NO310620B1 - Nye kinazolinforbindelser, farmasöytisk formulering inneholdende slike forbindelser, anvendelse derav, ogfremgangsmåte for deres fremstilling - Google Patents

Nye kinazolinforbindelser, farmasöytisk formulering inneholdende slike forbindelser, anvendelse derav, ogfremgangsmåte for deres fremstilling Download PDF

Info

Publication number
NO310620B1
NO310620B1 NO19981710A NO981710A NO310620B1 NO 310620 B1 NO310620 B1 NO 310620B1 NO 19981710 A NO19981710 A NO 19981710A NO 981710 A NO981710 A NO 981710A NO 310620 B1 NO310620 B1 NO 310620B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
group
alkyl
quinazoline
Prior art date
Application number
NO19981710A
Other languages
English (en)
Other versions
NO981710L (no
NO981710D0 (no
Inventor
Peter Richard John Hamley
Austen David Pimm
Alan Charles Tinker
Haydn Graham Beaton
Thomas Mcinally
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9521231.2A external-priority patent/GB9521231D0/en
Priority claimed from GBGB9602668.7A external-priority patent/GB9602668D0/en
Priority claimed from GBGB9614386.2A external-priority patent/GB9614386D0/en
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of NO981710D0 publication Critical patent/NO981710D0/no
Publication of NO981710L publication Critical patent/NO981710L/no
Publication of NO310620B1 publication Critical patent/NO310620B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser, fremgangsmåter for deres fremstilling, preparater som inneholder dem og deres anvendelse som farmasøytika.
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes en forbindelse som er kjennetegnet ved at den har formel I:
hvor
R<1>og R<19>uavhengig representerer hydrogen, alkyl Ci-6, alkoksy Ci-6, alkyltio Ci-6, halogen, hydroksyl eller amino;
R<3>representerer fenyl, antracenyl, en heterocyklisk aromatisk ring valgt blant furyl, pyridyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl eller pyrrolyl, hvilken fenyl eller heterocykliske aromatiske ring eventuelt kan være substituert med alkyl Ci-6, alkoksy Ci-6, halogen, hydroksyl, alkyltio Ci.6, cyano, trifluormetyl, nitro, hydroksymetyl, amino, en gruppe -
(CH2)cNHC02R<10>, en gruppe -(CH2)CNR<5>R6, eller en gruppe -C02R<n>,
eller R<3>representerer hydrogen eller alkyl Ci-8, hvilken alkylgruppe eventuelt kan være substituert med amino, alkynyl C2-7, cykloalkyl C3.7eller en gruppe -NHCO2R<10>; og R<4>representerer hydrogen eller alkyl Ci^;
eller R<3>og R<4>sammen representerer en gruppe (CH2)aZ(CH2)t,;
c representerer et helt tall fra 0 til 2;
a og b representerer uavhengig et helt tall fra 1 til 3;
Z representerer CH2, NH, en gruppe >N(CH2)nYR<13>, en gruppe >NCOX(CH2)„YR<13>, en gruppe >NCSX(CH2)nYR<13>eller en gruppe >NCNHX(CH2)nYR<13>;
X representerer O, S eller en binding;
Y representerer O, S, SO, SO2, NR<9>eller en binding;
n representerer et helt tall fra 0 til 6;
R<13>representerer alkylCi^; alkyl Ci-6, substituert med ett eller flere halogenatomer, CN-grupper eller alkyltioCi^; kinolyl; fenyl; naftyl; en heterocyklisk ring valgt blant pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, tiazolyl, furyl, oksadiazolyl, pyrrolyl, isoksazolyl, tiadiazolyl, benzotienyl, benzodioksolyl, benzofuranyl, dihydroisoindolyl, pyrrolidinyl, tienyl, isotiazolyl og imidazolyl; hvor nevnte ringer eventuelt kan være substituert med én eller flere grupper valgt fra alkyl Ci-6, halogen, cyano, nitro, hydroksyl, alkoksy C1.6, okso, trifluormetyl, trifluormetoksy, metansulfonyl, sulfamoyl, -NR<14>R<15>, -COOR<16>, CONR<7>R<8>, alkenyl C2-7, alkynyl C2-7, tiadiazolyl, pyrrolyl, tiazolyl eller tienyl;
eller R<13>kan representere en fenylring, substituert med benzyloksy eller eventuelt substituert med fenyl;
R<2>,R<5>, R<6>, R11,R9,R14, R<15>og R<16>representerer uavhengig hydrogen eller alkyl Cw;
R<10>representerer alkyl Ci.6; og
R7 og R<8>representerer uavhengig hydrogen, alkyl Ci-6, eller fenyl eventuelt substituert med én eller flere grupper valgt fra alkyl Ci-6, halogen, cyano, nitro, hydroksyl, alkoksy Ci-6, trifluormetyl og trifluormetoksy;
forutsatt at:
(a) når R3 og R<4>sammen representerer en gruppe (CH2)aZ-(CH2)b, hvor Z
representerer en gruppe >NCOX(CH2)„YR<13>, en gruppe >NCSX(CH2)„YR<13>eller en gruppe >NCNHX(CH2)nYR<13>hvor verken X eller Y representerer en binding,
så representerer n et helt tall fra 2 til 4; og
(b) når R3 og R<4>sammen representerer en gruppe (CH2)aZ(CH2)b, hvor Z
representerer en gruppe >NCOX(CH2)„YCN, en gruppe >NCSX(CH2)„YCN eller en gruppe >NCNHX(CH2)nYCN, så representerer Y en binding og enten representerer X også en binding eller X representerer ikke en binding og n representerer et helt tall fra 1 til 4;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse som et farmasøytikum.
Forbindelser av formel A:
hvor R<3>representerer fenyl eller benzyl,
har allerede blitt beskrevet av Finch et al. (1971), J. Org. Chem. 36, 1463-1465.
Likeledes har forbindelser av formel B
hvor R<1>representerer hydrogen eller klor, blitt beskrevet av Carrington (1955), J. Chem. Soc. 2527-2528. Ingen av artiklene gir noen nyttige farmasøytiske egenskaper for forbindelsene.
Således, ifølge et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen, tilveiebringes en forbindelse som er kjennetegnet ved at den har formel I:
hvor
R<1>og R<19>uavhengig representerer hydrogen, alkyl Ci-6, alkoksy Ci-6, alkyltio Ci-6, halogen, hydroksyl eller amino;
R<3>representerer fenyl, antracenyl, en heterocyklisk aromatisk ring valgt blant furyl, pyridyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl eller pyrrolyl, hvilken fenyl eller heterocykliske aromatiske ring eventuelt kan være substituert med alkyl C^, alkoksy halogen, hydroksyl, alkyltio Ci-6, cyano, trifluormetyl, nitro, hydroksymetyl, amino, en gruppe -
(CH2)c-NHC02R<10>, en gruppe -(CH2)C NR5R6, eller en gruppe -C02R<n>,
eller R<3>representerer hydrogen eller alkyl Ci_8, hvilken alkylgruppe eventuelt kan være substituert med amino, alkynyl C2-7, cykloalkyl C3.7eller en gruppe -NHC02R<10>; og R<4>representerer hydrogen eller alkyl d.6;
eller R<3>og R4 sammen representerer en gruppe (CH2)aZ(CH2)b;
c representerer et helt tall fra 0 til 2;
a og b representerer uavhengig et helt tall fra 1 til 3;
Z representerer CH2, NH, en gruppe >N(CH2)„YR<13>, en gruppe >NCOX(CH2)nYR<13>, en gruppe >NCSX(CH2)nYR<13>eller en gruppe >NCNHX(CH2)„YR<13>;
X representerer O, S eller en binding;
Y representerer O, S, SO, SO2, NR<9>eller en binding;
n representerer et helt tall fra 0 til 6;
R<13>representerer alkyl Ci.6; alkyl Ci-6, substituert med ett eller flere halogenatomer, CN-grupper eller alkyltio Ci.6; kinolyl; fenyl; naftyl; en heterocyklisk ring valgt blant pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, tiazolyl, furyl, oksadiazolyl, pyrrolyl, isoksazolyl, tiadiazolyl, benzotienyl, benzodioksolyl, benzofuranyl, dihydroisoindolyl, pyrrolidinyl, tienyl, isotiazolyl og imidazolyl; hvor nevnte ringer eventuelt kan være substituert med én eller flere grupper valgt fra alkyl Ci-6, halogen, cyano, nitro, hydroksyl, alkoksy d-6, okso, trifluormetyl, trifluormetoksy, metansulfonyl, sulfamoyl, -NR<14>R<15>, -COOR<16>, -CONR<7>R<8>, alkenyl C2-7, alkynyl C2-7, tiadiazolyl, pyrrolyl, tiazolyl eller tienyl;
eller R<13>kan representere en fenylring, substituert med benzyloksy eller eventuelt substituert med fenyl;
R<2>,R<5>,R6,R11,R9,R1<4>, R<15>og R<16>representerer uavhengig hydrogen eller alkyl CM;
R<10>representerer alkyl Ci^; og
R7 og R<8>representerer uavhengig hydrogen, alkyl Ci-6, eller fenyl eventuelt substituert med én eller flere grupper valgt fra alkyl Ci-6, halogen, cyano, nitro, hydroksyl, alkoksy Ci-6, trifluormetyl og trifluormetoksy;
forutsatt at:
(a) når R<3>og R<4>sammen representerer en gruppe (CH2)aZ-(CH2)b, hvor Z
representerer en gruppe >NCOX(CH2)„YR<13>, en gruppe >NCSX(CH2)nYR<13>eller en gruppe >NCNHX(CH2)nYR<13>hvor verken X eller Y representerer en binding,
så representerer n et helt tall fra 2 til 4; og
(b) når R<3>og R<4>sammen representerer en gruppe (CH2)aZ(CH2)b, hvor Z
representerer en gruppe >NCOX(CH2)nYCN, en gruppe >NCSX(CH2)„YCN eller en gruppe >NCNHX(CH2)nYCN, så representerer Y en binding og enten representerer X også en binding eller X representerer ikke en binding og n
representerer et helt tall fra 1 til 4;
(c) når R<1>, R<19>, R<2>og R<4>representerer hydrogen så representerer R<3>ikke fenyl; og (d) når R<1>representerer hydrogen eller klor, og R<19>og R<2>representerer hydrogen, så
representererR<3>ogR<4>ikke begge metyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Det er foretrukket at R3 og R<4>sammen representerer en gruppe (CH2)aZ(CH2)b, hvor Z representerer en gruppe >NCO(CH2)nR<13>, en gruppe >NCS(CH2)nR<13>eller en gruppe >NCNH(CH2)nR13, og R<13>representerer eventuelt substituert fenyl, furyl, tienyl, tiazolyl, isoksasolyl, isotiazolyl, tiadiazolyl, pyridyl eller pyrazinyl. I et slikt tilfelle foretrekkes det at n representerer 0, og R<13>representerer substituert fenyl, hvor substituenten er i para-stillingen.
Det er foretrukket at R<1>og R<19>uavhengig representerer hydrogen eller halogen, mer foretrukket representerer minst én av R<1>og R<19>fluor eller klor. R<1>kan spesielt representerer 5-fluor eller 5-klor, og spesielt kan R<1>representerer 5-fluor og R<19>8-fluor.
Når R<3>og R<4>sammen representerer en gruppe (CH2)aZ(CH2)b, foretrekkes det at a og b hver representerer 2.
Det er foretrukket at R2 representerer hydrogen.
Når R<4>representerer hydrogen så er det foretrukket at R<3>representerer etyl, isopropyl, cyklopropyl eller cyklobutyl; eller furyl, tienyl eller substituert fenyl hvor substituentene er fluor eller hydroksyl. Alternativt, når R3 og R4 sammen kan representere en gruppe (CH2)a Z (CH2)b, hvor Z representerer en gruppe >NC02(CH2)„YR<13>, eller en gruppe >NCSO(CH2)nYR<13>, så er det foretrukket at n representerer 0, Y representerer en binding og R<13>representerer alkyl Ci-6 eller kloralkyl C3.6; eller n kan representere 2, Y representere oksygen og R<13>representere eventuelt substituert fenyl.
Spesielt foretrukne og fordelaktige trekk ved forbindelsene av formel (I) fremgår fra medfølgende krav 3-5.
Ifølge et spesielt aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes en forbindelse av formel IA:
hvor
R<1>representerer hydrogen, alkyl Ci.6, alkoksy Ci-6eller halogen;
a og b represnterer uavhengig et helt tall fra 1 til 3;
X representerer O, S eller en binding;
Y representerer O, S, NR<9>, eller en binding;
n representerer et helt tall fra 0 til 4;
R<13>representerer alkyl Ci-6, cyano, trifluormetyl, ftalimido, kinloyl, fenyl, en heterocyklisk ring valgt fra pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, tiazolyl, furyl, oksadiazolyl, pyrrolyl, isoksazolyl, tiadiazolyl, benzotienyl, benzodioksolyl, benzofuranyl, dihydroisoindolyl, pyrrolidinyl, tienyl, isotiazolyl og imidazolyl; hvor nevnte ringer eventuelt kan være substituert med én eller flere grupper valgt fra alkyl Ci-6, halogen, cyano, nitro, hydroksyl, alkoksy Ci-6, okso, trifluormetyl, trifluormetoksy, metansulfonyl, sulfamoyl, -NR<14>R<15>, -COOR<16>, -CONR<7>R<8>, alkenyl C2-7, alkynyl C2.7, tiadiazolyl, pyrrolyl, tiazolyl eller tienyl;
eller R<13>kan representere en fenylring, substituert med benzyloksy eller eventuelt substituert med fenyl;
R<2>, R<14>, R15, R16 og R<9>representerer uavhengig hydrogen eller alkyl Ci^;
R<7>og R<8>representerer uavhengig hydrogen, alkyl Ci-6eller fenyl eventuelt substituert med én eller flere grupper valgt fra alkyl Ci-6, halogen, cyano, nitro, hydroksy, alkoksy Ci.6 og trifluormetyl;
forutsatt at
a) når verken X eller Y representerer en binding så representerer n et helt tall fra 2 til 4; b) når R<13>representerer cyano så representerer Y en binding og enten representerer X også en binding eller X representerer ikke en binding og n representerer et helt tall
fra 1 til 4;
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Ifølge et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes en forbindelse av formel IB:
hvor
R<1>representerer alkyl Ci-6, alkoksy Ci-6, alkyltio Ci.6eller halogen;
R<3>representerer fenyl eller pyridyl, hvilken fenyl eller pyridyl eventuelt kan være substituert med alkyl Ci-6, alkoksy Ci^, halogen, hydroksy, alkyltio Ci-6, cyano, trifluormetyl, nitro, hydroksymetyl eller en gruppe -NR<5>R<6>,
eller R3 representerer furyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl eller pyrrolyl eventuelt substituert med alkyl Ci.6eller halogen,
eller R<3>representerer hydrogen eller alkyl Ci.g; og
R<2>,R4, R<5>og R<6>representerer uavhengig hydrogen eller alkyl Ci^;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
for bruk som et farmasøytikum.
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved:
(a) omsetning av en forbindelse av formel II:
hvor R<1>, R<2>og R<19>er som definert ovenfor eller et syreaddisjonssalt derav, med en forbindelse av formel III: (b) hvor R<3>og R<4>er som definert ovenfor, eller et beskyttet derivat derav; (c) fremstilling av en forbindelse av formel I hvor R<2>representerer alkyl Cw, ved alkylering av en tilsvarende forbindelse av formel I hvor R<2>er hydrogen; (d) fremstilling av en forbindelse av formel I hvor én eller flere av substituentene inneholder en aminogruppe, ved reduksjon av den tilsvarende nitro- eller acidoforbindelsen; (e) fremstilling av en forbindelse av formel I hvor R<13>inneholder en substituent - CONR<7>R<8>, ved omsetning av en forbindelse av formel I hvorR13inneholder en substituent -COOH, med et amin R<7>R<8>NH; (f) fremstilling av en forbindelse av formel I hvor R<3>og R<4>sammen representerer (CH2)aZ(CH2)bog Z representerer >NCOX(CH2)„YR<13>, ved omsetning av en forbindelse av formel I hvor R<3>og R<4>sammen representerer (CH2)aZ(CH2)bog Z representerer >NH, med en forbindelse av formel IV
hvor R<13>, X, Y og n er som definert ovenfor, og L er en avspaltningsgruppe;
(g) fremstilling av en forbindelse av formel I hvor R3 og R<4>sammen representerer (CH2)aZ(CH2)b og Z representerer >NS02R<13>, ved omsetning av en forbindelse av formel I hvor R<3>og R<4>sammen representerer (CH2)Z(CH2)b og Z representerer
>NH, med en forbindelse av formel V:
hvor R<13>er som definert ovenfor og L er en avspaltningsgruppe; (h) fremstilling av en forbindelse av formel I hvor R<3>og R<13>representerer en ring substituert med en gruppe -COOR<11>eller -COOR<16>respektivt og R<11>eller R<16>representerer alkyl Ci-6, ved forestring av forbindelsen hvor R<11>eller R<16>representerer hydrogen;
(i) fjerning av beskyttelse fra en forbindelse av formel I hvor ett eller flere atomer er
beskyttet;
(j) omsetning av en forbindelse av formel XXII:
hvor R<1>, R<2>,<R3,><R4>og R<19>er som definert ovenfor og L" er en avspaltningsgruppe, eller et beskyttet derivat derav, med ammoniakk eller et deprotonert derivat derav;
(k) deoksygenering av de teutomere forbindelsene av formel XXVTII(a) eller
XXVIII(b):
hvor R<1>, R<2>, R<3>, R4 og R<19>er som definert ovenfor, eller et beskyttet derivat derav;
eller
(1) fremstilling av en forbindelse av formel I hvor R2 og R4 begge representerer hydrogen, med reduksjon av en forbindelse av formel XXIX:
hvorR<1>,R13og R<19>er som definert ovenfor, eller et beskyttet derivat derav,
og om ønsket eller nødvendig, omdannelse av den resulterende forbindelsen av formel I, eller et annet salt derav, til et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller vice versa.
I fremgangsmåte (a) kan omsetningen av forbindelser av formler II og III utføres ved omrøring av reaktantene i et inert oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom romtemperatur og kokepunktet for oppløsningsmidlet, eller uten oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom romtemperatur og 200°C, i en periode fra 1 til 72 timer, eller inntil reaksjonen er fullstendig. Det har blitt funnet at det ofte er ønskelig å benytte karbonyl-forbindelsen III beskyttet form som en acetal- eller ketalforbindelse; det er funnet at etylenketalforbindelsen er spesielt egnet for ketoner. Etylenketaler kan lett dannes ved kondensasjon av et keton med etylenglykol under betingelser som er velkjent innen teknikken.
I fremgangsmåte (b) kan alkyleringsreaksjonen utføres ved fremgangsmåter som er vekjent innen teknikken. For eksempel kan aminet omsettes med et alkylhalogenid, spesielt bromidet eller iodidet.
I fremgangsmåte (c) kan reduksjonen utføres katalytisk ved omrøring av reaktanten i et inert oppløsningsmiddel under en atmosfære av hydrogen i nærvær av en metall-katalysator, eller f.eks ved innvirkning av et metall eller metallhalogenid (f. eks jern, tinn eller tinn (II) klorid) i en syre, f.eks saltsyre.
I fremgangsmåte (d) kan omsetningen av syren og aminet utføres i et inert oppløsnings-middel i nærvær av et kondensasjonsmiddel, f.eks N,N'-karbonyldiimidazol eller dicyklo-heksylkarbodiimid, eller syren kan først aktiveres ved omdannelse til f.eks et acylklorid før omsetning med aminet.
I fremgangsmåter (e) og (f) kan reaksjonen utføres ved kombinasjon av reaktantene i et inert oppløsningsmiddel ved omgivelsestemperaturn i nærvær av en base, f.eks pyridin eller trietylamin. Selv om en rekke avspaltningsgrupper L kan være egnet så foretrekkes det at L representerer et halogen, spesielt klor eller brom.
I fremgangsmåte (g) kan forestringsreaksjonen utføres under betingelser som er velkjent for fagfolk innen teknikken. For eksempel kan syren, som eventuelt kan være aktivert (f.eks som acylkloridet), omsettes med en passende alkohol under betingelser for syre-eller basekatalyse.
I fremgangsmåte (h) vil beskyttelsesgrupper for aminer og hydroksylgrupper inkludere alkyl, aralkyl, acyl, alkoksyacyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl og trialkylsilyl. Når gruppen er alkyl, acyl eller alkoksyacyl så kan denne gruppen fjernes ved hydrolyse. Aralkylgrupper kan bli fjernet ved hydrogenolyse. Alkylsulfonyl- eller arylsulfonylgrupper kan fjernes ved reduksjon med f.eks sink og eddiksyre eller natrium og ammoniakk. Trialkylsilylgrupper kan fjernes ved omsetning med tetra-n-butylammoniumfluorid. Andre beskyttelsesgrupper og ytterligere detaljer angående fremgangsmåter for deres fjerning finnes ved henvisning til standardteksen «Protecting Groups in Organic Synthesis», 2. utgave
(1991) av Greene og Wuts.
I fremgangsmåte (i), inkluderer egnede avspaltningsgrupper L» klor, alkoksy, alkyltio og trifluorrnetansulfonyloksy. Reaksjonen kan utføres med ammoniakk i et oppløsnings-middel, eller med et metallamidsalt.
I fremgangsmåter (j) og (k) kan en hvilken som helst egnet reduksjonsmetode benyttes, slik som katalytisk hydrogenering eller reaksjon med en hydridreagens.
Salter av forbindelser av formel I kan dannes ved omsetning av den frie basen eller et salt derav, med én eller flere ekvivalenter av den passende syren. Reaksjonen kan utføres i et oppløsningsmiddel eller medium hvori saltet er uoppløselig, f.eks dietyleter eller i et oppløsningsmiddel hvori saltet er oppløselig f.eks dioksan, etanol, tetrahydrofuran eller vann, eller en blanding av oppløsningsmidler som kan fjernes i vakuum eller ved fryse-tørking. Reaksjonen kan være en metateseprosess eller den kan utføres på en ione-vekslerharpiks.
Forbindelser av formel II kan fremstilles ved reduksjon av forbindelser av formel VI:
hvor R<1>, R<2>og R<19>er som definert ovenfor.
Denne reaksjonsprosessen kan utføres ved behandling av forbindelsen med Raney-nikkel og hydrogengass i et polart oppløsningsmiddel f.eks etanol ved forhøyet temperatur og trykk, typisk 65°C og 3 atmosfærers trykk. Alternative reaksjonsprosedyrer som anses som egnet inkluderer behandling av forbindelsen av formel VI under en hydrogen-atmosfære med palladium på trekull eller rhodium på aluminiumoksyd.
Forbindelser av formel VI kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel VII:
hvor R<1>, R2 og R<19>er som definert ovenfor, med hydroksylaminhydroklorid.
I denne reaksjonen kan de to reaktantene oppvarmes i nærvær av en base, slik som natriummetoksyd i et oppløsningsmiddel, f.eks metanol.
Alternative fremstillingsmetoder for forbindelser av formel II inkluderer omsetning av en forbindelse av formel VII med ammoniumklorid i nærvær av en trialkylaluminium-reagens, eller omsetning av en forbindelse av formel VII med en primær alkohol f.eks etanol i nærvær av en syre og etterfølgende behandling med ammoniumklorid.
Forbindelser av formel II hvor R<19>er 5-hydroksy kan fremstilles ved reduksjon av et benzisoksazolderivat av formel VIII:
hvor R representerer -NO2, til oppnåelse av forbindelsen hvor R<2>representerer hydrogen, eller -NHR2 ogR<1>og R<2>er som definert ovenfor.
I denne reaksjonen kan reduksjonen utføres under omrøring av forbindelsen av formel VIII med Raney-nikkel under hydrogen i et polart oppløsningsmiddel f.eks etanol ved forhøyede temperaturer og trykk typisk 65°C og 3 atmosfærers trykk.
Forbindelser av formel VIII kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel
IX:
hvor R og R<1>er som definert ovenfor og L' er en avspaltningsgruppe, spesielt halogen eller nitro, med en alkylester av N-hydroksykarbaminsyre. Denne fremgangsmåten utføres fortrinnsvis i et aprotisk polart oppløsningsmiddel f.eks DMF med en basisk katalysator f.eks et alkalimetallhydroksyd. Det har blitt funnet at tert-butylesteren av N-hydroksykarbaminsyre er særlig gunstig for denne fremgangsmåten.
Forbindelser av formel VII hvor R<2>representerer alkyl Ci-6kan fremstilles ved alkylering av de tilsvarende forbindelsene hvor R<2>representerer hydrogen. Alternativt kan en forbindelse av formel VII hvor R<2>representerer alkyl Ci-6, fremstilles ved alkylering av et amin av formel VIF:
hvor R<1>og R<19>er som definert ovenfor og R<2>representerer hydrogen, fulgt av hydrolyse av amidet.
Alkyleringsreaksjonen kan utføres ved behandling av forbindelsen av formel VII eller VIF hvor R<2>representerer hydrogen, med et alkylhalogenid i et polart oppløsningsmiddel f.eks DMF eventuelt i nærvær av en basisk katalysator f.eks et alkalimetallkarbonat, hydroksyd, alkoksyd eller hydrid. Hydrolysereaksjonen kan utføres under betingelser som er velkjent for fagfolk innen teknikken.
Forbindelsene av formel VII og VIF hvor R<2>representerer hydrogen, og IX er enten kjente eller kan fremstilles ved i og for seg kjente metoder.
Forbindelser av formel III hvor R<3>og R<4>sammen representerer (CH2)aZ(CH2)bog Z representerer >NCOX(CH2)nYR<13>eller >NS02R<13>kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel X:
hvor a og b er som definert ovenfor eller en beskyttet derivat derav, med en reagens av henholdsvis formel IV eller V.
Denne fremgangsmåten utføres i et inert oppløsningsmiddel, f.eks etylacetat, diklormetan eller DMF i nærvær av en base, f.eks pyridin.
Forbindelser av formel III hvor R3 og R<4>sammen representerer (CH2)aZ(CH2)bog Z representerer >NCOX(CH2)nYR<13>kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel X med et imidazolderivat av formel XI
hvor R<13>, X, Y og n er som definert ovenfor.
Denne fremgangsmåten kan utføres ved kombinasjon av reaktantene i et inert oppløsningsmiddel slik som diklormetan eller acetonitril.
Forbindelser av formel III hvor R3 og R<4>sammen representerer (CH2)aZ(CH2)bog Z representerer >NCONR<9>R<13>kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel VIII med et imidazolderivat av formel XII':
hvor R<9>og R<13>er som definert ovenfor, A representerer en alkylgruppe og Hal representerer et halogenatom.
Denne fremgangsmåten kan utføres ved kombinasjon av reaktantene i et inert opp-løsningsmiddel slik som diklormetan eller acetonitril. Den kvaternære saltforbindelsen av formel XIF kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel XII:
hvor R<9>og R<13>er som definert ovenfor, med et alkyl- eller aralkylhalogenid f.eks metyliodid eller benzylbromid i et inert oppløsningsmiddel.
Forbindelser av formel XI hvor X representerer en binding kan dannes ved omsetning av en syre av formel XIII:
hvor R<13>, Y og n er som definert ovenfor, med N,N'-karbonyldiimidazol i et inert opp-løsningsmiddel.
Forbindelser av formel XI hvor X representerer oksygen kan dannes ved omsetning av en alkohol av formel XIV:
hvor R<13>, Y og n er som definert ovenfor, med N,N'-karbonyldiimidazol i et inert opp-løsningsmiddel.
