하였다. 밝은 황색 결정, 융점: 206-207℃
실시예 64
1-(3-메틸벤조일)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 U(j)의 중간체를 사용하여 제조하였다. 밝은 황색 결정, 융점: 〉250℃, M+(+EI) 334 (M+)
실시예 65
1-(2-티에닐카르보닐)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 U(k)의 중간체를 사용하여 제조하였다. 밝은 황색 결정, 융점: 253-255℃
실시예 66
1-((4-히드록시)벤조일)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 U(l)의 중간체를 사용하여 제조하였다. 밝은 황색 결정, 융점: 〉250℃, MS(+EI) 336 (M+) (반응 중에 아세톡시기의 절단이 자발적으로 일어남)
실시예 67
1-(3-히드록시벤조일)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 U(m)의 중간체를 사용하여 제조하였다. 황색 포말체
MS (+FAB) 337 ([M+H]+), 1H NMR (d6-DMSO) 10.51 (1H, s), 9.80 (1H, br.s), 9.26 (1H, s), 8.67 (1H, s), 7.85 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.72 (1H, s), 7.48 (1H, t, J 7.7 Hz), 7.25 (1H, t, J 7.7 Hz), 6.93 (1H, d, J 8.3 Hz), 6.81 (4H, m), 3.68 (2H, br.s), 3.53 (2H, br.s), 1.97 (4H, br.s).
실시예 68
1-(4-(페닐메톡시)벤조일)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(p)의 중간체를 사용하여 제조하였다. 황색 포말체
MS (+FAB) 427 ([M+H]+), 1H NMR (d6-DMSO) 7.75 (1H, d, 7.9 Hz), 7.47-7.32 (9H, m), 7.07 (2H, d, J 8.7 Hz), 6.87 (1H, d, J 8.2 Hz), 6.77 (1H, t, J 7.4 Hz), 5.15 (2H, s), 4.35-3.5 (4H, br.s), 1.97-1.65 (2H, br.s).
실시예 69
1-(4-(4,4-디메틸옥사졸린-2-일)벤조일)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(q)의 중간체를 사용하여 제조하였다. 황색 결정, 융점: 224℃ (분해점)
실시예 70
1-(2-피리딜카르보닐)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(r)의 중간체를 사용하여 제조하였다. 황색 유리
MS (+EI) 321 (M+), 1H NMR (d6-DMSO) 10.36 (1H, br.s), 8.59 (1H, d, J 4.2 Hz), 7.95 (1H, t, J 7.7 Hz), 7.84 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.70 (1H, s), 7.39 (1H, d, J 7.7 Hz), 7.49 (2H, m), 6.93 (1H, d, J 8.3 Hz), 6.82 (1H, t, J 7.6 Hz), 3.89 (1H, br.s), 3.77 (1H, br.s), 3.58 (2H, br.s). 2.01 (2H, br.s), 1.90 (2H, br.s).
실시예 71
1-(4-피리딜카르보닐)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(s)의 중간체를 사용하여 제조하였다. 황색 유리
MS (+EI) 321 (M+), 1H NMR (d6-DMSO) 8.69 (2H, d, J 5.7 Hz), 7.84 (1H, d. J 7.8 Hz), 7.71 (1H, s), 7.48 (1H, t, J 7.3 Hz), 7.39 (2H, d, J 5.9 Hz), 6.94 (1H, d, J 8.2 Hz), 6.82 (1H, d, J 7.5 Hz), 3.88 (2H, br.s), 3.78 (2H, br.s), 2.03 (1H, br.s), 1.92 (2H, br.s), 1.82 (1H, br.s).
실시예 72
1-(3-피리다지닐카르보닐)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(t)의 중간체를 사용하여 제조하였다. 황색 유리
MS (+FAB) 323 ([M+H]+), 1H NMR (d6-DMSO) 10.48 (1H, br.s), 9.37 (1H, d, J 5.2 Hz), 9.29 (1H, s), 7.83 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.75-7.71 (2H, m), 7.47 (1H, t, J 15.4 Hz), 6.94 (1H, d, J 8.3 Hz), 6.81 (1H, t, J 7.5 Hz), 3.97-3.88 (2H, m), 3.86-3.75 (2H, m), 3.48 (2H, br.s), 2.1-1.8 (4H, m).
실시예 73
1-(3,5-디메틸벤조일)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(u)의 중간체를 사용하여 제조하였다. 황색 결정, 융점: 195-197℃ (분해점)
실시예 74
1-(3-플루오로-4-메틸벤조일)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(v)의 중간체를 사용하여 제조하였다. 황색 결정, 융점: 271-273℃ (분해점)
실시예 75
1-(3,5-디플루오로벤조일)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(w)의 중간체를 사용하여 제조하였다. 황색 결정, 융점: 259-261℃ (분해점)
실시예 76
1-(4-(1,2,3-티아디아졸-4-일)벤조일)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(a)의 중간체를 사용하여 제조하였다. 황색 결정, 융점: 220℃ (분해점)
실시예 77
1-(4-브로모벤조일)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(b)의 중간체를 사용하여 제조하였다. 황색 결정, 융점: 194-196℃
실시예 78
1-(4-요오도벤조일)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(c)의 중간체를 사용하여 제조하였다. 황색 결정, 융점: 〉250℃, MS (+EI) 446 (M+)
실시예 79
1-(4-(트리플루오로메틸)벤조일)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(d)의 중간체를 사용하여 제조하였다. 황색 결정, 융점: 〉250℃, MS (+EI) 388 (M+)
실시예 80
1-(4-(메틸술포닐)벤조일)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(e)의 중간체를 사용하여 제조하였다. 황색 결정, 융점: 〉250℃, MS (+EI) 398 (M+)
실시예 81
1-(4-플루오로벤조일)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(f)의 중간체를 사용하여 제조하였다. 황색 결정, 융점: 〉250℃, MS (+EI) 338 (M+)
실시예 82
1-(5-브로모-2-푸릴카르보닐)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 V의 중간체를 사용하여 제조하였다. 황색 결정, 융점: 251-253℃
실시예 83
1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(g)의 중간체를 사용하여 제조하였다. 황색 결정, 융점: 〉250℃, MS (+EI) 323 (M+)
실시예 84
1-(5-클로로-2-티에닐카르보닐)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(j)의 중간체를 사용하여 제조하였다. 황색 결정, 융점: 243-245℃
실시예 85
1-(3-피리딜카르보닐)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(i)의 중간체를 사용하여 제조하였다. 황색 결정, 융점: 〉250℃, MS (+EI) 321 (M+)
실시예 86
1-(4-아미노술포닐)벤조일)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(h)의 중간체를 사용하여 제조하였다. 황색 결정, 융점: 〉250℃, MS (+EI) 326 (M+)
실시예 87
1-(4-메틸벤조일)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 T의 중간체를 사용하여 제조하였다. 황색 결정, 융점: 〉250℃, MS (+EI) 334 (M+)
실시예 88
1-(3-아미노-4-클로로벤조일)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민
실시예 W(k)의 중간체를 사용하여 제조하고, 말레산염으로 전환하여 정제하였다. 황색 결정, 융점: 약 125℃
실시예 89
1-((2-트리플루오로메틸)페닐)아세틸)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(kk)의 중간체를 사용하여 제조하였다. 황색 고체, MS (+EI) 402 (M+), 1H NMR (d6-DMSO) 10.51 (1H, br.s), 8.78 (2H, br.s), 7.85 (1H, d, J 8.1 Hz), 7.70 (1H, s), 7.69 (1H, d, J 8.2 Hz), 7.62 (1H, t, J 7.5 Hz), 7.48 (2H, m), 7.38 (1H, d, J 7.6 Hz), 6.94 (1H, d, J 8.3 Hz), 6.82 (1H, t, J 7.6 Hz), 3.93 (2H, s), 3.77 (3H, m), 3.56 (1H, m), 1.98 (1H, m), 1.82 (2H, m), 1.74 (1H, m).
실시예 90
메틸 4-(4'-아미노스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-일카르보닐)벤조에이트 히드로클로라이드
실시예 W(l)의 중간체를 사용하여 제조하고, 상응하는 에틸에스테르 25% 이하와의 혼합물로서 황색 유리로 얻었다.
MS (+FAB) 393 ([M+H]+, 에틸에스테르), 379 ([M+H]+, 메틸에스테르); 1H NMR (d6-DMSO) 7.95 (2H, d, J 7.9 Hz), 7.73 (1H, d, J 7.9 Hz), 7.56 (1H, br.s), 7.44 (2H, d, J 7.8 Hz), 7.38 (1H, t, J 7.8 Hz), 6.83 (1H, d, J 8.3 Hz), 6.72 (1H, t, J 7.6 Hz), 3.78 (3H, s), 3.60 (2H, br.s), 3.34 (2H, br.s), 1.93 (1H, br.s), 1.83 (2H, br.s), 1.71 (1H, br.s). 에틸에스테르에 대한 피크들: 4.26 (2H, q, J 7.0 Hz), 1.23 (3H, t, J 7.0 Hz).
실시예 91
1-(4-(1H-피롤-1-일)벤조일)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(m)의 중간체를 사용하여 제조하였다. 황색 포말체
MS (+FAB) 386 ([M+H]+), 1H NMR (d6-DMSO) 10.28 (1H, br.s), 7.76 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.60 (3H, d, J 8.4 Hz), 7.41 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.37 (3H, t, J 2.1 Hz), 6.86 (1H, d, J 8.3 Hz), 6.74 (1H, t, J 7.6 Hz), 6.22 (2H, t, J 2.0 Hz), 3.52 (4H, br.s), 1.90 (2H, br.s), 1.79 (2H, br.s).
실시예 92
4'-아미노스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 JJ의 중간체를 사용하여 제조하였다. 황색 고체, 융점: 245-248℃ (분해점)
실시예 93
1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 MM의 중간체를 사용하여 제조하였다. 흡습성 황색 분말
MS (+FAB) 298 (M+); 1H NMR (d6-DMSO) 10.59 (1H, br.s), 9.31 (1H, br.s), 8.68 (1H, br.s), 7.87 (1H, d), 7.77 (1H, s), 7.49 (1H, t), 6.95 (1H, d), 6.83 (1H, t), 3.82-3.70 (4H, m), 2.13 (3H, s), 2.08 (2H, m), 1.93 (2H, m).
