PT94035B - Processo para a preparacao de eteres piperidinil, pirrolidinil e piperazinil-alquil-fenolicos anti-rinovirais - Google Patents

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Gilbert Arthur Jules Grauwels
Marc Willems
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Description

DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 94 035
REQUERENTE: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V., belga, industrial e comercial, com sede em Turnhoutseweg 30 , B-2340 Beerse, Bélgica.
EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ETERES PIPE
RIDINIL,PIRROLIDINIL E PIPERAZINIL-ALQUIL-FENÔLICOS ANTIRINOVIRAIS
INVENTORES: Raymond Antoine Stokbroekx, Gilbert Arthur
Jules Grauwels e Marc Willems.
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
E.U.A. em 15 de Maio de 1989, sob cs nes.
351,697 e 351,698.
INPI. MOO U3 R F 1G732
Descrição referente à patente de invenção de JANSSEN PHARMACEUTICA N.V., belga, industrial e comercial, com sede em Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Bélgica, (inventores: Raymond Antoine Stokbroekx, Gilbert Arthur Jules Grauwels e Marc Willems, residentes na Bélgica), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ETERES PIPERIDINIL, PIRROLIDINIL E
PIPERAZINIL-ALQUIL-FENÓLICOS ANTI-RINOVIRAIS.
Descrição
Antecedentes da invenção
Na Ρ .E-A-0156433 são descritas piridazinaminas antiviralmente activas. Outros agentes antivirais são descritos na
N.A-4.451.476; na P .E-A-0.1 37.242 e na P.E-A-0.207.453.
Os compostos da presente invenção diferem dos compostos da técnica referida pelo facto de que são substituídos com uma porção oxazol, tiazol, tia(dia)zol, oxa(dia)zol, benz(is)otiazol e benz(is)oxazol de forma não descrita anteriormente, e particularmente pelas suas propriedades anti-rinovirais favoráveis .
Descrição da invenção
A presente invenção refere-se a novos alquil-fenol-éteres de piperidinilo, pirrolidinilo e piperozinilo de fórmula :
(I),
aos seus sais de adição e as suas formas estereoquimicamente isoméricas, em que HEt representa um heterociclo de fórmula:
N rLJI
(e) ;
6
R e R representam individual e independentemente hidrogénio, tri-fluoro-metilo, halo, amino, alquilo(-C^), alquil(-C^)-oxi, alquil(C.j-C^)-oxi-carbonilo ou arilo; e m e n representam individual e independentemente números inteiros de 1 a 4 inclusivé, sendo a soma de m e n 3,4 ou 5;
X representa N ou CH;
Alk representa alcanoCC.-C,)-di-ilo;
4
R e R representam individual e independentemente hidrogénio, alquilo(-C^) ou halo;
R^ representa hidrogénio, halo, ciano, alquil(C -C,. )-oxi, arilo 4 4 14 ou -COOR , representando R hidrogénio, alquiloíC^-Cg), aril-alquilo(C-C^), ciclo-alquilo(C^-C^)-alquilo(-C^), alqueniloCC^-C^), alquinilo(C^-C^) ou alquilofC^C^Í-oxi-alqueniloCC^-C^), ou R^ é um radical de fórmula
(i) (j)
rt Q ~ R e R representam individual e independentemente hidrogénio, alquilo(-C^), arilo ou aril-alquilo(-C^);
em que cada arilo é fenilo sendo opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes individual e independentemente seleccionados de halo, alquilo(C^-C^), tri-fluoro-metilo, alquil(-C^)-oxi ou hidroxi.
Como utilizado nas definições anteriores o termo halo é genérico para flúor, cloro, bromo e iodo, o termo alquiloCC^-C^) define radicais hidrocarbonetos de cadeia linear e ramificada saturada, possuindo de 1 a 4 átomos de carboi no tais como, por exemplo, metilo, etilo, propilo, 1-metil-etilo, butilo, 1,1-di-metil-etilo e análogos; o termo ciclo-alquilo(C^-Cç) é genérico para ciclo-propilo , ciclo-butilo , ciclo-pentilo e ciclo-hexilo; o termo alquenilo(C_-C ) define 3 o radicais hidrocarbonetos de cadeia linear ramificada contendo uma ligação dupla e possuindo entre 3 e 5 átomos de carbono tais como, por exemplo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metilo, 2-butenilo e análogos; Alquinilo( C^-Cç.) define radicais hidrocarbonetos de cadeia linear e ramificada contendo uma ligação tripla e possuindo entre 3 e 5 átomos de carbono tais como, propargilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo ou 4-pentinilo, e quando um alquenilo(C_-C ) ou alquinilo(C_-C_) é substituído num heteroá3 o 3 0 i tomo, então o átomo de carbono do referido alquenilo(Co-C_) ou 3 0 alquinilo(C3-C5) ligado ao referido heteroátomo é de preferência saturado. Um alcano (C^-C^di-ilo define um radical hidrocarboneto bivalente de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono.
Os sais de adição como atrás referidos incluem as formas de sais de adição terapeuticamente activas, e em particular, farmaceuticamente aceitáveis, não tóxicas cujos compostos de fórmula I são susceptíveis de formar. Os sais de adição de ácido podem obter-se, convenientemente, por tratamento da forma base com ácidos apropriados tais como, por exemplo, ácidos inorgânicos, tais como ácidos de halogenetos, por exemplo • clorídrico, bromídrico e análogos, e ácido sulfúrico, ácido ní3
trico, ácido fosfórico e análogos; ou ácidos orgânicos tais como, por exemplo acético, hidroxi-acético, propanóico, 2-hidroxi-propanóico, 2-oxapropanóico , etanodióico, propanodióico, butanodióico, (Z)-2-butenodióico, (E)-2-butenodióico, 2-hidroxi-butanodióico , 2,3-di-hidroxi-butanodióico, 2-hidroxi-1,2,3-propano-tri-carboxílico, metano-sulfónico, etano-sulfónico, benzeno-sulfónico, 4-metil-benzeno-sulfónico, ciclo-hexano-sulfâmico, 2-hidroxi-benzóico, 4-amino-2-hidroxi-benzóico e ácidos análogos. Inversamente, a forma de sal pode converter-se, por tratamento com alcali na forma de base livre. Os compostos de fórmula I contendo protões ácidos podem também converter-se nas suas formas de sais de adição terapeuticamente aetivas, e em particular, farmaceuticamente aceitáveis, não tóxicas de metais ou de aminas, por tratamento com bases apropriadas orgânicas e inorgânicas. As formas sal de base apropriadas incluem, por exemplo, os sais de amónio, os sais de metais alcalinos e metais alcalino terrosos, por exemplo, sais de litio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e análogos, sais com bases orgânicas, por exemplo, sais de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina, e sais com aminoácidos tais como, por exemplo, arginina lisina e análogos. 0 termo sal de adição inclui também as formas de adição de hidratos e solventes que os compostos de fórmula I são susceptíveis de formar. Os exemplos de tais formas são, por exemplo, hidratos alcoolatos e análogos.
É evidente, a partir da fórmula I, que os compostos desta invenção podem ter átomos de carbono assimétricos na sua estrutura. A configuração absoluta deste centro pode ser indicada pelos descritores estereoquímicos R e S, correspondendo esta notação R e S às regras descritas em Pure Appl. Chem. 1976 45, 11-30. Excepto se referido ou indicado de outro modo, a designação química de compostos indica a mistura de todas as possíveis formas estereoquimicamente isoméricas, contendo as referidas misturas todos os diastereo-isómeros e enantiómeros da estrutura molecular básica. Considera-se que as formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos de fórmula I estão incluídos dentro do âmbito desta invenção.
Os compostos particulares de fórmula I são os compos4
tos desta invenção em que HEt representa um radical de fórmula (a) em que R representa hidrogénio ou halo e R representa hidrogénio, alquilo(C^-C^) , alquil(-C.)-oxi-carbonilo ou arilo, ou um radical de fórmula (b) em que R5 representa hidrogénio, alquilo(C.|-C^) , halo, amino ou arilo, ou um radical de fórmula (c) em que R3 representa hidrogénio, alquilo^-C^) ou arilo, ou um radical de fórmula (d) ou (e) e/ou n é 1,2 ou 3.
Outros compostos particulares são os compostos desta 1 2 invenção em que R e R representam, individual e independenteO mente, hidrogénio ou halo; e/ou RJ representa o radical de fór4 4 mula -COOR em que R representa alquilo(C1-C^), alquenilo(C^-C^), alquinilo(C^-C^) ou alquiKC^-C^Í-oxi-alquiloCC^-C^) , ou
R^ representa um hetero-ciclo de fórmula (f), (g), (h), (i) ou Τ θ (j) em que R e R representam, individual e independentemente, 3 hidrogénio ou alquilo(-C^),.sendo o referido R , de preferência, localizado na posição 4.
Entre os sub-grupos anteriores destes compostos de fórmula I são preferenciais aqueles em que Het representa um radical de formula (a) em que R representa hidrogénio e R representa hidrogénio ou alquil-(-C^)-oxi-carbonilo; ou um radical de fórmula (b) em que R^ representa hidrogénio, alquilo-(C.-C^), halo ou arilo; ou um radical de fórmula (d) em que Y ' - 12 representa S0o; ou um radical de formula (e); e/ou R e R representam hidrogénio; e/ou R representa alquil(C -Ch)-oxi-car1 4 7 bonilo ou um 1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo de formula (i) em que R representa alquiloCC^-C^).
Os compostos mais preferenciais de fórmula I são os compostos preferenciais em que nem são 2 e Het representa um radical de formula (b) em que R representa hidrogénio, metilo, etilo, cloro, bromo ou iodo, e Y representa S.
Os compostos particularmente preferenciais desta invenção são os compostos mais preferenciais em que Het represen* 5 ta um radical de formula (b) em que R representa metilo ou 3 bromo e R representa metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo ou 3-etil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo.
Os compostos mais preferenciais desta invenção são
- 5 seleccionados de 4-[2-[1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-piperidinil]etoxi]benzoato de etilo, 4-[2-[1-(5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-piperidinil]etoxi]benzoato de etilo, 1-(5-bromo-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)-4-[2-[4-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenoxi ]-etil ]piperidina , e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
Com a finalidade de simplificar as representações estruturais dos compostos de fórmula I e de determinados materiais e seus intermediários, o radical
R será representado daqui em diante pelo simbolo D.
Os compostos de fórmula I podem, em geral, preparar-se por reacção de uma amina de fórmula II com um heterociclo de fórmula III seguindo os procedimentos bem conhecidos de N-alquilação.
N-alquilação
Het-W + H-D -> (I) (III) (II)
Nos esquemas de reacção anteriores e seguintes W representa um grupo removível reactivo apropriado tal como, por exemplo, halo, por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo ou em alguns casos W pode também ser um grupo sulfonil-oxi, por exemplo 4-metil-benzeno-sulfonil-oxi, benzeno-sulfonil-oxi, 2-naftaleno -sulfonil-oxi, metano-sulfonil-oxi, tri-fluoro-metano-sulfonil-oxi e grupos de remoção reactivos análogos.