Forbindelser av formel XII kan fremstilles ved omsetning av et primært eller sekundært amin av formel XV:
hvor R<9>og R<13>er som definert ovenfor, med N,N'-karbonyldiimidazol i et inert opp-løsningsmiddel.
Alternativt kan forbindelser av formel XII fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel XVI:
hvor a og b er som definert ovenfor, A er en alkyl- eller aralkylgruppe og Hal er et halogenatom, eller et beskyttet derivat derav, med en forbindelse av formel XV.
Denne fremgangsmåten kan utføres ved kombinasjon av reaktantene i et inert opp-løsningsmiddel slik som diklormetan eller acetonitril.
Forbindelser av formel XVI kan fremstilles ved omsetning av et alkyl- eller arylalkyl-halogenid (f.eks metyliodid eller benzylbromid) med en forbindelse av formel XVI':
hvor a og b er som definert ovenfor.
Forbindelser av formel XVI' kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel X eller et beskyttet derivat derav, med N,N'-karbonyldiimidazol i et inert oppløsnings-middel.
Forbindelser av formel III hvor R3 og R<4>sammen representerer (CH2)aZ(CH2)bog Z representerer >NCNHX(CH2)nYR<13>, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel X med en forbindelse av formel XVII:
hvor R , X, Y og n er som definert ovenfor og A representerer en alkylgruppe, eller et salt derav. Forbindelser av formel III hvor R<3>og R<4>sammen representerer (CH2)aZ(CH2)b>NXSX(CH2)nYR<13>, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel X med en forbindelse av formel XVIII:
hvor R<13>, X, Y og n er som definert ovenfor og L er en avspaltningsgruppe.
Denne fremgangsmåten kan utføres i et protisk oppløsningsmiddel f.eks vann. Forbindelsen av formel XVI kan hensiktsmessig utvikles in situ ved innvirkning av et klorerings-middel f.eks natriumhypokloritt på et alkylxanthatsalt, XIX:
hvor R<13>, X, Y og n er som definert ovenfor og M er et alkalimetall, f.eks natrium eller kalium.
Forbindelser av formel III hvor R<3>og R4 sammen representerer (CH2)aZ(CH2)bog Z representerer >NCONHR<13>eller >NCSNHR<13>, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel X med en forbindelse av henholdsvis formel XX eller XXI:
hvor R<13>er som definert ovenfor.
Denne fremgangsmåten kan utføres i et inert oppløsningsmiddel f.eks benzen eller toluen ved en temperatur mellom romtemperatur og oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur.
Alternativt kan forbindelser av formel III hvor R<3>og R<4>sammen representerer (CH2)aZ(CH2)bog Z representerer >NCSX(CH2)nYR<13>fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel III hvor R<3>og R<4>sammen representerer (CH2)aZ(CH2)bog Z representerer >NCOX(CH2)nYR<13>med en tieringsreagens slik som fosforpentasulfid eller Lawesson's reagens.
Forbindelser av formel XXII hvor L" representerer alkoksy kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel XXIII:
hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<4>og R<19>er som definert ovenfor, eller et beskyttet derivat derav, ved behandling med en egnet alkyleringsreagens slik som Meerwein's salt (trimetyloksonium-tetrafluorborat) hvilket gir forbindelsen hvor L" er metoksy.
Forbindelser av formel XXII hvor L" representerer trifluormetansulfonyloksy kan fremstilles fra en forbindelse av formel XXIII, hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<4>og R<19>er som definert ovenfor, eller et beskyttet derivat derav, ved behandling med triflicanhydrid i nærvær av-en egnet katalysator.
Forbindelser av formel XXIII kan fremstilles fra en forbindelse av formel VTI, hvor R<1>, R<2>og R<19>er som definert ovenfor, eller et beskyttet derivat derav, ved omsetning med en forbindelse av formel III, hvor R<3>og R<4>er som definert ovenfor, eller et beskyttet derivat derav, ved anvendelse av en base slik som natriummetoksyd i et egnet oppløsnings-middel. Forbindelsene av formel II kan alternativt først hydrolyseres til det tilsvarende amidet av formel XXIV:
hvor R<1>, R<2>og R<19>er som definert ovenfor, eller et beskyttet derivat derav, og ring-slutningstrinnet for oppnåelse av forbindelsen av formel XXIII utføres ved anvendelse av en forbindelse av formel III, hvor R<3>og R<4>er som definert ovenfor, eller et beskyttet derivat derav, eventuelt i nærvær av en syrekatalysator, i et egnet oppløsningsmiddel.
Forbindelser av formel XXII hvor L" representerer alkyltio kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel XXV:
hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<4>og R<19>er som definert ovenfor, eller et beskyttet derivat derav, ved behandling med et egnet alkyleringsmiddel slik som et alkylhalogenid, eventuelt i nærvær av en base, i et egnet oppløsningsmiddel.
Forbindelser av formel XXV kan fremstilles fra en forbindelse av formel XXIII, hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<4>og R<19>er som definert ovenfor, eller et beskyttet derivat derav, ved anvendelse av Lawesson's reagens eller fosforpentasulfid i et oppløsningsmiddel. For- - bindelser av formel XXV kan alternativt fremstilles fra en forbindelse av formel XXVI:
hvor R<1>, R<2>og R<19>er som definert ovenfor eller et beskyttet derivat derav, under anvendelse av betingelser analoge med de benyttet i omdannelsen av forbindelser av formel XXIV til forbindelser av formel XXIII.
Forbindelser av formel XXVI kan fremstilles fra en forbindelse av formel XXIV, hvor R<1>, R<2>og R<19>er som definert ovenfor, eller et beskyttet derivat derav, ved anvendelse av Lawesson's reagens eller fosforpentasulfid i et oppløsningsmiddel.
Forbindelser av formel XXII hvor L" representerer en alkyltiogruppe av formel R'S kan også fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel XXVII:
hvor R<1>, R2 og R<19>er som definert ovenfor, eller et beskyttet derivat derav, med en forbindelse av formel III, hvor R3 og R4 er som definert ovenfor, eller et beskyttet derivat derav. Reaksjonen kan utføres ved oppvarming i et egnet oppløsningsmiddel, eventuelt i nærvær av en syrekatalysator.
Forbindelser av formel XXVII kan fremstilles fra en forbindelse av formel XXVI, hvor R<1>, R<2>og R<19>er som definert ovenfor, eller et beskyttet derivat derav, ved behandling med et egnet alkyleringsmiddel slik som et alkylhalogenid, eventuelt i nærvær av en base, i et egnet oppløsningsmiddel.
De tautomere forbindelsene av formel XXVIII(a) og XXVIII(b) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel VI, hvor R<1>, R<2>og R<19>er som definert ovenfor, eller et beskyttet derivat derav, med en forbindelse av formel III, hvor R<3>og R<4>er som definert ovenfor, eller et beskyttet derivat derav. Reaksjonen kan utføres ved oppvarming i et egnet oppløsningsmiddel, eventuelt i nærvær av en syrekatalysator. De nøyaktige mengdeforholdene av de to parene av tautomere forbindelser XXVIII(a) og XXVIII(b) som fremstilles avhenger av opppløsningsmiddel og temperatur.
Forbindelser av formel XXIX kan fremstilles ifølge fremgangsmåten benyttet av D. Korbonits et al, i Chem. Ber. 117, 1984, side 3183, hvor forbindelsen hvor R<1>og R<19>representerer hydrogen og R<3>representerer fenyl, fremstilles.
Forbindelser av formel X, XIII til XV, XVII og XIX til XXI er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles ved i og for seg kjente metoder.
Mellomproduktforbindelser kan benyttes i beskyttet form. For eksempel kan ketoner anvendes som ketaler som nevnt ovenfor. Andre beskyttelsesgrupper og detaljer angående fremgangsmåter for deres fjerning finnes under henvisning til standardteksten i "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2. Utgave (1991) av Greene og Wuts.
Forbindelsene av formel I kan eksistere i enantiomere former. Alle enantiomerer, diastereomerer, racemater og blandinger derav omfattes derfor av oppfinnelsen. De forskjellige optiske isomerene kan isoleres ved separering av en racemisk blanding av forbindelsene ved bruk av konvensjonelle teknikker, f.eks fraksjonert krystallisering, eller
HPLC.
Mellomproduktforbindelser kan også eksistere i enantiomere former og kan benyttes som rensede enantiomerer, diastereomerer, racemater eller blandinger.
Forbindelsene av formel I kan eksistere i den alternative tautomere formen IT:
hvor R<1>, R<2>, R<3>, R4 og R<19>er som definert ovenfor. Forbindelser av formel I tilveiebringes i enten tautomer form eller som en blanding derav.
"Alkyl CiV og "alkyl Ci.g" inkluderer rettkjedet, forgrenet, cyklisk, mettet eller umettet aklyl inneholdende 1-6 karbonatomer. Betegnelsen "alkoksy CiV kan tolkes på lignende måte.
Forbindelsene av formel I, og farmasøytisk akseptable salter derav, er nyttige fordi de er i besittelse av farmakologisk aktivitet i dyr. Spesielt er forbindelsene aktive som inhibitorer av den induserbare isoformen av enzymet nitrogenoksydsyntase og forventes som sådanne å være nyttige som antiinflammatoriske midler.
Aktiviteten til forbindelser ifølge oppfinnelsen ble testet i følgende undersøkelse: Aktiviteten til forbindelser av formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kan undersøkes med henblikk på nitrogenoksydsyntase-inhiberende aktivitet ved en prosedyre basert på den til Forstermann et al (1992), Eur. J. Pharm. 225, 161-165. Nitrogenoksydsyntase omdanner [<3>H]-L-arginin til [<3>H]-L-citrullin som kan separeres ved kationvekslerkromatografi og kvantifiseres ved væskescintillasjonstelling.
Enzym fremstilles, etter induksjon, fra den dyrkede murine makrofagcellelinjen J774A-1 (oppnådd fra laboratoriene til Imperial Cancer Research Fund). J774A-1-celler dyrkes i Dulbeccos modifiserte Eagles medium (DMEM) supplert med 10 % føtal bovinserium, 4 mm L-glutamin og antibiotika (100 enheter/ml penicillin G, 100 ug/ml streptomycin og 0,25 ug/ml amfotericin B). Celler dyrkes rutinemessig i 225 cm<3>kolber inneholdende 35 ml medium holdt ved 37°C og i en fuktet atmosfære inneholdende 5 % CO2.
Nitrogenoksydsyntase produseres av J774A-1-celler som respons på interferon-y (IFNy) og lipopolysakkarid (LPS). Mediet fra konfluente kulturkolber fjernes og erstattes med 25 ml (pr kolbe) friskt medium inneholdende 1 [ ig/ m\ LPS og 10 enheter/ml IFNy. Etter en periode på 17-20 timer i kultur oppnås innhøsting av celler ved skraping av cellearket av kolbeoverflaten ned i kulturmediet. Celler oppsamles ved sentrifugering (1000 g i 10 minutter) og lysat prepareres ved tilsetning til cellepelleten av en oppløsning inneholdende 50 mm Tris-HCl (pH 7,5 ved 20"C), 100 % (v/v) glyserol,
0,1 % (v/v) Triton-X-100, 0,1 mm ditiotreitol og en blanding av proteaseinhibitorer omfattende leupeptin (20 (ag/ml), soyabønnetrypsininhibitor (10 u.g/mi), aprotinin (5 ug/ml) og fenylmetylsulfonylfluorid (50 |ig/ml).
For analysen blir 25 ul substratcocktail (50 mm Tris-HCl (pH 7,5 ved 20°C), 400 um NADPH, 20 [ im flavinadenindinukleotid, 20 um flavinmononukleotid, 4 um tetrahydrobiopterin, 12 u,m L-arginin og 0,025 mCi L-[<3>H] arginin) tilsatt til brønner i en 96 brønners filterplate (0,45 um porestørrelse) inneholdende 25 ul av en oppløsning av testforbindelse i 50 mm Tris-HCl. Reaksjonen startes ved tilsetning av 50 ul cellelysat (fremstilt som angitt ovenfor) og etter inkubasjon i 1 time ved romtemperatur stoppes reaksjonen ved tilsetning av 50 (il av en vandig oppløsning av 3 mm nitroarginin og 21 mm EDTA.
Merket L-citrullin separeres fra merket L-arginin ved anvendelse av Dowex AG-50W. 150 ul av en 25 % vandig oppslemming av Dowex 50W (Na<+>form) tilsettes til analyse-mediet hvoretter det hele filtreres i 96 brønners plater. 75 u.1 filtrat tas som prøve og tilsettes til brønner i 96 brønners plater inneholdende fast scintillasjonsmiddel. Etter at prøvene har fått tørke blir L-citrullinen kvantifisert ved scintillasjonstelling.
I et typisk forsøk er basalaktiviteten 300 dpm pr 75 ul prøve som økes til 1900 dpm i reagenskontrollene. Forbindelsesaktivitet uttrykkes som IC50(konsentrasjonen av legemiddelsubstans som gir 50 % enzyminhibering i analysen) og aminoguandin, som gir en ICso-verdi (50 % inhiberende konsentrasjon) på 10 u.m, testes som en standard for å verifisere prosedyren. Forbindelser testes i et område av konsentrasjoner og fra de opp-nådde inhiberinger beregnes ICso-verdier. Forbindelser som inhiberer enzymet med minst 25 % ved 100 [ im klassifiseres som aktive og underkastes i det minste en ny test.
I den ovenfor omtalte undersøkelse ble forbindelsene testet og de fleste ga ICso-verdier på mindre enn 25 um hvilket indikerer at de forventes å vise nyttig terapeutisk aktivitet."
Forbindelser viser også aktivitet mot den humane formen av indusert nitrogenoksydsyntase hvilket kan demonstreres i følgende analyse.
Enzym prepareres, etter induksjon, fra den dyrkede humane kolon-adenokarsinomcelle-linjen DLD1 (oppnådd fra European Collection of Animal Cell Culture - cellelinje-nummer 90102540). DLD1-celler dyrkes i RPMI 1640 medium suppler med 10 % føtal bovin serum, 4 mm L-glutamin og antibiotika (100 enheter/ml penicillin G, 100 um/ml streptomycin og 0,25 um/ml amoftericin B). Celler dyrkes rutinemessig 225 cm<3>kolber inneholdende 35 ml holdt ved 37'C og i en fuktet atmosfære inneholdende 5 % CO2.
Nitrogenoksydsyntase produseres av celler som respons på interferon-y (IFN-y) og interleukin-ip (IL-lp). Mediet fra konfluente kolber fjernes og erstattes med 25 ml (pr kolbe) friskt medium inneholdende 250 enheter/ml IL-ip og 1000 enheter/ml IFN-y. Etter en periode på 17-20 timer i kultur oppnås innhøsting av celler ved skraping av cellemonolaget fra kolbeoverflaten ned i kulturmediet. Celler oppsamles ved sentrifugering (100 g i 10 minutter) og lysat prepareres ved tilsetning til cellepelleten av en oppløsning inneholdende 50 mm Tris-HCl (pH 7,5 ved 20°C), 10 % (v/v) glyserol, 0,1 % (v/v) Triton-X-100, 0,1 mm ditiotreitol og en cocktail av proteaseinhibitorer inkludert leupeptin (2 ug/ml), soyabønnetrypsininhibitor (10 ug/ml) aprotonin (5 ug/ml) og fenylmetylsulfonylfluorid (50 ug/ml).
For analysen blir 25 ul substratcocktail (50 mm Tris-HCl (pH 7,5), 400 um NADPH, 20 um flavinadenindinukleotid, 20 um flavinmononukleotid og 4 um tetrahydrobiopterin) tilsatt til brønnene i en 96-brønners plate. Testforbindelser preinkuberes med enzym ved tilsetning sammen med 40 ul cellelysat (preparert som angitt ovenfor) og inkubasjon i 1 time ved 37'C og ved slutten av denne perioden tilsettes 10 ul 30 um L-arginin og 0,025 uCi av L-[<3>H]-arginin i 50 mm Tris-HCl, for å starte den enzymatiske reaksjonen. Inkubasjon fortsettes i ytterligere 1 time ved 37'C. Reaksjonen stoppes ved tilsetning av 50 ul av en vandig oppløsning av 3 mm nitroarginin og 21 mm EDTA.
Merket L-citrullin separeres fra merket L-arginin ved bruk av Dowex AG-50W. 120 ul av en 25 % vandig oppslemming av Dowex 50W tilsettes til 96-brønners filterplater (0,45 jam porestørrelse). Til dette tilsettes 120 ul av terminert analyseblanding. 75 ul filtrat tas som prøve og tilsettes til brønnene i 96-brønners plater inneholdende fast scintillasjonsmiddel. Etter at prøvene har fått tørke blir L-citrullinen kvantifisert ved scintillasjonstelling.
I et typisk forsøk er basalaktiviteten 300 DPM pr 75 (il prøve av reagenskontroller, som økes til 3000 DPM i nærvær av enzym. Forbindelsesaktivitet uttrykkes som IC50
(konsentrasjonen av legemiddelsubstans som gir 50 % enzyminhibering i analysen) og L-NMMA, som gir en ICso-verdi på ca 0,4 um, testes som en standard for å verifisere prosedyren. Forbindelser testes ved et område av konsentrasjoner og ICso-verdier beregnes utfra de oppnådd inhiberingene.
I undersøkelsene ovenfor ble forbindelsene i eksempler 1,3-7, 10-18, 20-23, 27-49, 52, 54-62, 64-67, 69-72, 74-82, 84-88, 90-93, 98-170, 173-180, 182-242, 245-251 og 253--257 testet og ga ICso-verdier mindre enn 75 um, hvilket indikerer at de forventes å vise nyttig terapeutisk aktivitet.
Forbindelsene er indikert for bruk i behandlingen eller forebyggelsen av sykdommer eller tilstander hvorved syntese eller oversyntese av nitrogenoksydsyntase er en medvirkende del. Spesielt er forbindelsene indikert for bruk i behandlingen av inflammatoriske tilstander i pattedyr inkludert mennesket.
Tilstander som spesielt kan nevnes er.
osteoarteritt, reumatoid arteritt, reumatoid spondylitt, giktisk arteritt og andre arterittiske tilstander, inflammerte ledd;
eksem, psoriasis, dermatitt eller andre inflammatoriske hudtilstander slik som solbrenthet;
inflammatoriske øyetilstander inkludert uveitt og konjungtivitt;
lungeforstyrrelser hvor inflammasjon er involvert, f.eks astma, bronkitt, dueholders sykdom, "farmers" lunge, akutt åndenødssyndrom, bakteriemi, endotoksemi (septisk sjokk) og pankreatitt;
tilstander i den gastrointestinale kanal inkludert aftøs ulcus, gingevitt, Crohn's sykdom (en tilstand i tynntarmen og noen ganger også i tykktarmen), atropisk gastritt og gastritis varialoforme (tilstander i maven), ulcerativ kolitt (en tilstand i tykktarmen og noen ganger i tynntarmen), bukhulesykdom (en tilstand i tynntarmen), regional ileitt (en regional inflammatorisk tilstand i terminalileum), peptisk ulcerasjon (en tilstand i maven og duodenum) og irritabel tarmsyndrom; smerte; skade på den gastrointestinale trakt som resulterer fra infeksjoner av f.eks Heliobacter pylori, eller behandlinger med ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler; og
andre tilstander som er forbundet med inflammasjon.
Forbindelsene av formel I kan også være nyttige i behandlingen av sykdommer eller tilstander foruten de som er nevnt ovenfor. Forbindelsene av formel I kan f.eks være nyttige i behandlingen av hyptensjon forbundet med septisk og/eller toksisk sjokk, i behandlingen av dysfunksjon i immunsystemet, som en adjuvans til kortvarig immun-suppresjon i organtransplantatterpai, i behandlingen av vaskulære komplikasjoner forbundet med diabetes og i koterapi med cytokiner, f.eks TNF eller interleukiner.
Ifølge et annet aspekt ved oppfinnelsen er det således tilveiebragt anvendelse av en forbindelse av formel (I) som definert i medfølgende krav 1 i fremstillingen av et legemiddel for behandling av inflammatoriske forstyrrelser.
Videre tilveiebringes anvendelse av en forbindelse av formel (I) som definert i medfølgende krav 1 i fremstillingen av et legemiddel for behandling av smerte.
Dessuten tilveiebringes anvendelse av en forbindelse av formel (I) som definert i medfølgende krav 1 i fremstillingen av et legemiddel for behandling eller profylakse av sykdommer eller tilstander hvor inhibering av enzymet nitrogenoksydsyntase er fordelaktig.
For de ovennevnte terapeutiske indikasjoner vil den administrerte dosen naturligvis variere med den forbindelse som benyttes, administrasjonsmåten og den ønskede behandling.
Forbindelsene av formel I, og farmasøytisk akseptable salter derav kan anvendes alene eller i form av passende farmasøytiske preparater.
Ifølge et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen er det tilveiebragt en farmasøytisk formulering, som er kjennetegnet ved at den omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av formel (I) som definert i medfølgende krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, i blanding med et farmasøytisk akseptabelt hjelpemiddel, fortynningsmiddel eller bærer.
Mengden i det farmasøytiske preparatet av forbindelsen av formel I er fortrinnsvis mindre enn 80 % og mer foretrukket mindre enn 50 %.
Eksempler på slike fortynningsmidler og bærere vil være kjent for fagfolk innen teknikken.
Forbindelsene av formel I har den fordel at de er mindre toksiske, er mer effektive, er lengervirkende, har et bredere aktivitetsområde, er mer potente, er mer selektive, gir færre bivirkninger, eller absorberes lettere enn forbindelser av lignende struktur, eller har andre nyttige farmakologiske egenskaper.
Oppfinnelsen illustreres, men begrenses på ingen måte, av følgende eksempler:
Fremstilling av mellomprodukter
EKSEMPEL A
2-aminobenzamidindihydroklorid
(a) 2-aminobenzamidoksim
En suspensjon av 2-aminobenzonitril (10 g, 0,084 mol) natriummetoksyd (4,65 g, 0,084 mol) og hydroksylaminhydroklorid (5,88 g, 0,048 mol) metanol ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Blandingen ble konsentrert til en olje som ble skilt mellom etylacetat og 10 % natriumhydroksydoppløsning. Den basiske fasen ble separert og ekstrahert tre ganger med etylacetat. Den kombinerte organiske oppløsning ble vasket tre ganger med mettet saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Inndampning av opp-løsingsmidlet ga produktet som en olje som ble renset ved flashkolonnekromatografi på silisiumdioksydgel, ved eluering med diklormetan/etanol som elueringsmiddel hvilket ga produktet som en olje, (7,3 g), MS (+FAB) 152 ([M + H]+), 1H NMR (CDC13) 7,3-6,7 (4H, m), 5,1-4,7 (4H, br s).
(b) 2-aminobenzamidindihydroklorid
En suspensjon av 2-aminobenzamidoksim (4,0 g , 0,026 mol) og våt Raney-nikkel (ca 2
g) i etanol ble omrørt under 3 atmosfærer hydrogen ved 60"C i 16 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og oppløsningsmidlet inndampet og dette ga produktet som en'
olje som ble oppløst i en liten mengde etanol. 1 N HC1 i eter (60 ml) ble tilsatt under omrøring og det dannede faste stoff ble oppsamlet ved filtrering hvilket ga et gråhvitt pulver (4,5 g), smp 222-225°C.
EKSEMPEL B
2-amino-6-klorbenzamiddihydrokIorid
(a) 2-amino-6-klorbenzamidoksim
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten i eksempel A, trinn (a) til - oppnåelse av et gult fast stoff, MS (+C1) 188/186 ([M + H]+), 1H NMR (d6-DMSO) 9,33 (1H, br, s), 7,02 (1H, t, J 8,1 Hz), 6,62 (1H, d, J 10,7 Hz), 6,59 (1H, d, J 8,4 Hz), 5,76 (H, s), 5,12 (2H, s).
(b) 2-amino-6-klorbenzamidindihydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten i eksempel A, trinn (b) til oppnåelse av et gråhvitt pulver, smp 287-289°C (dekomp).
EKSEMPEL C
2-amino-6-fluorbenzamidindihydroklorid
(a) 2-amino-6-fluorbenzamidoksim
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten i eksempel A, trinn (a) til oppnåelse av et hvitt fast stoff, smp 166-167'C.
(b) 2-amino-6-fluorbenzamidindihydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten i eksempel A, trinn (b) til oppnåelse av blekgule krystaller, smp 215-217°C (dekomp).
EKSEMPEL D
2-amino-6-hydroksybenzamidindihydroklrorid
(a) 3-amino-4-nitrobenz[d]isoksasol
Til natriumhydroksyd (0,58 g, 10,3 mmol) og tert-butyl N-hydroksykarbamat (1,38 g, - 10,3 mmol) i DMF (30 ml ) ble 2,6-dinitrobenzonitril (2,0 g, 10,3 mmol) tilsatt og blandingen ble omrørt i 20 timer. Vann ble tilsatt. Det hele ble ekstrahert med eter, eteren ble tørket (natriumsulfat) og inndampet. Flashkolonnekromatografi på silisiumdioksydgel, ved eluering med etylacetat/diklormetan, ga produktet (0,4 g), MS (+CI) 180 ([M + H]+), 1H NMR (CDC13) 8,13 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,68 (1H, dd), 5,43 (2H, s).
(b) 2-amino-6-hydroksybenzamidindihydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten i eksempel A, trinn (b) til oppnåelse av et fast stoff (0,82 g), MS (+ ESI) 152 ([M + H]+), 1H NMR (CDC13) 10,2 (1H, s), 9,13 (1H, s), 8,99 (1H, s), 7,30 (1H, dd), 6,35 (2H, 2d), 6,3 (1H, s).
EKSEMPEL E
2-amino-6-metoksybenzamidindihydroklorid
(a) 2-amino-6-metoksybenzamidoksim
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten i eksempel A, trinn (a) til oppnåelse av et hvitt fast stoff (0, 4g), MS (+ EI) 182 ([M + H]+), 1H NMR (d6-DMSO) 9,23 (1H, s), 6,97 (1H, dd), 6,29 (1H, d), 6,20 (1H, d), 5,55 (2H, s), 5,18 (2H, s), 3,67 (3H, s).
(b) 2-amino-6-metoksybenzamidindihydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten i eksempel A, trinn (b) til oppnåelse av et fast stoff (0,2 g), MS (+ CI) 166 ([M + H]+), 1H NMR (d6-DMSO) 9,15 (2H, s), 8,92 (2H, s), 7,16 (1H, dd), 6,40 (1H, d), 6,31 (1H, d), 5,6 (3H, s), 3,73 (3H, s).
EKSEMPEL F
2-amino-6-(metyltio)benzamidindihydroklorid
Trietylaluminium (2,0 m i toluen, 9 ml) ble tilsatt til ammoniumklorid (0,98 g, 18 mmol) i toluen (20 ml) ved 5°C. Oppløsningen ble omrørt i 2 timer, og ved dette tidspunkt hadde bobling opphørt. 2-amino-6-(metyltio)-benzonitril (1,0 g, 6,1 mmol) ble tilsatt og omrørt ved 80°C i 20 timer. Blandingen ble avkjølt, tilsatt til aluminiumoksyd (30 g) i kloroform (30 ml) og omrørt i 30 min, filtrert gjennom celitt, inndampet og triturert med eter og dette ga tittelmellomproduktet, MS (+ FAB) 182 ([M + H]+), 1H NMR (d6-DMSO) 9,33 (1H, s), 9,26 (1H, s), 7,18 (1H, t), 6,63 (1H, d), 6,62 (1H, d), 5,48 (2H, s), 2,43 (3H, s).