실시예 94
1-(2-티아졸릴)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 NN의 중간체를 사용하여 제조하였다. 황색 결정, 융점: 256-257℃
실시예 95
1-(4-니트로페닐술포닐)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 OO의 중간체를 사용하여 제조하였다. 황색 결정, 융점 〉250℃, MS (+FAB) 402 ([M+H]+)
실시예 96
1-(4-메톡시페닐술포닐)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 PP(a)의 중간체를 사용하여 제조하였다. 황색 결정, 융점 〉250℃, MS (+FAB) 387 ([M+H]+)
실시예 97
1-(메탄술포닐)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 PP(b)의 중간체를 사용하여 제조하였다. 황색 결정, 융점: 267-269 ℃ (분해점)
실시예 98
1-(1-옥소부틸)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민
실시예 S의 중간체를 사용하여 제조하고, 말레산염으로 전환하여 정제하였다. 융점: 163-164 ℃ (에탄올 및 에테르로부터)
실시예 99
5'-클로로-1-(4-시아노벤조일)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
2-아미노-6-클로로벤즈아미딘 디히드로클로라이드 (실시예 B) 및 1-(4-시아노벤조일)-4-피페리돈 에틸렌케탈 (실시예 U(b))를 사용하여 실시예 1의 방법에 의해 제조하여서 표제 화합물을 연황색 결정으로 얻었다. 융점: 289-291℃
실시예 100 및 101의 화합물을 실시예 99의 방법에 의해 제조하였다.
실시예 100
5'-클로로-1-(2-티에닐카르보닐)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 U(k)의 중간체로부터 제조하였다. 황색 결정, 융점: 247-249℃
실시예 101
5'-클로로-1-(2-푸릴카르보닐)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 U(d)의 중간체로부터 제조하였다. 황색 결정, 융점: 234-236℃
실시예 102
1-(4-시아노벤조일)-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
본 화합물은 1-(4-시아노벤조일)-4-피페리돈 에틸렌케탈 (실시예 U(b)) 및 2-아미노-6-플루오로벤즈아미딘 디히드로클로라이드 (실시예 C)로부터 실시예 1의 방법에 의해 제조하여서 표제 화합물을 연황색 결정으로 얻었다. 융점: 299-300℃
실시예 103 내지 158의 화합물을 실시예 102의 방법에 의해 적절한 케탈을 사용하여 제조하였다.
실시예 103
5'-플루오로-1-(2-플루오로벤조일)-스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(nn)의 중간체로부터 제조하였다. 황색 유리
MS (+CI) 357 ([M+M]+), 1H NMR (d6-DMSO) 7.37 (5H, m), 6.57 (1H, d, J 7.8 Hz), 6.44 (1H, dd, J 11.4, 8.4 Hz), 3.98 (1H, m), 3.58 (1H, m), 3.34 (2H, m), 1.74 (4H, m).
실시예 104
1-(4-클로로벤조일)-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 U(f)의 중간체로부터 제조하였다. 연황색 결정, 융점: 306-307℃
실시예 105
1-(4-브로모벤조일)-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(b)의 중간체로부터 제조하였다. 연황색 결정, 융점: 315-316℃
실시예 106
5'-플루오로-1-(4-요오도벤조일)-스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(c)의 중간체로부터 제조하였다. 연황색 결정, 융점: 315-316℃
실시예 107
5'-플루오로-1-(4-니트로벤조일)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 U(c)의 중간체로부터 제조하였다. 연황색 결정, 융점: 〉320℃, MS (+FAB) 384 ([M+H]+)
실시예 108
1-(4-에틸벤조일)-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 U(e)의 중간체로부터 제조하였다. 황색 결정, 융점: 287-289℃
실시예 109
5'-플루오로-1-(4-프로필벤조일)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(tt)의 중간체로부터 제조하였다. 황색 결정, 융점: 246-248℃
실시예 110
1-(4-부틸벤조일)-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(uu)의 중간체로부터 제조하였다. 황색 포말체
MS(+CI) 395 ([M+H]+), 1H NMR(d6-DMSO) 7.4-7.2(5H, br. m), 6.62(1H, d, J 8.4Hz), 6.49(1H, dd, J 8.1, 12Hz), 3.93(1H, br. s), 3.51(3H, br. s), 2.61(2H, t, J 7.8Hz), 2.0-1.6(4H, br. m), 1.56(2H, quinter, J 8Hz), 1.31(2H, quinter, J 8Hz), 0.90(3H, t, J 7.5Hz).
실시예 111
1-(4-에티닐벤조일)-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(hh)의 중간체로부터 제조하였다. 황색 결정, 융점: 302-305℃ (분해점)
실시예 112
5'-플루오로-1-((4-아미노술포닐)벤조일)-스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(h)의 중간체로부터 제조하였다. 연황색 결정, 융점: 287-289℃
실시예 113
5'-플루오로-1-((4-메탄술포닐)벤조일)-스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(e)의 중간체로부터 제조하였다. 연황색 결정, 융점: 297-298℃
실시예 114
5'-플루오로-1-(4-(트리플루오로메톡시)벤조일)-스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(bb)의 중간체로부터 제조하였다. 황색 포말체, MS (+FAB) 423 ([M+H]+)
MS(+FAB) 423([M+H]+), 1H NMR(d6-DMSO) 7.53(2H, d, J 8.6Hz), 7.45(2H, d, J 8.2Hz), 7.34(1H, d, J 6.6Hz), 6.65(1H, d, J 8.2Hz), 6.50(1H, dd, J 8.3, 11.8Hz), 3.95(1H, br. s), 3.65-3.4 (3H, br. m), 2.0-1.71(4H, m).
실시예 115
메틸 4-(4'-아미노-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-일카르보닐)-벤조에이트 히드로클로라이드
실시예 W(l)의 중간체로부터 제조하였다. 황색 유리, MS (+FAB) 397 ([M+H]+), 1H NMR(d6-DMSO) 8.03(2H, d, J 8.0Hz), 7.72(2H, d, J 8.0Hz), 7.26(2H, d, J 6.4Hz), 6.59(1H, d, J 8.2Hz), 6.45(1H, t, J 8.4Hz), 3.96(1H, br. s), 3.87(3H, s), 3.58(1H, br. s), 3.35(2H, br. s), 1.90(1H, b. s), 1.77(2H, br. s), 1.62(2H, br. s)
실시예 116
4-(4'-아미노-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-일카르보닐)-N-(2-히드록시페닐)벤즈아미드 히드로클로라이드
실시예 AA의 중간체로부터 제조하였다. 황색 결정, 융점: 273-275℃
실시예 117
4-(4'-아미노-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-일카르보닐)-N-(4-메톡시페닐)벤즈아미드 히드로클로라이드
실시예 BB의 중간체로부터 제조하였다. 황색 결정, 융점: 243-245℃
실시예 118
5'-플루오로-1-(4-(2-티아졸릴)벤조일)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 CC의 중간체로부터 제조하였다. 황색 결정, 융점: 〉270℃, MS (+CI) 422 ([M+H]+)
실시예 119
1-(3,4-디클로로벤조일)-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(rr)의 중간체로부터 제조하였다. 황색 결정, 융점: 262-264℃
실시예 120
1-(4-클로로-3-요오도벤조일)-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(rr)의 중간체로부터 제조하였다. 황색 결정, 융점: 264-266℃
실시예 121
1-(4-시아노-3-메틸벤조일)-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 Y의 중간체로부터 제조하였다. 황색 결정, 융점: 302-303℃
실시예 122
1-(4-시아노-3-플루오로벤조일)-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 Z의 중간체로부터 제조하였다. 황색 결정, 융점: 301-303℃
실시예 123
5'-플루오로-1-(2-푸릴카르보닐)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 U(d)의 중간체로부터 제조하였다. 황색 결정, 융점: 231-233℃
실시예 124
5'-플루오로-1-(2-티에닐카르보닐)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 U(k)의 중간체로부터 제조하였다. 황색 결정, 융점: 264-265℃
실시예 125
5'-플루오로-1-(3-티에닐카르보닐)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(ee)의 중간체로부터 제조하였다. 황색 결정, 융점: 285-287℃
실시예 126
1-(4-브로모-2-티에닐카르보닐)-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(y)의 중간체로부터 제조하였다. 황색 결정, 융점: 209-211℃
실시예 127
1-(5-브로모-3-티에닐카르보닐)-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(o)의 중간체로부터 제조하였다. 연황색 결정, 융점: 251-252℃
실시예 128
5'-플루오로-1-(5-클로로-2-티에닐카르보닐)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(j)의 중간체로부터 제조하였다. 황색 결정, 융점: 257-259℃
실시예 129
1-(5-브로모-2-티에닐카르보닐)-5'-플루오로-스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(zz)의 중간체로부터 제조하였다. 황색 결정, 융점: 258-259℃
실시예 130
5'-플루오로-1-(5-메틸-2-티에닐카르보닐)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(mm)의 중간체로부터 제조하였다. 황색 포말체
MS(+CI) 359 ([M+H]+), 1H NMR(d6-DMSO) 7.31(1H, q, J 7.6Hz), 7.22(1H, d, J 3.6 Hz), 6.83(1H, d, J 3.6Hz), 6.63(1H, d, J 8.4Hz), 6.51(1H, dd, J 10.5, 8.7Hz), 3.84(2H, m), 3.66(2H, m), 2.50(3H, s), 1.88(SH, m), 1.73(2H, m).
실시예 131
1-(5-에틸-2-티에닐카르보닐)-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(yy)의 중간체로부터 제조하였다. 황색 결정, 융점: 252-254℃
실시예 132
5'-플루오로-1-(1H-피롤-2-일카르보닐)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 DD의 중간체로부터 제조하였다. 밝은 갈색 결정, 융점: 255-257℃
실시예 133
5'-플루오로-1-(1-메틸-1H-피롤-2-일카르보닐)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(II)의 중간체로부터 제조하였다. 연갈색 유리,
MS (+ESI) 342 ([M+H]+), 1H NMR(d6-DMSO) 7.53(1H, br. s), 7.34(1H, q, J 6.4Hz), 6.90(1H, s), 6.65(1H, d, J 8.3 Hz), 6.52(1H, dd, J 11.6, 8.4Hz), 6.29(1H, s), 6.03(1H, t, J 3.2Hz), 3.87(2H, m), 3.67(3H, s), 3.64(2H, m), 1.89(2H, m), 1.73(2H, m).