A reacção de N-alquilação pode, convenientemente, efectuar-se por mistura dos reagentes, opcionalmente, num solvente inerte na reacção tal como, por exemplo, água; um solvente aromático, por exemplo, benzeno, metil-benzeno, di-metil-ben zeno, cloro-benzeno, metoxi-benzeno e análogos; um alcanolíC^-Οθ), por exemplo, metanol, etanol, 1-butanol e análogos; uma
cetona, por exemplo 2-propanona, 2-butanona, 4-metil-2-pentanona e análogos; um éster, por exemplo, acetato de etilo, y-butirolactona e análogos; um éter, por exemplo, 1 ,1’-oxi-bis-etano, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano e análogos; um solvente aprótico dipolar , por exemplo, N,N-di-metil-formamida, N ,N-di-metil-acetamida, di-metil-sulfóxido, piridina, 1,3-di-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(H)-pirimidinona, 1,3-di-metil-2-imidazolidinona, 1,1,3,3-tetra-metil-ureia, 1-metil-2-pirrolidinona, nitrobenzeno, acetonitrilo e análogos; ou uma mistura de tais solventes. Pode utilizar-se, opcionalmente, a adição de uma base apropriada tal como, por exemplo, carbonato, hidrogeno-carbonato, hidróxido, óxido, carboxilato, alcoxido, hidreto ou amina de metais alcalinos ou metais alcalino terrosos, por exemplo carbonato de sódio, hidrogeno-carbonato de sódio, carbonato de potássio, óxido de cálcio, acetato de sódio, metóxido de sódio, hidreto de sódio, amina de sódio e análogos, ou uma base orgânica tal como, por exemplo, uma amina terciária, por exemplo N ,N-dietil-etano-amina, N-(1-metil-etil)-2-propano-amina, 4-etil-morfolina, 1 ,4-di-azabiciclo [2.2.2]octano, piridina, a análogos para absorver o ácido que se forma no decorrer da reacção. Em alguns casos, pode ser apropriado, a adição de um sal iodeto, de preferência o iodeto de metal alcalino, por exemplo iodeto de potássio ou um éter coroa, por exemplo, 1,4,7,10,13,16-hexa-oxa-ciclo-octadecano e análogos. A agitação e temperaturas elevadas pode aumentar a velocidade da reacção; mais em particular, a reacção pode efectuar-se à temperatura de refluxo da mistura de reacção. Adicionalmente, pode ser vantajoso efectuar a referida reacção de N-alquilação sob uma atmosfera inerte tal como, por exemplo, de argon ou azoto livres de oxigénio.
Alternativamente, pode efectuar-se a referida reacção de N-alquilação por aplicação das condições, conhecidas, das reacções catalíticas de transferência de fase. As referidas condições incluem a agitação de reagentes, com uma base apropriada e, opcionalmente, sob uma atmosfera inerte como anteriormente definida na presença de um catalizador adequado de transferência de fase tal como, por exemplo, um halogeneto, hidróxido, hidrogeno-sulfato de tri-alquil-fenil-metil-amónio,te7 tra-alquil-amónio, tetra-alquil-fosfónio, tetra-aril-fosfónio, e catalizadores análogos. Temperaturas elevadas podem ser adequadas para aumentar a velocidade da reacção.
Nesta preparação e nas preparações seguintes, os produtos da reacção podem isolar-se da mistura de reacção e, se necessário purificar-se posteriormente, de acordo com metodologias, geralmente conhecidas na especialidade tais como, por exemplo, extracção, destilação, cristalização, trituração e cromatografia.
Os compostos de fórmula X podem também preparar-se por alquilação de um fenol de fórmula V com um intermediário de fórmula IV.
<<ch2)„?s
Het-N X-Alk-W n
(IV)
A referida reacção de O-alquilação pode efectuar-se convenientemente, por mistura de reagentes, opcionalmente, num solvente inerte na reacção tal como, por exemplo, água; um solvente aromático, por exemplo, benzeno, metil-benzeno, dimetil-benzeno e análogos; um alcanol(-C/), por exemplo, metanol, etanol e análogos; uma cetona, por exemplo, 2-propanona, 4-metil-2-pentanona e análogos; um éster, por exemplo, acetato de etilo, jf-butiro-lactona e análogos; um éter, por exemplo, 1,1'-oxi-bis-etano, tetra-hidrofurano, 1 ,4-dioxano e análogos; um solvente aprótico di-polar, por exemplo, N,Ν-di-metil-formamida , N ,N-di-metil-acetamida, di-metil-acetamida, di-metil-sulfóxido e análogos, ou uma mistura de tais solventes. Pode, opcionalmente, utilizar-se a adição de uma base apropriada tal como, por exemplo, um carbonato, hidrogeno-carbonato, hidróxido, óxido, carboxilato, alcóxido, hidreto ou amida de um metal alcalino ou um metal alcalino terroso, por exemplo, carbonato de sódio, hidrogeno-carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, óxido de cálcio, acetato de sódio, metóxido de sódio, amida de sódio e análogos, ou uma base orgânica tal como, por exemplo, uma amina terciária, por exemplo, N,N-di-etil-etana-amina, N-(1-metil-etil)-2-propano-amina e análogos, para absorver o ácido que se forma no decurso da reacção. Além disso, pode ser vantajoso converter o intermediário de fórmula (V) primeiro, numa sua forma de sal adequada tal como, por exemplo, um sal de metal alcalino terroso, por reacção de (V) com uma base apropriada como anteriormente definido e, subsequentemente, utilizar a referida forma de sal na reacção com o reagente de alquilação de fórmula (IV). A agitação e temperaturas elevadas podem aumentar a velocidade da reacção; a reacção pode, mais em particular, efectuar-se à temperatura de refluxo da mistura de reacção. Adicionalmente, pode ser vantajoso efectuar a referida reacção de alquilação sob uma atmosfera inerte tal como, por exemplo, de gás de argon ou azoto livres de oxigénio .
Alternativamente, a referida reacção de O-alquilação pode efectuar-se por aplicação das condições conhecidas das reacções de catalisação de transferência de fase como anteriormente descritas.
Os compostos de fórmula (I) podem, alternativamente, preparar-se por reacção de um fenol de fórmula (V) com um álcool de fórmula (VI) na presença de uma mistura de azodicarboxilato de di-etilo e trifenil-fosfina.
O-alquilação
Het-N X-Alk-OH + (V) -(I) <(CH2>n->
(VI)
A reacção de (VI) com (V) pode efectuar-se, convenientemente, num solvente anidro, inerte na reacção, de preferência, sob condições neutras suaves, à temperatura ambiente ou inferior. 0 solvente inerte na reacção adequado é, por exemplo, um hidrocarboneto alifático, por exemplo, hexano e análogos, por exemplo, 1 ,1’-oxi-bis-etano, 2,2·-oxi-bis-propano, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano e análogos, um solvente bipolar, por
exemplo tri-amida hexametil-fosfórica, Ν,N-di-metil-formamida e análogos, ou uma mistura de tais solventes.
Os compostos de fórmula (I) podem também preparar-se por reacção de um álcool de fórmula (VI) com um reagente apropriado de fórmula (VII) de acordo com procedimentos de O-alquilação anteriormente descritos para a preparação de (I) a partir de (IV) e (V).
(VI)
(VII)
O-alquilação (I)
Os compostos de fórmula I em que X representa N sendo os referidos compostos representados por (I-oç), podem também preparar-se por N-alquilação de uma piperazina ou um seu análogo de fórmula (VIII) com um reagente de fórmula (IX) seguindo procedimentos semelhantes aos descritos anteriormente para a preparação de I a partir de (II) e (III).
Het-N
N-H (VIII)
N-alquilação
-À
Het-N /-(ch2) (CH2)
(I-*)
Os compostos de fórmula (I-*<) podem também preparar-se por N-alquilação redutiva de um intermediário de fórmula (VIII) com uma cetona ou aldeído de fórmula (X) seguindo os procedimentos conhecidos de N-alquilação redutiva.
(VIII)
0=Alk’-0
Reductiva
->
N-alquilação (i-°e
Na fórmula (X)O=Alk’- representa um radical de fórmula H-Alk em que dois átomos de hidrogénio iguais são substituídos por oxigénio.
A referida reacção de N-alquilação redutiva pode efectuar-se, convenientemente, por redução de uma mistura dos reagentes num solvente inerte na reacção, adequado. Em particular, a mistura de reacção pode ser agitada e/ou aquecida para aumentar a velocidade de reacção. Os solventes adequados são, por exemplo, água; alcanóis (C^-Οθ) , por exemplo, metanol, etanol, 2-propanol e análogos; ésteres, por exemplo, acetato de etilo, J<butiro-lactona e análogos; éteres, por exemplo, 1,4— -dioxano, tetra-hidrofurano, 1,1 *-oxi-bis-etano , 2-metoxi-etanol e análogos; hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, di-cloro-metano, tri-cloro-metano e análogos; solventes apróticos bipolares, por exemplo, N,N-di-metil-formamida, di-metil-sulfóxido e análogos; ácidos carboxílicos, por exemplo, ácido acético, ácido propanóico e análogos; ou uma mistura de tais solventes .
termo procedimentos conhecidos de N-alquilação redutiva significa que a reacção se executa com ciano-boro-hidreto de sódio, boro-hidreto de sódio, ácido fórmico ou um seu sal, por exemplo, formiato de amónio e agentes de redução análogos ou alternativamente sob uma atmosfera de hidrogénio, opcionalmente a uma temperatura e/ou pressão elevadas, na presença de um catalisador apropriado tal como, por exemplo, paládio-em-carvão, platina-em-carvão e análogos. Para evitar a hidrogenação indesejada de determinados grupos funcionais dos reagentes e dos produtos de reacção, pode ser vantajoso adicionar um veneno de catalisador à mistura de reacção, por exemplo, tiofeno, quinolina-enxofre e análogos. Em alguns casos, pode ser vantajoso adicionar um sal de metal alcalino, à mistura de reacção tal como, por exemplo, fluoreto de potássio, acetato de potássio e sais análogos.
Adicionalmente os compostos de fórmula (I-dQ podem preparar-se por ciclização de um intermediário de fórmula (XI) com uma amina de fórmula (XII).
Het-N' (CH ) -W ' ά m X(CH)-W 2 n
(XI)
A reacção efectua-se por agitação dos reagentes num solvente orgânico apropriado tal como, por exemplo, 2-propanol, ciclo-hexanol, 2-propanona e análogos, opcionalmente em mistura com um solvente polar apropriado, de preferência a uma temperatura elevada.
A adição à mistura de reacção de uma base apropriada, tal como, por exemplo, um carbonato ou hidrogeno-carbonato de um metal alcalino ou alcalino terroso ou de uma base orgânica tal como, por exemplo, uma amina terciária, por exemplo, N,N-di-etil-etano-amina pode ser adequada para absorver o ácido que se libertou no decurso da reacção. Para aumentar a velocidade da reacção pode adicionar-se uma pequena quantidade de um sal iodeto apropriado, por exemplo, iodeto de sódio ou potássio.