EKSEMPEL G
2-amino-3,6-difluorbenzamidindihydroklorid
(a) 2-amino-3,6-difluorbenzonitriI
2,3,6-trifluorbenzonitril (1,76 ml, 15,2 mmol) i vandig ammoniakk (20 ml) og acetonitril (10 ml) ble omrørt i 7 dager. Vann ble tilsatt. Det hele ble ekstrahert med eter, eteren ble tørket (natriumsulfat) og inndampet. Flashkolonnekromatografi på silisiumdioksydgel, ved eluering med diklormetan, ga produktet (1,2 g), MS (+ EI) 154 (M+) 1H NMR (CDC13) 7,07-7,16 (1H, m), 6,36-6,43 (1H, m), 4,62 (2H, s).
(b) 2-amino-3,6-difluorbenzamidoksim
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten i eksempel A, trinn (a) til oppnåelse av et fast stoff (1,15 g), MS (+ EI) 187 (M+), 1H NMR (CDC13) 6,9 (1H, s), 6,9 (1H, ddd), 6,36 (1H, ddd), 5,15 (4H, s).
(c) 2-amino-3,6-difluorbenzamidindihydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten i eksempel A, trinn (b) til oppnåelse av et fast stoff (1,12 g), MS (+ CI) 172 ([M + H]+), 1H NMR (d6-DMSO) 9,48 (2H, s), 9,16 (2H, s), 7,25 (1H, ddd), 6,46 (1H, dt), 6,00 (2H, s).
EKSEMPEL H
2-amino-4,6-difluorbenzamidindihydroklorid
(a) 2-amino-4,6-dilfuorbenzonitril
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten i eksempel G, trinn (a) til oppnåelse av et orangefarget fast stoff (1,5 g), MS (APCI-) 153 (M - H), 1H NMR (CDCb) 6,18-6,29 (2H, m), 4,70 (1H, s), 4,48 (1H, s).
(b) 2-amino-4,6-difluorbenzamidioksim
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten i eksempel A, trinn (a) til oppnåelse av et fast stoff, MS (+ CI) 188 ([M + H]+), 1H NMR (CDC13) 6,33 (1H, s), 6,10-6,22 (2H, m), 5,17 (2H, s), 5,07 (2H, s).
(c) 2-amino-4,6-diflourbenzamidindihydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten i eksempel A, trinn (b) til oppnåelse av et hvitt fast stoff (0,64 g), MS (+ CI) 172 ([M + H]+), 1H NMR (d6-DMSO) 9,40 (2H, s), 9,11 (2H, s), 6,49 (1H, dt), 6,36 (1H, d), 5,01 (2H, s).
EKSEMPEL I
2-amino-3-klor-6-fluorbenzamidinhydroklorid
(a) 3-klor-2,6-difluorbenzaldehyd
n-butyllitium (1,43 m i heksan, 20,2 mmol, 14,1 ml) ble tilsatt dråpevis ved 0°C til en oppløsning av diisopropylamin (2,91 ml, 22,2 mmol) i THF (80 ml). Etter 30 min ved 0°C ble oppløsningen avkjølt til -78*C og l-klor-2,4-difluorbenzen (3 g, 20,2 mmol) i THF (10 ml) ble tilsatt dråpevis. Etter 30 min ble 4-formylmorfolin (4,1 ml) tilsatt og blandingen oppvarmet til romtemperatur over 1 time, fortynnet med 1 N HC1, ekstrahert to ganger med etylacetat, ekstraktene ble vasket med saltoppløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet og dette ga en mobil gul olje (2,2 g) MS (+ EI)
178/177/176/175 (M+), 1HNMR (CDC13) 10,34 (1H, m) 7,66-7,60 (2H, m), 7,00 (1H, dt, J6,9Hs, 1,2 Hz).
(b) 3-klor-2,6-difluorbenzonitril
En suspensjon av 3-klor-2,6-difluorbenzaldehyd (2,10 g, 11,9 mmol) og hydroksylamin-O-sulfonsyre (1,9 g, 17 mmol) i vann (60 ml) ble oppvarmet ved 80°C i 16 timer, avkjølt, ekstrahert to ganger med etylacetat, ekstraktene ble vasket med saltoppløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet og dette ga produktet som et gult fast stoff (2,1 g), MS (+ EI) 175/173 (M+); 1H NMR (CDC13) 7,39 (1H, dd, J 5,7, 9,0 Hz), 6,46 (1H, dd, J 8,4, 9,0 Hz), 4,95 (2H, br, s).
(c) 2-amino-3-klor-6-fluorbenzonitril
Vandig ammoniakk (d 0,880, 2 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 3-klor-2,6-difluor-benzonitril (1,93 g, 11,1 mmol) i acetonitril (10 ml) og blandingen ble oppvarmet til 60* C i 16 timer. Den resulterende brune oppløsning ble inndampet og renset ved flashkromatografi ved eluering med 5 % etylacetat/heksan, idet gradienten ble øket til 20 % etylacetat/ heksan og dette ga et hvitt fast stoff (410 mg), MS (+ EI) 173/171 (M+); 1 H NMR
(CDCI3) 7,39 (1H, dd, J 5,7, 9,0 Hz), 6,46 (1H, t, J 8,7 Hz), 4,95 (2H, br, s).
(d) 2-amino-3-klor-6-fluorbenzamidoksim
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 2-amino-3-klor-6-fluorbenzonitril ved fremgangsmåten i eksempel A, trinn (a) til oppnåelse av et hvitt fast stoff, MS (+ CI) 206/204
([M + H]+), 1H NMR (de-DMSO) 9,61 (1H, s), 7,27 (1H, dd, J 5,4, 8,7 Hz), 6,45 (1H, dd, J 9,0, 9,6 Hz), 5,93 (2H, s), 5,57 (2H, s).
(e) 2-amino-3-klor-6-fluorbenzamidindihydrokIprid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 2-amino-3-klor-6-fluorbenzamidoksim ved fremgangsmåten i eksempel A, trinn (b) til oppnåelse av et gråhvitt fast stoff, MS (+ CI) 190/188 ([M + H]+), 1H NMR (d6-DMSO) 9,52 (2H, s), 9,26 (2H, s), 7,47 (1H, dd, J 6,0, 9,0 Hz), 6,57 (1H, t, J 9,0 Hz), 6,07 (1H, br, s), 3,56 (2H, br, s).
EKSEMPEL J
2-(metylamino)benzamidindihydroklorid
(a) (N-(2-cyanofenyl)-2,2,2-trifluoracetamid
Trifluoreddiksyreanhydrid (5,9 ml, 0,04 mol) ble tilsatt til 2-aminobenzonitril (5 g, 0,04 - mol) i diklormetan (200 ml) og omrørt i 16 timer. Diklormetan (200 ml) ble tilsatt og oppløsningen vasket med saltoppløsning, tørket (natriumsulfat) og inndampet og dette ga produktet som et hvitt fast stoff (8 g), MS (EI) 214 (M+), 1H NMR (CDC13) 8,35 (2H, d), 7,71 (1H, s), 7,71 (1H, dd), 7,36 (1H, dd). (b) N-(2-cyanofenyl)-2,2,2-trifluor-N-metylacetamid
N-(2-cyanofenyl)-2,2,2-trifluoracetamid (3 g, 0,014 mol) ble tilsatt til natriumhydrid
(60 % i olje, 0,62 g, 0,026 mol) i THF (40 ml) under nitrogen og omrørt i 4 timer. Metyliodid (8,7 ml, 0,14 mol) ble tilsatt og omrøring fortsatt natten over. Blandingen ble helt på saltoppløsning og ekstrahert med etylacetat, tørket over natriumsulfat og inndampet og dette ga produktet (3 g), MS (+ EI) 228 (M+), 1H NMR (CDC13) 7,8 (1H, d), 7,7 (1H, dd), 7,4 (1H, dd), 7,4 (1H, d), 3,43 (3H, s).
(c) 2-(metylamino)benzonitril
N-(2-cyanofenyl)-2,2,2-trifluor-N-metylacetamid (3 g, 0,01 mol) ble oppløst i natriumbikarbonat/vann/etanolblanding, tilbakeløpskokt i 5 timer og inndampet. Vann ble tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat, tørket over natriumsulfat og inndampet og dette ga produktet (2,5 g). MS (+ EI) 132 (M+), 1H NMR (CDCfe) 7,45 (2H, t), 6,69 (1H, d), 6,62 (1H, t), 6,19 (1H, s), 2,76 (3H, d).
(d) 2-(metylamino)benzamidoksim
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten i eksempel A, trinn (a) til oppnåelse av en brun olje (1,4 g), MS (+ EI) 166 ([M + H]+), 1H NMR (CDC13) 7,44 (2H, t), 7,16 (1H, t), 6,6 (2H, t), 5,78 (1H, d), 2,78 (3H, d).
(e) 2-(metylamino)benzamidindihydrokIorid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten i eksempel A, trinn (b) til oppnåelse av et fast stoff (1,14 g), MS (+ EI) 149 (M+).
EKSEMPEL K
2-fluor-6-(metylamino)benzamidindihydroklorid
(a) N-(2-cyano-3-fluorfenyl)-2,2,2-trilfuoracetamid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten i eksempel J, trinn (a) til oppnåelse av et hvitt fast stoff (10,6 g) smp 134-136°C.
(b) N-(2-cyano-3-lfuorfenyl)-2,2,2-trifluor-N-metylacetamid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten i eksempel J, trinn (b) til oppnåelse av et urent brunt fast stoff (7,3 g) som ble benyttet i uren tilstand, MS (+ EI) inneholder 246 (M+).
(c) 2-fluor-6-(metylamino)benzonitriI
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten i eksempel J, trinn (c til oppnåelse av fargeløse plater (2,0 g), MS (+ EI) 150 (M+), 1H NMR (CDC13) 7,35 (1H, q), 6,42 (2H, m), 4,74 (1H, s), 2,94 (3H, d).
(d) 2-fluor-6-(metylamino)benzamidoksim
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten i eksempel A, trinn (a) til oppnåelse av et voksaktig fast stoff (1,0 g), MS (+ EI) 183 (M+), 1H NMR (CDC13) 7,18 (1H, q), 6,39 (2H, m), 5,07 (1H, d), 5,07 (1H, s), 2,82 (3H, s).
(e) 2-fluor-6-(metylamino)benzamidindihydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten i eksempel A, trinn (b) til oppnåelse av fargeløse plater (1,1 g), MS (+ CI) 168 ([M + H]+), 1H NMR (d6-DMSO) 9,48 (2H, s), 9,38 (2H, s), 7,36 (1H, q), 6,51 (2H, m), 2,73 (3H, s).
EKSEMPEL I
2-(2-azitoetyl)benzaIdehydetylenacetal
(a) 2-vinylbenzaldehydetyIacetal
En blanding av 2-vinylbenzaldehyd (2,9 g, 22 mmol) og trimetylsilylklorid (11 ml) i etylenglykol (95 ml) ble omrørt i 16 timer, fortynnet med mettet natriumbikarbonatopp-løsning, ekstrahert med eter, tørket over natriumsulfat og inndampet hvilket ga en fargeløs olje (2,7 g), MS (+ EI) 176 (M+), 1H NMR (CDC13) 7,57 (1H, m), 7,53 (1H, dd, J 1,5, 7,5 Hz), 7,36-7,30 (2H, m), 7,14 (1H, dd, J 11, 17,4 Hz), 6,04 (1H, s), 5,69 (1H, dd, J 1,3, 17,4 Hz), 5,34 (1H, dd, J 1,3, 11,0 Hz), 4,18-4,04 (2H, m), 3,77-3,65 (2H, m).
(b) 2-(2-hydroksyetyl)benzaldehydetyIenacetal
Boran-dimetylsulfid-kompleks (2,0 m i THF, 7,67 ml, 15,3 mmol) ble tilsatt dråpevis til 2-vinylbenzaldehydetylenacetal (2,7 g, 15,3 mmol) i THF (80 ml) ved 0'C. Omrøring ble fortsatt ved romtemperatur i 4 timer, avkjøling ble foretatt til 0°C og 10 % vandig natriumhydroksyd (3 ml) tilsatt dråpevis, fulgt av hydrogenperoksyd (30 volum-%, 1,8 ml). Etter 1 time ved romtemperatur ble blandingen fortynnet med vann, ekstrahert med etylacetat, tørket over natriumsulfat og inndampet og dette ga en fargeløs viskøs gummi (2,2 g), MS (+ EI) 194 (M+), 1H NMR (CDC13) 7,48 (1H, d, J 6 Hz), 7,3-7,1 (3H, m), 5,91 (1H, s), 4,1-3,9 (4H, m), 3,78 (2H, t, 6,5 Hz), 2,93 (2H, t, J 6,5 Hz).
(c) 2-(2-(4-metylfenylsfonyloksy)etyI)benzaldehydetylenacetal
p-toluensulfonylklorid (4,4 g, 23 mmol) ble dråpevis til en oppløsning av 2-(2-hydroksy) etyl)benzaldehydetylenacetal (4,47 g, 23 mmol) i pyridin (50 ml) og blandingen hensatt ved 0°C i 16 timer, fortynnet med vann, ekstrahert to ganger med eter, ekstraktene ble vasket to ganger med iskald 4 N vandig HC1, fulgt av mettet natriumbikarbonat, tørket
over natriumsulfat og inndampet og dette ga produktet som en fargeløs gummi (2,4 g), MS (+ FAB) 349 ([M + H]+), 1H NMR (CDC13) 7,72 (2H, d, J 7 Hz), 7,53-7,23 (5H, m), 7,14-7,12 (1H, m), 5,82 (1H, s), 4,29-4,16 (2H, m), 4,1-3,95 (4H, m), 3,11 (2H, d, J 6,3 Hz), 2,56 (3H, s).
(d) 2-(2-azitoetyl)benzaldehydetylacetal
En oppløsning av 2-(2-(4-metylfenylsulfonyloksy)etyl)benzaldehydetylenacetal (1,43 g, 4,10 mmol) og natriumazid (0,53 g, 8,2 mmol) i DMSO (20 ml) ble omrørt i 16 timer, fortynnet med vann, ekstrahert tre ganger med eter, vasket med saltoppløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet og dette ga produktet som en gul olje (0,86 g), MS
(+ EI) 190 ([M + H]+), 1H NMR (d6-DMSO) 7,53-7,25 (4H, m), 5,92 (1H, s), 4,19-3,95 (4H, m), 3,53 (2H, t, J 7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J 7,2 Hz).
EKSEMPEL M
Etyl-N-(4,4-dietoksybutyl)karbamat
Etylklorformiat (0,3 ml, 3,1 mmol) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 4-amino-butanaldietylacetal (0,5 ml, 2,9 mmol) og pyridin (0,28 ml, 3,5 mmol) i diklormetan (10 ml) ved 5<*>C. Blandingen ble omrørt i 30 min. Vann ble tilsatt og blandingen ekstrahert med eter. Eteren ble tørket (natriumsulfat) og inndampet og dette ga produktet som en gul olje, MS (+ EI) 232 ([M + H]+), 1H NMR (CDC13) 4,69 (1H, s), 4,4 (1H, t), 4,00 (2H, q), 3,5-3,65 (2H, m), 3,35-3,5 (2H, m), 3,05-3,15 (2H, m), 1,5-1,6 (4H, m), 1,1-1,2 (9H, m).
EKSEMPEL N
Etyl N-(3,3-dietoksypropyl)karbamat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten i eksempel M, MS (+ EI) 174 ([M - OEt]+), lHNMR (CDCI3) 5,05 (1H, s), 4,55 (1H, t), 4,05-4,15 (2H, m), 3,6-3,72 (2H, m), 3,45-3,57 (2H, m), 3,2-3,32 (2H, m), 1,28-1,38 (2H, m), 1,2-1,3 (9H, m).
EKSEMPEL O
Etyl N-(2,2-dimetoksyetyl)karbamat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten i eksempel M, MS (+ EI) 174 ([M - OEt]+), 1H NMR (CDC13) 4,84 (1H, s), 4,38 (1H, t), 4,11 (2H, q), 3,6 (6H, s), 3,32 (2H, t), 1,25 (3H, t).
EKSEMPEL Å
Etyl-2-formyl-lH-pyrrol-l-karboksylat
2-pyrrolkarboksaldehyd (1,0 g, 10,5 mmol) ble tilsatt til natriumhydrid (50 % i olje, 0,5 g, 10,5 mmol) i DMF ved 0"C. Omrøring ble foretatt ved romtemperatur i 1 time, etylklorformiat (1,0 ml, 10,5 mmol) tilsatt og omrørt i 20 timer. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med eter. Eteren ble tørket (natriumsulfat) og dette ga produktet som et fast stoff, smp 218-220°C.
EKSEMPEL Q
Ety 1-3-formyl-1 H-py rrol-1 -kar boksy lat
2,5-dimetoksy-3-tetrahydrofurankarboksaldehyd (2,0 g, 12 mmol) og uretan (1,1 g, 12 mmol) ble tilbakeløpskokt i eddiksyre (20 ml) i 1 time. Oppløsningen ble avkjølt, fortynnet med vann, ekstrahert tre ganger med eter, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Rensing ved flashkromatografi på silisiumdioksyd ved eluering med 20 % etylacetat/heksan ga produktet som en olje (0,25 g), MS (+ EI) 167 (M+).
EKSEMPEL R
Etyl-3-oksypyrrolidin-l-karboksylat
(a) EtyI-3-hydroksypyrrolidin-l-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten i eksempel M (ved bruk av DMAP og ikke pyridin), MS (+ EI) 159 (M+), 1H NMR (d6-DMSO) 4,92 (1H, t), 4,23 (1H, s), 4,00 (2H, q), 3,25-3,4 (3H, m), 3,15 (1H, d), 1,70-1,95 (2H, m), 1,17 (3H, t).
(b) Etyl 3-oksopyrrolidin-l-karboksylat
Til alkoholen ovenfor (0,43 mg, 2,7 mmol) i eter (12 ml) ved 0°C ble Jones-reagens tilsatt porsjonsvis inntil ingen alkohol var tilbake. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble tørket (natriumsulfat) og inndampet og dette ga produktet, MS (+ EI) 157 (M+), 1H NMR (CDC13), rotamerer) 4,39 (1H, q), 4,1-4,25 -
(3H, m), 3,96 (1H, t), 3,7-3,9 (5H, m), 3,3-3,6 (2H, m), 2,5-2,7 (4H, m), 1,2-1,4 (6H, m).
EKSEMPEL S
l-(l-oksobutyl)-4-piperidonetylenketal
Butyrylklorid (0,53 g, 5 mmol) i tørr diklormetan (5 ml) ble tilsatt dråpevis under omrøring til 4-piperidonetylenketal (0,72 g, 5 mmol) og pyridin (0,5 ml) i tørr diklormetan (10 ml). Oppløsningen ble omrørt ved 20°C natten over, deretter vasket suksessivt med fortynnet HC1, mettet natriumbikarbonatoppløsning og vann og tørket (natriumsulfat). Inndampning av oppløsningsmidlet ga produktet som en klar sirup (0,66 g), MS (+ EI) 213 (M+), 1H NMR (CDC13) 3,98 (4H, s), 3,70 (2H, t), 3,53 (2H, t), 2,33 (2H, t), 1,61-1,83 (6H, m), 0,97 (3H, t).
EKSEMPEL T
l-(4-metylbenzoyl)-4-piperidinetylenketal
Til en oppløsning av 4-piperidonetylenketal (1,43 g, 10 mmol) og trietylamin (10 mmol, 1,4 ml) ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 4-metylbenzoylklorid (1,55 g, 10 mmol) i etylacetat (20 ml) og blandingen omrørt i 2 timer. Blandingen ble vasket to ganger med vann fulgt av saltoppløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet og dette ga et gråhvitt fast stoff, smp 59-6 f C.
EKSEMPEL U
Følgende forbindelser ble fremstilt fra 4-piperidonetylenketal og det passende acylkloridet ved fremgangsmåten i eksempel T:
(a) l-(4-metoksybenzoyl)-4-piperidonetylenketal, fargeløst fast stoff; smp 58-59<*>C. (b) l-(4-cyanobenzoyl)-4-piperidonetylenketal, gråhvitt fast stoff; smp 122-123°C (c) l-(4-nitrobenzoyl)-4-piperidonetylenketal, blekgult fast stoff, smp 120-121°C. (d) l-(2-furylkarbonyl)-4-piperidonetylenketal, fargeløst fast stoff; smp 78-79°C. (e) l-(4-etylbenzoyl)-4-piperidonetylenketal, blekgul olje; MS (+ EI) 275 (M+). (f) l-(4-klorbenzoyl)-4-piperidonetylenketal, gråhvitt fast stff; smp 106-107°C. (g) l-(2-nitrobenzoyl)-4-piperidonetylenketal, blekgult fast stoff; smp 78-79°C. (h) l-(3-nitrobenzoyl)-4-piperidonetylenketal, blekgult fast stoff; smp 129-130<*>C. (i) l-(2-metylbenzoyl)-4-piperidonetylenketal, fargeløs olje; MS (+ EI) 261 (M+).
(j) l-(3-metylbenzoyl)-4-piperidonetylenketal, orangefarget olje; MS (+ EI) 261
(M+).
(k) l-(2-tienylkarbonyl)-4-piperidonetylenketal, gult fast stoff; smp 97-99'C.
(1) l-(4-acetoksybenzoyl)-4-piperidonetyIenketal, beigefarget fast stoff; MS
(+ EI) 305 (M+).
(m) l-(3-acetoksybenzoyl)-4-piperidonetylenketal, beigefarget fast stoff; MS (+ EI) 305 (M+).
(n) l-(5-isoksazolylkarbonyI)-4-piperidonetylenketal, gult fast stoff; MS (+ EI) 238 (M+).
EKSEMPEL V
l-(5-brom-2-furylkarbonyl)-4-piperiodnetylenketal
l,r-karbonyldiimidazol (356 mg, 2,2 mmol) ble tilsatt til 5-bromfuronsyre (383 mg, 2
mmol) i DMF (6 ml) og oppløsningen omrørt ved romtemperatur i 30 min. 4-piperidonetylenketal (0,26 ml, 2 mmol) ble tilsatt dråpevis og omrøring ble fortsatt i 30 min. Opp--løsningen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstraktene ble vasket med saltoppløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet og dette ga et hvitt fast stoff (614 mg), MS (+ EI) 317/315 (M+).
EKSEMPEL W
Følgende forbindelser ble fremstilt fra 4-piperidonetylenketal og den passende karboksyl-syren ved fremgangsmåten i eksempel V: (a) l-(4-(l,2,3-tiadiazol-4-yl)benzoyl)-4-piperidonetylenketal, hvitt fast stoff; MS (+ EI) 331. (b) l-(4-(brombenzoyI)-4-piperidonetylenketal, fargeløs olje; MS (+ EI) 327/325. (c) l-(4-(iodbenzoyl)-4-piperidonetylenketal, gråhvitt fast stoff; smp 109-111°C. (d) l-(4-(trifluormetyl)benzoyl)-4-piperidonetylenketal, gråhvitt fast stoff; smp 93-94"C. (e) l-(4-(metansulfonyl)benzoyI)-4-piperiodnetylenketal, gråhvitt fast stoff; NS (+ EI) 325 (M+).
(f) l-(4-fluorbenzoyl)-piperidonetylenketal, gråhvitt fast stoff; smp 74-75'C.
(g) l-([l,l'-bifenyl]-4-yIkarbonyl)-4-piperidonetylenketal, gråhvitt fast stoff; smp 138-139°C. (h) l-(4-(aminosulfonyl)benzoyl)-4-piperidonetylenketal, gråhvitt fast stoff; smp 228-230'C. (i) l-(3-pyridyIkarbonyl)-4-piperidonetylenketal, gråhvitt fast stoff; smp 93-94'C. (j) l-(5-klor-2-tienylkarbonyl)-4-piperidonetylenketal, gul olje; MS (+ EI) 287/289 (M+). (k) l-(3-amino-4-klorbenzoyl)-4-piperidonetylenketal, gråhvitt fast stoff; smp 139-140'C. (1) Metyl-4-(4-oksopiperidinokarbonyl)benzoatetylenketal, hvitt fast stoff; MS (+ EI) 305 (M+).
(m) l-(4-(lH-pyrrol-l-yl)benzoy!)-4-piperidonetylenketal, beige fast stoff; MS (+ EI)312(M+)
(n) l-(6-klor-3-pyridylkarbonyl-4-piperidonetylenketal, blekgult fast stoff; MS (+ EI) 282 (M+).
(o) l-(5-brom-3-tienylkarbonyl)-4-piperidonetylenketal, fargeløs olje; MS (+ EI) 353 (M+).
(p) l-(4-(fenylmetoksy)benzoyl)-4-piperidonetylenketal, fargeløs olje; MS (+ EI) 353 (M+).
(q) l-(4-(4,4-dimetyloksazolin-2-yl)benzoyl-l-piperidonetylenketal, gult fast stoff; MS (+ F AB) 345 ([M + H]+).
(r) l-(2-pyridylkarbonyl)-4-piperidonetylenketal, blekgrønn olje; MS (+ EI) 248
(M+).
(s) l-(4-pyridylkarbonyI)-4-piperidonetylenketal, blekgrønn olje; MS (+ EI) 248
(M+).
(t) l-(3-pyridazinylkarbonyl)-4-piperidonetylenketal, gråhvitt pulver; MS (+ EI) 249 (M+).
(u) l-(3,5-dimety!benzoyl)-4-piperidonetyIenketaI, fargeløs olje; MS (+ EI) 275
(M+).
(v) l-(3-fluor-4-metylbenzoyl)-4-piperidonetylenketal, hvitt pulver, smp 85,5-88'C.
(w) l-(3,5-difluorbenzoyl)-4-piperidonetylenketal, hvitt pulver, smp 95-97°C.
(x) l-(3,4-dikIorbenzoyl)-4-piperidonetylenketal, fargeløst fast stoff; MS (+ EI) 315 (M+).
(y) l-(4-brom-2-tienylkarbonyI)-4-piperidonetylenketal, fargeløs olje; MS (+ EI) 333/331 (M+).
(z) l-(5-benzofuroksanylkarbonyl)-4-piperidonetylenketal, gul gummi; MS (+ EI) 305 (M+).
(aa) l-(2-pyrazinkarbonyl)-4-piperidonetylenketal, fargeløst fast stoff, MS (+ EI) 249 (M+).
(bb) l-(4-(trifluormetoksy)benzoyI)-4-piperidonetylenketal, fargeløs viskøs olje, MS (+EI)331 (M+). (cc) l-(5-(l,3-benzodioksoIyl)karbonyI)-4-piperidonetylenketal, blekgul gummi; MS(+EI) 291 (M+). (dd) l-((l,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-5-yI)karbonyl)-4-piperidonetylenketal, hvit fast stoff, MS (+ EI) 316 (M+).
(ee) l-(3-tienylkarbonyl)-4-piperidonetylenketal, fargeløs olje, MS (+ CI) 254 ([M
+ H]+).
(ff) l-(5-metyl-2-pyrazinylkarbonyl)-4-piperidonetylenketal, fargeløs viskøs olje, MS (+ EI) 263 (M+).
(gg) l-(6-kinolyI)karbonyl)-4-piperidonetylenketal, hvitt fast stoff, MS (+ CI) 299
([M + H]+).
(hh) l-(4-etynylbenzoyl)-4-piperidonetylenketaI, blekt orangefarget fast stoff, MS (+EI) 271 (M+).
(ii) l-(4-fenoksybutanoyI)-4-piperidonetylenketal, fargeløs olje, MS (+ CI) 306
([M + H]+).
(jj) l-(2-tiazolylkarbonyI)-4-piperidonetylenketal, gult fast stoff, MS (+ CI) 255
([M + H]+).