실시예 134
5'-플루오로-1-(3-이속사졸릴카르보닐)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(oo)의 중간체로부터 제조하였다. 황색 유리
MS(+CI) 330 ([M+H]+), 1H NMR(d6-DMSO) 9.10(1H, d, J 1.8Hz), 7.27(1H, q, J 7.4Hz), 6.83(1H, d, J 1.8Hz), 6.59(1H, d, J 8.1Hz), 6.46(1H, dd, J 11.7, 8.1Hz), 3.99(1H, m), 3.64(3H, m), 1.89(2H, m).
실시예 135
5'-플루오로-1-(5-이속사졸릴카르보닐)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 U(n)의 중간체로부터 제조하였다. 분홍색 결정, 융점: 220-221℃
실시예 136
5'-플루오로-1-(2-티아졸릴카르보닐)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(jj)의 중간체로부터 제조하였다. 황색 결정, 융점: 247℃ (분해점)
실시예 137
5'-플루오로-1-(5-티아졸릴카르보닐)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 SS의 중간체로부터 제조하였다. 황색 결정, 융점: 257-259℃
실시예 138
1-(2-(3-브로모-2-티에닐)-5-티아졸릴카르보닐)-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(pp)의 중간체로부터 제조하였다. 황색 결정, 융점: 231-233℃
실시예 139
5'-플루오로-1-(4-이소티아졸릴카르보닐)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(vv)의 중간체로부터 제조하였다. 밝은 갈색 결정, 융점: 267-269℃ (분해점)
실시예 140
5'-플루오로-1-(1,2,3-티아디아졸-4-일카르보닐)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(ww)의 중간체로부터 제조하였다. 황색 결정, 융점: 254-255℃
실시예 141
5'-플루오로-1-(4-피리딜카르보닐)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(s)의 중간체로부터 제조하였다. 황색 결정, 융점: 283-285℃
실시예 142
5'-플루오로-1-(3-피리딜카르보닐)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(i)의 중간체로부터 제조하였다. 황색 결정, 융점: 220-223℃
실시예 143
1-(6-클로로-3-피리딜카르보닐)-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(n)의 중간체로부터 제조하였다. 연황색 결정, 융점: 297-298℃
실시예 144
1-(6-시아노-3-피리딜카르보닐)-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 RR의 중간체로부터 제조하였다. 황색 결정, 융점: 274-276℃
실시예 145
5'-플루오로-1-(2-피라지닐카르보닐)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(aa)의 중간체로부터 제조하였다. 황색 유리
MS(+FAB) 341 ([M+H]+), 1H NMR(d6-DMSO) 8.84(1H, d, J 1.2Hz), 8.75(1H, d, J 2.5Hz), 8.68(1H, d, J 1.5Hz), 7.30(1H, d, J 7.0Hz), 6.62(1H, d, J 8.1Hz), 6.48(1H, dd, J 8.4, 11.5Hz), 4.08-4.00(1H, m), 3.66-3.50(3H, m), 2.0-1.73(4H, m).
실시예 146
5'-플루오로-1-(5-메틸-2-피라지닐카르보닐)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(ff)의 중간체로부터 제조하였다. 황색 결정, 융점: 282-283℃
실시예 147
5'-플루오로-1-(2-나프틸카르보닐)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(qq)의 중간체로부터 제조하였다. 황색 결정, 융점: 199-201℃
실시예 148
5'-플루오로-1-(2-벤조[b]티에닐카르보닐)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(xx)의 중간체로부터 제조하였다. 황색 결정, 융점: 267-268℃ (분해점)
실시예 149
5'-플루오로-1-(6-퀴놀릴카르보닐)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(gg)의 중간체로부터 제조하였다. 황색 결정, 융점: 267-269℃
실시예 150
1-(1,3-벤조디옥솔-5-일카르보닐)-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(cc)의 중간체로부터 제조하였다. 황색 결정, 융점: 294-296℃
실시예 151
1-(5-벤조푸록사닐카르보닐)-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(z)의 중간체로부터 제조하였다. 황색 결정, 융점: 280-282℃
실시예 152
1-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-5-일카르보닐)-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(dd)의 중간체로부터 제조하였다. 황색 결정, 융점: 312-315℃
실시예 153
O-에틸 4'-아미노-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'-[1'H]-퀴나졸린]-1-카르보티오에이트 히드로클로라이드
실시예 HH의 중간체로부터 제조하였다. 밝은 황색 분말, 융점: 224-225℃
실시예 154
5'-플루오로-1-(2-티에닐)이미노메틸스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 II의 중간체로부터 제조하였다. 융점: 〉270℃, MS (APCI+) 344 ([M+H]+)
실시예 155
1-((4-시아노페닐)티옥소메틸)-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 QQ의 중간체로부터 제조하였다. 융점: 〉250℃, MS (+CI) 380 ([M+H]+)
실시예 156
5'-플루오로-1-(트리플루오로아세틸)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 X의 중간체로부터 제조하였다. 황색 결정, 융점: 〉250℃, MS (C+I) 331 ([M+H]+)
실시예 157
5'-플루오로-1-(4-페녹시부타노일)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(ii)의 중간체로부터 제조하였다. 밝은 황색 결정, 융점: 114-116
실시예 158
3-(메탄술포닐)프로필 4'-아미노-5'플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
실시예 GG의 중간체로부터 황색 포말체로 제조하였다.
MS(+CI)399([M+H]+), 1H NMR(d6-DMSO) 10.53(1H, s), 8.86(1H, s), 8.06(1H, s), 7.25(1H, dd), 6.76(1H, d), 6.66(1H, dd), 4.12(2H, t), 3.68-3.51(4H, m), 3.2(2H, t), 2.99(3H, s), 2.0(4H, m), 1.78(2H, m).
실시예 159 내지 162의 화합물은 실시예 102의 방법에 의해 2-플루오로-6-(메틸아미노)벤즈아미딘 디히드로클로라이드 (실시예 J) 및 적절한 케탈을 사용하여 제조하였다.
실시예 159
5'-플루오로-1'-메틸-1-(2-티에닐카르보닐)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
황색 유리, MS (+CI) 359 ([M+H]); 1H NMR(d6-DMSO) 7.75(1H, d, J 5.1Hz), 7.43(1H, m), 7.39(1H, q, J 7.2Hz), 7.12(1H, m), 6.69(1H, d, J 8.5Hz), 6.59(1H, dd, J 11.0, 8.6Hz), 4.21(2H, br. s), 3.35(2H, br. s), 1.91(2H, br. s), 1.74(2H, br. s).
실시예 160
5'-플루오로-1'-메틸-1-(4-시아노벤조일)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
밝은 황색 고체, 융점: 303-304℃
실시예 161
1-((4-아미노술포닐)벤조일)-5'-플루오로-1'-메틸스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
밝은 황색 고체, 융점: 274-276℃ (분해점)
실시예 162
1-(4-시아노벤조일)-5',8'-디플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
본 화합물은 2-아미노-3,6-디플루오로벤즈아미딘 디히드로클로라이드 (실시예 G) 및 1-(4-시아노벤조일)-4-피페리돈 에틸렌케탈을 사용하여 실시예 1의 방법에 의해 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다. 융점: 〉270℃, MS (+CI) 382 ([M+H]+)
실시예 163 내지 167의 화합물을 실시예 162의 방법에 의해 제조하였다.
실시예 163
1-(4-클로로벤조일)-5',8'-디플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 U(f)의 중간체로부터 제조하였다. 융점: 〉250℃, MS (+CI) 391 ([M+H]+)
실시예 164
5',8'-디플루오로-1-(2-티에닐카르보닐)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 U(k)의 중간체로부터 제조하였다. 융점: 〉250℃, MS (APCI+) 363 ([M-HCl+H]+)
실시예 165
5',8'-디플루오로-1-(2-피라지닐카르보닐)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(aa)의 중간체로부터 제조하였다. 융점: 140℃ (분해점)
실시예 166
1-(6-클로로-3-피리딜카르보닐)-5',8'-디플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(n)의 중간체로부터 제조하였다. 융점: 〉246℃, MS (+CI) 392/394 ([M+H]+)
실시예 167
1-(6-시아노-3-피리딜카르보닐)-5',8'-디플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 RR의 중간체로부터 제조하였다. 융점: 297-298℃
실시예 168
1-(4-시아노벤조일)-5',7'-디플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
2-아미노-4,6-디플루오로벤즈아미딘 디히드로클로라이드 (실시예 H) 및 1-(4-시아노벤조일)-4-피페리돈 에틸렌케탈 (실시예 U(b))을 사용하여 실시예 1의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 융점〉 250℃, MS (+CI) 382 ([M+H]+)
실시예 169
5',7'-디플루오로-1-(2-티에닐카르보닐)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
1-(2-티에틸카르보닐)-4-피페리돈 에틸렌케탈 (실시예 U(k))를 사용하여 실시예 168의 방법에 의해 제조하였다. 황색 고체, 융점: 241-243℃
실시예 170
1-(4-시아노벤조일)-5'-메톡시스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
본 화합물은 2-아미노-6-메톡시벤즈아미딘 디히드로클로라이드 (실시예 E) 및 1-(4-시아노벤조일)-4-피페리돈 에틸렌케탈을 사용하여 실시예 1의 방법에 의해 화합물을 제조하여서 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다. 융점: 252-253℃
실시예 171 및 172의 화합물을 실시예 1의 방법에 의해 2-아미노-6-히드록시벤즈아미딘 디히드로클로라이드 (실시예 D) 및 적절한 케탈을 사용하여 제조하였다.
실시예 171
1-(4-브로모벤조일)-5'-히드록시스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 W(b)의 중간체로부터 제조하였다. 황색 고체
MS(+CI) 415/417 ([M+H]+), 1H NMR(d6-DMSO) 8.61(1H, s), 8.27(1H, s), 7.68(2H, d), 7.54(1H, s), 7.36(2H, d), 7.25(1H, t), 6.36(1H, d), 6.27(1H, d), 3.2-3.9(4H, m), 1.5-2.1(4H, m).