Os compostos de fórmula (I) em que X representa CH, sendo os referidos compostos representados pela fórmula (I-p), podem também preparar-se por reacção de uma cetona (XIII) com uma ilido de fórmula (XV) ou por reacção de um aldeído (XIV) com um ilido de fórmula (XVI) num solvente inerte na reacção, seguida dos procedimentos conhecidos de reacção de Wittig (R^ e 10
R representam arilo ou alquilo(C-C,) ou de procedimentos de 9 10 IA reacção Horner-Emmons (R representa alquil-oxi e R representa 0~). Os solventes apropriados são, por exemplo, hidrocarbonetos, por exemplo, hexano, heptano, ciclo-hexano e análogos; éteres, por exemplo, 1,1’-oxi-bis-etano, tetra-hidrofurano,
,2-di-metoxi-etano e análogos; solventes apróticos bipolares, por exemplo, di-metil-sulfóxido, hexa-metil-fósforo-triamida, e análogos. Os intermediários insaturados (XVII) e (XVIII) podem reduzir-se seguindo um procedimento de redução, por exemplo, por agitação e, se se desejar, aquecimento dos intermediários insaturados num solvente, inerte na reacção, adequado, na presença de hidrogénio e de um catalisador apropriado tal como, por exemplo, paládio-em-carvão e catalisadores análogos. Os solventes adequados são alcanóis, por exemplo metanol, etanol e análogos, e ácidos carboxílicos, por exemplo ácido acético e análogos.
/-(CH)
Het-N m CH-Alk-0 (I-p) R
,1
Rx-(CH )
Het-N m ÇH-CH=Alk-O-^^>
Moh^ (XVIII)
Het-N
(xiv)
Os intermediários ilidos de fórmula (XV) e (XVI) podem obter-se por tratamento de um sal fosfónio ou um fosfonato com uma base apropriada tal como, por exemplo, terc-butóxido de potássio, metil-lítio, butil-lítio, amida de sódio, hidreto de sódio, alcóxido de sódio e bases análogos, sob uma atmosfera inerte e num solvente inerte na reacção tal como, por exemplo, um éter, por exemplo, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano e análo9 10 gos. Na (XV) (R )2R P=Alk’- representa um radical de formula H-Alk- em que 2 átomos de hidrogénio iguais são substituídos por (R9)2R1°P=.
Em (XVI) Alk’· tem o mesmo significado de Alk’ com a condição de que falta um metileno.
Alternativamente, os compostos de fórmula (I-p) podem preparar-se por reacção de uma cetona (XIII) com um reagente organo-metálico de fórmula (XIX) , em que M representa um grupo metal tal como, por exemplo, litio, halo-magnésio, cobre-lítio e análogos, num solvente inerte na reacção tal como, por exemplo, um éter, por exemplo, tetra-hidrofurano, 1 ,1 *-oxi-bis-etano, 1 ,2-di-metoxi-etano e análogos. Um alcanol de fórmula (XX) assim preparado pode, subsquentemente, ser desidratado com um ácido apropriado, por exemplo ácido clorídrico ou sulfúrico, e hidrogenado a um composto de fórmula (1-^) seguindo procedimento anteriormente descrito para a redução de um intermediário de fórmula (XVII) num composto (I-p).
Het-N z-(ch2) mch2>„>
(XIII) m c=o
>·
OH >7 c-Ω-ά ^(CH2)nTX/
Het-N m CH-Alk-O-G 'n .desidratação (XX)
2. hidrogenaçâo ♦ d-P>
1«
De forma semelhante, um aldeído de fórmula (XVI) pode também reagir com um reagente organo-metálico, desidratar-se e reduzir-se para produzir um composto de fórmula (I-p).
Os compostos de fórmula (I) em que Het representa um oxazol, sendo os referidos compostos representados pela fórmula (I-a-1) podem preparar-se por ciclo-desidratação de uma acil-amino-cetona de fórmula (XXI) num solvente inerte na reacção apropriado. Os reagentes de desidratação adequados são, por exemplo, ácido sulfúrico, penta-cloreto de fósforo, pentóxido de fósforo, cloreto de tionilo ou uma mistura de ácido fosfórico ou ácido tri-fluoro-metano-sulfónico com anidrido acético e análogos.
ciclização
->
D (I-a-1)
As tiazol-aminas de fórmula (I), representadas pela fórmula (I-a-2), podem obter-se por reacção entre uma tio-ureia (XXII) e uma β^-halo-cetona ou um aldeído de fórmula (XXIII) num solvente inerte na reacção. Na formula (XXIII) W representa um halo, por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo.
II 6
R -CH-C-R (XXIII) h2n (XXII)
Os compostos de fórmula (I), em que Het representa um 1 ,3,4-oxadiazol ou um 1,3,4-tia-diazol, sendo os referidos compostos representados pela fórmula (I-b-1) e (I-b-2) respectivamente, podem preparar-se a partir de diacil-hidrazidas de fórmula (XXIV). A reacção de ciclo-desidratação para proporcionar as 1,3,4-oxa-di-azolaminas de fórmula (I-b-1) pode efectuar-se seguindo os mesmos procedimentos como descritos anteriormente
para a preparação de (I-a-1) a partir de (XXI). As 1,3,4-tiadiazolaminas de fórmula (I-b-2) podem obter-se por reacção de uma diacil-hidrazida de fórmula (XXIV) com penta-sulfureto de fósforo num solvente, inerte na reacção, adequado.
Alternativamente, os compostos de fórmula (I-b-1) e (I-b-2) podem também preparar-se por condensação de uma hidrazida reactiva de fórmula (XXVI-b-1) ou (XXVI-b-2) com um orto-éster de fórmula (XXV). A referida reacção pode efectuar-se por agitação e, se desejar, aquecimento dos materiais de partida intermediários, com um excesso do referido orto-éster ou num solvente, inerte na reacção, adequado tal como um éter por exemplo, 1 ,1’-oxi-bis-etano, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, ,2-di-metoxi-etano, e análogos; num alcanol, por exemplo, metanol, etanol, propanol, butanol e análogos; ou uma mistura de tais solventes.
Os compostos de fórmula (I) em que Het representa um 1,2,4-oxadiazolilo ou um 1,2,4-tiadiazolilo de fórmula (c), sendo os referidos compostos representados, respectivamente, pelas fórmulas (I-c-1) e (I-e-2), podem preparar-se por reacção de um intermediário de fórmula (XXVIII), em que R representa hidrogénio, alquilo(-C^) ou arilo, com uma amidoxima de fórmula (XXVII).
NH.
R -C=N-OH ”
R O-C-D
-D (XXVIII-c-1:Y=0) (XXVIII-c-2:Y=S)
R(I-c-1:Y=0) (I-c-2:Y=S) (XXVII)
A referida reacção de condensação pode efectuar-se como descrito anteriormente para a síntese de (I-b) a partir de (XXV) e (XXVI), opcionalmente, na presença de uma base apropriada tal como, um alcóxido, hidreto ou amida, por exemplo, metóxido de sódio ou amida de sódio.
Os compostos de fórmula (I) em que Het representa um radical benzoxazolilo ou benzotiazolilo de fórmula (e), sendo os referidos compostos representados pela fórmula (I-e-1) e (I-e-2) respectivamente, podem preparar-se por reacção de 2-amino(tio)fenol de fórmula (XXIX) com um halogeneto de acilo de fórmula (XXX). Alternativamente, os referidos compostos podem obter-se por reacção de um imidato de fórmula (XXXI) com um intermediário (XXXIX). Ambas as reacções se podem efectuar num solvente orgânico tal como, por exemplo, um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, di-cloro-metano, tri-cloro-metano e análogos; um álcool, por exemplo etanol, 2-propanol e análogos; um éter, por exemplo, 1 ,1’-oxi-bis-etano, tetra-hidrofurano, 1,4ou misturas de tais solventes.
-dioxano e analogos,
(XXIX)
YH
NH,
YH
NH, a
(XXXI) (XXIX)
Os compostos de fórmula (I) podem também converter-se uns nos outros, seguindo procedimentos bem conhecidos de transformação de grupos funcionais.
□
Os compostos de fórmula (I) em que representa um radical 4,5-di-hidro-2-oxazolilo substituído ou não substituído de fórmula (f), sendo os referidos compostos representados pela fórmula (I-f) podem preparar-se seguindo os procedimentos descritos em P ,E.-A-207454 e P.E.A- 137242. Por exemplo, pode condensar-se um ácido halogeneto de acilo ou alquil-éster apropri17
ado com uma hidroxi-alquil-amina substituída ou não substituída para proporcionar uma hidroxi-alquil-amina. Esta última pode in situ ou, se se desejar, depois de isolada ou purificada, ser ciclizada por agitação com cloreto de tionilo ou tri-cloreto de fósforo, opcionalmente, na presença de um solvente inerte adequado tal como éter, por exemplo, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano e análogos, um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, tri-cloro-metano, di-cloro-metano, um éster, por exemplo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, e solventes análogos.
, o
Os compostos de formula (I) em que R representa um anel de 1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo de fórmula (i), sendo os referidos compostos representados pela fórmula (I-i), podem preparar12
-se por reacção de um composto de fórmula (I-k) , em que R representa hidrogénio ou alquilo-(C1-C^) com uma amidoxima de fórmula (XXXII).
/'(CH )
Het-N m X-Alk-0
HO-N=C-R
NH (I-k) (XXXII)
Os compostos de formula (I) em que R representa um anel de 1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo de fórmula (j), sendo os referidos compostos representados pela fórmula (I-j) podem preparar, o
-se por reacção de um composto de formula (I) em que R representa ciano representado pela fórmula (1-1) com hidroxil-amina ou com um seu sal de adição de ácido e reacção da amidoxima assim formada com um ácido carboxílico de fórmula (XXXIII) ou com um seu derivado funcional reactivo tal como, por exemplo, um halogeneto, um anidrido ou uma sua forma orto-éster.
<(CH ) Het-N
M CH„)
CN
(1)
NH2OH.HC1 õ l| 7
HO-C-R (2) (XXXIII) (1-1 )
As reacções de condensação para preparar os compostos (I-i) e (I-j) podem efectuar-se, por agitação e, se se desejar, aquecimento dos materiais de partida, puros ou num solvente, inerte na reacção, adequado e, opcionalmente, na presença de uma base apropriada tal como, por exemplo, o alcóxido, hidreto ou amida, por exemplo, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hidreto de sódio, amida de sódio e análogos. Os solventes adequados para as referidas reacções de condensação são por exemplo, éteres, por exemplo, 1,1’-oxi-bis-etano, tetra-hidrofurano, ,4-dioxano, 1 ,2-di-metoxi-etano e análogos; alcanóis, por exemplo, metanol, etanol, propanol, butanol e análogos; ou misturas de tais solventes. A água, ácido ou ácido de halogéneo que se liberta durante a condensação podem ser removidos da mistura de reacção por destilação azeotrópica, complexação, formação de sais e métodos análogos.