(kk) l-(((2-trifluormetyl)fenyl)acetyl)-4-piperidonetylenketal, blekgult fast stoff, smp 65-67'C. (11) l-(l-metyl-2-pyrrolylkarbonyl)-4-piperidonetylenketal, brun olje, MS (+ EI) 250 (M+).
(mm) l-(2-(5-metyItienylkarbonyl))-4-piperidonetyIenketal, gul olje, MS (+ CI) 268
W + H]+).
(nn) l-(2-fluorbenzoyl)-4-piperidonetylenketal, fargeløst fast stoff, smp 90-92'C.
(oo) l-(3-isoksazolylkarbonyl)-4-piperidonetylenketal, blekgul olje, MS (+ EI) 238
(M+).
(pp) l-(2-(3-brom-2-tienyl))-5-tiazolylkarboyl))-4-piperidonetylenketal, gult fast stoff, MS (+ CI) 239 ([M + H]+).
(qq) l-(2-naftylkarbonyl)-4-piperidonety!enketal, smp 96-98°C.
(rr) l-(4-klor-3-iodbenzoyl)-4-piperidonetylenketal, MS (+ EI) 407/409 (M+)
(ss) l-(4-etylbenzoyl)-4-piperidonetylenketal, fargeløs olje, MS (+EI) 275 (M+).
(tt) l-(4-propyIbenzoyl)-4-piperidonetylenketal, fargeløs olje, MS (+ EI) 289
(M+).
(uu) l-(4-butylbenzoyI)-4-piperidonetylenketal, fargeløs olje, MS (+ EI) 303 (M+).
(w) l-(4-isotiazolylkarbonyl)-4-piperidonetylenketal, blekbrun olje, MS (+ CI) 255 [(M + H)+].
(ww) l-(l,2,3-tiadiazol-4-ylkarbonyl)-4-piperidonetylenketal, blekgult fast stoff, MS (+ EI) 255 (M+).
(xx) l-(2-benzo[b]tienylkarbonyl)-4-piperidonetylenketal, blekt orangefarget fast stoff, smp 103-104'C.
(yy) l-(5-etyl-2-tienylkarbonyl)-4-piperidonetylenketal, (dette ble fremstilt fra 5-etyltiofen-2-karboksylsyre: D.W. Knitght og A P. Nott, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1983, 791) gul olje, MS (+ CI) 282 ([M + H]+).
(zz) l-(5-brom-2-tienylkarbonyl)-4-piperidonetylenketal, blekgult fast stoff smp 92-94'C.
EKSEMPEL X
l-(2,2,2-trifluoracetyl)-4-piperidonetylenketal
Trifluoreddiksyreanhydrid (1,47 g, 7,0 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 4-piperidonetylenketal (1,0 g, 7,0 mmol) i acetonitril (20 ml) og omrørt i 4 timer. Vann ble tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat, det organiske laget ble tørket over natriumsulfat og inndampet og dette ga produktet. MS (+ EI) 239, 1H NMR (CDC13) 399 (s, 4H), 3,79 (2H, dd), 3,67 (2H, dd), 1,77 (4H, dd).
EKSEMPEL Y
l-(4-cyano-3-metyIbenzoyl)-4-piperidonetylenketal
(a) 4-cyano-3-metylbenzosyre
n-butyllitium (1,38 m i heksan, 5,54 ml, 7,65 mmol) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 2-metyl-4-brombenzonitril (1,5 g, 7,65 mmol) i THF (40 ml) ved -100'C. Den resulterende mørke røde oppløsning ble omrørt i 5 min, forsiktig tilsatt fast karbondioksyd og oppvarmet til romtemperatur. Oppløsningen ble fortynnet med 10 % vandig
natriumhydroksyd og ekstrahert med etylacetat. Det vandige laget ble surgjort med iskald 4 N vandig HC1, ekstrahert med diklormetan og ekstraktene tørket over natriumsulfat og inndampet og dette ga et hvitt fast stoff (880 mg), MS (+ EI) 233 ([M - TMSJ+), lHNMR(d6-DMSO) 13,50 (1H, br, s), 8,00 (1H, s), 7,92-7,86 (2H, m), 2,55 (3H, s).
(b) l-(4-cyano-3-metylbenzoyl)-4-piperidonetylenketal
Denne forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel V, gråhvitt fast stoff, MS (+ EI) 286 (M+).
EKSEMPEL Z
l-(4-cyano-3-fluorbenzoyl)-4-piperidonetylenketal
Ved bruk av fremgangsmåten i eksempel Y ble følgende forbindelser fremstilt.
(a) 4-cyano-3-fluorbenzosyre, MS (+EI) 165 (M+), 1H NMR (CDC13) 8,04 (1H, d, J 10,2 Hz), 7,97 (1H, d, J 10,2 Hz), 7,78 (1H, dd, J 6,2, 8,0 Hz). (b) l-(4-cyano-3-fluorbenzoyl)-4-piperidonetylenketal, voksaktig gult fast stoff, MS (+ EI) 290 (M+).
EKSEMPEL AA
N-(2-hydroksyfenyI)-4-(4-oksopiperidinokarbonyl)benzamidetylenketal
(a) 4-(4-oksopiperidin-l-ylkarbonyl)benzosyreetylenketal
En oppløsning av metyl 4-(4-oksopiperidinokarbonyl)benzoatetylenketal (1,5 g, 4,9 mmol) og litiumhydroksydmonohydrat (309 mg, 7,4 mmol) i THF/vann (1:1) (50 ml) ble omrørt i 18 timer, deretter surgjort med fortynnet HC1. Produktet ble ekstrahert i etylacetat og ekstraktene tørket over natriumsulfat og konsentrert og dette ga et hvitt fast stoff (1,4 g), MS (+ CI) 292 ([M + H]+), 1H NMR (CDC13) 8,10 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,45 (2H, d, J 8,3 Hz), 3,99 (4H, s), 3,86 (2H, br, s), 3,44 (2H, br, s), 1,81 (2H, br, s), 1,65 (2H, br, s).
(b) N-(2-hydroksyfenyl)-4-(4-oksopiperidinokarbonyl)benzamidetylenketal
En oppløsning av 4-(4-oksopiperidinokarbonyl)benzosyreetylenketal (291 mg, 1 mmol) i DMF (3 ml) ble behandlet med l,l'-karbonyldiimidazol (162 mg, 1 mmol) og omrørt i 30 min. 2-aminofenyl (109 mg, 1 mmol) ble tilsatt og omrøring fortsatt i 22 timer. Blandingen ble surgjort med fortynnet HC1, ekstrahert med etylacetat, vasket med salt-oppløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Resten ble renset ved - flashkolonnekromatografi på silisiumdioksyd ved eluering med etylacetat og dette ga et klart glassaktig materiale, MS (+ CI) 383 ([M + H]+).
EKSEMPEL BB
N-(4-metoksyfenyl)-4-(4-oksopiperidinokarbonyl)benzamidetylenketal
Denne ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel AA trinn (b) og et hvitt skum ble oppnådd. MS (+ CI) 397 ([M + H]+).
EKSEMPEL CC
l-(4-(2-tiazolyl)benzoyl)-4-piperidonetylenketal
En oppløsning av l-(4-brombenzoyl)-4-piperidonetylenketal (652 mg, 2 mmol) og trimetyl-2-tiazolylstannan (595 mg, 2,4 mmol) i avgasset toluen ble oppvarmet ved tilbakeløp med tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (200 mg, 0,17 mmol) i 16 timer. Blandingen ble avkjølt, filtrert gjennom celitt og inndampet. Resten ble renset ved flashkromatografi på silisiumdioksyd ved eluering med 50 % etylacetat/heksan og dette ga et hvitt fast stoff (480 mg), MS (+ CI) 331 [(M + H)+].
EKSEMPEL DD
l-(lH-pyrrol-2-ylkarbonyl)-4-piperidonetylenketal
(a) l-(lH-pyrrol-2-karbonyl)imidazol
En oppløsning av l-(t-butoksykarbonyl)pyrrol-2-karboksylsyre (W. Chen, M.P. Cava, Tetrahedron Lett. 1987, 28 6025) (2,34 g, 10 mmol) i DMF (20 ml) ble behandlet med l,l'-karbonyldiimidazol (1,62 g, 10 mmol). Etter 30 min ble 4-piperidonetylenketal 1,28 ml, 10 mmol) tilsatt dråpevis og omrøring fortsatt i 90 min. Blandingen ble fortynnet med vann, ekstrahert med etylacetat, vasket med vann og saltoppløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet. Resten ble renset ved flashkromatografi på silisiumdioksyd ved eluering med diklormetan/etylacetat (3:1, ved økning av gradienten til 1:1) hvilket ga et lysebrunt fast stoff (0,54 g), MS (+ CI) 162 ([M + H]+).
(b) l-(lH-pyrrol-2-ylkarbonyl)-4-piperidonetylenketal
En oppløsning av l-(lH-pyrrol-2-karbonyl)imidazol (0,54 g, 3,4 mmol) og 4-piperidonetylenketal (0,43 ml, 3,4 mmol) i THF (10 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Blandingen ble avkjølt og inndampet, fortynnet med etylacet, vasket med fortynnet HC1, tørket over natriumsulfat og inndampet hvilket ga et beigefarget fast stoff (0,56 g), MS (+ CI) 237 ([M + H]+), 1H NMR (CDC13) 9,47 (1H, br, s), 6,92 (1H, m), 6,53 (1H, m), 6,25 (1H, m), 4,00 (4H, s), 3,91 (4H, t, J 5,4 Hz), 1,78 (4H, t, J 5,8 Hz).
EKSEMPEL EE
l-(lH-imidazol-l-ylkarbonyl)-4-piperidonetylenketal
En oppløsning av 4-piperidonetylenketal (1,43 g, 10 mmol) og l,r-karbonyldiimidazol (1,62 g, 10 mmol) i diklormetan (35 ml) ble omrørt ved 20<*>C i 2 timer. Oppløsningen ble vasket med vann (50 ml) og den organiske fasen inndampet. Resten ble omkrystallisert fra toluen og dette ga tittelforbindelsen (1,85 g) som nåler, smp 126-128'C.
EKSEMPEL FF
3-(metyItio)propyl 4-piperidon-l-karbonksylatetylenketal
Til 3-(metyltio)-l-porpanol (1,3 g, 12,3 mmol) i acetonitril (50 ml) ble det tilsatt 1,1'-karbonyldiimidazol (2 g, 12,3 mmol) og den resulterende oppløsning ble omrørt i 5 timer. 4-piperidonetylenketal (1,77 g, 12,3 mmol) ble tilsatt og oppløsningen oppvarmet ved 60<*>C i 20 timer. Etter avkjøling ble oppløsningsmidlet inndampet og dette ga produktet, MS (+ EI) 275 (M+), 4,06 (2H, m), 3,9 (4H, s), 3,43 (4H, t), 2,51 (2H, t), 1,99 (3H, s), 1,84 (2H, m), 1,56 (4H, t).
EKSEMPEL GG
3-(metansulfonyl)propyI-4-piperidon-l-karboksylatetylenketal
Til 1-(3-(metyltio)propoksykarbonyl)-4-pipeirdinetylenketal (eksempel FF, lg, 3,6 mmol) i aceton (100 ml) og vann (10 ml) ble det tilsatt OXONE™ (12,9 g, 5,8 ekviv.)
og den resulterende blanding ble omrørt i 20 timer, deretter helt på 10 % vandig natrium-bisulfitt og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket (natriumsulfat) og inndampet og dette ga produktet, MS (+ CI) 308 ([M + H]+), 1H NMR (CDC13) 4,09 (2H, m), 3,9 (4H, s), 3,44 (4H, m), 3,16 (2H, m), 2,99 (3H, s), 2,00 (2H, m), 1,57 (4H, t).
EKSEMPEL HH
0- etyl-4-oksopiperidin-l-karbotioatetyIenketal
Natriumhypokloritt (1 m i 0,1 N NaOH, 13,3 mol) ble tilsatt til en oppløsning av 4-piperidonetylenketal (4,26 ml, 4,76 g, 3,33 mmol) og kaliumetylxantat (2,35 g, 14,7 mmol) i vann (100 ml) og omrørt i 30 min. Blandingen ble ekstrahert med eter, eterekstraktet ble vasket med HC1 (1 M), tørket (natriumsulfat) og inndampet og dette ga produktet, MS (+ EI) 231 (M+), 1H NMR (CDC13) 4,51 (2H, q), 4,19 (2H, dd), 3,99 (4H, s), 3,81 (2H, dd), 1,78 (2H, dd), 1,69 (2H, dd), 1,35 (3H, t).
EKSEMPEL H
1- (2-tienyl(iminometyl))-4-piperidonetylenketalhydroiodid
En oppløsning av S-metyl-2-tiofenkarboksimidhydroiodid (1,0 g, 3,5 mmol) (Fisons plc WO 95/05363) og 4-piperidonetylenketal (0,47 ml, 3,6 mmol) i acetonitril (10 ml) ble omrørt i 20 timer og inndampet. Flashkromatografi på silisiumdioksyd ved eluering med diklormetan/metanol (20:1) ga produktet som et hvitt fast stoff, smp 217-218°C.
EKSEMPEL JJ
4-oksopiperidin-l-karboksamidetylenketal
Trimetylsilylisocyanat (0,6 g, 0,7 ml, 5,2 mmol) ble tilsatt dråpevis med en sprøyte til en godt omrørt oppløsning av 4-piperidonetylenketal (0,71 g, 5 mmol) i tørr toluen (5 ml). Blandingen ble omrørt ved 20"C i 24 timer og deretter ble heksan (25 ml) tilsatt. Omrøring ble fortsatt i 1 time og i løpet av denne tiden utskilte det seg et hvitt fast stoff. Det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med heksan og tørket hvilket ga tittelforbindelsen (0,45 g), smp 201-203°C.
EKSEMPEL KK
l-(l-pyrrolidinyl)karbonyl)-4-piperidonetylenketal
(a) En oppløsning av l-(lH-imidazol-l-ylkarbonyl)-4-piperidonetylenketal (eksempel EE) (950 mg, 4 mmol) og benzylbromid (510 mg, 4 mmol) i tørr acetonitril (10 ml) ble omrørt ved 20"C i 18 timer. Oppløsningsmidlet ble inndampet og resten triturert med eter hvilket ga det urene kvaternære saltet som et hydroskopisk fast stoff (1,35 g, 82 %). Dette ble opptatt i diklormetan (20 ml), behandlet med et lite overskudd pyrrolidin (0,25 g, 3,5 mmol) og holdt ved romtemperatur natten over. Oppløsningen ble vasket suksessivt med fortynnet HC1 og vann og tørket over magnesiumsulfat. Inndampning av oppløsningsmiddel ga tittelforbindelsen som en fargeløs sirup (0,7 g) som langsomt krystalliserte ved henstand til et voksaktig fast stoff, smp 61-64'C.
EKSEMPEL LL
N-etyl-4-oksopiperidin-l-karboksamidetylenketal
Etylisocyanat (0,85 ml, 0,76 g, 10,7 mmol) ble tilsatt dråpevis under omrøring til 4-piperidonetylenketal (1,43 g, 10 mmol) i tørr diklormetan (30 ml). Den resulterende blekgule oppløsningen ble omrørt ved 20°C i 24 timer og deretter inndampet hvilket ga et gult fast stoff. Triturering med eter ga tittelforbindelsen som et hvitt krystallinsk fast stoff (1,85 g), smp 120-122°C.
EKSEMPEL MM
(3-metyløl,2,4-oksadiazoI-5-yl)-4-piperidonetylenketal
3- metyl-5-triklormetyl-l,2,4-oksadiazol (Moussebois and Eloy, Heiv. Chim. Acta 1964, 47, 838) (1 g, 5 mmol) og 4-piperidonetylenketal (1,5 g, 10 mmol) i etanol (20 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp natten over. Oppløsningsmidlet ble inndampet og resten opptatt i diklormetan og filtrert. Filtratet ble vasket med fortynnet HC1, tørket over natriusulfat og inndampet og dette ga en blekgul olje (0,22 g). Syrevaskematerialet ble nøytralisert med fast natriumbikarbonat og ekstrahert med diklormetan. Inndampning ga ytterligere olje (0,17 g, totalt 0,39 g), MS (+ EI) 225 (M+).
EKSEMPEL NN
(2-tiazolyl)-4-piperidonetylenketal
4- piperidonetylenketal (2,0 ml, 16 mmol), 2-bromtiazol (2,68 g) og cesiumkarbonat (8,9
g) i DMF (20 ml) ble oppvarmet ved 90-100°C i 16 timer. Den avkjølte blandingen ble fortynnet med vann, ekstrahert to ganger med eter, eterlagene ble vasket med vann seks
ganger, tørket over natriumsulfat og inndampet. Resten ble renset ved flashkromatografi på silisiumdioksyd ved eluering med 50 % eter/heksan og dette ga tittelforbindelsen som en blekgul olje (2,2 g), MS (+ EI) 226 (M+), 1 H NMR (CDC13) 7,17 (1H, d, 3,6 Hz), 6,55 (1H, d, 3,6 Hz), 4,00 (4H, s), 3,65-3,61 (4H, m), 1,83-1,80 (4H, m).
EKSEMPEL OO
l-(4-nitrofenyI)sulfonyl-4-piperidonetylenketal
En oppløsning av 4-piperidonetylenketal (1,28 ml, 10 mmol) og trietylamin (1,4 mg, 10 mmol) i etylacetat (20 ml) ble behandlet med en dråpevis tilsetning med 4-nitrofenyl-sulfonylklorid (1,4 ml, 10 mmol) i etylacetat (20 ml) og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble vasket med vann, fortynnet HC1, mettet natriumbikarbonat-oppløsning og saltoppløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet og dette ga tittelforbindelsen som et fast stoff (2,8 g). MS (+ EI) 328 (M+), 1H NMR (CDC13) 8,38 (2H, d, J 8,8 Hz), 7,96 (2H, d, J 8,8 Hz), 3,90 (4H, s), 3,22 (4H, t, J 5,7 Hz), 1,80 (4H, t, J 5,7 Hz).
EKSEMPEL PP
Følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 00:
(a) l-(4-metoksyfenyl)sulfonyl-4-piperidonetyIenketal, gråhvitt fast stoff, MS
(+ EI) 313 (M+), 1H NMR (CDC13) 7,70 (2H, d, J 8,8 Hz), 6,99 (2H, d, J, 8,8 Hz), 3,90 (4H, s), 3,87 (3H, s), 3,13 (4H, t, J 5,6 Hz), 1,78 (4H, t, J 3,6 Hz). (b) l-metansulfonyl-4-piperidonetylenketal, blekgult voksaktig fast stoff.
EKSEMPEL QQ
l-((4-cyanofenyl)tioksometyl)-4-piperidonetylenketal
En oppløsning av l-(4-cyanobenzoyl)-4-piperidonetylenketal (1,00 g, 3,68 mmol) og Lawesson's reagens (1,2 g, 2,9 mmol) i dioksan (20 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 1 time, avkjølt og inndampet. Resten ble forhåndsabsorbert på silisiumdioksydgel og renset ved flashkromatografi ved eluering med 25 % etylacetat/heksan ved øking av gradienten til 40 % etylacetat/heksan, hvilket ga produktet som et gult fast stoff (353 mg), MS (+ EI) 288 (M+), lHNMR (CDCI3) 7,67 (2H, d, J 7 Hz), 7,36 (2H, d, J 7 Hz), 4,5-4,45 (2H, m), 4,06-3,98 (4H, m), 3,58 (2H, dd, J 6,42 Hz), 1,94 (2H, t, J 6 Hz), 1,69 (2H, t, J 6 Hz).
EKSEMPEL RR
l-(6-cyano-3-pyridyl)karbonyl)-4-piperidonetylenketal
En omrørt suspensjon av kobber (I) cyanid (0,66 g, 7,4 mmol) og l-(6-brom-3-pyridyl)karbonyl-4-piperidonetylenketal (2,2 g, 6,7 mmol, fremstilt som i eksempel V fra 6-brom-3-pyridinkarboksylsyre) i DMF (30 ml) ble oppvarmet ved 150°C i 3 timer. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med vann, ekstrahert med etylacetat, tørket over natriumsulfat og inndampet. Rensing ved flashkromatografi på silisiumdioksyd ved eluering med 20 % etylacetat/heksan ga et hvitt krystallinsk fast stoff (0,96 g, 52 %), smp 133-135°C.
EKSEMPEL SS
1- (5-tiazoly!karbonyl)-4-piperidonetylenketaI
(a) 5-tiazolkarboksylsyre
2- (trimetylsilyl)tiazol (2 g, 12,7 mmol) i eter (10 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av n-butyllitium (1,43 m i heksan, 9,33 ml) i eter (20 ml) i løpet av 20 min ved 78°C, ble omrørt i 1 time og tilsatt fast karbondioksyd. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av 16 timer, ble fortynnet med 10 % natriumhydroksyd og ekstrahert to ganger med etylacetat. Det vandige laget ble surgjort med iskald fortynnet HC1, ekstrahert med etylacetat, det organiske ekstraktet vasket med saltoppløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet og dette ga et blekgult fast stoff (870 mg), 1H NMR (de-DMSO) 13,58 (1H, br, s), 9,33 (1H, s), 8,45 (1H, s).
(b) l-(5-tiazolyIkarbonyI)-4-piperidonetylenketaI
Denne forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel V til oppnåelse av en gul olje, MS (+ CI) 255 ([M + H]+).
FREMSTILLING AV PRODUKTER
EKSEMPEL 1
l,2-dihydro-2-fenyl-4-kinazolinaminhydroklorid
En oppløsning av 2-aminobenzamidindihydroklorid (eksempel A) (1,0 g, 4,8 mmol) og benzaldehyd (0,48 ml, 5,8 mmol) i etanol (30 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Oppløsningen ble avkjølt og oppløsningsmidlet inndampet og dette ga en olje som ble renset ved flashkromatografi på aluminiumoksyd (Brockman 1, aktivert nøytral) ved bruk av diklormetan/metanol som elueringsmiddel hvilket ga et fast stoff som ble omkrystallisert fra isopropylalkohol til oppnåelse av tittelforbindelsen som et fast stoff (0,65 g), smp212-214°C.
Forbindelsene i eksempler 2-26 ble fremstilt fra 2-aminobenzamidindihydroklorid og et passende aldehyd eller keton ved fremgangsmåten i eksempel 1:
EKSEMPEL 2
l,2-dihydro-4-kinazolinaminhydroklorid
Fremstilt ved bruk av vandig formaldehyd; amorft fast stoff. MS (+ F AB) 148
([M + H]+), 1HNMR (de-DMSO) 9,70 (1H, s), 9,09 (1H, s), 8,88 (1H, s), 7,83 (1H, d), 7,46 (1H, dd), 7,40 (1H, s), 6,90 (1H, d), 6,84 (1H, dd), 4,55 (1H, s).
EKSEMPEL 3
l,2-dihydro-2-metyl-4-kinazolinaminhydroklorid
Fremstilt ved bruk av acetaldehyd; smp 210-212°C.
EKSEMPEL 4
2-etyl-l,2-dihydro-4-kinazolinaminhydroklorid
Fremstilt ved bruk av propionaldehyd; smp 139-141°C.
EKSEMPEL 5
2-cyklopropyl-l,2-dihydro-4-kinazolinaminhydroklorid
Fremstilt ved bruk av cyklopropankarboksaldehyd; smp 192-193°C.
EKSEMPEL 6
2-cyklobutyl-l,2-dihydro-4-kinazolinaminhydro klorid
Fremstilt ved bruk av cyklobutankarboksaldehyd; smp 200-202°C.
EKSEMPEL 7
2-cyklopentyI-l,2-dihydro-4-kinazolinaminhydroklorid
Fremstilt ved bruk av cyklopentankarboksaldehyd; smp 242-244°C (dekomp.)
EKSEMPEL 8
l,2-dihydro-2,2-dimetyl-4-kinazolinaminhydroklorid
Fremstilt ved bruk av aceton; smp 251-253°C.
EKSEMPEL 9
2-etyl-l,2-dihydro-2-metyl-4-kinazolinaminhydroklorid
Fremstilt ved bruk av 2-butanon; smp 113-115°C.
EKSEMPEL 10
l,2-dihydro-2-metyl-2-fenyl-4-kinazolinaminhydrokIorid
Fremstilt ved bruk av acetofenon; smp 155-157°C.
EKSEMPEL 11
2-(2-furyl)-l,2-dihydro-4-kinazolinaminhydroklorid
Fremstilt ved bruk av 2-furankarboksaldehyd; smp 239-240°C.
EKSEMPEL 12
l,2-dihydro-2-(2-tienyl)-4-kinazolinaminhydroklorid
Fremstilt ved bruk av 2-tiofenkarboksaldehyd; smp 243-245°C.
EKSEMPEL 13
l,2-dihydro-2-(4-pyridyl)-4-kinazolinaminhydroklorid
Fremstilt ved bruk av 4-pyridinkarboksaldehyd; smp 193-195°C.
EKSEMPEL 14
l,2-dihydro-2-(lH-imidazol-2-yl)-4-kinazolinamindihydroklorid Fremstilt ved bruk av lH-imidazol-2-karboksaldehyd; smp 168-170°C.
EKSEMPEL 15
l,2-dihydro-2-(2-tiazolyl)-4-kinazolinaminhydroklorid
Fremstilt ved bruk av 2-tiazolkarboksaldehyd; amorft fast stoff, MS (+ FAB) 231
([M + H]+), 1HNMR (d6-DMSO) 10,45 (1H, s), 9,08 (1H, s), 8,45 (1H, s), 7,87 (1H, d), 7,80 (1H, d), 7,74 (1H, d), 7,49 (1H, t), 6,96 (1H, d), 6,84 (1H, t), 6,39 (1H, s).
EKSEMPEL 16
2-(4-cyanofenyl)-l,2-dihydro-4-kinazoIinaminhydrokIorid
Fremstilt ved bruk av 4-cyanobenzaldehyd; smp 201-203°C.
EKSEMPEL 17
2-(4-dimetylaminofenyl)-l,2-dihydro-4-kinazolinaminhydroklorid Fremstilt ved bruk av 4-(dimetylamino)benzaldehyd; smp 213-215°C.
EKSEMPEL 18
l,2-dihydro-2-(4-nitrofenyl)-4-kinazolinaminhydrokIorid
Fremstilt ved bruk av 4-nitrobenzaldehyd; smp 223-225°C.
EKSEMPEL 19
2-(9-antracenyl)-l,2-dihydro-4-kinazoIinaminhydroklorid
Fremstilt ved bruk av antracen-9-karboksaldehyd; smp >250°C, MS (+ FAB) 324
([M + H]+).
EKSEMPEL 20
2-(4-amino-l,2-dihydrokinazoIin-2-yl)benzenmetanolhydroklorid Fremstilt ved bruk av 1,3-dihydroisobenzofuran-l-ol; smp 120°C (dekomp.)
EKSEMPEL 21
l,2-dihydro-2-2-(nitrofenyl)-4-kinazoIinaminhydroklorid
Fremstilt ved bruk av 2-nitrobenzaldehyd; MS (+ FAB) 269 ([M + H]+), 1H NMR (d6-DMSO) 10,00 (1H, s), 9,47 (1H, s), 8,95 (1H, s), 8,14 (1H, dd), 7,91 (1H, dd), 7,88 (1H, s), 7,79-7,84 (3H, m), 7,71 (1H, t), 7,48 (1H, t), 6,96 (1H, d), 6,86 (1H, d), 6,55 (1H, s).
EKSEMPEL 22
l,2-dihydro-2-(5-nitro-2-tienyl)-4-kinazolinaminhydroklorid Fremstilt ved bruk av 5-nitro-2-tiofenkarboksaldehyd; smp 215-217°C.