실시예 172
1-(4-시아노벤조일)-5'-히드록시스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
실시예 U(b)의 중간체로부터 제조하였다. 황색 고체
MS(APCI+) 362 ([M-HCl+H]+), 1H NMR(d6-DMSO) 11.80(H, s), 8.65(H, s), 8.46(H, s), 7.96(2H, d), 7.58(2H, d), 7.54(H, s), 7.24(H, t), 6.35(H, d), 6.27(H, d), 3.8-4.0(2H, m), 3.6-3.8(2H, m), 1.6-2.1(4H, m).
실시예 173
에틸-4'-아미노스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
에탄올 10 ㎖ 중 2-아미노벤즈아미딘 디히드로클로라이드 416 ㎎ (2 밀리몰) 및 1-카르브에톡시-4-피페리돈 342 ㎎ (2 밀리몰)의 용액을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 에탄올 및 에테르로 연마하여서 표제 화합물 550 ㎎을 밝은 황색 분말로 얻었다. 융점: 192-194℃ (분해점)
실시예 174-177의 화합물을 실시예 173의 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 174
1-아세틸스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민
1-아세틸-4-피페리돈으로부터 제조하고, 말레산염으로 정제하였다. 융점: 213-215℃
실시예 175
메틸-4'-아미노스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다. 융점: 195-197℃
실시예 176
1-메틸에틸-4'-아미노스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
이소프로필-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다. 융점: 229-232℃
실시예 177
1-벤조일스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
1-벤조일-4-피페리돈으로부터 제조하였다. 융점: 210-212℃
실시예 178
에틸-4'-아미노-5'-클로로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
본 화합물은 실시예 173의 방법에 의해 2-클로로-6-아미노 벤즈아미딘 디히드로클로라이드 (실시예 B) 및 에틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하여서 표제 화합물을 얻었다. 융점: 181-183℃
실시예 179 및 180의 화합물을 실시예 173의 방법에 의해 2-플루오로-6-아미노벤즈아미딘 디히드로클로라이드 (실시예 C) 및 적절한 케톤을 사용하여 제조하였다.
실시예 179
에틸-4'-아미노-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
에틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다. 융점: 187-189℃
실시예 180
1-벤조일-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
1-벤조일-4-피페리돈으로부터 제조하였다. 융점: 268-270℃ (분해점)
실시예 181
에틸-4'-아미노-5'-히드록시스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
본 화합물은 실시예 173의 방법에 의해 2-히드록시-6-아미노벤즈아미딘 디히드로클로라이드 (실시예 D) 및 에틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하여서 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다.
MS(+CI) 305 ([M+H]+), 1H NMR(d6-DMSO) 11.80(1H, s), 9.96(1H, s), 8.64(1H, s), 8.54(1H, s), 7.49(1H, s), 7.23(1H, t), 6.31(1H, d), 6.27(1H, d), 4.02-4.08(2H, m), 3.5-3.7(2H, m), 3.3-3.5(2H, m), 1.8-2.0(2H, m), 1.6-1.8(2H, m), 1.19(3H, t).
실시예 182
에틸-4'-아미노-5'-메톡시스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
2-메톡시-6-아미노벤즈아미딘 디히드로클로라이드 (실시예 E) 및 에틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 실시예 173의 방법에 의해 제조하여서 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다.
MS(+CI)319([M+H]+), 1H NMR(d6-DMSO) 9.97(1H, s), 8.69(1H, s), 8.64(1H, s), 7.70(1H, s), 7.40(1H, dd), 6.48(1H, d), 6.42(1H, d), 4.05(2H, q), 3.88(3H, s), 3.6-3.72(2H, m), 3.4-3.55(2H, m), 1.85-2.0(2H, m), 1.63-1.80(2H, m), 1.19(3H, t).
실시예 183
에틸-4'-아미노-5',8'-디플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
본 화합물은 실시예 173의 방법에 의해 2-아미노-3,6-디플루오로벤즈아미딘 디히드로클로라이드 (실시예 G) 및 에틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하여서 표제 화합을 제조하였다. 융점: 228-229℃
실시예 184
에틸-4'-아미노-5',7'-디플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
본 화합물은 실시예 173의 방법에 의해 2-아미노-4,6-디플루오로벤즈아미딘 디히드로클로라이드 (실시예 H) 및 에틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하여서 표제 화합을 제조하였다. 융점: 245-246℃
실시예 185
에틸-4'-아미노-8'-클로로-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트
2-아미노-3-클로로-6-플루오로벤즈아미드 디히드로클로라이드 (실시예 1(d)) 100 ㎎(0.38 밀리몰) 및 1-카르브에톡시-4-피페리돈 0.1 ㎖을 160℃에서 3시간 동안 함께 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에테르에 용해시켰다. 에테르성 용액을 기울여 따라내고, 생성된 고체를 중성 알루미나 상에서 1% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여서 유리를 얻고, 이를 디클로로메탄/에테르로 연마하여서 표제 화합물을 연황색/오렌지색 분말로 얻었다. 융점: 182-184℃
실시예 186
에틸 4'-아미노-5'-플루오로-1'-메틸스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르브옥실레이트 히드로클로라이드
본 화합물은 실시예 173의 방법에 의해 2-플루오로-6-(메틸아미노)벤즈아미딘 디히드로클로라이드 (실시예 K) 및 에틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하여서 표제 화합물을 얻었다. 융점: 234-245℃
실시예 187
에틸 4'-아미노스피로[피페리딘-3,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
본 화합물은 실시예 173의 방법에 의해 에틸 3-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(듀하멜(P. Duhamel) 등, Tetrahedron Lett., 1993, 34, 3863) 및 2-아미노벤즈아미딘 히드로클로라이드를 사용하여 제조하여서 표제 화합물을 얻었다.
MS(+EI) 288 ([M+H]+), 1H NMR(d6-DMSO) (rotamers) 9.83(1H, s), 9.20(1H, s), 8.37(1H, s), 7.86(1H, d), 7.68(1H, s), 7.50(1H, t), 6.91(1H, d), 6.84(1H, t), 4.1-3.8(2H, m), 3.6-3.4(2H, m), 2.1-1.7(2H, m), 1.3-0.9(5H, m).
실시예 188
에틸 4'-아미노스피로[피롤리딘-3,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
본 화합물은 실시예 173의 방법에 의해 2-아미노벤즈아미딘 히드로클로라이드 및 에틸 3-옥소피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하여서 표제 화합물을 얻었다. MS(+EI) 274 ([M+H]+), 1H NMR (d6-DMSO)(rotamers) 10.48 (1H, s), 9.2-8.2 (2H, m), 7.94 (1H, s), 7.88 (1H, d), 7.49(1H, t), 6.89(1H, d), 6.85(1H, t), 4.04(2H, dt), 3.6-3.4(4H, m), 2.86-2.7(1H, m), 2.09-2.02(1H, m), 1.18(3H, dq).
실시예 189
프로필 4'-아미노-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
프로필클로로포르메이트 0.47 ㎖ (4.2 밀리몰)을 디클로로메탄 중 4-피페리돈 에틸렌케탈 0.57 ㎖ (1.0 당량) 및 피리딘 0.67 ㎖ (2.0 당량)의 용액에 적가하였다. 용액을 2시간 동안 교반하고, 1.0 M수성 HCl로 희석하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜서 조 프로필 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 에틸렌케탈을 무색 오일로 얻었다. 에탄올 10 ㎖ 및 (에테르 중) 1 M HCl 3 ㎖ 중 2-아미노-6-플루오로벤즈아미딘 디히드로클로라이드 200 ㎎ (0.88 밀리몰) 및 조 케탈 500 ㎎의 용액을 12시간 동안 환류시키고 증발시켰다. 잔사를 비처리된 알루미나 상에서 디클로로메탄 내지 디클로로메탄/메탄올 (10:1)을 용출제로 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여서 황색 포말체를 얻고, 이를 에탄올/디클로로메탄/에테르로 연마하여서 생성물을 밝은 황색 분말로 얻었다. 융점: 209-210℃
실시예 190-194의 화합물을 실시예 189의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 190
메틸 4'-아미노-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
메틸클로로포르메이트로부터 제조하였다. 밝은 황색 분말, 융점: 252-253℃
실시예 191
2-메틸프로필 4'-아미노-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
이소부틸클로로포르메이트로부터 제조하였다. 밝은 황색 분말, 융점: 202-203℃
실시예 192
시클로펜틸 4'-아미노-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
시클로펜틸클로로포르메이트로부터 제조하였다. 밝은 황색 분말, 융점: 180-181℃
실시예 193
2-메톡시에틸 4'-아미노-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
2-메톡시에틸클로로포르메이트로부터 제조하였다. 밝은 황색 분말, 융점: 102-103℃
실시예 194
S-에틸 4'-아미노-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르보티오에이트 히드로클로라이드
(에틸티오)카르보닐클로라이드로부터 제조하였다. 밝은 황색 분말, 융점: 255-256℃
실시예 195
2-페녹시에틸 4'-아미노-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
아세토니트릴 10 ㎖ 중 2-페녹시에탄올 0.47 ㎖ (4.2 밀리몰) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 1.16 g (1.0 당량)의 용액을 5시간 동안 교반하였다. 4-피페리돈 에틸렌케탈 0.82 ㎖ (1.0 당량)을 가하고, 용액을 70℃에서 17시간 동안 가열한 후, 냉각시키고, 증발시켜서 조 2-페녹시에틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 에틸렌케탈을 얻었다. 에탄올 10 ㎖ 및 (에테르 중 1N) HCl 3 ㎖ 중 2-아미노-6-플루오로벤즈아미딘 디히드로클로라이드 200 ㎎ (0.88 밀리몰) 및 조 케탈 500 ㎎의 용액을 12시간 동안 환류시키고, 냉각시키고 증발시켰다. 잔사를 비처리된 중성 알루미나 상에서 디클로로메탄 (디클로로메탄 중 10% 메탄올로 구배 증가)을 용출제로 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여서 황색 포말체를 얻고, 이를 에탄올/디클로로메탄/에테르로 연마하여서 밝은 황색 분말을 얻었다. 융점: 105-106℃, MS (+FAB) 399 ([M+H]+)
실시예 196 내지 235의 화합물은 적절한 알코올을 사용하여 실시예 195의 방법에 의해 제조하였다.