Os compostos em que R representa ciano podem hidrolisar-se proporcionando, assim, compostos de fórmula (I) em que 3 o radical R representa um grupo carboxilo. A referida reacção de hidrólise efectua-se, de preferência, num meio ácido aquoso, por exemplo, numa solução aquosa de ácido sulfúrico, clorídrico ou fosfórico, à temperatura ambiente ou a uma temperatura ligeiramente superior. Pode ser vantajoso adicionar um segundo ácido à mistura de reacção, por exemplo, ácido acético.
Os compostos de fórmula (I) em que o radical R^ representa um grupo carboxilo podem converter-senos corresponden19
tes halogenetos de acilo por tratamento com um agente de halogenação tal como, por exemplo, cloreto de tionilo, penta-cloro-fosforano e cloreto de sulfurilo. Os referidos halogenetos de acilo e os referidos ácidos podem ainda derivar-se nos ésteres correspondentes por reacção dos referidos ácidos ou halogenetos de acilo com um alcanol adequado seguindo os procedimentos conhecidos da reacção de esterificação. As referidas reacções efectuam-se, mais convenientemente, num solvente apropriado tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano, di-cloro-metano, tri-cloro-metano, acetonitrilo e solventes análogos.
□
Os compostos de fórmula (I) em que o radical representa um grupo éster podem converter-se nos ácidos carboxílicos correspondentes seguindos os procedimentos conhecidos de saponificação, por exemplo por tratamento do composto de partida com uma solução aquosa alcalina ou uma solução aquosa ácida .
Vários dos intermediários e materiais de partida nas preparações anteriores são compostos conhecidos que se podem preparar de acordo com metodologias conhecidas de preparação dos referidos compostos ou compostos semelhantes e alguns intermediários são novos. Vários destes métodos de preparação são descritos adiante, com mais pormenor.
No esquema de reacções seguinte são referidos alguns meios diferentes de preparação de intermediários de fórmula (XXXVI), que se podem converter em intermediários de fórmula 1 1 (II) por remoção do grupo protector P . 0 símbolo P representa um grupo protector adequado que é fácilmente removível por hidrogenação ou hidrólise. Os grupos protectores preferenciais podem ser, por exemplo, grupos hidrogenizáveis, por exemplo, fenil-metilo, fenil-metoxi-carbonilo e análogos, os grupos hidrolizáveis, por exemplo, alquil(C1-C^)-carbonilo, alquiKC^-C^)-fenil-sulfonilo e análogos.
- 20 ’)
. z(CH„)
Ρ -N X-Alk-W
Μοπρ-7 (XXXIV)
Τ <(ch2) ρ -Ν ^(0Η2)_
X-Alk-OH (V) (V)-» . remoção de Ρ1
Ρ -D -► (XXXVI)
H-D (II) (XXXV) . ^(οη9)>
ρ'-Ν m X-Alk-OH ^(0Η2)η^ + (VII) (XXXV)
Os intermediários de fórmula (XXXVI) podem preparar-se por O-alquilação de um fenol de fórmula (V) com um reagente de fórmula (XXXIV), por reacção do fenol (V) com um álcool de fórmula (XXXV) ou, alternativamente, por O-alquilação de um álcool de fórmula (XXXV) com um reagente apropriado de fórmula (VII) , seguindo os mesmos métodos descritos anteriormente para a preparação (I).
Os intermediários de fórmula (II) em que X representa N, sendo os referidos intermediários representados por (II-e<), podem preparar-se por N-alquilação de uma amina de fórmula (XXXVII) com um reagente de fórmula (IX), seguindo os procedimentos N-alquilação como descritos anteriormente, e subsequente remoção do grupo protector P no intermediário assim obtido (XXXVIII).
1 <(CH.)p1-N 2 ra N-H ^(GH,)^ (IX)
N-alquilação <(gh2)-
. z-(CH„) fP-N m N-Alk-0
Os intermediários de fórmula (II-o() podem, alternativamente, preparar-se por N-alquilação redutiva de um intermediário de fórmula (XXXVII) com uma cetona ou aldeído de fórmula X seguindo os procedimentos de N-alquilação conhecidos como anteriormente descrito para a síntese de (I-oQ partindo de (VIII) e (X) e subsequente remoção do grupo protector P no intermediário assim obtido.
. z-(CH9)ρ -Ν ά m N-H
Mcn.,)/ (XXXVII) (X)
O=Alk
N-alquilação
1) reductiva
--*
2) remoção de P (n-«K)
Adicionalmente, os intermediários de fórmula (II-O podem preparar-se por ciclização de um intermediário de fórmula (XXXIX) com uma amina de fórmula (XII) como descrito anteriormente para a preparação de (I-oO a partir de (XI) e (XII) e subsequente remoção do grupo protector P no intermediário assim obtido (XXXVIII) .
Os intermediários de fórmula (II) em que X representa CH, sendo os referidos intermediários representados pela fórmula (II-p) podem também preparar-se por reacção de uma cetona de fórmula (XXXX) com um ileto de fórmula (XV) ou por reacção de um aldeído (XXXXI) com um ileto de fórmula (XVI). A redução dos intermediários assim obtidos proporcionam intermediários de fórmula (XXXXII) como anteriormente descritos para a preparação de (I-p). A remoção do grupo protector P em (XXXXII) proporci22 ί:
Wí
ona os intermediários de fórmula (II-J3).
P _N ά m C=o + (XV) Men.,)/ (XXXX) <(CH ) ?
P-N CH-CH
P'-N 2 m CH-Alk-0-Ζ/^λ , <(CH2)/ A\// (ii-p) remoção de <(°Η2)η (XVI) (XXXXII) (XXXXI)
Alternativamente, os intermediários de fórmula (II-J3) podem preparar-se por reacção de uma cetona de fórmula (XXXX) com um reagente organo-metálico de fórmula (XIX). Um alcanol assim preparado de fórmula (XXXIII) pode, subsequentemente, ser desidratado e hidrogenado como anteriormente descrito para a preparação de (I-p) a partir de (XIII) e (XIX). A remoção do grupo protector P em (XXXXIII) proporciona intermediários de fórmula (II-p). De uma forma semelhante um aldeído de fórmula (XXXXI) pode também reagir com um reagente organo-metálico, desidratar-se, e reduzir-se para proporcionar um composto de fór1 mula (II-p) depois da remoção do grupo protector P .
J R3 . ^(CH-)-s
P-N 2 m C=0 ^CH2V (XXXX)
M-Alk-O(XIX) . Λ CH.) P1-N 2 m v<ch2v
OH /
CH-Alk desidratação hidrogenação (ii-p)
3. remoção de P (XXXXIII)
Os intermediários de fórmula (II) em que R3 representa um heterociclo de fórmula (f), (g), (i) ou (j), podem também preparar-se por ciclização de um alquil-fenol-éter de piperidínilo, pirrolidinilo ou piperazinilo (XXXIV) apropriado. Por exemplo, os intermediários de fórmula (II) em que R3 representa
um anel 1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo de fórmula (i), sendo os referidos intermediários representados pela fórmula (Il-i) , podem também preparar-se por reacção de um intermediário de fórmula (XXXXIV-i) com uma amidoxima de fórmula (XXXII) como anteriormente descrito para a preparação de (I-i) a partir de (I-m) e (XXXII) .
um anel 1 ,2,4-oxadiozol-3-ilo de fórmula (j), sendo os referidos intermediários representados pela fórmula (II —j) , podem obter-se por reacção de um intermediário de fórmula (XXXXIV-j) com hidroxil-amina ou um seu sal de adição de ácido, e reacção do intermediário assim formado com um ácido carboxílico de fórmula (XXXIII) ou um seu derivado funcional tal como, por exemplo, um halogeneto, um anidrido, ou uma sua forma orto-éster.
A reacção pode efectuar-se seguindo o mesmo procedimento do descrito para a síntese de (I-j) a partir de (I-n) e (XXXIII) .
Os intermediários de fórmula (IV) podem preparar-se por N-alquilação de um heterociclo de fórmula (III) com uma amina de fórmula
z-(CH )
H-N X-Alk-OH, (XXXXV), seguindo os procedimentos bem
Nch,)/ n
conhecidos de N-alquilação e subsequente conversão da função álcool do intermediário assim obtido (VI) num grupo removível apropriado, com um agente de halogenação apropriado tal como, por exemplo, cloreto de tionilo, cloreto de sulfurilo, penta-cloro-fosforano, penta-bromo-fosforano ou um halogeneto de sulfonilo apropriado tal como, por exemplo, cloreto de metano-sulfonilo ou cloreto de 4-metil-benzeno-sulfonilo.
Os intermediários de fórmula (VIII) podem obter-se por reacção dos intermediários de fórmula (XXXXVI) com um heterociclo de fórmula (III) seguindo os procedimentos de N-alquilação conhecidos, como descrito anteriormente.
Het-W + (III)
H-N ά m N-H
Mch9) K 2 n (XXXXVI) x(CHJ >
* Het-N ά m N-H (VIII)
Os intermediários de fórmula (III) , em que Het representa o radical de fórmula (a), sendo os referidos intermediários representados pela fórmula (IlI-a) podem obter-se por reacção da amina de fórmula (XXXXVII) com um nitrito de metal alacalino, por exemplo, nitrito de sódio, num meio ácido aquoso para se obter um sal de diazónio. Trata-se este sal com um halogeneto de metal alcalino, por exemplo, cloreto de sódio, brometo de sódio, obtendo-se, assim os intermediários de fórmula (IlI-a) .
(XXXXVII) (IlI-a)
Os materiais de partida intermediários utilizados em todos os procedimentos anteriores para os quais não é apresentada aqui qualquer preparação específica, podem preparar-se de acordo com procedimentos semelhantes aos anteriores descritos para compostos de fórmula (I), e/ou podem preparar-se seguindo metodologias conhecidas descritas na literatura para a preparação de compostos semelhantes, conhecidos. Por exemplo, os intermediários de fórmula (V) e (IX) em que R representa um radical 4,5-di-hidro-2-oxazolilo substituído ou não substituído podem preparar-se seguindo procedimentos semelhantes aos descritos na P.E-A- 137242 e Ρ.E-A-207454.
Os compostos de fórmula (I) e alguns dos intermediários desta invenção podem possuir um átomo de carbono assimétrico na sua extrutura. Podem obter-se formas puras estereoquimicamente isoméricas dos referidos compostos e dos referidos intermediários por aplicação de conhecimentos conhecidos na especialidade. Por exemplo, podem separar-se diastereo-isómeros por métodos físicos tais como técnicas de cristalização selectiva ou cromatografia, por exemplo distribuição em contra corrente, cromatografia liquida e métodos análogos. Os enantiómeros podem obter-se a partir de misturas racémicas por conversão primeiro, das referidas misturas racémicas com agentes de resolução adequados tais como, por exemplo, ácidos quirais, em misturas de sais ou compostos diastereoméricos; separação física a seguir das referidas misturas de sais ou compostos diastereoméricos, por exemplo técnicas de cristalização selectiva ou cromatográf ica , por exemplo, cromatografia líquida e métodos análogos; e finalmente conversão dos referidos sais ou compostos diastereoméricos separados nos enantiómeros correspondentes. Alternativamente, podem obter-se os compostos e intermediários enantioméricamente puros por cromatografia dos racematos sob uma fase estacionária quiral e por técnicas análogas. As fases isoméricas estereoquimicamente puras dos compostos de fórmula (I) podem também obter-se a partir de formas estereoquimicamente puras dos intermediários e materiais de partida apropriados, desde que as reacções de intervenção ocorram estereo-especificamente.