EKSEMPEL 23
Etyl 2-(4-amino-l,2-dihydrokinazolin-2-yI)-lH-pyrroll-karboksylathydroklorid
Fremstilt ved bruk av etyl-2-formylpyrrol-l-karboksylat (eksempel P); MS (+ FAB) 285 ([M + H]+), 1H NMR (dé-DMSO) 9,85 (1H, s), 9,31 (1H, s), 8,92 (1H, s), 7,88 (1H, d), 7,74 (1H, s), 7,48 (1H, t), 7,38 (1H, t), 7,00 (1H, d), 6,83 (1H, t), 6,45 (1H, s), 6,19 (2H, d), 4,44 (2H, q), 1,38 (3H, t).
EKSEMPEL 24
l,2-dihydro-2-(trimetyIsilyletynyI)-4-kinazolinaminhydroklorid
Fremstilt ved bruk av 3-(trimetylsilyl)propynal; MS (+ FAB) 244 [(M + H)+], 1H NMR (ds-DMSO) 7,7 (1H, d), 7,5 (1H, br, s), 7,35 (1H, dd), 6,82-6,7 (2H, dt), 5,64 (1H, s), 0,00 (9H, s).
EKSEMPEL 25
Spiro[cyklopentan-l,2'(l'H)kinazolin]-4'-aminhydroklorid
Fremstilt ved bruk av cyklopentanon; smp 208,5-210°C.
EKSEMPEL 26
Spiro[cykloheksan-l,2'(l'H)-kinazolin]-4l<->aminhydroklorid
Fremstilt ved bruk av cykloheksanon; smp 256-258°C.
Forbindelsene i eksempel 27 og 28 ble fremstilt fra 2-amino-6-klorbenzamidin-dihydroklorid (eksempel B) og passende aldehyder, ved bruk av fremgangsmåten i eksempel 1.
EKSEMPEL 27
5-klor-2-(2-furyl)-l,2-dihydro-4-kinazolinaminhydroklorid
Fremstilt ved bruk av 2-furaankarboksaldehyd; gule krystaller, smp 235-237°C.
EKSEMPEL 28
5-klor-l,2-dihydro-2-(2-tienyl)-4-kinazolinaminhydrokIorid
Fremstilt ved bruk av 2-tiofenylkarboksaldehyd; gule krystaller. MS (+ FAB) 264/266 ([M + H)+], 1H NMR (dg-DMSO) 8,60 (1H, s), 7,59 (1H, d), 7,46 (1H, t), 7,20 (1H, d), 7,06 (1H, dd), 6,98 (1H, s), 6,97 (1H, s), 6,22 (1H, s).
Forbindelsene i eksempler 29-44 ble fremstilt fra 2-amino-6-fluorbenzamidindihydro-klorid (eksempel C) og passende aldehyder eller ketoner ved bruk av fremgangsmåten i eksempel 1.
EKSEMPEL 29
5-fluor-l,2-dihydro-2-fenyl-4-kinazolinaminhydroklorid
Fremstilt ved bruk av benzaldehyd; smp 253-255°C.
EKSEMPEL 30
5-fluor-2-(2-furyl)-l,2-dihydro-4-kinazolinaminhydroklorid Fremstilt ved bruk av 2-furankarboksaldehyd; gule krystaller, smp 228-229°C.
EKSEMPEL 31
5-fluor-l,2-dihydro-2-(2-hydroksyfenyl)-4-kinazolinaminhydrokiorid Fremstilt ved bruk av salicylaldehyd; smp 240°C.
EKSEMPEL 32
5-fluor-l,2-dihydro-2-(3-hydroksyfenyl)-4-kinazoIinaminhydroklorid Fremstilt ved bruk av 3-hydroksybenzaldehyd; smp 235-237°C (dekomp).
EKSEMPEL 33
5-fluor-l,2-dihydro-2-(4-hydroksyfenyl)-4-kinazolinaminhydroklorid Fremstilt ved bruk av 4-hydroksybenzaldehyd; smp 270-272°C.
EKSEMPEL 34
Etyl 3-(4-amino-5-lfuor-l,2-dihydrokinazoIin-2-yl)-lH-pyrrol-l-karboksylat-hydroklorid
Fremstilt ved bruk av etyl 3-formylpyrrol-l-karboksylat (eksempel Q); smp 165-167°C.
EKSEMPEL 35
5-fluor-l,2-dihydro-2-(2-tienyl)-4-kinazolinaminhydroklorid Fremstilt ved bruk av 2-tiofenkarboksaldehyd; smp 204-205°C.
EKSEMPEL 36
5-fluor- l,2-dihydro-2-(2-tiazolyl)-4-kinazolinaminhydro klorid Fremstilt ved bruk av 2-tiazolkarboksaldehyd; smp 191-192°C.
EKSEMPEL 37
5-fluor-2-(4-fluorfenyl)-l,2-dihydro-4-kinazoIinaminhydroklorid Fremstilt ved bruk av 4-fluorbenzaldehyd; smp 191-193°C.
EKSEMPEL 38
5-fluor-l,2-dihydro-2-(4-metoksyfenyl)-4-kinazolinaminhydroklorid Fremstilt ved bruk av 4-metoksybenzaldehyd; smp 185-187°C.
EKSEMPEL 39
5-fluor-l,2-dihydro-2-(4-(metyltio)fenyl)-4-kinazolinaminhydroklorid
Fremstilt ved bruk av 4-(metyltio)benzaldehyd; smp 157-159°C.
EKSEMPEL 40
5-fluor-l,2-dihydro-2-(2-trifluormetyl)fenyl)-4-kinazolinaminhydroklorid Fremstilt ved bruk av 2-(trifluormetyl)benzaldehyd; smp 241-243°C.
EKSEMPEL 41
5-fluor-l,2-dihydro-2-(4-(trifluormetyl)fenyl)-4-kinazolinaminhydroklorid Fremstilt ved bruk av 4-(trifluormetyl)benzaldehyd; smp 220-222°C.
EKSEMPEL 42
5-fluor-l,2-dihydro-2-(l-metyletyl)-4-kinazolinaminhydrokIorid Fremstilt ved bruk av isobutyraldehyd; smp 159-161°C.
EKSEMPEL 43
2-cyklobutyl-5-fluor-l,2-dihydro-4-kinazolinaminhydroklorid Fremstilt ved bruk av cyklobutankarboksaldehyd; smp 209-210°C.
EKSEMPEL 44
5-fluor-2-(2-furyl)-l,2-dihydro-2-metyl-4-kinazolinaminhydroklorid Fremstilt ved bruk av 2-acetylfuran; smp 210-212°C (dekomp).
EKSEMPEL 45
2-(2-furyl)-5-(metyltio)-l,2-dihydro-4-kinazolinaminhydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 2-amino-6-(metyltio)benzamidindihydroklorid (eksempel F) og 2-furankarboksaldehyd ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 1 til oppnåelse av gule krystaller, smp 207-208°C.
Forbindelsene i eksempel 46 og 47 ble fremstilt fra 2-(metylamino)benzamidindi-hydroklorid (eksempel I) og passende aldehyder ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 1.
EKSEMPEL 46
l,2-dihydro-l-metyletyl-2-fenyl-4-kinazolinaminhydroklorid Fremstilt ved bruk av benzaldehyd; smp >250°C, MS (+ ESI) 238 ([M + H]+).
EKSEMPEL 47
2-cykIopropyl-l,2-dihydro-l-metyl-4-kinazolinaminhydroklorid
Fremstilt ved bruk av cyklopropankarboksaldehyd; smp >250°C, MS (+ ESI) 202
([M + H]+).
Forbindelsene i eksempler 48-98 ble fremstilt fra 2-aminobenzamidindihydroklorid (eksempel A) og en acetal- eller ketalforbindelse ved fremgangsmåten i eksempel 1.
EKSEMPEL 48
4-amino-l,2-dihydro-2-kinazolinpropanaminhydroklorid
Fremstilt ved bruk av 4-aminobutyraldehyddietylacetal; MS (+ EI) 206 ([M + H]+), 1H NMR (de-DMSO) 10,08 (1H, s), 9,19 (1H, s), 8,77 (1H, s), 8,06 (2H, s), 7,85 (1H, d), 7,45 (1H, t), 6,90 (1H, d), 6,79 (1H, t), 4,92 (1H, s), 2,80 (2H, d), 1,75 (4H, m).
EKSEMPEL 49
4-amino-l,2-dihydro-2-kinazolinetanaminhydroklorid
Fremstilt ved bruk av 3-aminopropionaldehyddietylacetal; MS (+ FAB) 191 [(M + H]+), 1H NMR (de-DMSO) 10,21 (1H, s), 9,27 (1H, s), 8,82 (1H, s), 8,18 (2H, s), 7,87 (1H, d), 7,76 (1H, s), 7,47 (1H, t), 6,93 (1H, d), 6,82 (1H, t), 5,05 (1H, t), 2,97 (2H, s), 2,04-2,08 (2H, m).
EKSEMPEL 50
2-(2-(2-azidoteyl)fenyI)-l,2-dihydro-4-kinazolinaminhydroklorid
Fremstilt ved bruk av mellomproduktet i eksempel L; MS (+ FAB) 291 ([M + H]+), 1H NMR (de-DMSO) 7,90 (1H, d), 7,66 (2H, m), 7,37-7,53 (4H, m), 6,83-6,91 (2H, m), - 6,18 (1H, s), 3,58-3,63 (2H, m), 3,04-3,07 (2H, m).
EKSEMPEL 51
Etyl N-(4-amino-l,2-dihydrokinazolin-2-ylpropyl)karbamathydroklorid
Fremstilt ved bruk av mellomproduktet i eksempel M; MS (+ FAB) 277 ([M + H]+), 1H NMR (de-DMSO) 9,79 (1H, s), 9,08 (1H, s), 8,55 (1H, s), 7,81 (1H, d), 7,47 (1H, s), 7,43 (1H, t), 7,16 (1H, t), 6,87 (1H, d), 6,79 (1H, t), 4,83 (1H, t), 3,97 (2H, q), 2,98 (2H, dt), 1,66-1,71 (2H, m), 1,48-1,59 (2H, m), 1,14 (3H, t).
EKSEMPEL 52
Etyl N-(4-amino-l,2-dihydrokinazolin-2-yletyl)karbamathydroklorid
Fremstilt ved bruk av mellomproduktet i eksempel N; MS (+ FAB) 263 ([M + H]+), 1H NMR (de-DMSO) 9,83 (1H, s), 9,13 (1H, s), 8,64 (1H, s), 7,83 (1H, d), 7,51 (1H, s), 7,46 (1H, t), 7,23 (1H, t), 6,89 (1H, d), 6,81 (1H, t), 4,87 (1H, t), 3,97 (2H, q), 3,13 (2H, dt), 1,84 (2H,dt), 1,14 (3H, t).
EKSEMPEL 53
Etyl N-(4-amino-l,2-dihydrokinazolin-2-ylmetyl)karbamat
Fremstilt ved bruk av mellomproduktet i eksempel O. Den ble renset ved reversfase-HLPC-kromatografi og oppnådd som trifluoracetatsaltet: MS (+ FAB) 249 ([M + H]+), 1H NMR (de-DMSO) 9,50 (1H, s), 9,00 (1H, s), 8,58 (1H, s), 7,78 (1H, d), 7,54 (1H, s), 7,45 (1H, t), 7,34 (1H, t), 6,77-6,84 (2H, m), 4,83 (1H, s), 3,98 (2H, q), 3,05-3,25 (2H,m), 1,15 (3H, t).
EKSEMPEL 54 l-(2-tiazolyIkarbonyl)spiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'aniinhydroklorid Fremstilt ved bruk av mellomproduktet i eksempel W(jj); smp 217-219°C.
EKSEMPEL 55
l-(4-metoksybenzoyl)spiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazoIinJ-4'-aininhydrokIorid
Fremstilt ved bruk av mellomproduktet i eksempel U(a); sterkt gule krystaller, smp
>250°C; M+ (+ EI) 349 (M+).
EKSEMPEL 56
l-(4-cyanobenzoyl)spiro[piperidin-4,2,(rH)-kinazolin]-4,-aminhydroklorid
Fremstilt ved bruk av mellomproduktet i eksempel U(b); sterkt gule krystaller, smp
>250°C; MS (+ EI) 345 (M+).
EKSEMPEL 57
l-(4-nitrobenzoyl)spiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-aminhydroklorid
Fremstilt ved bruk av mellomproduktet i eksempel U(c); sterkt gule krystaller, smp
>250°C; MS (+ EI) 365 (M+).
EKSEMPEL 58
l-(2-furylkarbonyl)spiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-aminhydroklorid
Fremstilt ved bruk av mellomproduktet i eksempel U(d); sterkt gule krystaller, smp
>250°C; MS (+ EI) 311 (M+).
EKSEMPEL 59
l-(4-etylbenzoyl)spiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4,-aminhydroklorid
Fremstilt ved bruk av mellomproduktet i eksempel U(e); sterkt gule krystaller, smp
>250°C; MS (+ EI) 348 (M+).
EKSEMPEL 60
l-(4-klorbenzoyl)spiro[piperidin-4,2'(l,H)-kinazolin]-4'-aniinhydrokIorid
Fremstilt ved bruk av mellomproduktet i eksempel U(f); sterkt gule krystaller, smp
>250°C; MS (+ EI) 354/356 (M+).
EKSEMPEL 61
l-(2-nitrobenzoyl)spiro[piperidin-4,2,(l'H)-kinazoIin]-4'-aminhydroklorid
Fremstilt ved bruk av mellomproduktet i eksempel U(g); sterkt gule krystaller, smp
>250°C; MS (+ EI) 365 (M+).
EKSEMPEL 62
l-(3-nitrobenzoyl)spiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-aminhydroklorid
Fremstilt ved bruk av mellomproduktet i eksempel U(h); sterkt gule krystaller, smp
>250°C; MS (+ EI) 366 (M+).
EKSEMPEL 63
l-(2-metylbenzoyl)spiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4,-aminhydroklorid
Fremstilt ved bruk av mellomproduktet i eksempel U(i); sterkt gule krystaller, smp 206-207°C.
EKSEMPEL 64
l-(3-metylbenzoyl)spiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazoIin]-4,-aminhydroklorid
Fremstilt ved bruk av mellomproduktet i eksempel U(j); sterkt gule krystaller, smp
>250°C; MS (+ EI) 334 (M+).
EKSEMPEL 65
l-(2-tienyIkarbonyl)spiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-aniinhydroklorid
Fremstilt ved bruk av mellomproduktet i eksempel U(k); sterkt gule krystaller, smp 253-255°C.
EKSEMPEL 66
l-((4-hydroksy)benzoyl)spiro[piperidin-4,2'(rH)-kinazolin]-4'-aminhydroklorid
Fremstilt ved bruk av mellomproduktet i eksempel U(l); sterkt gule krystaller, smp
>250°C; MS (+ EI) 336 (M+) (spalting av acetoksygruppen intreffer spontant under reaksjon).
EKSEMPEL 67
l-(3-hydroksybenzoyl)spiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4,-aminhydroklorid
Fremstilt ved bruk av mellomproduktet i eksempel U(m); gult skum, MS (+ FAB) 337 ([M + H]+), 1H NMR (de-DMSO) 10,51 (1H, s), 9,80 (1H, br, s), 9,26 (1H, s), 8,67 (1H, s), 7,85 (1H, d; J 8,0 Hz), 7,72 (1H, s), 7,48 (1H, t, J 7,7 Hz), 7,25 (1H, t, J 7,7 Hz), 6,93 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,81 (4H, m), 3,68 (2H, br, s), 3,53 (2H, br, s), 197 (4H, br, s).
EKSEMPEL 68
l-(4-(fenylmetoksy)benzoyI)spiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-amin-hydroklorid
Fremstilt ved bruk av mellomproduktet i eksempel W(p); gult skum, MS (+ FAB) 427 ([M + H]+), 1H NMR (dfi-DMSO) 7,75 (1H, d, J 7,9 Hz), 7,47-7,32 (9H, m), 7,07 (2H; d, J 8,7 Hz), 6,87 (1H, d, J 8,2 Hz), 6,77 (1H, t, J 7m4 Hz), 5,15 (2H, s), 4,35-3,5 (4H, br, s), 1,97-1,65 (2H, br, s).
EKSEMPEL 69
l-(4-(4,4-dimetyloksazoIin-2-yl)benzoyI)spiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-aminhydro klorid
Fremstilt ved bruk av mellomproduktet i eksempel W(q); gule krystaller, smp 224°C (dekomp).
EKSEMPEL 70
l-(2-pyridylkarbonyl)spiro[piperidin-4,2'(l,H)-kinazoIin]-4,-aminhydroklorid
Fremstilt ved bruk av mellomproduktet i eksempel W(r); gult glassmateriale, MS (+ EI) 321 (M+), 1H NMR (de-DMSO) 10,36 (1H, br, s), 8,59 (1H, d, J 4,2 Hz), 7,95 (1H, t, J 7,7 Hz), 7,84 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,70 (1H, s), 7,39 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,49 (2H, m), 6,93 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,82 (1H, t, J 7,6 Hz), 3,89 (1H, br, s), 3,77 (1H, br, s), 3,58 (2H, br, s), 2,01 (2H, br, s), 1,90 (2H, br, s).
EKSEMPEL 71
l-(4-pyridylkarbonyl)spiro[piperidin-4,2'(rH)-kinazolin]-4'-aminhydroklorid
Fremstilt ved bruk av mellomproduktet i eksempel W(s); gult glassmateriale, MS (+ EI) 337 (M+), 1H NMR (d6-DMSO) 8.69 (2H, d, J 5,7 Hz), 7,84 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,71
(1H, s), 7,48 (1H, t, J 7,3 Hz), 7,39 (2H, d, J 5,9 Hz), 6,94 (1H, d, J 8,2 Hz), 6,82 (1H^ d, J 7,5 Hz), 3,88 (2H, br s), 3,78 (2H, br s), 2,03 (1H, br, s), 1,92 (2H, br, s), 1,82 (1H, br, s).
EKSEMPEL 72
l-(3-pyridazinylkarbonyl)spiro[piperidin-4,2,(l,H)-kinazolin]-4'-aminhydroklorid
Fremstilt ved bruk av mellomproduktet i eksempel W(t); gult glassmateriale, MS (+ FAB) 323 ([M + H]+), 1H NMR (d6-DMSO) 10,48 (1H, br, s), 9,37 (1H, d, J 5,2 Hz), - 9,29 (1H, d), 7,83 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,75-7,71 (2H, m), 7,47 (1H, t, J 15,4 Hz), 6,94 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,81 (1H, t, J 7,5 Hz), 3,97-3,88 (2H, m), 3,86-3,75 (2H, m), 3,48 (2H, br,s), 2,1-1,8 (4H,m).
EKSEMPEL 73
l-(3,5-dimetylbenzoyl)spiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-aniinhydroklorid
Fremstilt ved bruk av mellomproduktet i eksempel W(u); gule krystaller, smp 195-197°C (dekomp).
EKSEMPEL 74
l-(3-fluor-4-metylbenzoyl)spiro[piperidin-4,2,(l,H)-kinazolin]-4'-aminhydrokIorid
Fremstilt ved bruk av mellomproduktet i eksempel W(v); gule krystaller, smp 271-273°C (dekomp).
EKSEMPEL 75
l-(3,5-dilfuorbenzoyl)spiro[piperidin-4,2'(rH)-kinazolin]-4,-aminhydroklorid
Fremstilt ved bruk av mellomproduktet i eksempel W(w); gule krystaller, smp 259-261°C (dekomp).
EKSEMPEL 76
l-(4-(l,2,3-tiadiazol-4-yl)benzoyl)spiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-aminhydroklorid
Fremstilt ved bruk av mellomproduktet i eksempel W(a); gule krystaller, smp 220°C (dekomp).
EKSEMPEL 77 l-(4-brombenzoyl)spiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-aminhydroklorid Fremstilt ved bruk av mellomproduktet i eksempel W(b); gule krystaller, smp 194-196°C.
EKSEMPEL 78
l-(4-iodbenzoyl)spiro[piperidin-4,2'(rH)-kinazolin]-4'-aminhydroklorid
Fremstilt ved bruk av mellomproduktet i eksempel W(c); gule krystaller, smp >250°C, MS (+ EI) 446 (M+).
EKSEMPEL 79
l-(4-(trifluormeryl)benzoyl)spiro[piperidin-4,2'(l,H)-kinazoli^]-4,-aminhydroklorid
Fremstilt ved bruk av mellomproduktet i eksempel W(d); gule krystaller, smp >250°C, MS (+ EI) 388 (M+).
EKSEMPEL 80
l-(4-(metansulfonyl)benzoyI)spiro[piperidin-4,2,(l,H)-kinazolin]-4,-aminhydroklorid
Fremstilt ved bruk av mellomproduktet i eksempel W(e); gule krystaller, smp >250°C, MS (+ EI) 398 (M+).
EKSEMPEL 81
l-(4-fluorbenzoyl)spiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-aminhydroklorid
Fremstilt ved bruk av mellomproduktet i eksempel W(f); gule krystaller, smp >250°C, MS (+ EI) 338 (M+).
EKSEMPEL 82
l-(5-brom-2-furylkarbonyI)spiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazoIin]-4'-aminhydroklorid
Fremstilt ved bruk av mellomproduktet i eksempel V; gule krystaller, smp 251-253°C.
EKSEMPEL 83
l-dljl^bifenylj^-ylkarbonyljspirotpiperidin^^^l^j-kinazolin]^'-aminhydro klorid
Fremstilt ved bruk av mellomproduktet i eksempel W(g); gule krystaller, smp >250°C, MS (+ EI) 323 (M+).
EKSEMPEL 84 l-(S-klor-2-tienylkarbonyl)spiro[piperidin-4,2'(l,H)-kinazolin]-4,-aminhydroklorid Fremstilt ved bruk av mellomproduktet i eksempel W(j); gule krystaller, smp 243-245°C.
EKSEMPEL 85
l-(3-pyridylkarbonyl)spiro[piperidin-4,2,(rH)-kinazolin]-4,-aminhydroklorid
Fremstilt ved bruk av mellomproduktet i eksempel W(i); gule krystaller, smp >250°C, MS (+EI) 321 (M+).
EKSEMPEL 86
l-(4-(aminosulfonyl)benzoyI)spiro[piperidin-4,2'(rH)-kinazolin]-4'-aminhydro klorid
Fremstilt ved bruk av mellomproduktet i eksempel W(h); gule krystaller, smp >250°C, MS (+ EI) 326 (M+).
EKSEMPEL 87
l-(4-metylbenzoyl)spiro[piperidin-4,2'(rH)-kinazolin]-4'-aminhydroklorid
Fremstilt ved bruk av mellomproduktet i eksempel T; gule krystaller, smp >250°C, MS (+ EI) 334(M+).
EKSEMPEL 88
l-(3-amino-4-klorbenzoyl)spiro[piperidin-4,2'(rH)-kinazolin]-4'-amin
Fremstilt ved bruk av mellomproduktet i eksempel W(k) og renset ved omdannelse til maleatsaltet; gule krystaller, smp ca 125°C.
EKSEMPEL 89
l-((2-(trifluormetyl)fenyl)acetyl)spiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazoIin]-4'-aminhydro klorid
Fremstilt ved bruk av mellomproduktet i eksempel W(kk); gult fast stoff, MS (+ EI) 402 (M+); 1H NMR (d6-DMSO) 10,51 (1H, br, s), 8,78 (2H, br, s), 7,85 (1H, d, J 8,1 Hz9, 7,70 (1H, s), 7,69 (1H, d, J 8,2 Hz), 7,62 (1H, t, J 7,5 Hz), 7,48 (2H, m), 7,38 (1H, d, J 7,6 Hz), 6,94 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,82 (1H, t, J 7,6 Hz), 3,93 (2H, s), 3,77 (3H, m), 3,56 (1H, m), 1,98 (1H, m), 1,82 (2H, m), 1,74 (1H, m).
EKSEMPEL 90
Metyl 4-(4'aminospiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-aininhydrokIorid
Fremstilt ved bruk av mellomproduktet i eksempel W(l) og ble oppnådd som en blanding med opptil 25 % av den tilsvarende etylesteren som et gult glassmateriale. MS (+ FAB) 393 ([M + H]+). etylester), 379 ([M + H]+), metylester); 1H NMR (d6-DMSO) 7,95 -
(2H, d, J 7,9 Hz), 7,73 (1H, d, J 7,9 Hz), 7,56 (1H, br, s), 7,44 (2H, d, J 7,8 Hz), 7,38 (1H, t, J 7,8 Hz), 6,83 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,72 (1H, t, J 7,6 Hz), 3,78 (3H, s), 3,60 (2H, br, s), 3,34 (2H, br, s), 1,93 (1H, br, s), 1,83 (2H, br, s), 1,71 (1H, br, s). Også topper for etylester: 4,26 (2H, q, J 7,0 Hz), 1,23 (3H, t, J 7,0 Hz).
EKSEMPEL 91
l-(4-(lH-pyrrol-l-yl)benzoyl)spiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-amin hydroklorid
Fremstilt ved bruk av mellomproduktet i eksempel W(m); gult skum, MS (+ FAB) 386 ([M + H]+); 1H NMR (d6-DMSO) 10,28 (1H, br. s), 7,76 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,60 (3H, d, J 8,4 Hz), 7,41 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,37 (3H, t, J 2,1 Hz), 6,86 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,74 (1H, t, J 7,6 Hz), 6,22 (2H, t, J 2,0 Hz), 3,52 (4H, br, s), 1,90 (2H, br, s), 1,79 (2H, br, s).
EKSEMPEL 92
4-aminospiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-karboksamidhydroklorid
Fremstilt ved bruk av mellomproduktet i eksempel JJ; gult fast stoff, smp 245-248°C (dekomp).
EKSEMPEL 93
l-(3-metyl-l,2,4-oksaxiazol-5-yl)spiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-amin hydroklorid
Fremstilt ved bruk av mellomproduktet i eksempel MM; hygroskopisk gult pulver, MS (+ EI) 298 (M+); 1H NMR (d6-DMSO) 10,59 (1H, br, s), 9,31 (1H, br, s), 8,68 (1H, br, s), 7,87 (1H, d), 7,77 (1H, s), 7,49 (1H, t), 6,95 (1H, d), 6,83 (1H, t), 3,82-3,70 (4H, m), 2,13 (3H, s), 2,08 (2H, m), 1,93 (2H, m).
EKSEMPEL 94
l-(2-tiazolyl)spiro[piperidin-4,2,(l'H)-kinazoIin]-4'-amin hydroklorid Fremstilt ved bruk av mellomproduktet i eksempel NN; gule krystaller, smp 256-257°C.
EKSEMPEL 95
l-(4-nitrofenylsulfonyl)spiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-amin hydroklorid
Fremstilt ved bruk av mellomproduktet i eksempel 00; gule krystaller, smp >250°C, MS (+ FAB) 402 ([M + H]+).
EKSEMPEL 96
l-(4-metoksyfenylsulfonyl)spiro[piperidin-4,2'(rH)-kinazolin]-4'-amin hydroklorid
Fremstilt ved bruk av mellomproduktet i eksempel PP(a); gule krystaller, smp >250°C, MS (+ FAB) 387 ([M + H]+).
EKSEMPEL 97
l-(metansulfonyl)spiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin)-4'-amin
Fremstilt ved bruk av mellomproduktet i eksempel PP(b); gule krystaller, smp 267-269°C (dekomp).
EKSEMPEL 98
l-(l-oksobutyl)spiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-amin
Fremstilt ved bruk av mellomproduktet i eksempel S og ble renset ved omdannelse til maleatsaltet, smp 163-164°C (fra etanol og eter).