실시예 196
1-메틸에틸 4'-아미노-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
밝은 황색 분말, 융점: 260-261℃
실시예 197
부틸 4'-아미노-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
밝은 황색 분말, 융점: 121-122℃
실시예 198
펜틸 4'-아미노-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
밝은 황색 분말, 융점: 95-96℃
실시예 199
헥실 4'-아미노-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
밝은 황색 분말, 융점: 80-81℃
실시예 200
시클로부틸 4'-아미노-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
황색 고체, 융점: 205-206℃
실시예 201
프로프-2-인-1-일 4'-아미노-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
밝은 황색 분말, 융점: 145-150℃
실시예 202
부트-3-인-1-일 4'-아미노-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
밝은 황색 분말, 융점: 209-210℃
실시예 203
펜트-4-인-1-일 4'-아미노-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
밝은 황색 포말체, MS (+CI) 345 ([M+H]+). 1H NMR (d6-DMSO)10.46(1H, s), 8.84(1H, s), 8.56(1H, s), 8.05(1H, s), 7.5(1H, m), 6.76(1H, d), 6.65(1H, dd), 4.06(2H, t), 3.64-3.5(4H, m), 2.84(1H, t), 2.24(2H, m), 1.96(2H, m), 1.76(2H, m).
실시예 204
헥스-5-인-1-일 4'-아미노-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
밝은 황색 포말체, MS (+CI) 359([M+H]+), 1H NMR (d6-DMSO) 10.46(1H, s), 8.84(1H, s), 8.56(1H, s), 8.04(1H, s), 7.5(1H, m), 6.76(1H, d), 6.65(1H, dd), 4.04(2H, t), 3.66-3.5(4H, m), 2.8(1H, t), 2.19(2H, t), 1.77-1.96(4H, m). 1.66(2H, m), 1.52 (2H, m)
실시예 205
2,2,2-트리플루오로에틸 4'-아미노-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
밝은 황색 분말, 융점: 175-176℃
실시예 206
4,4,4-트리플루오로부틸 4'-아미노-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
밝은 황색 분말, 융점: 206-207℃
실시예 207
3-클로로프로필 4'-아미노-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
밝은 황색 분말, 융점: 183-184℃
실시예 208
4-클로로부틸 4'-아미노-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
밝은 황색 분말, 융점: 206-207℃
실시예 209
5-클로로펜틸 4'-아미노-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
밝은 황색 분말, 융점: 170-172℃
실시예 210
6-시클로헥실 4'-아미노-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
밝은 황색 분말, 융점: 75-76℃
실시예 211
2-시아노에틸 4'-아미노-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
밝은 황색 분말, 융점: 182-183℃
실시예 212
2-(메틸티오)에틸 4'-아미노-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
밝은 황색 분말, 융점: 111-113℃
실시예 213
3-(메틸티오)프로필 4'-아미노-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
밝은 황색 분말, 융점: 108-109℃
실시예 214
2-페닐에틸 4'-아미노-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
밝은 황색 분말, 융점: 110-112℃
실시예 215
3-페닐프로필 4'-아미노-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
밝은 황색 분말, 융점: 111-113℃
실시예 216
4-페닐부틸 4'-아미노-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
밝은 황색 분말, 융점: 103-104℃
실시예 217
2-(2-피리딜)에틸 4'-아미노-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
밝은 황색 분말, 융점: 142-143℃
실시예 218
2-(3-피리딜)에틸 4'-아미노-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
밝은 황색 분말, 융점: 224-225℃
실시예 219
3-(2-피리딜)프로필 4'-아미노-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
흡습성 황색 분말, MS (FAB+) 398([M+H]+), 1H NMR (d6-DMSO) 10.5 (1H, s), 8.5(1H, s), 8.49(1H, d), 8.00(1H, s), 7.69(1H, t), 7.47(1H, q), 7.27(1H, d), 7.20(1H, dd), 6.75(1H, d), 6.64(1H, dd), 4.05(2H, t), 3.55-3.7(2H, m), 3.4-3.5(2H, m), 2.80 (2H, t), 1.9-2.1(4H, m), 1.7-1.8(2H, m).
실시예 220
2-(2-피리딜티오)에틸 4'-아미노-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
밝은 황색 분말, 융점: 112-114℃
실시예 221
2-(페닐티오)에틸 4'-아미노-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
밝은 황색 분말, 융점: 116-117℃
실시예 222
2-(페닐아미노)에틸 4'-아미노-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
밝은 황색 포말체, MS (+CI) 398 ([M+H]+), 1H NMR (d6-DMSO) 10.72(1H, s), 9.0(1H, s), 8.56(1H, s), 8.12(1H, s), 7.5(1H, ddd), 7.24(1H, t), 6.95(1H, m), 6.76(1H, d), 6.64(1H, dd), 4.26(2H, t), 3.69(2H, s), 3.45(4H, m), 1.96(2H, m), 1.72(2H, m).
실시예 223
2-(N-에틸-N-페닐아미노)에틸 4'-아미노-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
밝은 황색 분말, 융점: 203-204℃
실시예 224
2-(4-클로로페녹시)에틸 4'-아미노-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
밝은 황색 분말, 융점: 201-202℃
실시예 225
2-벤조푸라닐메틸 4'-아미노-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
밝은 황색 분말, 융점: 126-127℃
실시예 226
3-페녹시프로필 4'-아미노-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
밝은 황색 분말, 융점: 100-101℃
실시예 227
2-(2-티에닐)에틸 4'-아미노-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
밝은 황색 분말, 융점: 160-161℃
실시예 228
3-(2-티에닐)프로필 4'-아미노-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
본 화합물은 2-(3-히드록시프로필)티오펜 (마코(A.A. Macco) 등, J, Org. Chem. 1978, 43, 1591)으로부터 제조하였다. 밝은 황색 분말, 융점: 93-94℃
실시예 229
4-(2-티에닐)부틸 4'-아미노-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
본 화합물은 2-(4-히드록시부틸)티오펜(아케슨(R.M. Acheson) 및 쿠퍼(M.W. Cooper), J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1980, 1185)으로부터 제조하여서 밝은 황색 포말체로 얻었다. MS (+CI) 417([M+H]+), 1H NMR (d6-DMSO) 10.42(1H, s), 8.91(1H, s), 8.56(1H, s), 8.04(1H, s), 7.5(1H, m), 7.32(1H, m), 6.95(1H, m), 6.85(1H, d), 6.76(1H, d), 6.66(1H, dd), 4.03 (2H, t), 3.64-3.45(4H, m), 2.83(1H, t), 1.96-1.76(2H, m), 1.64(2H, m).
실시예 230
2-(페닐메톡시)에틸 4'-아미노-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
밝은 황색 분말, 융점: 64-65℃
실시예 231
3-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)프로필 4'-아미노-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
밝은 황색 분말, 융점: 199-201℃
실시예 232
3-(2-옥소-1(2H)-피리딜)프로필 4'-아미노-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
본 화합물은 1-(3-히드록시프로필)피리딘-2-온 (슬리와(H. Sliwa), Bull. Soc. Chim. Fr. 1970, 631)으로부터 제조하였다. 융점: 194-195℃
실시예 233
2-(페닐메톡시)페닐 4'-아미노-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
밝은 황색 분말, 융점: 213-214℃
실시예 234
5-브로모-2-메톡시페닐메틸 4'-아미노-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
밝은 황색 분말, 융점: 239-240℃
실시예 235
2-(4-메틸-5-티아졸릴)에틸 4'-아미노-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
밝은 황색 분말, 융점: 115-116℃
실시예 236
페닐 4'-아미노-[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
본 화합물은 실시예 195의 방법을 사용하여 2-아미노벤즈아미딘 디히드로클로라이드 (실시예 A) 및 페놀로부터 제조하여서 황색 결정을 얻었다.
MS(+EI) 336([M+H]+), 1H NMR (d6-DMSO) 10.38(1H, s), 9.24(1H, s), 8.59(1H, s), 7.86(1H, d), 7.72(1H, s), 7.50(1H, dd), 7.40(2H, dd), 7.24(1H, dd), 7.13(2H, d), 6.95(1H, d), 6.84(1H, dd), 3.5-3.9(4H, m), 1.8-2.1(4H, m).
실시예 237
4-클로로부틸 4'-아미노-5',8'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
본 화합물은 실시예 195의 방법을 사용하여 2-아미노-3,6-디플루오로벤즈아미딘 히드로클로라이드 (실시예 G) 및 4-클로로부탄올로부터 제조하여서 황색 결정을 얻었다. 융점: 189-190℃
실시예 238
4-클로로부틸 4'-아미노-5'-플루오로-1'-메틸스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
본 화합물은 실시예 195의 방법을 사용하여 2-(메틸아미노)-6-플루오로벤즈아미딘 히드로클로라이드 (실시예 K) 및 4-클로로부탄올로부터 제조하여서 황색 결정을 얻었다. 융점: 178-180℃
실시예 239
4'-아미노-5'-플루오로-1-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린] 히드로클로라이드
에탄올 10 ㎖ 중 2-아미노-6-플루오로벤즈아미딘 디히드로클로라이드 150 ㎎ (0.66 밀리몰)에 1-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)-4-피페리돈 에틸렌케탈 (실시예 EE) 156 ㎎ (0.66 밀리몰)을 과잉의 (에테르 중 1M) HCl과 함께 가하였다. 이 혼합물을 밤새 55℃로 가열하고, 진공 하에 농축하고, 디클로로메탄 (디클로로메탄/메탄올 (10:1)로 구배 증가)을 용출제로 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여서 고체를 얻고, 이를 에탄올/에테르로 연마하여서 황색 결정을 얻었다. 융점: 260℃ (분해점)
실시예 240
5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 디히드로클로라이드
건조 에탄올 10 ㎖ 중 2-아미노-6-플루오로벤즈아미딘 디히드로크로라이드 (실시예 C) 226 ㎎ (1 밀리몰) 및 4-피페리돈 에틸렌케탈 143 ㎎ (1 밀리몰)의 용액에 에테르 중 1N HCl 1 ㎖ (1 밀리몰)을 가하고, 생성된 혼합물을 환류 하에 36시간 동안 가열하였다. 냉각하여 분리시킨 고체를 여과로 수거하여서 에탄올로부터 재결정하여 표제 화합물 260 ㎎을 황색 결정으로 얻었다. 융점: 305-307℃ (분해점)
실시예 241
스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 디히드로클로라이드
본 화합물은 실시예 240의 방법에 의해 2-아미노벤즈아미딘 디히드로클로라이드 (실시예 A)를 사용하여 제조하여서 프로판-2-올로부터 연황색 결정으로 얻었다. 융점: 271-272℃ (분해점)
실시예 242
1-(페닐메틸)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 디히드로클로라이드
에탄올 40 ㎖ 및 (Et2O 중 1M) HCl 0.5 ㎖ 중 2-아미노벤즈아미딘 디히드로클로라이드 2.0 g (9.6 밀리몰) 및 N-벤질-4-피페리돈 2.1 ㎖ (11.5 밀리몰)의 용액을 70℃에서 20시간 동안 가열하였다. 증발시키고, 비처리된 알루미나 상에서 DCM/메탄올 (10:1)을 용출제로 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 에테르로부터 연마한 후 황색 고체를 얻었다. MS(+EI) 307 ([M+H]+), 1H NMR (d6-DMSO) 9.99(1H, s), 9.1(1H, s), 8.5(1H, s), 7.81(1H, d), 7.53(1H, s), 7.46(1H, t), 7.2-7.4(5H, m), 6.89(1H, d), 6.79(1H, dd), 3.52(2H, s), 2.4-2.6(4H, m), 1.91(2H, m), 1.82(2H, m).