Os compostos de fórmula (I) e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e as formas estereo-isoméricas apresentam actividade anti-viral e são particularmente atractivos devido ao seu index terapêutico favorável, resultante de um baixo grau aceitável de toxicidade da célula, combinado com uma actividade anti-viral satisfatória. As propriedades anti-virais dos compostos de fórmula (I) podem ser demostradas, por exemplo no ensaio de Picornavirus Minimal Inhibitory Concentration (MIC) que ilustra a actividade anti-viral adequada dos compostos da presente invenção.
Os compostos da presente invenção são, assim agentes adequados para a inibição do crescimento e/ou replicação de vírus. Os compostos de fórmula (I), os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e as suas formas estereoquimicamente isoméricas são activas contra um vasto espectro de picornavirus, incluindo entero vírus por exemplo, Coxsackieviruses, Echoviruses Ebteroviruses, por exemplo, Enterovírus 70 e especialmente contra várias espécies de rinovirus, por exemplo, Rinovirus Humano serotipos HRV -2,-3,-4,-5,-6,-9,-14,-15,-29,-39,-42,-45,-51,-59,-63,-70,-72,-85,-86 e análogos.
Devido à sua actividade anti-viral potente, local assim como sistémica, os compostos desta invenção constituem instrumentos adequados para a inibição, combate ou prevenção do crescimento de vírus. Mais particularmente, proporcionam um método de tratamento de doenças virais em animais de sangue quente que sofrem das referidas doenças virais, em especial doenças respiratórias, por exemplo, constipações, pneumonia, bronqueoli tes, herpangina e análogos, doenças do CNS, por exemplo, paralisia, meningites assépticas, encefalites e análogos, doenças cardíacas por exemplo, perio-cardites, miocardites e análogos, doenças hepáticas, por exemplo, hepatites e análogos, doenças gastro-intestinais por exemplo, diarreia e análogos, doenças oftálmicas por exemplo, conjuntivites hemorrágicas agudas e análogos, doenças dermatológicas por exemplo, exantema, erupção da pele, doença hand-foot-and-mouth, e doenças análogas. 0 referido método inclui a administração sistémica ou tópica a animais de sangue quente de uma quantidade anti-viral eficaz de um
composto de fórmula (I), um sal de adição farmaceuticamente aceitável ou uma sua forma estereo-isomérica. Alguns dos compostos desta invenção especialmente adequados para as doenças do tracto respiratório, tais como constipações, devido à sua prolongada actividade in vivo na cavidade bocal e nasal.
Estes compostos podem formular-se em várias formas farmacêuticas para os objectivos de administração sistémica ou tópica. Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, combina-se uma quantidade eficaz do composto particular, opcionalmente na forma de sal de adição, como o ingrediente activo, numa mistura intima com um veículo farmaceuticamente aceitável, veículo que pode tomar uma vasta variedade de formas de acordo com a forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas são desejáveis em formas de dosagem unitárias, adequadas, em particular, para administração oral, rectal, percutânea, intranasal, para injecção parentérica ou para administração oftálmica. Por exemplo, na preparação de composições na forma de dosagem oral podem utilizar-se qualquer um dos meios farmacêuticos habituais, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e análogos, no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou veículos sólidos tais como amidos, açucares, caulino, lubrificantes, ligantes, agentes de desintegração e análogos, no caso de pós, pílulas, cápsulas e pastilhas. Devido à sua facilidade na administração, as pastilhas e cápsulas representam as formas unitárias de dosagem oral mais vantajosas, e neste caso utilizam-se, óbviamente, veículos farmacêuticos sólidos. Para composições parentéricas, o veículo inclui normalmente, água estéril, pelo menos em grande parte, embora possa incluir outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar na solubilidade. Podem preparar-se, por exemplo, soluções injectáveis, em que o veículo é constituído por solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e de glicose. Podem também preparar-se soluções injectáveis em que se podem utilizar veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e análogos. Incluem-se também preparações na forma sólida que são utilizadas para serem convertidas, pouco antes da utilização,
em preparações na forma líquida. Nas composições adequadas para administração percutânea, o veículo inclui, opcionalmente, um agente de aumento de penetração e/ou um agente humectante adequado, opcionalmente, combinado com aditivos adequados de qualquer natureza, em proporções menores, aditivos esses que não podem introduzir efeitos nocivos significativa na pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração à pele e/ou podem ser úteis na preparação das composições desejadas. Estas composições podem tomar a forma de cremes, loções, aerosóis e/ou emulsões e podem ser incluídas num emplastro transdermal do tipo matriz ou reservatório como são convencionais na especialidade, para estes objectivos.
Nas composições adequadas para administração tópica o ingrediente activo é, de preferência, um semi-sólido tal como uma composição espessada, tal como, pomadas, cremes, geleias, unguentos e análogos que se podem aplicar por intermédio de um algodão. As composições farmacêuticas adequadas para administração tópica podem também estar na forma de gotas, loções ou de um aerosol. As preparações de aerosol adequadas podem incluir soluções e sólidos na forma de pó, que podem estar combinados com um veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um gás inerte comprimido. Os sais de adição de (I) devido à sua maior solubilidade na água relativamente à forma de base correspondente, são, óbviamente, mais adequados na preparação de composições aquosas.
Num outro aspecto desta invenção proporcionam-se composições farmacêuticas particulares que incluem um composto de fórmula (I), um sal de adição ou uma sua forma estereoquimicamente isomérica farmaceuticamente aceitável e uma ciclodextrina ou um seu derivado. Quando se aplica ao local da infecção, tais composições com base em ciclodextrina proporcionam uma libertação contínua e controlada de concentrações suficientemente elevadas do composto anti-viral de fórmula (1) no sítio da infecção durante períodos de tempo controlados.
Estas composições são particularmente adequadas para tratamento de infecções virais locais, em particular, infecções
das mucosas, por exemplo infecções nasais ou dos olhos.
A ciclodextrina a utilizar nas composições atrás referidas inclui as ciclodextrinas não substituídas e substituídas farmaceuticamente aceitáveis conhecidas na especialidade, e mais particularmente o/, p ou ciclodextrinas ou os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis.
As ciclodextrinas substituídas que se podem utilizar nesta invenção incluem os poliéteres descritos na Patente N.A. 3459731 que é aqui incorporada como referência para a definição e processos de preparação. Em geral, as ciclodextrinas não subs tituídas reagem com um óxido de alquileno, de preferência, sob pressão sobre-atmosfera e a uma temperatura elevada, na presença de um catalisador alcalino.
Uma vez que a porção hidroxi da ciclodextrina pode ser substituída por um óxido de alquileno que por sua vez pode reagir com outra molécula de óxido de alquileno, a substituição molar média (MS) é utilizada como uma medida do número médio de moles do agente de substituição por unidade de glicose. 0 MS pode ser superior a 3 θ teoricamente não tem limite.
Outras ciclodextrinas substituídas são éteres em que o hidrogénio de um ou vários grupos hidroxi da ciclodextrina é substituído por alquilo(C^-Cg) , hidroxi-alquilo(-Cg), carboxi-alquilo(-Cg) ou alquiKC^Cgí-oxi-carbonil-alquiloíC^-Cg) ou seus éteres misturados. Em particular tais cilodextrinas substituídas são éteres em que o hidrogénio de um ou vários grupos hidroxi de ciclodextrina é substituído por alquilo(C^-C^), hidroxi-alquilo(C^-C^) ou carboxi-alquiloCC^-C^) ou mais em particular, por metilo, etilo, hidroxi-etilo, hidroxi-propilo, hidroxi-butilo, carboxi-metilo ou carboxi-etilo.
Nas definições anteriores o termo alquilo(C.-C,) b
pretende incluir radicais hidrocarboneto saturados de cadeia linear e ramificada, possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, tais como metilo, etilo, 1-metil-etilo, 1,1-dimetil-etilo, pro pilo, 2-metil-propilo, butilo, pentilo, hexilo e análogos.
Tais éteres podem preparar-se por reacção da ciclo- 30 -
dextrina de partida com um agente de O-alquilação apropriado ou com uma mistura de tais agentes numa concentração seleccionada de forma a obter-se o éter de ciclodextrina desejado. A referida reacção efectua-se, de preferência, num solvente adequado na presença de uma base apropriada. Com tais éteres, o grau de substituição (DS) é o número médio de porções hidroxi substituídas por unidade de glicose, sendo o DS então, 3 ou inferior.
Nos derivados ciclodextrina para utilização nas composições de acordo com a presente invenção, o DS está, de preferência, compreendido entre 0,125 e 3, em particular, entre
O, 3 e 2, mais em particular, entre 0,3 e 1, e o MS está compreendido entre 0,125 e 10, em particular entre 0,3 e 3 e mais em particular entre 0,3 e 1,5.
Outras referências à descrição das ciclodextrinas para utilização nas composições de acordo com a presente invenção e que proporcionam um guia para a preparação e características das ciclodextrinas, para o processo de deposição do agente seleccionado dentro da cavidade da molécula de ciclodextrina e para a utilização de ciclodextrina em composições farmacêuticas incluem as seguintes:
Cyclodextrin Technology por Jozef Szejtli, Kluwer Academic PublisherS (1988) no capítulo Cyclodextrins in Pharmaceutical; Cyclodextrin Chemistry por M.L. Bender et al. , Springer-Verlag Berlim (1978); Advances in Carbohydrate Chemistry, Vol. 12 ED. por M.L. Wolfrom, Academic Press, Nova York (157) no capítulo The Schardinger Dextrins by Dexter French na p. 189-260; Cyclodextrins and their Inclusions Complexes por J. Szejtli, Akademiai Kiado, Budapeste, Hungria (1982); I. Tabushi em Acc. Chem. Research, 1982, 15, p. 66-72; W. Sanger, Angewandte Chemie, 92, p. 343-361 (1981); A.P. Croft e R.A. Bartsch em Tetrahedron, 39,p. 1417-1474 (1983); Offenlegungsschirft DE Alemã 3118218; Offenlegungsschrift DE Alemã 3317064; P.E-A-94157;
P. E-A-149197; Patente N.A. 4659696; e Patente N.A. 4383992.
De particular utilidade nesta invenção são os éteres de p-ciclodextrina, por exemplo di-metil-p-ciclodextrina como descrito em Drugs of the Future, Vol. 9, N^ 8, p.577-578 por
M. Nogradi (1984) e poliéteres, por exemplo hidroxi-propil p-ciclodextrina e hidroxi-etil-p-ciclodextrina. Um tal éter de alquilo pode ser um éter de metilo com um grau de substituição comprendido entre aproximadamente 0,125 e 3, por exemplo, entre aproximadamente 0,3 e 2. Uma tal hidroxi-propil-ciclodextrina pode, por exemplo, ser formada a partir da reacção entre p-ciclodextrina e um óxido de propileno e pode possuir um valor de MS comprenedido entre aproximadamente 0,125 e 10, por exemplo entre aproximadamente 0,3 θ 3.