EKSEMPEL 99
5'-kIor-l-(2-tienylkarbonyl)spiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-amin hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt med 2-amino-6-klorbenzamidindihydroklorid (eksempel B) og l-(4-cyanobenzoyl)-4-piperidonetylenketal (eksempel U(b)) ved fremgangsmåten i eksempel 1 og dette ga tittelforbindelsen som blekgule krystaller, smp 289-291°C.
Forbindelsene i eksempler 100 og 101 ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 99: EKSEMPEL 100
5'klor-l-(2-tienylkarbonyl)spiro[piperidin-4,2'(l,H)-kinazolin]-4'-amin hydroklorid
Fremstilt ved bruk av mellomproduktet i eksempel U(k); gule krystaller, smp 247-249°C
EKSEMPEL 101
5'-klor-l-(2-furylkarbonyl)spiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-amin hydroklorid
Fremstilt ved bruk av mellomproduktet i eksempel U(d); gule krystaller, smp 234-236°C.
EKSEMPEL 102
l-(4-cyanobenzoyl)-5'-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-aiiiin hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra l-(4-cyanobenzoyl)-4-piperidonetylenketal (eksempel U(b)) og 2-amino-6-fluorbenzamidindihydroklorid (eksempel C) ved fremgangsmåten i eksempel 1, og dette ga tittelforbindelsen som blekgule krystaller, smp 299-300°C.
Forbindelsene i eksempler 103-158 ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 102 ved bruk av den passende ketalforbindelsen.
EKSEMPEL 103
5'-fluor-l-(2-fluorbenzoyI)spiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-amin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel W(nn); gult glassmateriale, MS (+ CI) 357 ([M + H]+); 1H NMR (de-DMSO) 7,37 (5H, m), 6,57 (1H, d, J 7,8 Hz), 6,44 (1H, dd, J 11,4, 8,4 Hz), 3,98 (1H, m), 3,58 (1H, m), 3,34 (2H, m), 1,74 (4H, m).
EKSEMPEL 104 l-(4-klorbenzoyl)-5'-fluorspiro[piperidin-4,2'(rH)-kinazolin]-4'-amin hydroklorid Fra mellomproduktet i eksempel U(f); blekgule krystaller, smp 306-307°C.
EKSEMPEL 105
l-(4-brombenzoyl)-5'-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4,-amin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel W(b); blekgule krystaller, smp 315-316°C.
EKSEMPEL 106
5'-fluor-l-(4-iodbenzoyl)spiro[piperidiii-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-amin hydroklorid Fra mellomproduktet i eksempel W(c); blekgule krystaller, smp 315-316°C.
EKSEMPEL 107
5'fluor-l-(4-nitrobenzoyl)spiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-amin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel U(c); blekgule krystaller, smp >320°C, MS (+ FAB) 384 ([M + H]+).
EKSEMPEL 108 l-(4-etylbenzoyl)-5,-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazoIin]-4'-amin hydroklorid Fra mellomproduktet i eksempel U(e); gule krystaller, smp 287-289°C.
EKSEMPEL 109
5'-fluor-l-(4-propylbenzoyl)spiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-amin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel W(tt); gule krystaller, smp 246-248°C.
EKSEMPEL 110
l-(4-butylbenzoyl)-5'-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazoIin]-4'-amin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel W(uu); gult skum, MS (+ CI) 395 ([M + H]+); 1H NMR (de-DMSO) 7,4-7,2 (5H, br, m), 6,62 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,49 (1H, dd, J 8,1, 12 Hz), 3,93 (1H, br, s), 3,51 (3H, br, s), 2,61 (2H, t, J 7,8 Hz), 2,0-1,6 (4H, br, m), 1,56 (2H, kvintett, J 8 Hz), 1,31 (2H, kvintett, J 8 Hz), 0,90 (3H, t, J 7,5 Hz).
EKSEMPEL 111
l-(4-etynylbenzoyl)-5'-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-amin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel W(hh); gule krystaller, smp 302-305°C (dekomp).
EKSEMPEL 112
5'-fluor-l-((4-aminosuIfonyl)benzoyl)spiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-amin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel W(h); blekgule krystaller, smp 287-289°C.
EKSEMPEL 113
5'-fluor-l-((4-metansulfonyI)benzoyl)spiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-amin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel W(e); blekgule krystaller, smp 297-298°C.
EKSEMPEL 114
5'-fluor-l-(4-(trifluormetoksy)benzoyl)spiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-amin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel W(bb); gult skum, MS (+ FAB) 423 ([M + H]+); 1H NMR (de-DMSO) 7,53 (2H, d, J 8,6 Hz), 7,45 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,34 (1H, d, J 6,6 Hz), 6,65 (1H, d, J 8,2 Hz), 6,50 (1H, dd, J 8,3, 11,8 Hz), 3,95 (1H, br, s), 3,65-3,4 (3H, br, m), 2,0-1,71 (4H, m).
EKSEMPEL 115
Metyl 4-(4'-amino-5'-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-l-ylkarbonyl)-benzoat hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel W(i); gult glassmateriale, MS (+ FAB) 397 ([M + H]+); 1H NMR (de-DMSO) 8,03 (2H, d, J 8,0 Hz), 7,72 (2H, d, J 8,0 Hz), 7,26 (2H, d, J 6,4 Hz), 6,59 (1H, d, J 8,2 Hz), 6,45 (1H, t, J 8,4 Hz), 3,96 (1H, br, s), 3,87 (3H, s), 3,58 (1H, br, s), 3,35 (2H, br, s), 1,90 (1H, br, s), 1,77 (2H, br, s), 1,62 (2H, br, s).
EKSEMPEL 116
4-(4'-amino-5'-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-l-ylkarbonyl)-N-(2-hydroksyfenyl)benzamid hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel AA; gule krystaller, smp 273-275°C.
EKSEMPEL 117
4-(4'-amino-5'-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-l-yIkarbonyI)-N-(4-metoksyfenyl)benzamid hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel BB; gule krystaller, smp 243-245°C.
EKSEMPEL 118
5,-fluor-l-(4-(2-tiazolyl)benzoyl)spiro[piperidin-4,2'(l,H)-kinazolin]-4,-amin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel CC; gule krystaller, smp >270°C, MS (+ CI) 422
([M + H]+).
EKSEMPEL 119
l-(3,4-diklorbenzoyI)-5'-fluorspiro[piperidin-4,2'(rH)-kinazolin]-4'-amin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel W(x); gule krystaller, smp 262-264°C.
EKSEMPEL 120
l-(4-klor-3-iodbenzoyl)-5'-lfuorspiro[piperidin-4,2,(l'H)-kinazolin]-4,-amin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel W(rr); gule krystaller, smp 264-266°C.
EKSEMPEL 121
l-(4-cyano-3-metylbenzoyl)-5'-fluorspiro[piperidin-4,2'(rH)-kinazolin]-4'-amin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel Y; gule krystaller, smp 302-303°C.
EKSEMPEL 122
l-(4-cyano-3-fluorbenzoyI)-5'-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-amin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel Z; gule krystaller, smp 301-303°C.
EKSEMPEL 123
5'-fluor-l-(2-furylkarbonyl)spiro[piperidin-4,2'(rH)-kinazoIin]-4'-amin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel U(d); gule krystaller, smp 231-233°C.
EKSEMPEL 124
5'-fluor-l-(2-tienylkarbonyl)spiro[piperidin-4,2,(l'H)-kinazolin]-4,-amin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel U(k); gule krystaller, smp 264-265°C.
EKSEMPEL 125
5'-fluor-l-(3-tienylkarbonyl)spiro[piperidin-4,2,(l'H)-kinazolin]-4,-amin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel W(ee); gule krystaller, smp 285-287°C.
EKSEMPEL 126
l-(4-brom-2-tienylkarbonyl)-5'-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-amin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel W(y); gule krystaller, smp 209-211°C.
EKSEMPEL 127
l-(5-brom-3-tienylkarbonyl)-5-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-amin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel W(o); blekgule krystaller, smp 251-252°C.
EKSEMPEL 128
5'fluor-l-(5-klor-2-tienylkarbonyl)spiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-amin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel W(j); gule krystaller, smp 257-259°C.
EKSEMPEL 129
l-(5-brom-2-tienylkarbonyl)-5'-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-amin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel W(zz); gule krystaller, smp 258-259°C.
EKSEMPEL 130
5'-fluor-l-(5-metyl-2-tienylkarbonyl)spiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-amin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel W(mm); gult skum, MS (+ CI) 359 ([M + H]+); 1H NMR (ds-DMSO) 7,31 (1H, q, J 7,6 Hz), 7,22 (1H, d, J 3,6 Hz), 6,83 (1H, d, J 3,6 Hz), 6,63 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,51 (1H, dd, J 10,5, 8,7 Hz), 3,84 (2H, m), 3,66 (2H, m), 2,50 (3H, s), 1,88 (2H, m), 1,73 (2H, m).
EKSEMPEL 131
l-(5-etyl-2-tienylkarbonyl)-5'-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-ainin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel W(yy); gule krystaller, smp 252-254°C.
EKSEMPEL 132
5,-fluor-l-(lH-pyrrol-2-ylkarbonyl)spiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazoIin]-4'-amin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel DD; lysebrune krystaller, smp 255-257°C.
EKSEMPEL 133
5'-fluor-l-(l-metyl-lH-pyrrol-2-ylkarbonyl)spiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazoIin]-4'-amin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel W(ii); blekt brunt glassmateriale, MS (+ ESI) 342
([M + H]+); 1H NMR (d6-DMSO) 7,53 (1H, br, s), 7,34 (1H, q, J 6,4 Hz), 6,90 (1H, s), 6,65 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,52 (1H, dd, J 11,6, 8,4 Hz), 6,29 (1H, s), 6,03 (1H, t, J 3,2 Hz), 3,87 (2H, m), 3,67 (3H, s), 3,64 (2H, m), 1,89 (2H, m), 1,73 (2H, m).
EKSEMPEL 134
5'-fluor-l-(3-isoksazolylkarbonyl)spiro[piperidin-4,2'(r<H>)-kinazolin]-4'-ainin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel W(oo); gult glassmateriale, MS (+ CI) 330 ([M + H]+); 1H NMR (de-DMSO) 9,10 (1H, d, J 1,8 Hz), 7,27 (1H, q, J 7,4 Hz), 6,83 (1H, d, J 1,8 Hz), 6,59 (1H, d, J 8,1 Hz), 6,46 (1H, dd, J 11,7, 8,1 Hz), 3,99 (1H, m), 3,64 (3H, m), 1,89 (2H, m).
EKSEMPEL 135
5'-fluor-l-(5-isoksazolylkarbonyl)spiro[piperidin-4,2'(rH)-kinazolin]-4'-amin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel U(n); lyserøde krystaller, smp 220-221°C.
EKSEMPEL 136
5,-fluor-l-(2-tiazolyIkarbonyl)spiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-amin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel W(jj); gule krystaller, smp 247°C (dekomp.)
EKSEMPEL 137
5'-fluor-l-(5-tiazolylkarbonyl)spiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-amin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel SS; gule krystaller, smp 257-259°C.
EKSEMPEL 138
l-(2-(3-brom-2-tienyl)-5-tiazolylkarbonyl-5'-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-amin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel W(pp); gule krystaller, smp 231-233°C.
EKSEMPEL 139
5'-fluor-l-(4-isotiazolylkarbonyl)spiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-amin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel W(w); lysebrune krystaller, smp 267-269°C (dekomp).
EKSEMPEL 140
5'-fluor-l-(l,2,3-tiadiazol-4-ylkarbonyl)spiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-amin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel W(ww); gule krystaller, smp 254-255°C.
EKSEMPEL 141
5'-fluor-l-(4-pyridylkarbonyl)spiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-ainin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel W(s); gule krystaller, smp 283-285°C.
EKSEMPEL 142
5,-fluor-l-(3-pyridylkarbonyl)spiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-ainin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel W(i); gule krystaller, smp 220-223°C.
EKSEMPEL 143
l-(6-klor-3-pyridylkarbonyl)-5'-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-amin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel W(n); blekgule krystaller, smp 297-298°C.
EKSEMPEL 144
l-(6-cyano-3-pyridylkarbonyl)-5'-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-amin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel RR; gule krystaller, smp 274-276°C.
EKSEMPEL 145
5'-fluor-l-(2-pyrazinyIkarbonyl)spiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazoIin]-4'-aniin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel W(aa); gult glassmateriale, MS (+ FAB) 341 ([M + H]+); 1H NMR (de-DMSO) 8,84 (1H, d, J 1,2 Hz), 8,75 (1H, d, J2,5 Hz), 8,68 (1H, d, J 1,5 Hz), 7,30 (1H, d, J 7,0 Hz), 6,62 (1H, d, J 8,1 Hz), 6,48 (1H, dd, J 8,4, 11,5 Hz), 4,08-4,00 (1H, m), 3,66-3,50 (3H, m), 2,0-1,73 (4H, m).
EKSEMPEL 146
5'-fluor-l-(5-metyl-2-pyrazinylkarbonyI)spiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-amin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel W(ff); gule krystaller, smp 282-283°C.
EKSEMPEL 147
5'-fluor-l-(2-naftylkarbonyl)spiro[piperidin-4,2'(rH)-kinazolin]-4'-amin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel W(qq); gule krystaller, smp 199-201°C.
EKSEMPEL 148
5'-fluor-l-(2-benzo[b]tienylkarbonyl)spiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-amin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel W(xx); gule krystaller, smp 267-268°C (dekomp).
EKSEMPEL 149
5,-fluor-l-(6-qinolylkarbonyl)spiro[piperidin-4,2'(rH)-kinazolin]-4'-amin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel W(gg); gule krystaller, smp 267-268°C.
EKSEMPEL 150
l-(l,3-benzodioksol-5-ylkarbonyl)-5'-fluorspiro[piperidin-4,2'(rH)-kinazolin]-4'-amin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel W(cc); gule krystaller, smp 294-296°C.
EKSEMPEL 151
l-(5-benzofurokanylkarbonyl)-5'-fluorspiro[piperidin-4,2'(rH)-kinazolin]-4'-amin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel W(z); gule krystaller, smp 280-282°C
EKSEMPEL 152
l-(l,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-5-ylkarbonyI)-5'-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-amin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel W(dd); gule krystaller, smp 312-315°C.
EKSEMPEL 153
0- eryl-4'-5'-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazoIin]-l-karbotioat hydroklorid Fra mellomproduktet i eksempel HH; sterkt gult pulver, smp 224-225°C.
EKSEMPEL 154
5'-fluor-l-(2-tienyl)iminometylspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-ainin dihydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel II; smp >270°C, MS (APCI +) 344 ([M + H]+).
EKSEMPEL 155
1- ((4-cyanofenyl)tioksomeryl)-5'-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazoIin]-4'-ainin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel QQ; gule krystaller, smp >250°C, MS (+ CI) 380
([M + H]+).
EKSEMPEL 156
5'-fluor-l-(trifluoracetyl)spiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-amin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel X; gule krystaller, smp >250°C, MS (+ CI) 331
([M + H]+).
EKSEMPEL 157
5,-fluor-l-(4-fenoksybutanoyl)spiro[piperidin-4,2,(l'H)-kinazoIin]-4,-amin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel W(ii); sterkt gule krystaller, smp 114-116°C.
EKSEMPEL 158
3-(metansulfonyl)propyl-4'-amino-5'-fluorspiro[piperidin-4,2'(rH)-kinazoIin]-l-karboksylat hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel GG som et gult skum. MS (+ CI) 399 ([M + H]+); 1H NMR (de-DMSO) 10,53 (1H, s), 8,86 (1H, s), 8,06 (1H, s), 7,25 (1H, dd), 6,76 (1H, d), 6,66 (1H, dd), 4,12 (2H, t), 3,68-3,51 (4H, m), 3,2 (2H, t), 2,99 (3H, s), 2,0 (4H, m), 1,78 (2H, m).
Forbindelsene i eksempler 159-162 ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 102 ved bruk av 2-fluor-6-(metylamino)benzamidindihydroklorid (eksempel J) og passende ketaler.
EKSEMPEL 159
5'-fluor-l'-inetyl-l-(2-tienylkarbonyl)spiro[piperidiii-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-ainin hydroklorid
Gult glassmateriale, MS (+ CI) 386 ([M + H]+); 1HNMR (d6-DMSO) 7,75 (1H, d, J 5;1 Hz), 7,43 (1H, m), 7,39 (1H, q, J 7,2 Hz), 7,12 (1H, m), 6,69 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,59 (1H, dd, J 11,0, 8,6 Hz), 4,21 (2H, br, s), 3,35 (2H, br, s), 1,91 (2H, br, s), 1,74 (2H, br s).
EKSEMPEL 160
5'-fluor-l'-metyl-l-(4-cyanobenzoyI)spiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-amin hydroklorid
Sterkt gulfarget fast stoff, smp 303-304°C.
EKSEMPEL 161
l-((4-aminosulfonyl)benzoyl)-5'-fluor-l'-inetyl-spiro[piperidiii-4,2'(rH)-kinazolin]-4'-amin hydroklorid
Sterkt gulfarget fast stoff, smp 274-276°C (dekomp).
EKSEMPEL 162
l-(4-cyanobenzoyl)-5',8'-dilfuorspiro[piperidin-4,2'(rH)-kinazolin]-4'-amin hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt med 2-amino-3,6-difluorbenzamidindihydroklorid (eksempel G) og l-(4-cyanobenzoyl)-4-piperidonetylenketal ved fremgangsmåten i eksempel 1 hvilket ga tittelforbindelsen som et gult fast stoff, smp >270°C, MS (+ CI) 382 ([M + H]+).
Forbindelsene i eksempler 163-167 ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 162.
EKSEMPEL 163
l-(4-klorbenzoyl)-5',8'-difluorspiro[piperidin-4,2'(rH)-kinazolin]-4,-amin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel U(f); smp >250°C, MS (+ CI) 391 ([M + H]+).
EKSEMPEL 164
5<%>8'-difluor-l-(2-tien<y>lkarbon<y>l)s<p>iro[pi<p>eridin-4,2'(l'<H>)-kinazolin]-4'-ainin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel U(k); smp >250°C, MS (APCI+) 363 ([M - HC1 + H]+)
EKSEMPEL 165
5',8'-difluor-l-(2-pyrazinylkarbonyl)spiro[piperidin-4,2'(l,H)-kinazolin]-4'-aniin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel W(aa); smp 140°C (dekomp).
EKSEMPEL 166
l-(6-klor-3-pyridylkarbonyl)-5',8'-difluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-amin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel W(n); smp >246°C, MS (+ CI) 392/394 ([M + H]+).
EKSEMPEL 167
l-(6-cyano-3-pyridyIkarbonyl)-5',8,-difluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-amin dihydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel RR; smp 297-298°C.
EKSEMPEL 168
l-(4-cyanobenzoyl)-5',7,-dilfuorspiro[piperidin-4,2'(rH)-kinazolin]-4'-amin hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt med 2-amino-4,6-difluorbenzamidindihydroklorid (eksempel H) og l-(4-cyanobenzoyl)-4-piperidonetylenketal (eksempel U(b)) ved fremgangsmåten i eksempel 1 og dette ga tittelforbindelsen, smp >250°C, MS (+ CI) 382
([M + H]+).
EKSEMPEL 169
5%7'-difluor-l-(2-tienylkarbonyl)spiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazoIin]-4'-amin hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 168 ved bruk av l-(2-tienylkarbonyl)-4-piperidonetylenketal (eksempel U(k)). Gult fast stoff, smp 241-243°C.
EKSEMPEL 170
l-(4-cyanobenzoyl)-5'-metoksyspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-amin hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt med 2-amino-6-metoksybenzamidindihydroklorid (eksempel E) og 1 -(4-cyanobenzoyl)-4-piperidonetylenketal ved fremgangsmåten i eksempel 1 og dette ga tittelforbindelsen som et gult fast stoff, smp 252-253°C.
Forbindelsene i eksemplene 171 og 172 ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 1 ved bruk av 2-amino-6-hydroksybenzamidindihydroklorid (eksempel D) og den passende ketalforbindelsen.
EKSEMPEL 171
l-(4-brombenzoyl)-5'-hydroksyspiro[piperidin-4,2'(l,H)-kinazolin]-4'-amin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel W(b); gult fast stoff, MS (+ CI) 415/417 ([M + H]+), 1HNMR (d6-DMSO)8,61 (1H, s), 8,27 (1H, s), 7,68 (2H, d), 7,54 (1H, s), 7,36 (2H, d), 7,25 (1H, t), 6,35 (1H, d), 6,27 (1H, d), 3,2-3,9 (4H, m), 1,5-2,1 (4H, m).
EKSEMPEL 172
l-(4-cyanobenzoyl)-5'-hydroksyspiro [piperidin-4,2' (1 'H)-kinazolin]-4'-amin hydroklorid
Fra mellomproduktet i eksempel U(b); gult fast stoff, MS (APCI+) 362
([M - HC1 + H]+); 1H NMR (d6-DMSO)l 1,80 (H, s), 8,65 (H, s), 8,46 (H, s), 7,96 (2H, d), 7,58 (2H, d), 7,54 (H, s), 7,24 (H, t), 6,35 (H, d), 6,27 (H, d), 3,8-4,0 (2H, m), 3,6-3,8 (2H, m), 1,6-2,1 (4H, m).
EKSEMPEL 173
Etyl 4'-aminospiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-l-karboksylat hydroklorid
En oppløsning av 2-aminobenzamidindihydroklorid (416 mg, 2 mmol) og 1-karbetoksy-4-piperidon (342 mg, 2 mmol) i etanol (10 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 4 timer. Oppløsningen ble avkjølt og oppløsningsmidlet inndampet. Resten ble triturert med etanol og eter og dette ga tittelforbindelsen (550 mg) som et sterkt gulfarget pulver, smp 192-194°C (dekomp).
Forbindelsene i eksempler 174-177 ble fremstilt ved bruk av fremgangsmåten i eksempel 173.
EKSEMPEL 174
l-acetylspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-amin
Fra l-acetyl-4-piperidon; renset som maleatsaltet; smp 213-215°C.
EKSEMPEL 175
Metyl 4'aminospiro[piperidin-4,2'(1'H)-kinazolin]- 1-karboksylat hydroklorid Fra metyl-4-oksopipeirdin-l-karboksylat; smp 195-197°C.
EKSEMPEL 176
l-metyletyl-4'aminospiro[piperidin-4,2'(l,H)-kinazolin]-l-karboksylat hydroklorid Fra isopropyl-4-oksopiperidin-l-karboksylat; smp 229232°C.
EKSEMPEL 177
l-benzoylspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-amin hydroklorid Fra l-benzoyl-4-piperidon; smp 210-212°C.
EKSEMPEL 178
Etyl 4,-amino-5'-klorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-l-karboksylat hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 173 ved bruk av 2-klor-6-aminobenzamidindihydroklorid (eksempel B) og etyl-4-oksopiperidin-l-karboksylat hvilket ga tittelforbindelsen, smp 181-183°C.
Forbindelsene i eksemplene 179 og 180 ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 173 ved bruk av 2-fluor-6-aminobenzamidindihydroklorid (eksempel C) og den passende ketonforbindelsen.
EKSEMPEL 179
Etyl 4'-amino-5'-fluorspiro[piperidin-4,2,(l,H)-kinazolin]-4'-amin hydroklorid Fra etyl 4-oksopiperidin-l-karboksylat; smp 187-189°C.
EKSEMPEL 180
l-benzoyl-5,-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'-amin hydroklorid
Fra l-benzoyl-4-piperidon; smp 268-270°C (dekomp).
EKSEMPEL 181
Etyl<4>'amino-<5,>-h<y>droks<y>s<p>iro[<p>i<p>eridin-4,<2>'(<r>H)-kinazolin]-l-karboksylat hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 173 ved bruk av 2-hydroksy-6-aminobenzamidindihydroklorid (eksempel D) og etyl-4-oksopiperidin-l-karboksylat og dette ga tittelforbindelsen som et gult fast stoff, MS (+ CI) 305
([M + H]+), 1H NMR (de-DMSO) 11,80 (1H, s), 9,96 (1H, s), 8,64 (1H, s), 8,54 (1H, s), 7,49 (1H, s), 7,23 (1H, t), 6,31 (1H, d), 6,27 (1H, d), 4,02-4,08 (2H, m), 3,5-3,7 (2H, m), 3,3-3,5 (2H, m), 1,8-2,0 (2H, m), 1,6-1,8 (2H, m), 1,19 (3H, t).
EKSEMPEL 182
Etyl 4'-amino-5'-metoksyspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-l-karboksylat hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 173 ved bruk av 2-metoksy-6-aminobenzamidindihydroklorid (eksempel E) og etyl-4-oksopiperidin-l-karboksylat og dette ga tittelforbindelsen som et gult fast stoff, MS (+ CI) 319
([M + H]+), 1H NMR (de-DMSO) 9.97 (1H, s), 8,69 (1H, s), 8,64 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,40 (1H, dd), 6,48 (1H, d), 6,42 (1H, d), 4,05 (2H, q), 3,88 (3H, s), 3,6-3,72 (2H, m), 3,4-3,55 (2H, m). 1,85-2,0 (2H, m), 1,63-1,80 (2H, m), 1,19 (3H, t).
EKSEMPEL 183
Etyl 4'-amino-5,,8,-dilfuorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-l-karboksylat hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 173 ved bruk av 2-amino-3,6-difluorbenzamidindihydroklorid (eksempel G) og etyl-4-oksopiperidin-l-karboksylat og dette ga tittelforbindelsen, smp 228-229°C.
EKSEMPEL 184
Etyl 4,-amino-5',7'-dilfuorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-l-karboksylat hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 173 ved bruk av 2-amino-4,6-difluorbenzamidindihydroklorid (eksempel H) og etyl-4-oksopiperidin-l-karboksylat og dette ga tittelforbindelsen, smp 245-246°C.
EKSEMPEL 185
Etyl 4'-amino-8,-klor-5'-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-l-karboksylat hydroklorid
2-amino-3-klor-6-fluorbenzamidindihydroklorid [eksempel I(d)] (100 mg, 0,38 mmol) og l-karbetoksy-4-piperidin (0,1 ml) ble oppvarmet sammen i ren tilstand ved 160°C i 3 timer. Blandingen ble avkjølt og opptatt i eter. Eteroppløsningen ble dekantert og det resulterende faste stoffet renset ved flashkromatografi på nøytral aluminiumoksyd ved eluering med 1 % metanol/diklormetan og dette ga et glassmateriale som ble triturert med diklormetan/eter hvilket ga tittelforbindelsen som et blekgult/orangefarget pulver, smp 182-184°C.
EKSEMPEL 186
Etyl 4,-amino-5,-fluor-l'-metylspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazoIin]-l-karboksylat hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 173 ved bruk av 2-fluor-6-(metylamino)benzamidindihydroklorid (eksempel K) og etyl 4-oksopiperidin-l-karboksylat og dette ga tittelforbindelsen, smp 234-235°C.
EKSEMPEL 187
Etyl 4'-aminospiro[piperidin-3,2'(l'H)-kinazolin]-l-karboksylat hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 173 ved bruk av etyl 3-oksopiperidin-l-karboksylat (P. Duhamel et al, Tetrahedron Lett. 1993, 34, 3863) og 2- aminobenzamidinhydroklorid og dette ga tittelforbindelsen, MS (+ EI) 288 ([M + H]+), 1H NMR (de-DMSO) (rotamerer) 9,83 (1H, s), 9,20 (1H, s), 8,37 (1H, s), 7,86 (1H, d), 7,86 (1H, d), 7,68 (1H, s), 7,50 (1H, t), 6,91 (1H, d), 6,84 (1H, t), 4,1-3,8 (2H, m), 3,6-3,4 (2H, m), 2,1-1,7 (2H, m), 1,3-0,9 (5H, m).