실시예 243 및 244의 화합물을 실시예 242의 방법에 의해 제조하였다.
실시예 243
1-(페닐메틸)스피로[피페리딘-3,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 디히드로클로라이드
황색 고체, MS(+ESI) 307 ([M+H]+), 1H NMR (d6-DMSO) 9.56(1H, s), 9.19(1H, s), 8.69(1H, s), 7.78(1H, d), 7.52(1H, s), 7.2-7.4(6H, m), 6.89(1H, d), 6.75(1H, dd), 3.58(2H, dd), 2.69(2H, s), 2.30(1H, s), 2.19(1H, s), 1.96(1H, s), 1.71(1H, s), 1.55 (1H, s).
실시예 244
1-(페닐메틸)스피로[피롤리딘-3,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 디히드로클로라이드
황색 고체, 융점: 242-243℃
실시예 245
5'-플루오로-1-(페닐메틸)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 디히드로클로라이드
본 화합물은 실시예 242의 방법에 의해 2-아미노-6-플루오로벤즈아미딘 디히드로클로라이드 (실시예 C)를 사용하여 생성물을 황색 고체로 얻었다. 융점: 215-216℃
실시예 246
5'-플루오로-1-(1-피롤리디닐카르보닐)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
건조 아세토니트릴 10 ㎖ 중 1-(1-피롤리디닐카르보닐)-4-피페리돈 에틸렌케탈 120 ㎎ (0.5 밀리몰) 및 2-아미노-6-플루오로벤즈아미딘 히드로클로라이드 113 ㎎ (0.5 밀리몰)을 18시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 여액을 동일 부피의 건조 에테르로 처리하였다. 냉장고에 밤새 방치한 후, 분리된 연황색 고체를 여과하고, 건조 에테르로 세척하고, 건조시켜서 표제 화합물 55 ㎎을 얻었다. 융점: 246-248℃ (분해점)
실시예 247
4'-아미노-N-에틸-5'-플루오로스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복사미드 히드로클로라이드
본 화합물은 실시예 246의 방법을 사용하여 실시예 LL의 중간체를 사용하여 연황색 무정형 분말을 얻었다. 융점: 200℃ (분해점), MS(+CI) 306 ([M+H]+)
실시예 248
에틸 4'-아미노-5'-플루오로스피로[아제티딘-3,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트
건조 DMF 10 ㎖ 중 에틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트 (니따(Y. Nitta), 야마구찌(T. Yamagouchi), 다나까(T. Tanaka), Heterocycles, 1986, 24, 25) 175 ㎎ (1.22 밀리몰) 및 2-아미노-6-플루오로벤즈아미딘 디히드로클로라이드 (실시예 C) 280 ㎎ (1.22 밀리몰)을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 냉각시키고, 중탄산나트륨 수용액에 붓고, 생성된 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 농축시키고, 잔사를 실리카 상에서 디클로로메탄/메탄올 (10:1)을 용출제로 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여서 표제 화합물 0.13 g을 고체로 얻었다. 융점: 210-212℃
실시예 249
페닐메틸 4'-아미노-5'-플루오로스피로[아제티딘-3,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트
본 화합물은 실시예 248의 방법에 의해 벤질 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하고, 고체로 얻었다. 융점: 157-159℃
실시예 250
5'-플루오로스피로[아제티딘-3,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민
탄소상 10% 팔라듐 촉매 0.1 g을 함유하는 에탄올 50 ㎖ 중 페닐메틸 4'-아미노-5'-플루오로스피로[아제티딘-3,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-카르복실레이트 (실시예 249) 1 g (2.94 밀리몰)을 3기압의 수소 분위기 하에 48시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 여액을 농축하여서 조 표제 화합물 0.6 g을 검으로 얻었다. MS(+CI) 207 ([M+H]+)
실시예 251
5'-플루오로-1-(2-티에닐카르보닐)스피로[아제티딘-3,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민
건조 디클로로메탄 15 ㎖ 중 5'-플루오로스피로[아제티딘-3,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 (실시예 250) 206 ㎎ (1 밀리몰) 및 트리에틸아민 0.28 ㎖ (2 밀리몰)을 20℃에서 교반하고, 티오펜-2-카르보닐클로라이드 0.12 ㎖ (1.1 밀리몰)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 농축하여 건조시키고, 실리카 상에서 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 용출제로 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 용출된 극성 분획에서 표제 화합물 50 ㎎을 고체로 얻었다. 융점: 214-215℃
실시예 252
1-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)술포닐)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
피리딘 10 ㎖ 중 스피로[아제티딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 디히드로클로라이드(실시예 241) 0.20 g (0.70 밀리몰)의 현탁액을 고체 3,5-디메틸이속사졸-4-술포닐클로라이드 0.14 g (0.70 밀리몰)로 처리하고, 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 메탄올에 용해시키고, 16시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 생성된 잔사를 중성 알루미나 상에서 25% 에탄올/디클로로메탄을 용출제로 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여서 황색 유리를 얻었다.
MS(+CI) 376 ([M+H]+), 1H NMR (d6-DMSO) 7.81(1H, d, J 8.0 Hz), 7.60(1H. br. s), 7.46(1H, t, J 7.6 Hz), 6.88(1H, d, J 8.3 Hz), 6.80(1H, t, J 7.6 Hz), 3.32(4H, m), 2.64(3H, s).
실시예 253
2-에티닐-1,2-디히드로-4-퀴나졸린아민 히드로클로라이드
THF 30 ㎖ 중 1,2-디히드로-2-(트리메틸실릴에티닐)-4-퀴나졸린아민 히드로클로라이드 (실시예 24) 0.6 g (2.14 밀리몰)의 현탁액을 t-부틸암모늄플루오라이드 (THF 중 1.0 M) 2.36 ㎖로 처리하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 비처리된 중성 알루미나 상에서 20% 메탄올/디크로로메탄을 용출제로 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여서, 에탄올/에테르로 결정화한 후, 생성물 90 ㎎을 황색 분말로 얻었다. 융점: 198-200℃ (분해점)
실시예 254
2-(2-(2-아미노에틸)페닐)-1,2-디히드로-4-퀴나졸린아민 디히드로클로라이드
메탄올 10 ㎖ 중 2-(2-(2-아지도에틸)페닐)-1,2-디히드로-4-퀴나졸린아민 히드로클로라이드 (실시예 50) 0.38 g (1.16 밀리몰)의 용액에 이염화주석 0.33 g (1.73 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 증발시키고 트리플루오로아세트산/물/메탄올 (1:90:10을 1:5:95로 구배 증가)를 용출제로 사용하는 RPHPLC에 의해 정제하여서 생성물을 얻었다.
MS(+FAB) 266 ([M+H]+), 1H NMR (d6-DMSO) 10.07(1H, s), 9.29(1H, s), 8.51(1H, s), 7.98(2H, s), 7.91(1H, d), 7.77(1H, s), 7.69(1H, d), 7.33-7.55(4H, m), 6.7-7.0(2H, m), 6.17(1H, s), 2.9-3.1(4H, m).
실시예 255
1-(4-아미노벤조일)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 디히드로클로라이드
에탄올 20 ㎖ 중 1-(4-니트로벤조일)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드 (실시예 57) 181 ㎎ (0.45 밀리몰) 및 탄소상 10% 팔라듐 18 ㎎ (10몰%)의 현탁액을 3기압의 수소 분위기 하에 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 트리플루오로아세트산/물/메탄올 (1:90:10을 1:5:95로 구배 증가)를 용출제로 사용하는 RPHPLC에 의해 정제하여서 황색 포말체로 얻었다.
MS(+FAB)336([M+H]+), 1H NMR (d6-DMSO) 10.64(1H, s), 9.30(1H, s), 8.75(1H, s), 7.86(1H, d, J 8.0 Hz), 7.78(1H, s), 7.48(1H, t J 7.7 Hz), 7.42(2H, d, J 8.2 Hz), 7.23(2H, d J 8.1 Hz), 6.94(1H, d, J 8.3 Hz), 6.81(1H, t, J 7.6 Hz), 4.05(2H, br. s), 3.75(2H, br. s), 3.63(2H, br. s), 1.97(2H, br. s), 1.84(2H. br. s).
실시예 256
1-(3-아미노벤조일)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드
본 화합물은 실시예 255의 방법에 의해 1-(3-니트로벤조일)스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-4'-아민 히드로클로라이드 (실시예 62)를 사용하여 황색 포말체를 얻었다.
MS(+EI)335([M+H]+), 1H NMR (d6-DMSO) 8.79(3H. br. s), 7.87 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.66(1H, s), 7.47(1H, t, J 7.7Hz), 7.07(1H, t, J 7.7Hz), 6.92(1H, d, J 8.3 Hz), 6.81(1H, t J 7.6Hz), 6.61(1H, d, J 8.0 Hz), 6.54(1H, s), 6.46(1H, d, J 7.2 Hz), 5.30(2H, s), 3.86(1H, br. s), 3.64(1H, br. s), 3.54(2H, br. s), 1.95(4H, br. s).