Nas referidas formulações particulares com base em ciclodextrina, as moléculas dos compostos anti-virais de fórmula (I) são envolvidas, pelo menos em parte, pela ciclodextrina, isto é, o agente fixa-se na cavidade da ciclodextrina.
Para preparar as referidas composições farmacêuticas particulares com base em ciclodextrina desta invenção, o composto (ou compostos) anti-viral seleccionado de fórmula (I), o sal de adição farmaceuticamente aceitável da sua forma estereoquimicamente isomérica é depositado dentro da própria molécula de ciclodextrina, sendo tal processo conhecido na especialidade para outros agentes activos. Nas composições finais, a proporção, em moles, entre ciclodextrina e composto anti-viral está comprendida entre aproximadamente 1:1 e aproximadamente 5:1, em particular, entre aproximadamente 1:1 e aproximadamente 2:1. Assim, em geral, a composição preparar-se por dissolução da ciclodextrina em água e adição do composto anti-viral a esta solução, de preferência sob agitação vigorosa e, preferência, a uma temperatura comprendida entre 10° e 50°C, em particular, o o - v compreendida entre 15 Ce 30 C, e de preferencia a temperatura ambiente.
Nas composições finais a ciclodextrina constitui aproximadamente 2,5 a 40% em peso, em particular, aproximadamente 2,5 a 25%, mais em particular 5 a 25%, ou 5 a 20%, por exemplo, aproximadamente 10%, sendo o remanescente água, conservantes o ingrediente activo e quaisquer excipientes.
Em particular as composições farmacêuticas podem ser constituídas apenas por água, ciclodextrina e os agentes anti- 32 -
-virais sem a necessidade de co-solventes tais como etanol ou agentes tensio-activos.
A aplicação das composições com base ciclodextrina desta invenção pode ser por aerosol, por exemplo, com um propulsor tal como azoto, dióxido de carbono, um freon, ou sem um propulsor tal como uma bomba de aspersão, gotas ou um semi-sólido tal como composições espessadas que se podem aplicar por intermédio de um algodão. Em aplicações particulares podem, convenientemente, utilizar-se composições semi-sólidas tais como pomadas, cremes, geles, unguentos e análogos.
Para as preparações líquidas das referidas composições com base em ciclodextrina, pode adicionar-se qualquer dos meios farmacêuticos habituais, tais como, por exemplo, glicóis, óleos, álcoois e análogos, contudo, em concentrações inferiores ao nível de irritação. Para estabilizar as formulações pode aumentar-se, diminuir-se ou estabilizar-se o pH por adição de ácidos, bases ou sistmes tampão adequados, por exemplo tampão de citrato, fosfatos. Outros aditivos podem incluir substâncias para tornar as formulações isotónlcas, por exemplo, cloreto de sódio, manitol, glicose e análogos. É ainda recomendável adicionar um conservante às formulações tal como, por exemplo, um sal ou sal complexo de mercúrio, por exemplo fenil-acetato, nitrato, cloreto ou borato de mercúrio, álcool de fenil-etilo, etanol, propileno glicol e análogos. Os agentes espessantes adequados para obtensão das composições espessadas atrás referidas incluem álcoois de polivinilo, hidroxi-propil-metil celuloses, hidroxi-etil-celuloses, metil-celuloses, polivinilceluloses, polivinil-pirrolidona, polímeros de ácido e análogos.
De acordo com o tipo de vírus que se pretende controlar, as referidas composições com base em ciclodextrina podem aplicar-se na vagina, nariz, boca, olhos, pulmões ou dentro das faces de forma a controlar os vírus que não entraram no fluxo sanguíno do paciente, por exemplo, vírus que estão localizados nas membranas mucosas do corpo. As composições com base em ciclodextrina desta invenção são particularmente adequadas para locais de infecção onde os mecanismos de defesa natural evitam a libertação dos agentes anti-virais durante períodos controlados devido a uma eliminação eficaz do composto activo do sítio da infecção. Tal eliminação pode ser devida à libertação pelo movimento ou secreção ciliar, ou por absorção.
Como parte da composição farmacêutica, pode também incluir-se o mesmo ou um agente anti-viral activo diferente num veículo de libertação diferente de forma a proporcionar um perfil de actividade diferente, por exemplo, uma vasta gama de tempo durante o qual a composição apresenta actividade ou um suplemento para suportar um baixo nível num ponto particular do esquema de libertação da ciclodextrina.
É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas atrás referidas em formas unitárias de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma unitária de dosagem como utilizada na especificação e reivindicações refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade pré-determinada de ingrediente activo calculado, para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico necessário. Os exemplos de tais formas unitárias de dosagem são pastilhas (incluindo pastilhas entalhadas ou revestidas, cápsulas, pílulas, bolsas de pó, bolachas, soluções ou suspensões injectáveis, gotas colheres de chá, colheres de sopa e análogos, e os seus múltiplos segredos.
Para os especialistas do tratamento de doenças virais em animais de sangue quente pode ser fácil a determinação da quantidade eficaz a partir dos resultados do ensaio apresentado adiante. Em geral considera-se que uma quantidade eficaz deve variar entre 0,001 mg/kg e 50 mg/kg de peso do corpo, de preferência entre 0.01 mg/kg e 10 mg/kg de peso do corpo.
Os exemplos seguintes pretendem ilustrar e não limitar o âmbito da presente invenção em todos os seus aspectos. Excepto se estabelecido de outro modo todas as partes são em peso.
- 34 PARTE EXPERIMENTAL
A. Preparação dos intermediários
Exemplo 1
a) A uma mistura arrefecida (em banho de gelo) de
62,4 partes de uma dispersão de hidreto de sódio em óleo mineral (50%) e 1520 partes de 1,2-di-metoxi-etano, adicionaram-se, porção a porção, 270 partes de [(etoxi-carbonil)metil]-fosfonato de di-etilo, mantendo a temperatura inferior a 15°C. Depois de agitação durante 2 horas, adicionaram-se, porção a porção, ) 228 partes de 1-(fenil-metil)-4-piperidinona (temp.<15°C), sob uma atmosfera de azoto. Continuou-se a agitação durante 2 horas à temperatura ambiente e durante 1 hora a 40°C. Depois de arrefecimento, diluiu-se a mistura de reacção com água. Separou-se a camada aquosa e extraíu-se com 1,1’-oxi-bis-etano. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas, filtraram-se e evaporaram-se. Converteu-se o resíduo no sal cloridrato em 1,1’-oxi-bis-etano. Recristalizou-se o sal a partir de 2-propanona, proporcionando 260,0 partes de [(1-fenil-metil)-4-piperidinilideno] acetato cloridrato de etilo; p.f. 1 86-190°,5 (interm. 1).
b) Hidrogenou-se uma mistura de 302 partes do intermediário 1 e 2000 partes de ácido acético, à pressão normal e a 24-36°C com 4 partes de catalisador a 10% de paládio-em-car vão. Depois da absorção da quantidade calculada de hidrogénio, filtrou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado. Lavou-se o resíduo com 1 ,1’-oxi-bis-etano e tornou-se alcalino com NaOH. Extraíu-se o produto com 1,1’-oxi-bis-etano e secou-se o extracto filtrou-se e evaporou-se. Destilou-se o óleo residual no vácuo. Converteu-se o produto em sal cloridrato numa mistura de 1 ,1'-oxi-bis-etano e etanol. Depois da evaporação do solvente, filtrou-se o sal e secou-se, proporcionando 41 partes de [1-(fenil)-4-piperidinil]acetato cloridrato de etilo; p.f. 122,5— -137°C (decomp.) (interm. 2).
c) A uma suspensão de 4,57 partes de hidreto de alumínio em 240 partes de 1 ,1'-oxi-bis-etano adicionou-se, gota a . gota, uma solução de 30 partes do intermediário 2 em 120 partes
&
de 1 ,1’-oxi-bis-etano. Depois de agitação durante 10 horas à temperatura de refluxo e subsequente arrefecimento, diluiu-se a mistura de reacção com água e tornou-se alcalina com NaOH. Filtrou-se o conjunto e evaporou-se o filtrado. Destilou-se o resíduo no vácuo, proporcionando 20 partes de 1(fenil-metil)-4-piperidino-etanol; p.f. 154-156°C a 60 Pa (interm. 3).
d) A uma mistura arrefecida (-10°C) de 19,6 partes de tri-fenil-fosfina em 53,4 partes de tetra-hidrofurano, adicionaram-se, porção a porção, 13,7 partes de azodicarboxilato de di-etilo. Depois de agitação durante 15 minutos, adicionou-se uma solução de 16,5 partes de intermediário 3, e 12,5 partes de 4-hidroxi-benzoato de etilo em 53,4 partes de tetra-hidrofurano, mantendo a temperatura entre -5°C e 0°C. Continuou-se a agitação durante a noite à temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura de reacção e absorveu-se o resíduo em água. Extraíu-se o produto com di-cloro-metano e secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Cristalizou-se o resíduo a partir de 2,2*-oxi-bis-propano e a seguir converteu-se num sal (Z)-2-buteno-dioato em 2-propanol. Filtrou-se o produto e secou-se, proporcionando 15 partes (41,3%) de 4-[2-[1-(fenil-metil)-4-piperidinil] etoxiJbenzoato (Z)-2-buteno-dioato de etilo (1:1); p.f. 142,0°C (interm. 4) .
e) Hidrogenou-se uma mistura de 4,8 partes de intermediário 4 e 119 partes de etanol, à pressão normal e a 50°C com 2 partes de 10% de catalisador de paládio-em-carvão.
Depois da absorção da quantidade calculada de hidrogénio, filtrou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado. Cristalizou-se o resíduo a partir de 2-propanol, proporcionando
4,5 partes (100%) de 4-[2-(4-piperidinil)etoxi]benzoato butanodioato de etilo (1:1); p.f. 146,7°C (interm. 5).