EKSEMPEL 188
Etyl 4'-aminospiro[pyrrolidin-3,2'(l'H)-kinazolin]-l-karboksylat hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 173 ved bruk av 2-aminobenzamidinhydroklorid og etyl 3-oksopyrrolidin-l-karboksylat og dette ga tittelforbindelsen, MS (+ EI) 274 ([M + H]+), 1H NMR (d6-DMSO) (rotamerer) 10,48 (1H, s), 9,2-8,2 (2H, m), 7,94 (1H, s), 7,88 (1H, d), 7,49 (1H, t), 6,89 (1H, d), 6,85 (1H, t), 4,04 (2H, dt), 3,6-3,4 (4H, m), 2,86-2,7 (1H, m), 2,09-2,02 (1H, m), 1,18 (3H, dq).
EKSEMPEL 189
Propyl 4'-amino-5'-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-l-karboksylat hydroklorid
Propylklorformiat (0,47 ml, 4,2 mmol) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 4-piperidinetylenketal (0,57 ml, 1,0 ekviv) og pyridin (0,67 ml, 2,0 ekviv) i diklormetan. Oppløsningen ble omrørt i 2 timer, fortynnet med vandig HC1 (1,0 M) og ekstrahert med dietyleter. De organiske ekstraktene ble tørket (natriumsulfat) og inndampet og dette ga uren propyl-4-oksopiperidin-l-karboksylatetylenketal som en fargeløs olje. En oppløsning av 2-amino-6-fluorbenzamidindihydroklorid (200 mg, 0,88 mmol) og den urene ketalforbindelsen (500 mg) i etanol (10 ml) og HC1 (3 ml, IM i eter) ble tilbake-løpskokt i 12 timer, avkjølt og inndampet. Resten ble renset ved flashkolonnekromatografi på ubehandlet aluminiumoksyd ved eluering med diklormetan til diklormetan/ metanol (10:1) og dette ga et gult skum som ble triturert med etanol/diklormetan/eter hvilket ga produktet som et sterkt gulfarget pulver, smp 209-210°C.
Forbindelsene i eksemplene 190-194 ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten i eksempel 189.
EKSEMPEL 190
Metyl 4,-amino-5'-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazoIin]-l-karboksylat hydroklorid
Fra metylklorformiat, sterkt gulfarget pulver, smp 252-253°C.
EKSEMPEL 191
2-metylpropyI 4,-amino-5'-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazoIin]-l-karboksylat hydroklorid
Fra isobutylklorformiat, sterkt gulfarget pulver, smp 202-203°C.
EKSEMPEL 192
Cyklopentyl 4,-amino-5'-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-l-karboksylat hydroklorid
Fra cyklofenylklorformiat, sterkt gulfarget pulver, smp 180-181°C.
EKSEMPEL 193
2-metoksyetyl 4'-amino-5'-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-l-karboksylat hydroklorid
Fra 2-metoksyetylklorformiat, sterkt gulfarget pulver, smp 102-103°C.
EKSEMPEL 194
S-etyl 4,-amino-5'-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-l-karboksylat hydroklorid
Fra (etyltio)karbonylklorid, sterkt gulfarget pulver, smp 255-256°C.
EKSEMPEL 195
2-fenoksyetyI 4,-amino-5'-fluorspiro[piperidin-4,2'(rH)-kinazolin]-l-karboksylat hydroklorid
En oppløsning av 2-fenoksyetanol (0,47 ml, 4,2 mmol) og l,l'-karbonyldiimidazol (1,16 g, 1,0 ekviv) i acetonitril (10 ml) ble omrørt i 5 timer. 4-piperidionetylenketal (0,82 ml, - 1,0 ekviv) ble tilsatt, oppløsningen ble oppvarmet ved 70°C i 17 timer og deretter avkjølt og inndampet hvilket ga den urene forbindelsen 2-fenoksyetyl-4-oksopiperidin-l-karboksylatetylenketal. En oppløsning av 2-amino-6-fluorbenzamidindihydroklorid (200 mg, 0,88 mmol) og den urene ketalforbindelsen (500 mg) i etanol (10 ml) og HC1 (3 ml, 1 N i eter) ble tilbakeløpskokt i 12 timer, avkjølt og inndampet. Resten ble renset ved flashkolonnekromatografi på ubehandlet nøytral aluminiumoksyd ved eluering med diklormetan med økende gradient til 10 % metanol i diklormetan, hvilket ga et gult skum som ble triturert med etanol/diklormetan/eter og dette ga et sterkt gulfarget pulver, smp 105-106°C; MS (+ FAB) 399 ([M + H]+).
Forbindelsene i eksempler 196-235 ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 195, ved bruk av den passende alkoholforbindelsen.
EKSEMPEL 196
1-metyletyl 4'-amino-5'-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-l-karboksyIat hydroklorid
Sterkt gulfarget pulver, smp 260-261°C.
EKSEMPEL 197
Butyl 4,-amino-5'-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-l-karboksylat hydroklorid
Sterkt gulfarget pulver, smp 121-122°C.
EKSEMPEL 198
Pentyl 4,-amino-5'-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-l-karboksylat hydroklorid
Sterkt gulfarget pulver, smp 95-96°C.
EKSEMPEL 199
Heksyl 4'-amino-5'-fluorspiro[piperidin-4,2'(rH)-kinazolin]-l-karboksylat hydroklorid
Sterkt gulfarget pulver, smp 80-81°C.
EKSEMPEL 200
Cyklobutyl 4'-amino-5,-fluorspiro[piperidin-4,2'(rH)-kinazolin]-l-karboksylat hydroklorid
Gult fast stoff, smp 205-206°C.
EKSEMPEL 201
Prop-2-yn-l-yI 4'-amino-5'-fluorspiro[piperidin-4,2,(l,H)-kinazolin]-l-karboksylat hydroklorid
Sterkt gulfarget pulver, smp 145-150°C.
EKSEMPEL 202
But-3-yn-l-yl 4'-amino-S,-fluorspiro[piperidin-4,2,(l'H)-kinazolin]-l-karboksylat hydroklorid
Sterkt gulfarget pulver, smp 209-210°C.
EKSEMPEL 203
Pent-4-yn-l-yl 4,-amino-5,-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazoIin]-l-karboksylat hydroklorid
Sterkt gulfarget skum, MS (+ CI) 345 ([M + H]+), 1H NMR (d6-DMSO) 10,46 (1H, s), 8,84 (1H, s), 8,56 (1H, s), 8,05 (1H, s), 7,5 (1H, m), 6,76 (1H, d), 6,65 (1H, dd), 4,06 -
(2H, t), 3,64-3,5 (4H, m), 2,84 (1H, t), 2,24 (2H, m), 1,96 (2H, m), 1,76 (2H, m).
EKSEMPEL 204
Heks-5-yn-l-yl 4'-amino-5'-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-l-karboksylat hydroklorid
Sterkt gulfarget skum, MS (+ CI) 359 ([M + H]+), 1H NMR (d6-DMSO) 10,46 (1H, s), 8,84 (1H, s), 8,56 (1H, s), 8,04 (1H, s), 7,5 (1H, m), 6,76 (1H, d), 6,65 (1H, dd), 4,04 (2H, t), 3,66-3,5 (4H, m), 2,8 (1H, t), 2,19 (2H, t), 1,77-1,96 (4H, m), 1,66 (2H, m), (1,52 2H, m).
EKSEMPEL 205
2,2,2-trifluoretyl 4'-amino-5'-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-l-karboksylat hydroklorid
Sterkt gulfarget pulver, smp 175-176°C.
EKSEMPEL 206
4,4,4-trifluorbutyl 4'-amino-5,-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-l-karboksylat hydroklorid
Sterkt gulfarget pulver, smp 175-176°C.
EKSEMPEL 207
3- klorpropyI 4'-amino-S'-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-l-karboksylat hydroklorid
Sterkt gulfarget pulver, smp 183-184°C.
EKSEMPEL 208
4- kIorbutyl 4'-amino-5'-fluorspiro[piperidin-4,2,(l'H)-kinazoIin]-l-karboksylat hydroklorid
Sterkt gulfarget pulver, smp 206-207°C.
EKSEMPEL 209
5- klorpentyl 4'-amino-5,-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-l-karboksylat hydroklorid
Sterkt gulfarget pulver, smp 170-172°C.
EKSEMPEL 210
6- klorheksyl 4,-amino-5,-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-l-karboksylat hydroklorid
Sterkt gulfarget pulver, smp 75-76°C.
EKSEMPEL 211
2-cyanoetyl 4'-amino-5,-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-l-karboksylat hydroklorid
Sterkt gulfarget pulver, smp 182-183°C.
EKSEMPEL 212
2- (metyltio)etyl 4'-amino-5'-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-l-karboksylat hydroklorid
Sterkt gulfarget pulver, smp 111-113°C.
EKSEMPEL 213
3- (metyltio)propyl 4'-amino-5'-fluorspiro[piperidin-4,2,(l'H)-kinazoiin]-l-karboksylat hydroklorid
Sterkt gulfarget pulver, smp 108-109°C.
EKSEMPEL 214
2- fenyletyl 4'-amino-5,-fluorspiro[piperidin-4,2'(rH)-kinazoiin]-l-karboksylat hydroklorid
Sterkt gulfarget pulver, smp 110-112°C.
EKSEMPEL 215
3- fenylpropyl 4'-amino-5,-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-l-karboksylat hydroklorid
Sterkt gulfarget pulver, smp 111-113°C.
EKSEMPEL 216
4- fenylbutyl 4'-amino-5'-fluorspiro[piperidin-4,2,(l'H)-kinazolin]-l-karboksylat hydroklorid
Sterkt gulfarget pulver, smp 103-104°C.
EKSEMPEL 217
2-(2-pyridyl)etyl 4'-amino-5'-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-l-karboksylat hydroklorid
Sterkt gulfarget pulver, smp 142-143°C.
EKSEMPEL 218
2- (3-pyridyl)etyl 4,-amino-5'-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-l-karboksylat hydroklorid
Sterkt gulfarget pulver, smp 224-225°C.
EKSEMPEL 219
3- (2-pyridyl)propyl 4'-amino-5,-fluorspiro[piperidin-4,2'(rH)-kinazolin]-l-karboksylat hydroklorid
Hygroskopisk gult pulver, MS (+ FAB) 398 ([M + H]+). 1H NMR (d6-DMSO) 10,5 (1H, s), 8,5 (1H, s), 8,49 (1H, d), 8,00 (1H, s), 7,69 (1H, t), 7,47 (1H, q), 7,27 (1H, d), 7,20 (1H, dd), 6,75 (1H, d), 6,64 (1H, dd), 4,05 (2H, t), 3,55-3,7 (2H, m), 3,4-3,5 (2H, m), 2,80 (2H, t), 1,9-2,1 (4H, m), 1,7-1,8 (2H, m).
EKSEMPEL 220
2-(2-pyridyltio)etyI 4,-amino-5'-fluorspiro[piperidin-4,2'(l,H)-kinazolin]-l-karboksylat hydroklorid
Sterkt gulfarget pulver, smp 112-114°C.
EKSEMPEL 221
2-(fenyltio)etyl<4,>-amino-<5>'-fluors<p>iro[<p>i<p>eridin-4,<2>'(<r>H)-kinazolin]-l-karboksylåt hydroklorid
Sterkt gulfarget pulver, smp 116-117°C.
EKSEMPEL 222
2-(fenylamino)etyl 4'-amino-5'-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-l-karboksylat hydroklorid
Sterkt gulfarget skum, MS (+ CI) 398 )[M + H]+), 1H NMR (d6-DMSO) 10,72 (1H, s>, 9,0 (1H, s), 8,56 (1H, s), 8,12 (1H, s), 7,5 (1H, ddd), 7,24 (1H, t), 6,95 (1H, m), 6,76 (1H, d), 6,64 (1H, dd), 4,26 (2H, t), 3,69 (2H, s), 3,45 (4H, m), 1,96 (2H, m), 1,72 (2H, m).
EKSEMPEL 223
2-(N-etyl-N-fenylamino)etyl 4'-amino-5'-lfuorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-1- karboksylat hydroklorid
Sterkt gulfarget pulver, smp 203-204°C.
EKSEMPEL 224
2- (4-klorfenoksy)etyl 4'-amino-5'-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-l-karboksylat hydroklorid
Sterkt gulfarget pulver, smp 201-202°C.
EKSEMPEL 225
2-benzofuranyImetyl 4'-amino-5'-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-l-karboksylat hydroklorid
Sterkt gulfarget pulver, smp 126-127°C.
EKSEMPEL 226
3-fenoksypropyl 4,-amino-5'-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-l-karboksylat hydroklorid
Sterkt gulfarget pulver, smp 100-101°C.
EKSEMPEL 227
2- (2-tienyl)etyl 4,-amino-5'-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-l-karboksylat hydroklorid
Sterkt gulfarget pulver, smp 160-161°C.
EKSEMPEL 228
3- (2-tienyl)propyl 4,-amino-5'-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-l-karboksylat hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 2-(3-hydroksypropyl)tiofen: A. A. Macco et al, J. Org. Chem. 1978, 43, 1591; sterkt gulfarget pulver, smp 93-94°C.
EKSEMPEL 229
4- (2-tienyl)butyl 4'-amino-5'-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-l-karboksylat hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 2-(4-hydroksybutyl)tiofen (R.M. Acheson og M.W. Cooper, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1980, 1185) som et sterkt gulfarget skum, MS (+ CI) 417 ([M + H]+), 1H NMR (d6-DMSO) 10,42 (1H, s), 8,91 (1H, s), 8,56 (1H, s), 8,04 (1H, s), 7,5 (1H, m), 7,32 (1H, m), 6,95 (1H, m), 6,85 (1H, d), 6,76 (1H, d), 6,66 (1H, dd), 4,03 2H, t), 3,64-3,45 (4H, m), 2,83 (1H, t), 1,96-1,76 (2H, m), 1,64 (2H, m).
EKSEMPEL 230
2- (fenylmetoksy)etyl 4'-amino-5'-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-l-karboksylat hydroklorid
Sterkt gulfarget pulver, smp 64-65°C.
EKSEMPEL 231
3- (l,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl) 4'-amino-5'-fluorspiro[piperidin-4,2'(rH)-kinazolin]-l-karboksylat hydroklorid
Sterkt gulfarget pulver, smp 199-201°C.
EKSEMPEL 232
3-(2-okso-l(2H)-pyridyl)propyl 4'-amino-5,-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-l-karboksylat hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra l-(3-hydroksypropyl)pyridin-2-on (H. Sliwa, Bull. Soc. Chim. Fr. 1970, 631) smp 194-195°C.
EKSEMPEL 233
2-(fenylmetoksy)fenyl 4'-amino-5'-fIuorspiro[piperidin-4,2'(rH)-kinazolin]-l-karboksylat hydroklorid
Sterkt gulfarget pulver, smp 213-214°C.
EKSEMPEL 234
5-brom-2-metoksyfenylmetyl 4'-amino-5'-lfuorspiro[piperidin-4,2'(l,H)-kinazolin]-1-karboksylat hydroklorid
Sterkt gulfarget pulver, smp 239-240°C.
EKSEMPEL 235
2-(4-metyI-5-tiazolyl)etyl 4'-amino-5'-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazoIin]-l-karboksylat hydroklorid
Sterkt gulfarget pulver, smp 115-116°C.
EKSEMPEL 236
Fenyl 4'-aminospiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-l-karboksylat hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 2-aminobenzamidindihydroklorid (eksempel A) og fenol ved bruk av fremgangsmåten i eksempel 195 hvilket ga gule krystaller, MS (+ EI) 336 ([M + H]+), 1HNMR (ds-DMSO) 10,38 (1H, s), 9,24 (1H, s), 8,59 (1H, s), 7,86 (1H, d), 7,72 (1H, s), 7,50 (1H, dd), 7,40 (2H, dd), 7,24 (1H, dd), 7,13 (2H, d), 6,95 (1H, d), 6,84 (1H, dd), 3,5-3,9 (4H, m), 1,8-2,1 (4H, m).
EKSEMPEL 237
4-klorbutyl 4'-amino-5',8,-fluorspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-l-karboksylat hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 2-amino-3,6-difluorbenzamidinhydroklorid (eksempel G) og 4-klorbutanol ved bruk av fremgangsmåten i eksempel 195 hvilket ga gule krystaller, smp 189-190°C.
EKSEMPEL 238
4-klorbutyl 4'-amino-5'-fluor-l'-nietylspiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-l-karboksylat hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 2-(metylamino)-6-fluorbenzamidinhydroklorid (eksempel K) og 4-klorbutanol ved bruk av fremgangsmåten i eksempel 195 hvilket ga gule krystaller, smp 178-180°C.
EKSEMPEL 239
4'-amino-5'-fluor-l-(lH-imdazol-l-ylkarbonyl)spiro[piperidin-4,2'(rH)-kinazolin] hydroklorid l-(lH-imidazol-l-ylkarbonyl)-4-piperidonetylenketal (eksempel EE, 156 mg, 0,66 mmol) ble tilsatt til 2-amino-6-fluorbenzamidindihydroklorid (150 mg, 0,66 mmol) i etanol (10-ml) sammen med et overskudd av HC1 (1 M i eter). Denne blandingen ble oppvarmet til 55°C natten over, konsentrert i vakuum og renset ved flashkolonnekromatografi ved eluering med diklormetan, med økning av gradienten til diklormetan/ metanol (10:1), og dette ga et fast stoff som ble triturert fra etanol/eter til oppnåelse av gule krystaller, smp 260°C (dekomp).
EKSEMPEL 240
5'-fluorspiro[piperidin-4,2'(rH)-kinazolin]-4'-amin dihydroklorid
Til en oppløsning av 2-amino-6-fluorbenzamidindihydroklorid (eksempel C, 226 mg, 1 mmol) og 4-piperidonetylenketal 143 mg, 1 mmol) i tørr etanol (10 ml) ble det tilsatt 1 N HC1 i eter (1 ml, 1 mmol) og den resulterende blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 36 timer. Det faste stoffet som ble utskilt ved avkjøling ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra etanol hvilket ga tittelforbindelsen (260 mg) som gule krystaller, smp 305-307°C (dekomp).
EKSEMPEL 241
Spiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'amin dihydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved bruk av fremgangsmåten i eksempel 240 ved anvendelse av 2-aminobenzamidindihydroklorid (eksempel A) som blekgule krystaller fra propan-2-ol, smp 271-272°C (dekomp).
EKSEMPEL 242
l-(fenyImetyI)spiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'amin dihydroklorid
En oppløsning av 2-aminobenzamidindihydroklorid (2,0 g, 9,6 mmol) og N-benzyl-4-piperidon (2,1 ml, 11,5 mmol) i etanol (40 ml) og HC1 (1 M i Et20, 5 ml) ble oppvarmet ved 70°C i 20 timer. Inndampning og flashkolonnekromatografi på ubehandlet aluminiumoksyd ved eluering med DCM/metanol (10:1) ga etter triturering fra eter et gult fast stoff, MS (+ EI) 307 ([M + H]+), 1H NMR (d6-DMSO) 9,99 (1H, s), 9,1 (1H, s), 8,5 (1H, s), 7,81 (1H, d), 7,53 (1H, s), 7,46 (1H, t), 7,2-7,4 (5H, m), 6,89 (1H, d), 6,79 (1H, dd), 3,52 (2H, s), 2,4-2,6 (4H, m), 1,91 (2H, m), 1,82 (2H, m).
Forbindelsene i eksempler 243 og 244 ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 242.
EKSEMPEL 243
l-(fenylmetyl)spiro[piperidin-3,2'(l'H)-kinazolin]-4'amin dihydroklorid
Gult fast stoff, MS (+ EI) 307 ([M + H]+), 1H NMR (d6-DMSO) 9,56 (1H, s), 9,19 (1H, s), 8,69 (1H, s), 7,78 (1H, d), 7,52 (1H, s), 7,2-7,4 (6H, m), 6,89 (1H, d), 6,75 (1H, dd), 3,58 (2H, dd), 2,69 (2H, d), 2,30 (1H, d), 2,19 (1H, s), 1,96 (1H, s), 1,71 (1H, s), 1,55 (1H, s).
EKSEMPEL 244
l-(fenylmetyl)spiro[pyrrolidin-3,2,(l'H)-kinazolin]-4'ainin dihydroklorid Gult fast stoff, smp 242-243°C.
EKSEMPEL 245
5'fIuor-l-(fenylmetyl)spiro[piperidin-4,2'(rH)-kinazolin]-4'amin dihydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 242 ved bruk av 2-amino-6-fluorbenzamidindihydroklorid (eksempel C) og dette ga produktet som et gult faststoff, smp 215-216T.
EKSEMPEL 246
5,-fluor-l-(l-pyrrolidinyIkarbonyl)spiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazoIin]-4'ainin hydroklorid l-(l-pyrridinylkarbonyl)-4-piperidonetylenketal (120 mg, 0,5 mmol) og 2-amino-6-fluor-benzamidinhydroklorid (113 mg, 0,5 mmol) i tørr acetonitril (10 ml) ble oppvarmet ved-tilbakeløp i 18 timer. Blandingen ble avkjølt og filtrert og filtratet behandlet med et likt volum tørr eter. Etter henstand i kjøleskap natten over ble det blekgule faste stoffet som skilte seg ut filtrert, vasket med tørr eter og tørket og dette ga tittelforbindelsen (55 mg), smp 246-248°C (dekomp).
EKSEMPEL 247
4,amino-N-etyl-S,-fluorspiro[piperidin-4,2,(l'H)-kinazolin]-karboksamid hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved bruk av fremgangsmåten i eksempel 246 ved anvendelse av mellomproduktet i eksempel LL og dette ga et blekgult amorft pulver, smp 200°C (dekomp), MS (+ CI) 306 ([M + H]+).
EKSEMPEL 248
Etyl 4,-amino5'-fluorspiro[azetidin-3,2,(l'H)-kinazoIin]-l-karboksylat
Etyl 3-oksoazetidin-l-karboksylat (Y. Nitta, T. Yamagouchi, T. Tanaka; Heterocycles, 1986, 24, 25) (175 mg, 1,22 mmol) og 2-amino-6-fluorbenzamidindihydroklorid
(eksempel C, 280 mg, 1,22 mmol) i tørr DMF (10 ml) ble oppvarmet ved 80°C i 4 timer. Den resulterende oppløsning ble avkjølt og helt i vandig natriumbikarbonatoppløsning og den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble konsentrert og resten renset ved flashkromatografi på silisiumdioksyd ved eluering med diklormetan/metanol (10:1) og dette ga tittelforbindelsen som et fast stoff (0,13 g) smp 210-212°C.
EKSEMPEL 249
Fenylmetyl 4,-amino-5'-fluorspiro[azetidin-3,2'(l'H)-kinazolin]-l-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 248 ved anvendelse av benzyl 3-oksoazetidin-l-karboksylat og oppnådd som et fast stoff, smp 157-15 8°C.
EKSEMPEL 250
5,-fluorspiro[asetidin-3,2'(l'H)-kinazolin]-4'amin
Fenylmetyl 4'-amino-5'-fluorspiro[azetidin-3,2'(rH)-kinazolin]-l-karboksylat (eksempel 249, 1 g, 2,94 mmol) i etanol (50 ml) inneholdende 10 % palladium-på-karbon-katalysator (0,1 g) ble omrørt under hydrogen ved 3 atmosfærers trykk i 48 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert og dette ga den urene tittelforbindelsen som en gummi (0,6 g), MS (+ CI) 207 ([M + H]+).
EKSEMPEL 251
5,-fluor-l-(2-tienylkarbonyl)spiro[azetidin-3,2'(l'H)-kinazolin]-4'amin dihydroklorid EKSEMPEL 242
l-(fenylmetyl)spiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4,amin dihydroklorid
5'-fluorsipro[azetidin-3,2'(rH)kinazolin]-4'-amin (eksempel 250, 206 mg, 1 mmol) og trietylamin (0,28 ml, 2 mmol) i tørr diklormetan (15 ml) ble omrørt ved 20°C og tiofen-2-karbonylklorid (0,12 ml, 1,1 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved omgivelses-temperatur i 3 timer, deretter konsentrert til tørrhet og separert ved flashkromatografi på silisiumdioksyd ved bruk av diklormetan/metanol-blandinger som elueringsmiddel. Den mer polare fraksjonen som eluerte ga tittelforbindelsen (50 mg) som et fast stoff, smp 214-215°C.
EKSEMPEL 252
1- (3,5-dimetylisoksazol-4-yl)sulfonyl)spiro[piperidin-4,2'(rH)-kinazolin]-4,amin hydroklorid
En suspensjon av spirofpiperidin^^Xr^-kinazolinj^-amindihydroklorid (eksempel 241) (0,20 g, 0,70 mmol) i pyridin (10 ml) ble behandlet med fast 3,5-dimetylisoksazol--4-sulfonylklorid (0,14 g, 0,70 mmol) og blandingen omrørt i 24 timer. Oppløsningsmidlet ble inndampet og resten opptatt i metanol, omrørt i 16 timer og inndampet. Den resulterende resten ble renset ved flashkromatografi på nøytral aluminiumoksyd ved eluering med 25 % etanol/diklormetan og dette ga et gult glassmateriale, MS (+ CI) 376 ([M + H]+), 1HNMR (d6-DMSO) 7,81 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,60 (1H, br, s), 7,46 (1H, t, J 7,6 Hz), 6,88 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,80 (1H, t, J 7,6 Hz), 3,32 (4H, m) 2,64 (3H, s).
EKSEMPEL 253
2- etynyl-l,2-dihydro-4-kinazolinamin hydroklorid
En suspensjon av l,2-dihydro-2-(trimetylsilyletynyl)-4-kinazolinamin hydroklorid (eksempel 24, 0,6 g, 2,14 mmol) i THF (30 ml) ble behandlet med tert-butylammoniumfluorid (1,0 M i THF, 2,36 ml) og omrørti 2 timer. Blandingen ble inndampet og renset ved flashkromatografi på ubehandlet nøytral aluminiumoksyd ved eluering med 20 % metanol/diklormetan og dette ga etter krystallisering med etanol/eter produktet som et gult pulver (90 mg), smp 198-200°C (dekomp).
EKSEMPEL 254
2-(2-(2-aminoetyl)fenyl)-l,2-dihydro-4-kinazolinamin dihydroklorid
Til en oppløsning av 2-(2-(2-azidoetyl)fenyl)-l,2-dihydro-4-kinaozlinamin hydroklorid (eksempel 50, 0,38 g, 1,16 mmol) i metanol (10 ml) ble tinndiklorid (0,33 g, 1,73 mmol) tilsatt og blandingen omrørt i 2 timer (brusing). Inndampning og rensing ved RPHPLC ved eluering med trifluoreddiksyre/vann/metanol (1:90:10, ved økning av gradienten til 1:5:95) ga produktet, MS (+ FAB) 266 ([M + H]+), 1H NMR (d6-DMSO) 10,07 (1H, s), 9,29 (1H, s), 8,51 (1H, s), 7,98 (2H, s), 7,91 (1H, d), 7,77 (1H, s), 7,69 (1H, d), 7,33-7,55 (4H, m), 6,7-7,0 (2H, m), 6,17 (1H, s), 2,9-3,1 (4H, m).