실시예 257
4-(4'-아미노스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-일카르보닐)벤조산 히드로클로라이드
물 1 ㎖ 중 메틸 4-(4'-아미노스피로[피페리딘-4,2'(1'H)-퀴나졸린]-1-일카르보닐)-벤조에이트 히드로클로라이드 (실시예 90) 417 ㎎ 및 수산화리튬 일수화물 39 ㎎의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 2 ㎖ 중 수산화리튬 26 ㎎을 추가로 가하고, 혼합물을 60℃에서 8시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 4N HCl로 산성화하고, 농축하여서 갈색 포말체를 얻었다.
MS(+FAB) 365([M+H]+), 1H NMR (d6-DMSO) 13.19(1H, br. s), 10.72(1H, s), 9.34(1H, s), 8.79(1H, s), 8.01(2H, d. J8.1Hz), 7.87(1H, d, J 7.9Hz), 7.80(1H, s), 7.50(1H, d, J 8.1 Hz), 7.47 (1H, t, J 8.0Hz), 6.95(1H, d, J 8.3 Hz), 6.81(1H, t, J 7.6Hz), 4.13(2H, br.s), 4.04(1H, br. s), 3.72(1H, br. s), 1.93(4H, br. s).

Claims (18)

  1. 제약학적 용도의 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염.
    <화학식 I>
    상기 식 중,
    R1및 R19는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, 할로겐, 히드록실 또는 아미노이고,
    R3은 페닐; 질소 원자 1 또는 2개를 함유하는 6원 헤테로시클릭 방향족 고리; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로 원자 1 내지 3개를 함유하는 5원 헤테로시클릭 방향족 고리(여기서, 페닐 또는 헤테로시클릭 방향족 고리는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 히드록실, C1-6알킬티오, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록시메틸, 아미노, -(CH2)CNHCO2R10기, -(CH2)CNR5R6기, 또는 -CO2R11기에 의해 임의로 치환될 수 있음)이고, 또는
    R3은 수소 또는 C1-8알킬(여기서, 알킬기는 아미노 또는 -NHCO2R10기에 의해 임의로 치환될 수 있음)이고,
    R4는 수소 또는 C1-6알킬이고, 또는
    R3및 R4는 함께 (CH2)aZ(CH2)b기를 나타내고,
    c는 0 내지 2의 정수이고,
    a 및 b는 독립적으로 1 내지 3의 정수이고,
    Z는 CH2, NH, =N(CH2)nYR13기, =NCOX(CH2)nYR13기, =NCSX(CH2)nYR13기, 또는 =NCNHX(CH2)nYR13이고,
    X는 O, S 또는 결합이고,
    Y는 O, S, SO, SO2, NR9또는 결합이고,
    n은 0 내지 6의 정수이고,
    R13은 C1-6알킬; 할로겐 원자, 시아노, 퀴놀릴, 페닐, 나프틸 중 1 이상에 의해 치환된 C1-6알킬; 질소 원자 1 또는 2개를 함유하는 6원 헤테로시클릭 방향족 고리; O, N 및 S로부터 선택된 헤테로 원자 1 내지 3개를 함유하는 5원 헤테로시클릭 방향족 고리; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로 원자 1 내지 3개를 함유하는 5원 헤테로시클릭 방향족 고리와 융합된 벤젠 고리이거나, 또는
    R13은 방향족 고리 1개 이상을 포함하는 경우, 이 고리는 C1-6알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, C1-6알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메탄술포닐, 술파모일, -NR14R15, -COOR16또는 -CONR7R8로부터 선택된 기 1개 이상에 의해 임의로 치환될 수 있는 것으로 정의될 수 있거나, 또는
    R13은 페닐 고리; 질소 원자 1 또는 2개를 함유하는 6원 헤테로시클릭 방향족 고리; 또는 벤질옥시 또는 임의로 치환된 페닐에 의해 치환되고 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로 원자 1 내지 3개를 함유하는 5원 헤테로시클릭 방향족 고리; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로 원자 1 내지 3개를 함유하는 임의로 치환된 5원 헤테로시클릭 방향족 고리(여기서, 임의의 치환체는 C1-6알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, C1-6알콕시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시임)이거나, 또는
    R13은 질소 원자 1개 이상을 함유하는 헤테로시클릭 방향족 고리를 포함하는 경우, 이 고리는 질소에 인접한 옥소기 1개 이상에 의해 임의로 치환될 수 있고, 질소 원자 또는 다른 것 중 하나를 통해 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 것으로 정의될 수 있고,
    R2, R5, R6, R11, R9, R14, R15및 R16은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고,
    또한, Y가 NR9인 경우, -NR9R13은 함께 피롤리딘 또는 피페리딘 고리일 수 있고,
    R10은 C1-6알킬이고,
    R7및 R8은 독립적으로 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, C1-6알콕시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 기 1개 이상에 의해 임의로 치환된 페닐이되,
    다만, (a) R3및 R4는 함께 (CH2)aZ(CH2)b기[여기서, Z는 =NCOX(CH2)nYR13기, =NCSX(CH2)nYR13기, 또는 =NCNHX(CH2)nYR13기(여기서, X와 Y는 모두 결합이 아니고, n은 2 내지 4의 정수임)임]이고,
    (b) R3및 R4는 함께 (CH2)aZ(CH2)b기[여기서, Z는 =NCOX(CH2)nYCN기, =NCSX(CH2)nYCN기, 또는 =NCNHX(CH2)nYCN기(여기서, Y는 결합이고, X 역시 결합이거나 또는 결합이 아니고, n은 1 내지 4의 정수임)임]이다.
  2. 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염.
    <화학식 I>
    상기 식 중,
    R1및 R19는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, 할로겐, 히드록실 또는 아미노이고,
    R3은 페닐; 질소 원자 1 또는 2개를 함유하는 6원 헤테로시클릭 방향족 고리; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로 원자 1 내지 3개를 함유하는 5원 헤테로시클릭 방향족 고리(여기서, 페닐 또는 헤테로시클릭 방향족 고리는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 히드록실, C1-6알킬티오, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록시메틸, 아미노, -(CH2)CNHCO2R10기, -(CH2)CNR5R6기, 또는 -CO2R11기에 의해 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는
    R3은 수소 또는 C1-8알킬(여기서, 알킬기는 아미노 또는 -NHCO2R10기에 의해 임의로 치환될 수 있음)이고,
    R4는 수소 또는 C1-6알킬이거나, 또는
    R3및 R4는 함께 (CH2)aZ(CH2)b기를 나타내고,
    c는 0 내지 2의 정수이고,
    a 및 b는 독립적으로 1 내지 3의 정수이고,
    Z는 CH2, NH, =N(CH2)nYR13기, =NCOX(CH2)nYR13기, =NCSX(CH2)nYR13기, 또는 =NCNHX(CH2)nYR13기이고,
    X는 O, S 또는 결합이고,
    Y는 O, S, SO, SO2, NR9또는 결합이고,
    n은 0 내지 6의 정수이고,
    R13은 C1-6알킬; 할로겐 원자, 시아노, 퀴놀릴, 페닐, 나프틸 중 1개 이상에 의해 치환된 C1-6알킬; 질소 원자 1 또는 2개를 함유하는 6원 헤테로시클릭 방향족 고리; O, N 및 S로부터 선택된 헤테로 원자 1 내지 3개를 함유하는 5원 헤테로시클릭 방향족 고리, 또는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로 원자 1 내지 3개를 함유하는 5원 헤테로시클릭 방향족 고리와 융합된 벤젠 고리이거나, 또는
    R13은 방향족 고리 1개 이상을 포함하는 경우, 이 고리는 C1-6알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, C1-6알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메탄술포닐, 술파모일, -NR14R15, -COOR16또는 -CONR7R8로부터 선택된 기 1개 이상에 의해 임의로 치환될 수 있는 것으로 정의될 수 있거나, 또는
    R13은 페닐 고리; 질소 원자 1 또는 2개를 함유하는 6원 헤테로시클릭 방향족 고리; 또는 벤질옥시 또는 임의로 치환된 페닐에 의해 치환되고 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로 원자 1 내지 3개를 함유하는 5원 헤테로시클릭 방향족 고리; 또는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로 원자 1 내지 3개를 함유하는 임의로 치환된 5원 헤테로시클릭 방향족 고리(여기서, 임의의 치환체는 C1-6알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, C1-6알콕시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시임)이거나, 또는
    R13은 질소 원자 1개 이상을 함유하는 헤테로시클릭 방향족 고리를 포함하는 경우, 이 고리는 질소에 인접한 옥소기 1개 이상에 의해 임의로 치환될 수 있고, 질소 원자 또는 다른 것 중 하나를 통해 분자의 나머지 부분에 결합되어 있는 것으로 정의될 수 있고,
    R2, R5, R6, R11, R9, R14, R15및 R16은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고,
    또한, Y가 NR9인 경우, -NR9R13은 함께 피롤리딘 또는 피페리딘 고리일 수 있고,
    R10은 C1-6알킬이고,
    R7및 R8은 독립적으로 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, C1-6알콕시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 기 1개 이상에 의해 임의로 치환된 페닐이되,
    다만, (a) R3및 R4는 함께 (CH2)aZ(CH2)b기[여기서, Z는 =NCOX(CH2)nYR13기, =NCSX(CH2)nYR13기, 또는 =NCNHX(CH2)nYR13기(여기서, X와 Y는 모두 결합이 아니고, n은 2 내지 4의 정수임)임]이고,
    (b) R3및 R4는 함께 (CH2)aZ(CH2)b기[여기서, Z는 =NCOX(CH2)nYCN기, =NCSX(CH2)nYCN기, 또는 =NCNHX(CH2)nYCN기(여기서, Y는 결합이고, X는 결합이거나 또는 결합이 아니고, n은 1 내지 4의 정수임)임]이고,
    (c) R1, R19, R2및 R4는 수소이고, R3은 페닐이 아니고,
    (d) R1이 수소 또는 클로로인 경우, R19및 R2는 수소이고, R3및 R4는 동시에 메틸은 아니다.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서, R3및 R4는 함께 (CH2)aZ(CH2)b기 (여기서, Z는 =NCO(CH2)nR13기, =NCS(CH2)nR13기, 또는 =NCNH(CH2)nR13기임)를 나타내고, R13은 임의로 치환된 페닐, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜 또는 피라지닐인 화학식 I의 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R13은 치환된 페닐이고, 여기서 치환체는 파라 위치인 것인 화학식 I의 화합물.