Exemplo 2
a) Agitou-se uma mistura de 16 partes de 1-bromo-3-cloro-propano, 16 partes de 2-cloro-4-metoxi-fenol, 20 partes de carbonato de potássio e 200 partes de 2-propanona, durante a noite, à temperatura de refluxo. Filtrou-se a mistura de reac- 36 -
ção e evaporou-se o filtrado, proporcionando 18 partes (75%) de 2-cloro-1-(3-cloro-propoxi)-4-metoxi-benzeno (interm. 6).
b) Agitou-se uma mistura de 3,16 partes de 1-piperazina-carboxilato de etilo, 4,7 partes de intermediário 6, 3,2 partes de carbonato de sódio e 67,5 partes de N,N-di-metil-formamida, durante a noite, à temperatura de refluxo. Depois de arrefecimento, verteu-se a mistura de reacção em água e extraíu-se o produto com 2,2’-oxi-bis-propano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se e converteu-se o resíduo num sal cloridrato em 2,2’-oxi-bis-propano. Filtrou-se o produto e secou-se, proporcionando 4 partes (50%) de 4-[3-(2-cloro-4-cloro-4-metoxi-fenoxi)-propil]-1-piperazina-carboxilato mono-cloridrato de etilo (interm. 7).
c) Agitou-se uma mistura de 3,56 partes de intermediário 7, 3,6 partes de hidróxido de potássio e 80 partes de 2-propanol, durante a noite, à temperatura de refluxo. Evaporou-se a mistura de reacção e absorveu-se o resíduo em água. Extraíu-se o produto com di-cloro-metano e secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Converteu-se o resíduo no sal cloridrato em 2-propanol. Recristalizou-se o sal a partir de 2-propanol, filtrou-se e secou-se, proporcionando 1,33 partes (37,1%) de di-cloridrato de 1-[3-(2-cloro-4-metoxi-fenoxi)propil]-piperazina; p.f. 190°C (interm. 8).
De forma semelhante prepararam-se também:
Di-cloridrato de 1-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenoxi)etil]piperazina; p.f. 210°C (interm. 9).
Exemplo 3
Agitou-se uma mistura de 224 partes de piperazina, 97 partes de 4-(3-cloro-propoxi)benzoato de etilo e 1044 partes de metil-benzeno, à temperatura de refluxo. Depois de arrefecimento, lavou-se a camada orgânica 3 x com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se, proporcionando 115,2 partes (98,5%) de 4—[3— -(1-piperazinil)-propoxi]benzoato de etilo como um resíduo (interm. 10).
De forma semelhante prepararam-se também:
4-[2-(1-piperazinil)etoxiJbenzoato de etilo (interm. 11).
Exemplo 4
a) Agitou-se uma mistura de 32 partes de 1-piperazina-carboxilato de etilo, 17 partes de 3-cloro-1,2-benzisotiazol e 45 partes de N,N-di-metil-acetamida durante 0,5 horas a 150°C. o
Depois de arrefecimento a 50 C, verteu-se a mistura de reacção em água gelada. Decantou-se a camada aquosa e agitou-se de novo a camada oleosa em água. Extraíu-se o produto da camada oleosa com tri-cloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna sobre gel de sílica utilizando uma mistura de tri-cloro-metano e metanol (95:5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente, proporcionando 13 partes (44$) de 4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazino-carboxilato de etilo (interm. 12).
b) Agitou-se uma mistura de 12,5 partes de intermediário 12 e 187,5 partes de uma solução a 48$ de ácido bromídrico em água, durante 1,5 horas à temperatura de refluxo. Depois de evaporação, absorveu-se o resíduo em 2-propanol e evaporou-se, de novo, o solvente. Dissolveu-se o resíduo em metanol, evaporou-se de novo e agitou-se em 2-propanona. Filtrou-se o produto e secou-se, proporcionando 11,5 partes (73%) de di-bromidrato de 3-(1-piperazinil)-1,2-benzisotiazol (interm. 13).
Exemplo 5
a) A uma solução arrefecida (0°C) de 13,5 partes de carbono-cloridrato de tri-cloro-metilo em 130 partes de di-cloro-metano adicionou-se, gota a gota, uma solução de 28,2 partes de intermediário 5 e 10,3 partes de N,N-di-etil-etano-amina numa pequena quantidade de di-cloro-metano. Depois de se completar a adição, agitou-se a mistura de reacção durante 3 horas à temperatura ambiente. Verteu-se tudo numa mistura de água gelada e tri-cloro-metano. Secou-se a camada orgânica separada, filtrou-se e evaporou-se, proporcionando 40 partes (100$) de 4-[2-[1-(cloro-carbonil)-4-piperidinil]etoxi]benzoato de etilo
- 38 como um resíduo (interm.
b) A uma solução agitada de 3 partes de mono-hidrato de hidrazina em 45 partes de tetra-hidro-furano adicionou-se, gota a gota, uma solução de 8,5 partes de intermediário 14 em
4,5 partes de tetra-hidrofurano, à temperatura ambiente. Depois de se completar a adição, continuou-se a agitação durante 3 horas. Verteu-se a mistura de reacção em água e extraíu-se o produto com tri-cloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Cristalizou-se o resíduo a partir de 2-propanol. Filtrou-se o produto e secou-se a 60°C, proporcionando 3,5 partes (41,7%) de 4-[2-[1-[(hidrazino-carbonil)-4-piperidinil]etoxijbenzoato de etilo; p.f. 131,2 C (interm. 15).
c) A uma mistura agitada de 6,7 partes de intermediário 15, 4,2 partes de carbonato de sódio e 150 partes de tri-cloro-metano, adicionaram-se, gota a gota, 2,8 partes de anidrido ácido acético. Depois de se completar a adição, continuou-se a agitação durante 2 dias à temperatura ambiente. Filtrou -se a mistura de reacção, lavou-se com tri-cloro-metano e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna sobre gel de sílica utilizando uma mistura de tri-cloro-metano e metanol (98:2) em volume) como eluente. Recolheram-se as fraeções desejadas e evaporou-se o eluente. Cristalizou-se o resíduo a partir de 2-propanol e secou-se a 50°C, proporcionando 6,4 partes (84,8%) de 4-[2-[1-(2-acetil-hidrazino)carbonilJ-4-piperidiniljetoxiJbenzoato de etilo; p.f.
161 ,5°C (interm. 16).
Exemplo 6
a) Agitou-se uma mistura de 9,8 partes de 2,5-di-bromo-1 ,3,4-tiadiazol, 4,6 partes de 3-pirrolidina-etanol, 5,3 partes de carbonato de sódio e 141 partes de N,N-di-metil-formamida, durante a noite a 60°C. Evaporou-se a mistura de reacção e absorveu-se a mistura em água e di-cloro-metano. Secou-se a camada orgânica separada, filtrou-se e evaporou-se, proporcionando 11 partes (98,8%) de 1-(5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-pirrolidino-etanol, como um resíduo (interm. 17).
b) Adicionou-se uma solução de 11 partes de intermediário 17 em 195 partes de di-cloro-metano, gota a gota, a 16,6 partes de brometo de tionilo, à temperatura ambiente. Depois de se completar a adição, agitou-se a mistura de reacção durante a noite, à temperatura ambiente. Filtrou-se o produto precipitado lavou-se com 2,2’-oxi-bis-propano e secou-se a 60°C, proporcionando 10,7 partes (85,5%) de mono-bromidrato de 2-bromo-5-[3-(2-bromo-etil)-1-pirrolidinil]-1,3,4-tiadiazol (interm. 18).
Exemplo 7
A uma solução agitada e arrefecida (-10°C) de 13,9 partes de 5-fenil-2-tiazolamina (este produto está descrito em J. Am. Chem. Soc. 71, 4007, 1949) e 119 partes de ácido fosfórico, adicionaram-se, gota a gota, 37,5 partes de ácido nítrico. Depois de se completar a adição, adicionou-se uma solução de 7,85 partes de nitrito de sódio em 12,4 partes de água, gota a gota, durante 35 minutos a -5°C. Depois de se completar, adicionou-se a solução então obtida, gota a gota, a uma mistura arrefecida (-5°C) de 13,2 partes de sulfato de cobre (II), 51,4 partes de brometo de sódio e 275 partes de água. Depois, permitiu-se que a mistura de reacção repousasse durante a noite até atingir a temperatura ambiente. Neutralizou-se tudo com carbonato de sódio (reacção exotérmica, a temperatura elevou-se até 40°C). Depois de arrefecimento, extraíu-se o produto com di-cloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se, proporcionando 18,6 partes (98,0%) de 2-bromo-5-pentil-tiazol como um resíduo (interm. 19).
B. Preparação dos compostos finais
Exemplo 8
Agitou-se uma mistura de 3 partes de 2-bromo-5-metil-1 ,3,4-tiadiazol, 4,8 partes de intermediário 5, 5,3 partes de carbonato de sódio e 0,94 partes de N,N-di-metil-formamida, durante 6 horas a 16O°C. Depois do arrefecimento, fraccionou-se a mistura de reacção entre água e di-cloro-metano. Secou-se a caSWiWfiKinrii».
mada orgânica, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna sobre gel de sílica utilizando uma mistura de tri-cloro-metano e metanol (99,5:0,5 em volume) como eluente. Evaporou-se o eluente da fracção desejada e cristalizou-se o resíduo a partir de 2-propanol, proporcionando 3,4 partes (60,4%) de 4-[2-[1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-piperidiniljetoxijbenzoato de etilo; p.f. 98,5°C (composto 13).
Exemplo 9
Agitou-se uma mistura de 3,5 partes de 2-bromo-4-tiazol-carboxilato de etilo, 4,5 partes de intermediário 11 e 1,6 partes de carbonato de sódio, durante 5 horas a 16O°C. Depois de arrefecimento, verteu-se a mistura de reacção numa mistura de água e tri-cloro-metano. Secou-se a camada orgânica separada, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna sobre gel de sílica utilizando uma mistura de tri-cloro-metano e metanol (98:2 em volume) como eluente. Recolheu-se a fracção desejada e evaporou-se o eluente. Cristalizou-se o resíduo a partir de 2,2’-oxi-bis-propano, proporcionando, depois de secagem a 50°C, 2,2-partes (33,8%) de 2-[4-[2-[4-(etoxi-carbonil)fenoxi jetil]-1-piperazinil]-4-tiazol-carboxilato de etilo; p.f. 88,5°C (composto 34).
Exemplo 10
Agitou-se uma mistura de 3,05 partes de 2-cloro-benzo-tiazol, 4,2 partes de intermediário 11, 3,2 partes de carbonato de sódio e 47 partes de N,N-di-metil-formamida durante 7 horas a 14O°C. Depois de arrefecimento, verteu-se a mistura de reacção em água e extraíu-se o produto com metil-benzeno. Lavou-se o extracto com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Cristalizou-se o resíduo a partir de 2-propanol. Filtrou-se o produto, lavou-se e secou-se, no vácuo, a 50°C, proporcionando
5,4 partes (87,5%) de 4-[2-[4-(2-benzotiazolil)-1-piperazinilj etoxijbenzoato de etilo; p.f. 119,6°C (composto 46).