EKSEMPEL 255
l-(4-aminobenzoyI)spiro[piperidin-4,2'(rH)-kinazolin]-4,amin dihydroklorid
En suspensjon av l-(4-nitrobenzoyl)spiro[piperidin-4,2'(rH)-kinazolin]-4'-amin hydroklorid (eksempel 57 (181 mg, 0,45 mmol) og 10 % palladium-på-trekull (18 mg, 10 mol-%) i etanol (20 ml) ble omrørt under 3 atmosfærers trykk av hydrogen i 20 timer. Blandingen ble filtrert og konsentrert i vakuum. Rensing ved RP-HPLC ved eluering med trifluoreddiksyre/vann/metanol (1:90:10, ved økning av gradienten til 1:5:95) ga et gult skum, MS (+ FAB) 336 ([M + H]+), 1H NMR (d6-DMSO) 10,64 (1H, s), 9,30 (1H, s), 8,75 (1H, s), 7,86 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,78 (1H, s), 7,48 (1H, t, J 7,7 Hz), 7,42 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,23 (2H, d, J 8,1 Hz), 6,94 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,81 (1H, t, J 7,6 Hz), 4,05 (2H, br, s), 3,75 (2H, br, s), 3,63 (2H, br, s), 1,97 (2H, br, s), 1,84 (2H, br, s).
EKSEMPEL 256
l-(3-aminobenzoyl)spiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-4'amin dihydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 255 ved bruk av l-(3-nitrobenzoyl)spiro[piperidin-4,2'(rH)-kinazolin]-4,-amin hydroklorid (eksempel 62) og dette ga et gult skum, MS (+ EI) 335 (M+), 1H NMR (d6-DMSO) 8,79 (3h, br, s), 7,87 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,66 (1H, s), 7,47 (1H, t, J 7,7 Hz), 6,92 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,81 (1H, t, J 7,6 Hz), 6,61 (1H, d, J 8,0 Hz), 6,54 (1H, s), 6,46 (1H, d, J 7,2 Hz), 5,30 (2H, s), 3,86 (1H, br, s), 3,64 (1H, br, s), 3,54 (2H, br, s), 1,94 (4H, br, s).
EKSEMPEL 257
4-(4,aminospiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-l-ylkarbonyl)benzosyre hydroklorid
En oppløsning av metyl 4-(4'-aminospiro[piperidin-4,2'(l'H)-kinazolin]-l-ylkarbonyl) benzoat hydroklorid (eksempel 90) (417 mg) og litiumhydroksydmonohydrat (39 mg) i vann (1 ml) ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Ytterligere 26 mg litiumhydroksyd i vann (2 ml) ble tilsatt og blandingen oppvarmet til 60°C i 8 timer, avkjølt, surgjort med 4 N HC1 og konsentrert og dette ga et brunt skum, MS (+ FAB) 365
([M + H]+), 1H NMR (de-DMSO) 13,19 (1H, br, s), 10,72 (1H, s), 9,34 (1H, s), 8,79 (1H, s), 8,01 (2H, d, J 8,1 Hz), 7,87 (1H, d, J 7,9 Hz), 7,80 (1H, s), 7,50 (1H, d, J 8,1
Hz), 7,47 (1H, t, J 8,0 Hz), 6,95 81H, d, J 8,3 Hz), 6,81 (1H, t, J 7,6 Hz), 4,13 (2H, br, s), 4,04 (1H, br, s), 3,72 (1H, br, s), 1,93 (4H, br, s).

Claims (20)

1. Forbindelse,karakterisert vedat den har formel (I):
hvor R<1>og R<19>uavhengig representerer hydrogen, alkyl Ci.6, alkoksy Ci^, alkyltio Ci.6, halogen, hydroksyl eller amino; R<3>representerer fenyl, antracenyl, en heterocyklisk aromatisk ring valgt blant furyl, pyridyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl eller pyrrolyl, hvilken fenyl eller heterocykliske aromatiske ring eventuelt kan være substituert med alkyl Ci-6, alkoksy Ci.6, halogen, hydroksyl, alkyltio Ci-6, cyano, trifluormetyl, nitro, hydroksymetyl, amino, en gruppe - (CH2)c NHC02R10, en gruppe -(CH2)CNR<5>R<6>, eller en gruppe -C02R<n>, eller R<3>representerer hydrogen eller alkyl Ci.g, hvilken alkylgruppe eventuelt kan være substituert med amino, alkynyl C2.7, cykloalkyl C3.7eller en gruppe -NHC02R<10>; og R<4>representerer hydrogen eller alkyl Ci^; eller R<3>og R<4>sammen representerer en gruppe (CH2)a Z (CH2)b; c representerer et helt tall fra 0 til 2; a og b representerer uavhengig et helt tall fra 1 til 3; Z representerer CH2, NH, en gruppe >N(CH2)nYR<13>, en gruppe >NCOX(CH2)„YR<13>, en gruppe >NCSX(CH2)nYR<13>eller en gruppe >NCNHX(CH2)nYR<13>; X representerer O, S eller en binding; Y representerer O, S, SO, S02, NR<9>eller en binding; n representerer et helt tall fra 0 til 6; R<13>representerer alkyl Chs; alkyl Ci-6, substituert med ett eller flere halogenatomer, O-grupper eller alkyltio Ci^; kinolyl; fenyl; naftyl; en heterocyklisk ring valgt blant pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, tiazolyl, furyl, oksadiazolyl, pyrrolyl, isoksazolyl, tiadiazolyl, benzotienyl, benzodioksolyl, benzofuranyl, dihydroisoindolyl, pyrrolidinyl, tienyl, isotiazolyl og imidazolyl; hvor nevnte ringer eventuelt kan være substituert med én eller flere grupper valgt fra alkyl Ci-6, halogen, cyano, nitro, hydroksyl, alkoksy Ci-6, okso, trifluormetyl, trifluormetoksy, metansulfonyl, sulfamoyl, -NR<14>R<15>, -COOR<16>, -CONR<7>R<8>, alkenyl C2-7, alkynyl C2-7, tiadiazolyl, pyrrolyl, tiazolyl eller tienyl; eller R<13>kan representere en fenylring, substituert med benzyloksy eller eventuelt substituert med fenyl; R<2>,R<5>, R<6>, R11,R9, R<14>, R<15>og R<16>representerer uavhengig hydrogen eller alkyl d.6; R<10>representerer alkyl Ch>; og R<7>og R<8>representerer uavhengig hydrogen, alkyl Ci-6, eller fenyl eventuelt substituert med én eller flere grupper valgt fra alkyl Ci-6, halogen, cyano, nitro, hydroksyl, alkoksy Ci.6, trifluormetyl og trifluormetoksy; forutsatt at: (c) når R<3>og R<4>sammen representerer en gruppe (CH2)a-Z (CH2)b, hvor Z representerer en gruppe >NCOX(CH2)nYR<13>, en gruppe >NCSX(CH2)nYR<13>eller en gruppe >NCNHX(CH2)nYR<13>hvor verken X eller Y representerer en binding, så representerer n et helt tall fra 2 til 4; og (d) når R<3>og R<4>sammen representerer en gruppe (CH2)a Z (CH2)b, hvor Z representerer en gruppe >NCOX(CH2)„YCN, en gruppe >NCSX(CH2)nYCN eller en gruppe >NCNHX(CH2)nYCN, så representerer Y en binding og enten representerer X også en binding eller X representerer ikke en binding og n representerer et helt tall fra 1 til 4; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse som et farmasøytikum.
2. Forbindelse,karakterisert vedat den har formel (I):
hvor R<1>og R<19>uavhengig representerer hydrogen, alkyl Ci-6, alkoksy Ci-6, alkyltio Ci-6, halogen, hydroksyl eller amino; R<3>representerer fenyl, antracenyl, en heterocyklisk aromatisk ring valgt blant furyl, pyridyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl eller pyrrolyl, hvilken fenyl eller heterocykliske aromatiske ring eventuelt kan være substituert med alkyl Ci-6, alkoksy Ci-6, halogen, hydroksyl, alkyltio Ci-6, cyano, trifluormetyl, nitro, hydroksymetyl, amino, en gruppe - (CH2)cNHC02R10, en gruppe -(CH2)C NR5R6, eller en gruppe -C02R<u>, eller R<3>representerer hydrogen eller alkyl Ci-g, hvilken alkylgruppe eventuelt kan være substituert med amino, alkynyl C2-7, cykloalkyl C3.7eller en gruppe -NHCO2R<10>; og R<4>representerer hydrogen eller alkyl Ci.6; eller R<3>og R4 sammen representerer en gruppe (CH2)aZ(CH2)b; c representerer et helt tall fra 0 til 2; a og b representerer uavhengig et helt tall fra 1 til 3; Z representerer CH2, NH, en gruppe >N(CH2)nYR<13>, en gruppe >NCOX(CH2)„YR<13>, en gruppe >NCSX(CH2)nYR<13>eller en gruppe >NCNHX(CH2)nYR<13>; X representerer O, S eller en binding; Y representerer O, S, SO, SO2, NR<9>eller en binding; n representerer et helt tall fra 0 til 6; R<13>representerer alkyl Ci^; alkyl Ci-6, substituert med ett eller flere halogenatomer, CN-grupper eller alkyltio Ci^; kinolyl; fenyl; naftyl; en heterocyklisk ring valgt blant pyridyl,-pyridazinyl, pyrazinyl, tiazolyl, furyl, oksadiazolyl, pyrrolyl, isoksazolyl, tiadiazolyl, benzotienyl, benzodioksolyl, benzofuranyl, dihydroisoindolyl, pyrrolidinyl, tienyl, isotiazolyl og imidazolyl; hvor nevnte ringer eventuelt kan være substituert med én eller flere grupper valgt fra alkyl Ci-6, halogen, cyano, nitro, hydroksyl, alkoksy Ci-6, okso, trifluormetyl, trifluormetoksy, metansulfonyl, sulfamoyl, -NR<14>R<15>, -COOR<16>, -CONR7R8, alkenyl C2-7, alkynyl C2.7, tiadiazolyl, pyrrolyl, tiazolyl eller tienyl; eller R<13>kan representere en fenylring, substituert med benzyloksy eller eventuelt substituert med fenyl; R<2>,R<5>,R<6>, R<11>, R<9>, R<14>,R15og R<16>representerer uavhengig hydrogen eller alkyl CM; R<10>representerer alkyl Ci-6; og R<7>og R<8>representerer uavhengig hydrogen, alkyl Ci-6, eller fenyl eventuelt substituert med én eller flere grupper valgt fra alkyl Ci.6, halogen, cyano, nitro, hydroksyl, alkoksy Ci-6, trifluormetyl og trifluormetoksy; forutsatt at: (e) når R<3>og R<4>sammen representerer en gruppe (CH2)aZ(CH2)b, hvor Z representerer en gruppe >NCOX(CH2)nYR<13>, en gruppe >NCSX(CH2)nYR<13>eller en gruppe >NCNHX(CH2)nYR<13>hvor verken X eller Y representerer en binding, så representerer n et helt tall fra 2 til 4; og (f) når R<3>og R<4>sammen representerer en gruppe (CH2)aZ-(CH2)b, hvor Z representerer en gruppe >NCOX(CH2)nYCN, en gruppe >NCSX(CH2)nYCN eller en gruppe >NCNHX(CH2)nYCN, så representerer Y en binding og enten representerer X også en binding eller X representerer ikke en binding og n representerer et helt tall fra 1 til 4; (g) når R<1>, R<19>, R<2>og R<4>representerer hydrogen så representerer R<3>ikke fenyl; og (h) nårR<1>representerer hydrogen eller klor, og R<19>og R<2>representerer hydrogen, så representererR<3>ogR<4>ikke begge metyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. Forbindelse av formel (I) ifølge krav 1 eller 2,karakterisertved at R<3>og R<4>sammen representerer en gruppe (CH2)aZ(CH2)b, hvor Z representerer en gruppe >NCO(CH2)nR<13>, en gruppe >NCS(CH2)nR<13>, eller en gruppe >NCNH(CH2)nR<13>og R<13>representerer eventuelt substituert fenyl, furyl, tienyl, tiazolyl, isoksazolyl, isotiazolyl, tiadiazolyl, pyridyl eller pyrazinyl.
4. Forbindelse av formel (I) ifølge krav 3,karakterisertv e d at R<13>representerer substituert fenyl, hvor substituenten er i para-stillingen.
5. Forbindelse av formel (I) ifølge krav 3 eller 3,karakterisertved at n representerer 0.
6. Forbindelse av formel (I) ifølge hvilket som helst foregående krav,karakterisert vedat R<1>og R<19>uavhengig representerer hydrogen eller halogen.
7. Forbindelse av formel (I) ifølge krav 6,karakterisertv e d at minst én av R<1>og R<19>representerer fluor eller klor.
8. Forbindelse av formel (I) ifølge krav 7,karakterisertved at R<1>representerer 5-fluor eller 5-klor.
9. Forbindelse av formel (I) ifølge krav 8,karakterisertved atR<1>representerer 5-fluor og R<19>representerer 8-fluor.
10. Forbindelse av formel (I) ifølge hvilket som helst foregående krav,karakterisert vedat R3 og R4 sammen represetnerer en gruppee (CH2)aZ(CH2)b, hvor a og b hver representerer 2.
11. Forbindelse av formel (I) ifølge hvilket som helst foregående krav,karakterisert vedat R2 representerer hydrogen.
12. Forbindelse av formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1, 2, 6-9 og 11,karakterisert vedat R<4>representerer hydrogen og R<3>representerer etyl, isopropyl, cyklopropyl, cyklobutyl, furyl, tienyl eller substituert fenyl hvor substitenten er fluor eller hydroksyl.
13. Forbindelse av formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1, 2, 6-9 og 11,karakterisert vedat R3 og R4 sammen representerer en gruppe (CH2)a Z (CH2)b, hvor Z representerer en gruppe >NC02(CH2)nYR<13>eller<>>NCSO(CH2)nYR<13>.
14. Forbindelse av formel (I) ifølge krav 13,karakterisertved at n representerer 0, Y representerer en binding og R<13>representerer alkyl Ci-6eller kloralkyl C3-6.
15. Forbindelse av formel (I) ifølge krav 13,karakterisertved at n representerer 2, Y representerer oksygen og R<13>representerer eventuelt substituert fenyl.
16. Farmasøytisk formulering,karakterisert vedat den omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av formel (I) som definert i krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i blanding med et farmasøytisk akseptabelt hjelpemiddel, fortynningsmiddel eller bærer.
17. Anvendelse av en forbindelse av formel (I) som definert i krav 1 i fremstillingen av et legemiddel for behandling av inflammatoriske forstyrrelser.
18. Anvendelse av en forbindelse av formel (I) som definert i krav 1 i fremstillingen av et legemiddel for behandling av smerte.
19. Anvendelse av en forbindelse av formel (I) som definert i krav 1 i fremstillingen av et legemiddel for behandling eller profylakse av sykdommer eller tilstander hvor inhibering av enzymet nitrogenoksydsyntetase er fordelaktig.
20. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I) som definert i krav 2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,karakterisertved: (a) omsetning av en forbindelse av formel (II):
hvor R<1>, R<2>og R<19>er som definert ovenfor, eller et syreaddisjonssalt derav, med en forbindelse av formel (III):
hvor R<3>og R<4>er som definert ovenfor, eller et beskyttet derivat derav; (b) fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor R<2>representerer alkyl C\^, ved alkylering av en tilsvarende forbindelse av formel (I) hvor R2 er hydrogen; (c) fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor én eller flere av substituentene inneholder en aminogruppe, ved reduksjon av den tilsvarende nitro- eller acidoforbindelsen; (d) fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor R<13>inneholder en substituent -CONR<7>R<8>, ved omsetning av en forbindelse av formel (I) hvor R<13>inneholder en substituent -COOH, med et amin R<7>R<8>NH; (e) fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor R3 og R<4>sammen representerer (CH2)aZ(CH2)b og Z representerer >NCOX(CH2)nYR<13>, ved omsetning av en forbindelse av formel (I) hvor R3 og R4 sammen representerer (CH2)aZ(CH2)bog Z representerer >NH, med en forbindelse av formel (IV)
hvor R13, X, Y og n er som definert ovenfor, og L er en avspaltningsgruppe; (f) fremstilling av en forbindelse av formel I hvor R<3>og R<4>sammen representerer (CH2)aZ(CH2)bog Z representerer >NS02R13, ved omsetning av en forbindelse av formel (I) hvor R<3>og R<4>sammen representerer (CH2)Z(CH2)bog Z representerer >NH, med en forbindelse av formel (V):
hvor R<13>er som definert ovenfor og L er en avspaltningsgruppe; (g) fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor R<3>og R<13>representerer en ring substituert med henholdsvis en gruppe -COOR<11>eller -COOR<16>og R<11>eller R<16>representerer alkyl Cm, ved forestring av forbindelsen hvor R<11>eller R<16>representerer hydrogen; (h) fjerning av beskyttelse fra en forbindelse av formel (I) hvor ett eller flere atomer er beskyttet; (i) omsetning av en forbindelse av formel (XXII):
hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<4>og R<19>er som definert ovenfor og L" er en avspaltningsgruppe, eller et beskyttet derivat derav, med ammoniakk eller et deprotonert derivat derav; (j) deoksygenering av de teutomere forbindelsene av formler (XXVIII)(a) eller (XXVIII)(b).
hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<4>og R<19>er som definert ovenfor, eller et beskyttet derivat derav; eller (k) fremstilling av en forbindelse av formel I hvor R<2>og R<4>begge representerer hydrogen, med reduksjon av en forbindelse av formel (XXIX):
hvor R<1>, R<3>og R<19>er som definert ovenfor, eller et beskyttet derivat derav; og, om ønsket eller nødvendig, omdannelse av den resulterende forbindelsen av formel (I), eller et annet salt derav, til et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller vice versa.
NO19981710A 1995-10-17 1998-04-16 Nye kinazolinforbindelser, farmasöytisk formulering inneholdende slike forbindelser, anvendelse derav, ogfremgangsmåte for deres fremstilling NO310620B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9521231.2A GB9521231D0 (en) 1995-10-17 1995-10-17 Pharmaceutically active compounds
GBGB9602668.7A GB9602668D0 (en) 1996-02-09 1996-02-09 Pharmaceutically active compounds
GBGB9614386.2A GB9614386D0 (en) 1996-07-09 1996-07-09 Pharmaceutically active compounds
PCT/GB1996/002496 WO1997014686A1 (en) 1995-10-17 1996-10-14 Pharmaceutically active quinazoline compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO981710D0 NO981710D0 (no) 1998-04-16
NO981710L NO981710L (no) 1998-06-03
NO310620B1 true NO310620B1 (no) 2001-07-30

Family

ID=27267949

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19981710A NO310620B1 (no) 1995-10-17 1998-04-16 Nye kinazolinforbindelser, farmasöytisk formulering inneholdende slike forbindelser, anvendelse derav, ogfremgangsmåte for deres fremstilling

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5883102A (no)
EP (1) EP0858451A1 (no)
JP (1) JPH11513679A (no)
KR (1) KR19990064276A (no)
CN (1) CN1204327A (no)
AR (1) AR004219A1 (no)
AU (1) AU704133B2 (no)
BR (1) BR9610988A (no)
CA (1) CA2235304A1 (no)
CZ (1) CZ119398A3 (no)
EE (1) EE9800116A (no)
HU (1) HUP9900028A3 (no)
IS (1) IS4715A (no)
NO (1) NO310620B1 (no)
NZ (1) NZ319673A (no)
PL (1) PL326353A1 (no)
SK (1) SK45898A3 (no)
TR (1) TR199800697T2 (no)
WO (1) WO1997014686A1 (no)
ZA (1) ZA968767B (no)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
SE9702534D0 (sv) * 1997-07-01 1997-07-01 Astra Pharma Prod Compounds
DE19731783A1 (de) * 1997-07-24 1999-01-28 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von N-(5-Amino-2-cyano-4-fluor-phenyl)-sulfonamiden und neue Zwischenprodukte
WO1999065494A1 (en) 1998-06-15 1999-12-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
SE9802333D0 (sv) 1998-06-29 1998-06-29 Astra Pharma Prod Novel combination
CA2342349A1 (en) * 1998-09-08 2000-03-16 Monsanto Company Methods of treating osteoarthritis with inducible nitric oxide synthase inhibitors
SE0000477D0 (sv) * 2000-02-14 2000-02-14 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
US6482829B2 (en) 2000-06-08 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted heterocyclic siprodecane compound active as an antagonist of neurokinin 1 receptor
US6534220B2 (en) 2000-12-29 2003-03-18 3M Innovative Properties Company High-boiling electrolyte solvent
AP1699A (en) * 2001-03-21 2006-12-26 Warner Lambert Co New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
US20040006111A1 (en) * 2002-01-25 2004-01-08 Kenneth Widder Transmucosal delivery of proton pump inhibitors
JP4613130B2 (ja) 2002-08-23 2011-01-12 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド ベンゾイミダゾールキノリノンおよびそれらの使用
WO2004022554A1 (en) * 2002-09-07 2004-03-18 Celltech R & D Limited Quinazolinone derivatives
US20040248942A1 (en) * 2003-02-20 2004-12-09 Bonnie Hepburn Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
WO2005007115A2 (en) * 2003-07-18 2005-01-27 Santarus, Inc. Pharmaceutical composition for inhibiting acid secretion
US8993599B2 (en) * 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US20050031700A1 (en) * 2003-07-18 2005-02-10 Sanatarus, Inc. Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders
EP1735319B1 (en) * 2004-03-26 2017-05-03 MethylGene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) * 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
WO2006122150A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Incyte Corporation Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same
CN103936690B (zh) 2005-10-25 2016-06-08 盐野义制药株式会社 氨基二氢噻嗪衍生物
TW200804290A (en) * 2005-11-15 2008-01-16 Astrazeneca Ab Compounds and uses thereof
AR057579A1 (es) 2005-11-23 2007-12-05 Merck & Co Inc Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac)
EP1971583B1 (en) 2005-12-20 2015-03-25 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
WO2007138613A2 (en) * 2006-05-25 2007-12-06 Vittal Mallya Scientific Research Foundation A process for synthesis of [6,7-bis-(2-methoxyethoxy)-quinazolin-4-yl]-(3-ethynylphenyl)amine hydrochloride
WO2007138612A2 (en) * 2006-05-25 2007-12-06 Vittal Mallya Scientific Research Foundation A process for synthesis of [6,7-bis-(2-methoxyethoxy)-quinazolin-4- yl]-(3-ethynylphenyl)amine hydrochloride
CL2007002650A1 (es) 2006-09-19 2008-02-08 Incyte Corp Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras.
JP5319532B2 (ja) 2006-09-19 2013-10-16 インサイト・コーポレイション インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼのモジュレーターとしてのｎ−ヒドロキシアミジノヘテロサイクル
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
JP5383483B2 (ja) 2007-04-24 2014-01-08 塩野義製薬株式会社 アルツハイマー症治療用医薬組成物
EP2147914B1 (en) 2007-04-24 2014-06-04 Shionogi&Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives substituted with cyclic groups
DE102007038250A1 (de) * 2007-08-13 2009-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neues Herstellverfahren
ES2738123T3 (es) 2008-06-13 2020-01-20 Shionogi & Co Derivado heterocíclico que contiene azufre que tiene actividad inhibitoria de ß-secretasa
LT2824100T (lt) 2008-07-08 2018-05-10 Incyte Holdings Corporation 1,2,5-oksadiazolai, kaip indolamino 2,3-dioksigenazės inhibitoriai
JPWO2010047372A1 (ja) 2008-10-22 2012-03-22 塩野義製薬株式会社 Ｂａｃｅ１阻害活性を有する２−アミノピリミジン−４−オンおよび２−アミノピリジン誘導体
BR112012013854A2 (pt) 2009-12-11 2019-09-24 Shionogi & Co derivados de oxazina.
US20120258961A1 (en) * 2009-12-24 2012-10-11 Shionogi & Co., Ltd. 4-amino-1,3-thiazine or oxazine derivative
JP5766198B2 (ja) 2010-10-29 2015-08-19 塩野義製薬株式会社 縮合アミノジヒドロピリミジン誘導体
US8927721B2 (en) 2010-10-29 2015-01-06 Shionogi & Co., Ltd. Naphthyridine derivative
US8883779B2 (en) 2011-04-26 2014-11-11 Shinogi & Co., Ltd. Oxazine derivatives and a pharmaceutical composition for inhibiting BACE1 containing them
UA111854C2 (uk) * 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
KR101699822B1 (ko) * 2011-12-21 2017-01-25 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 B형 간염의 항바이러스성 제제
WO2014065434A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 Shionogi & Co., Ltd. Dihydrooxazine or oxazepine derivatives having bace1 inhibitory activity
AR098343A1 (es) 2013-11-08 2016-05-26 Incyte Holdings Corp Proceso para la síntesis de un inhibidor de indolamina 2,3-dioxigenasa

Also Published As

Publication number Publication date
NO981710L (no) 1998-06-03
BR9610988A (pt) 1999-04-06
CZ119398A3 (cs) 1998-09-16
ZA968767B (en) 1997-04-17
HUP9900028A3 (en) 1999-11-29
AU704133B2 (en) 1999-04-15
JPH11513679A (ja) 1999-11-24
CN1204327A (zh) 1999-01-06
NZ319673A (en) 2000-06-23
SK45898A3 (en) 1999-01-11
US5883102A (en) 1999-03-16
CA2235304A1 (en) 1997-04-24
PL326353A1 (en) 1998-09-14
EE9800116A (et) 1998-10-15
WO1997014686A1 (en) 1997-04-24
EP0858451A1 (en) 1998-08-19
IS4715A (is) 1998-04-15
TR199800697T2 (xx) 1998-07-21
AR004219A1 (es) 1998-11-04
AU7224396A (en) 1997-05-07
KR19990064276A (ko) 1999-07-26
MX9802926A (no) 1998-08-01
HUP9900028A2 (hu) 1999-04-28
NO981710D0 (no) 1998-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO310620B1 (no) Nye kinazolinforbindelser, farmasöytisk formulering inneholdende slike forbindelser, anvendelse derav, ogfremgangsmåte for deres fremstilling
AU2009320683B2 (en) Pyridine-3-carboxyamide derivative
CA2646678C (en) Cyclohexylimidazole lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US6965036B2 (en) Intermediates for guanidine mimics as factor Xa inhibitors
JP4394442B2 (ja) 抗炎症剤として有用なスピロ−ヒダントイン化合物
CA2647677C (en) Cyclohexylpyrazole-lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
DE69921358T2 (de) Stickstoffhaltige heterobicyclen als faktor-xa-hemmer
JP4422800B2 (ja) 心臓循環系疾患の処置のための新規な置換ピラゾール誘導体
AU2007292155B2 (en) Imidazole derivative
JP6601818B2 (ja) ポリエンマクロライド誘導体
HRP20020327A2 (en) Alkylamino substited bicyclic nitrogen heterocycles as inhibitors of p38 protein kinase
SK48799A3 (en) New heterocyclylmethyl-substituted pyrazol derivates and their use for treating cardiovascular diseases
CA2961186A1 (en) Tricyclic derivative
CN110997661A (zh) 环丙基脲甲酰肽2受体和甲酰肽1受体激动剂
JP2011516398A (ja) Ｎｐｙ−ｙ５アンタゴニストとしてのヘテロスピロ−デカン残基を有するベンズイミダゾール誘導体
AU2004212435A1 (en) Process for preparing pyrrolotriazine kinase inhibitors
CZ327698A3 (cs) Aminoisochinolinový a aminothienopyridinový derivát a jejich použití jako protizánětlivých přípravků
MX2013005773A (es) Inhibidores de kat ii.
KR20010006143A (ko) 화합물
AU2004200420A1 (en) Inhibitor of cyclooxygenase
MXPA98002926A (en) Pharmaceutically active quinazoline compounds
NO874780L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolo-benzimidazol-derivater.
WO2024180520A1 (en) Novel atx inhibitors
US20080167302A1 (en) Peptide Deformylase Inhibitors
AU2002334771A1 (en) Spiro-hydantoin compounds useful as anti-inflammatory agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN APRIL 2003