  5. 제3항 또는 4항에 있어서, n은 0인 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, R1및 R19는 독립적으로 수소 또는 할로겐인 화학식 I의 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R1및 R19중 하나 이상은 플루오로 또는 클로로인 화학식 I의 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R1은 5-플루오로 또는 5-클로로인 화학식 I의 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R1은 5-플루오로이고 R19는 8-플루오로인 화학식 I의 화합물.
  10. 제1항 내지 9항 중 어느 한 항에 있어서, R3및 R4는 함께 (CH2)aZ(CH2)b기를 나타내고, 여기서 a 및 b는 각각 2인 화학식 I의 화합물.
  11. 제1항 내지 10항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소인 화학식 I의 화합물.
  12. 제1항, 2항, 6항 내지 9항 및 11항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소이고, R3은 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 푸릴, 티에틸 또는 치환된 페닐 (여기서, 치환체는 플루오로 또는 히드록실임)인 화학식 I의 화합물.
  13. 제1항, 2항, 6항 내지 9항 및 11항 중 어느 한 항에 있어서, R3및 R4는 함께 (CH2)aZ(CH2)b기를 나타내고, 여기서 Z는 =NCO2(CH2)nYR13기 또는 =NCSO(CH2)nYR13기인 화학식 I의 화합물.
  14. 제13항에 있어서, n은 0이고, Y는 결합이고, R13은 C1-6알킬 또는 C3-6클로로알킬인 화학식 I의 화합물.
  15. 제13항에 있어서, n은 2이고, Y는 산소이고, R13은 임의로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
  16. 염증성 질병 치료용 의약 제조를 위한 제1항 기재의 화학식 I의 화합물의 용도.
  17. 제1항 기재의 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염의 치료적 유효량을 제약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 함유하는 제약학적 제제.
  18. (a) 화학식 II의 화합물 또는 그의 산염을 화학식 III의 화합물 또는 그의 보호 유도체와 반응시키는 단계
    <화학식 II>
    (상기 식 중, R1, R2및 R19는 상기 정의된 바와 같음)
    <화학식 III>
    (상기 식 중, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같음)
    (b) R2가 수소인 상응하는 화학식 I의 화합물을 알킬화하여서 R2가 C1-6알킬인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계,
    (c) 상응하는 니트로 또는 아지도 화합물을 환원시켜서 하나 이상의 치환체가 아미노기를 함유하는 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계,
    (d) R13이 치환체 -COOH를 함유하는 화학식 I의 화합물을 아민 R7R8NH와 반응시켜서 R13이 치환체 -CONR7R8을 함유하는 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계,
    (e) R3및 R4가 함께 (CH2)aZ(CH2)b기를 나타내고 Z가 =NH인 화학식 I의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜서 R3및 R4가 함께 (CH2)aZ(CH2)b기이고 Z가 =NCOX(CH2)nYR13인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계,
    <화학식 IV>
    R13Y(CH2)nXCOL
    (상기 식 중, R13, X, Y 및 n은 상기 정의된 바와 같고, L은 이탈기임)
    (f) R3및 R4가 함께 (CH2)aZ(CH2)b기를 나타내고 Z가 =NH인 화학식 I의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜서 R3및 R4가 함께 (CH2)aZ(CH2)b이고 Z가 =NSO2R13인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계,
    <화학식 V>
    R13SO2L
    (상기 식 중, R13은 상기 정의된 바와 같고, L은 이탈기임)
    (g) R11또는 R16이 수소인 화합물을 에스테르화하여서, R3또는 R13이 -COOR11기 또는 -COOR16기에 의해 각각 치환된 고리이고 R11또는 R16이 C1-6알킬인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계,
    (h) 하나 이상의 원자가 보호된 화학식 I의 화합물의 탈보호 단계,
    (i) 화학식 XXII의 화합물 또는 그의 보호 유도체를 암모니아 또는 그의 탈수소화 유도체와 반응시키는 단계,
    <화학식 XXII>
    (상기 식 중, R1, R2, R3, R4및 R19는 상기 정의된 바와 같고, L''은 이탈기임)
    (j) 화학식 XXVIII(a) 또는 XXVIII(b)의 호변이성질체 화합물 또는 그의 보호 유도체의 탈산소화 단계,
    <화학식 XXVIII(a)>
    <화학식 XXVIII(b)>
    (상기 식 중, R1, R2, R3, R4및 R19는 상기 정의된 바와 같음)
    (k) 화학식 XXIX의 화합물 또는 그의 보호 유도체를 환원시켜서 R2및 R4가 모두 수소인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계, 및
    <화학식 XXIX>
    (상기 식 중, R1, R3및 R19는 상기 정의된 바와 같음)
    필요하다면, 생성된 화학식 I의 화합물 또는 그의 다른 염을 제약학적으로 허용 가능한 그의 염으로 전환시키거나, 또는 그 역으로 전환시키는 것을 포함하는 제2항 기재의 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염의 제조 방법.
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Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6699885B2 (en) 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
SE9702534D0 (sv) * 1997-07-01 1997-07-01 Astra Pharma Prod Compounds
DE19731783A1 (de) * 1997-07-24 1999-01-28 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von N-(5-Amino-2-cyano-4-fluor-phenyl)-sulfonamiden und neue Zwischenprodukte
WO1999065494A1 (en) * 1998-06-15 1999-12-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
SE9802333D0 (sv) 1998-06-29 1998-06-29 Astra Pharma Prod Novel combination
CA2342349A1 (en) * 1998-09-08 2000-03-16 Monsanto Company Methods of treating osteoarthritis with inducible nitric oxide synthase inhibitors
SE0000477D0 (sv) * 2000-02-14 2000-02-14 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
US6482829B2 (en) * 2000-06-08 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted heterocyclic siprodecane compound active as an antagonist of neurokinin 1 receptor
US6534220B2 (en) 2000-12-29 2003-03-18 3M Innovative Properties Company High-boiling electrolyte solvent
WO2002076953A1 (en) * 2001-03-21 2002-10-03 Warner-Lambert Company Llc New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
CA2472103A1 (en) * 2002-01-25 2003-08-07 Santarus, Inc. Transmucosal delivery of proton pump inhibitors
AU2003288899B2 (en) 2002-08-23 2009-09-03 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Benzimidazole quinolinones and uses thereof
WO2004022554A1 (en) * 2002-09-07 2004-03-18 Celltech R & D Limited Quinazolinone derivatives
CA2517005A1 (en) * 2003-02-20 2004-09-02 Santarus, Inc. A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
US8993599B2 (en) * 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US20050031700A1 (en) * 2003-07-18 2005-02-10 Sanatarus, Inc. Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders
AR045062A1 (es) * 2003-07-18 2005-10-12 Santarus Inc Formulaciones farmaceuticas para inhibir la secrecion de acido y metodos para preparar y utilizarlas
JP5319113B2 (ja) * 2004-03-26 2013-10-16 メチルジーン インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
US8906940B2 (en) * 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
KR101386494B1 (ko) * 2005-05-10 2014-04-24 인사이트 코포레이션 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 조절제 및 이의 사용방법
ES2537898T3 (es) 2005-10-25 2015-06-15 Shionogi & Co., Ltd. Derivados de aminotiazolidina y aminotetrahidrotiazepina como inhibidores de BACE 1
TW200804290A (en) * 2005-11-15 2008-01-16 Astrazeneca Ab Compounds and uses thereof
AR057579A1 (es) * 2005-11-23 2007-12-05 Merck & Co Inc Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac)
JP5294874B2 (ja) 2005-12-20 2013-09-18 インサイト・コーポレイション インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼのモジュレーターとしてのｎ−ヒドロキシアミジノヘテロ環
WO2007138612A2 (en) * 2006-05-25 2007-12-06 Vittal Mallya Scientific Research Foundation A process for synthesis of [6,7-bis-(2-methoxyethoxy)-quinazolin-4- yl]-(3-ethynylphenyl)amine hydrochloride
WO2007138613A2 (en) * 2006-05-25 2007-12-06 Vittal Mallya Scientific Research Foundation A process for synthesis of [6,7-bis-(2-methoxyethoxy)-quinazolin-4-yl]-(3-ethynylphenyl)amine hydrochloride
CL2007002650A1 (es) 2006-09-19 2008-02-08 Incyte Corp Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras.
WO2008036642A2 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
JP5383484B2 (ja) 2007-04-24 2014-01-08 塩野義製薬株式会社 環式基で置換されたアミノジヒドロチアジン誘導体
JP5383483B2 (ja) 2007-04-24 2014-01-08 塩野義製薬株式会社 アルツハイマー症治療用医薬組成物
DE102007038250A1 (de) * 2007-08-13 2009-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neues Herstellverfahren
US8637504B2 (en) 2008-06-13 2014-01-28 Shionogi & Co., Ltd. Sulfur-containing heterocyclic derivative having beta secretase inhibitory activity
KR101649548B1 (ko) 2008-07-08 2016-08-19 인사이트 홀딩스 코포레이션 인돌아민 ２,３-디옥시게나아제의 억제제로서의 １,２,５-옥사디아졸
JPWO2010047372A1 (ja) 2008-10-22 2012-03-22 塩野義製薬株式会社 Ｂａｃｅ１阻害活性を有する２−アミノピリミジン−４−オンおよび２−アミノピリジン誘導体
BR112012013854A2 (pt) 2009-12-11 2019-09-24 Shionogi & Co derivados de oxazina.
US20120258961A1 (en) * 2009-12-24 2012-10-11 Shionogi & Co., Ltd. 4-amino-1,3-thiazine or oxazine derivative
WO2012057247A1 (ja) 2010-10-29 2012-05-03 塩野義製薬株式会社 縮合アミノジヒドロピリミジン誘導体
JP5816630B2 (ja) 2010-10-29 2015-11-18 塩野義製薬株式会社 ナフチリジン誘導体
WO2012147763A1 (ja) 2011-04-26 2012-11-01 塩野義製薬株式会社 オキサジン誘導体およびそれを含有するｂａｃｅ１阻害剤
UA111854C2 (uk) * 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
TWI622578B (zh) * 2011-12-21 2018-05-01 諾維拉治療公司 Ｂ型肝炎抗病毒劑
WO2014065434A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 Shionogi & Co., Ltd. Dihydrooxazine or oxazepine derivatives having bace1 inhibitory activity
MX366874B (es) 2013-11-08 2019-07-29 Incyte Holdings Corp Proceso para la síntesis de un inhibidor de indolamina 2,3-dioxigenasa.

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