Exemplo 11
Fez-se o refluxo de uma mistura de 4,5 partes de intermediário 11, 6,6 partes de carbonato de sódio e 80 partes de 4-metil-2-pentanona durante 30 minutos utilizando um separador de água. Depois de arrefecimento a 40°C, adicionaram-se 3,9 partes de 3-cloro-1,2-benzisotiazol, 1,1-dióxido e continuou-se a agitação durante a noite à temperatura de refluxo. Arrefeceu-se a mistura de reacção e adicionou-se água. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e 4-metil-2-pentanona e dissolveu-se em di-cloro-metano. Lavou-se o filtrado da camada separada de 4-metil-2-pentanona, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Lavou-se a camada de di-cloro-metano, secou-se filtrou-se e evaporou-se. Cristalizaram-se os resíduos combinados a partir de 2-propanol. Filtrou-se o produto, lavou-se e secou-se no vácuo a 60°C proporcionando 5,4 partes (76,1%) de 4-[2-[4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-etoxi]benzoato, 1,1-dióxido de etilo; p.f. 143,6°C (composto 23).
Exemplo 12
Agitou-se uma mistura de 6,2 partes de 3-cloro-1 ,2-benzisotiazol, 9,8 partes de intermediário 5,4 partes de carbonato de sódio e 0,2 partes de iodeto de potássio, durante 4 o
horas a 150 C. Depois de arrefecimento, verteu-se a mistura em água e extraíu-se a mistura com di-cloro-metano. Lavou-se o extracto, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna sobre gel de sílica utilizando tri-cloro-metano como eluente. Recolheu-se a fracção desejada e evaporou-se o eluente. Cristalizou-se o resíduo a partir de 2-propanol. Filtrou-se o produto, lavou-se e secou-se no vácuo a 50°C, proporcionando 2,5 partes (16,9%) de 4-[2-[1-(1 ,2-benzisotiazol-3-il)-4-piperidinil]etoxi]benzoato de etilo; p.f. 103,3°C (composto 19).
Exemplo 13
Agitou-se uma mistura de 2,3 partes de 2-cloro-benzoxazol, 4,7 partes de intermediário 5, 4,2 partes de hidrogeno42
-carbonato de sódio e 79 partes de etanol, durante a noite, à temperatura de refluxo. Evaporou-se a mistura de reacção e fraccionou-se o resíduo entre água e di-cloro-metano. Secou-se a camada orgânica, filtrou-se evaporou-se e cristalizou-se o resíduo a partir de 2-propanona. Secou-se o produto a 50°C, proporcionando 3,4 partes (57,5%) de 4-[2-[1-(2-benzoxazolil)-4-piperidinil]etoxi]-benzoato de etilo; p.f. 101,6°C (composto 8) .
Exemplo 14
Agitou-se uma mistura de 4,1 partes de 4-(2-cloro-etoxi) benzoato de etilo, 3,8 partes de intermediário 13, 3,2 partes de carbonato de sódio e 47 partes de N,Ν-di-metil-formamida, durante a noite, a 80°C. Depois de arrefecimento, verteu-se a mistura de reacção em água e extraíu-se o produto com metil-benzeno. Lavou-se o extracto, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna sobre gel de sílica utilizando uma mistura de di-cloro-metano e metanol (99:1 em volume) como eluente. Recolheu-se a fracção desejada e evaporou-se o eluente. Cristalizou-se o resíduo a partir de 2-propanol. Filtrou-se o produto, lavou-se e secou-se no vácuo a 50°C, proporcionando 3,1 partes (50,2%) de 4-[2-[4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil]etoxi]benzoato de etilo; p.f. 101,5°C (composto 53).
Exemplo 15
Agitou-se uma mistura de 4 partes de 1-cloro-4-(4-cloro-butoxi)benzeno, 3,3 partes de 2-(1-piperazinil)benzotiazol, 6,4 partes de carbonato de sódio, 200 partes de 4-metil-2-pentanona, durante 80 horas, à temperatura de refluxo utilizando um separador de água. Depois de arrefecimento, adicionou-se água e separaram-se as camadas. Secou-se a camada orgânica, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna sobre gel de sílica utilizando uma mistura de tri-cloro-metano e metanol (99:1 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Cristali- 43 -
zou-se o resíduo a partir de 2-propanol. Filtrou-se o produto e secou-se, proporcionando 1,4 partes (23,2%) de 2—[4—[4—(4— -cloro-fenoxi)butil]-1-piperazinil]benzotiazol; p.f. 125,1°C (composto 2).
Exemplo 16
Agitou-se uma mistura de 8,8 partes de intermediário 18, 3,5 partes de 4-hidroxi-benzoato de etilo, 5,3 partes de carbonato de potássio e 141 partes de N,N-di-metil-formamida, durante a noite, a 120°C. Evaporou-se a mistura de reacção e absorveu-se o resíduo em água e numa solução de hidróxido de sódio diluida. Extraíu-se o produto com di-cloro-metano. Lavou-se o extracto com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna sobre gel de sílica utilizando, primeiro, uma mistura de tri-cloro-metano e metanol (99:1 em volume) e depois uma mistura de acetato de amónio a 0,5%, metanol e acetonitrilo (30:40:30 em volume) como eluentes. Recolheram-se as fracções desejada··?, e evaporou-se o eluente. Cristalizou-se o resíduo a partir de 2-propanol. Filtrou-se o produto lavou-se com 2-propanol e 2,2’-oxi-bis-propano e secou-se a 60°C, proporcionando 1,5 partes (17,6%) de 4-[2-[1-(5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-pirrolidinil]etoxi]benzoato de etilo; p.f. 116,7 C (composto 60).
Exemplo 17
A uma solução agitada e arrefecida (0°C) de 3,9 partes de intermediário 16, em 22 partes de ácido anidrido acético adicionaram-se, gota a gota, 17 partes de ácido tri-fluoro-metano-sulfónico sob uma atmosfera de azoto. A seguir, continuou-se a agitação durante a noite à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura de reacção em água gelada e neutralizou-se tudo com amónia. Extraíu-se o produto com di-cloro-metano. Secou-se o extracto (+ carvão activado), filtrou-se e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna sobre gel de sílica utilizando uma mistura de tri-cloro-metano e metanol (98:2 em volume como eluente). Evaporou-se o eluente
da fraeção desejada e converteu-se o resíduo no sal cloridrato em 2-propanol. Filtrou-se o sal, lavou-se com 2-propanol e 2,2* -oxi-bis-propano e secou-se a 60°C, proporcionando 0,8 partes (20,2%) de 4-[2-[1 -(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-piperidinil]benzoato mono-cloridrato de etilo; p.f. 163,4°C (composto 58) .
Exemplo 18
A uma mistura agitada de 2,6 partes de N-hidroxi-propanimidamida e 178 partes de tetra-hidrofurano adicionaram-se, porção a porção, 1,44 partes de uma dispersão de hidreto de sódio em óleo mineral (50%). Depois de agitação durante 1 hora à temperatura ambiente, adicionaram-se 5,9 partes do composto 62. Fez-se o refluxo de tudo durante a noite. Evaporou-se a mistura de reacção e diluiu-se o resíduo com água. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e absorveu-se em di-cloro-metano. Lavou-se esta solução com água, separou-se, filtrou-se e evaporou-se. Cristalizou-se o resíduo a partir de 2-propanol. Filtrou-se o produto lavou-se com 2-propanol e secou-se a 50°C, proporcionando 3,0 partes (47,7%) de 1-(5-cloro-2-tiazolil)-4-[2-[4-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenoxi]-etil]piperidina; p.f. 101,5°C (composto 63).
Os compostos apresentados na tabela 1 prepararam-se de acordo com procedimentos semelhantes aos descritos em qualquer um dos exemplos 8 a 18 anteriores.
- 45 ^SBPbSSSB»·
Tabela 1
Comp. No. Ex. No. Het n X P R1 R3 p.f cos ./dados físi-
1 14 ccs^ 2 N 4 H F 128.6°C
2 15 2 N 4 H Cl 125.1°C
3 14 CcN>- 2 N 3 3-F H 95.8°C
4 14 2 N 3 3-F H 148 .0°C/(Z)*(1:1)
5 14 2 N 4 H F 164 .2°C/(Z)*(1: 1 )
6 8 „5c2-o-!!-«V 2 CH 2 H C00CoHc 2 0 91 .4°C
7 13 OCn5*- 2 CH 2 H C00C„H 2 5 108.1°C
8 13 CCG 2 CH 2 H COOC„Hc 2 0 101,6°C
9 10 2 CH 2 H COOC_Hc 2 0 79.9°C
10 10 H^C-k—N 2 CH 2 H C00CoH,2 5 79. 8°C/(Z)*(1:1)/ h2o
1 1 9 .QXh 2 CH 2 H C00CoHc 2 0 120.1°C
12 8 /s\_ vr 2 CH 2 H cooc2h5 101.1°C
13 8 H3 C -<S>- N —N 2 CH 2 H COOC2H5 98.5°C
Comp . No. Ex. No. Het n X P R1 R3 p.f./dados físicos
14 8 0 * As— s 4“ 0 n 2 CH 2 H C00CoH_ c. 5 189.0°C
15 8 N-N 2 CH 2 H C00CoH,_ 2 5 74.4°C
16 8 Ν Λ— 2 CH 2 H COOC_Hc 2 5 122.2°C
17 8 N-N 2 CH 2 H C00C_Hr2 5 84.3°C
S
18 8 h2n y- N-N 2 CH 2 H COOC_Hc 2 5 144.7°C
ZN.
19 12 Cr 2 CH 2 H COOCpHp. 103.3°C
O
20 9 n/V X-N 2 CH 2 H COOCnHc d Ώ 85.8°C
21 8 H3C XxV N-N 2 N 3 H COOC.Hc C- 0 116.7°C
22 8 H3C <Ó>- N-N 2 N 3 2-C1 OCH3 111.8°c
23 11 °K zN °'R 2 N 2 H COOCH,2 5 143.6°C
24 11 °K N °'R 2 N 3 2-C1 och3 137.8°C
25 10 OCR 2 N 2 H COOC„H[2 o 110.1°C
Comp. No. Ex. No. Het n X P R1 R3 , 1 p.f./dados físico
26 8 H2N'~Í\ e N-N 2 N 3 2-C1 och3 143.6°C
27 8 'Xr 2 N 2 H C00CoHc δ- 5 95.1°C
28 8 2 N 2 H C00CoHc d 5 142.4°C
29 8 ΒΓ—y~ N-N 2 N 3 H COOCH^ 2 0 113.0°C
30 8 2 N 3 H C00C^Hc 2 5 180.4°C
31 10 O> 2 N 3 H COOC„H.ά 0 132.9°C
32 10 LUXn^- 2 N 3 2-C1 OCH3 126.5°C
33 8 βγ-Λ- N-N 2 N 2 2-C1 OCH3 121.6°C
34 9 H5C2-°-C<^ 2 N 2 H COOC„H._ 2 0 88.5°C
35 8 V N-N 2 N 3 H COOCHc 136.9°C
36 8 <Fr 2 N 2 H COOCH.2. 0 110.8°C
37 8 Cr 2 N 2 2-C1 °ch3 213.1°C/2HC1
38 10 CcX 2 N 2 2-C1 OCH3 2O5.6°C/HC1
39 10 a> 2 N 2 2-C1 OCH3 92.5°C
40 8 BríX 2 N 3 2-C1 OCH3 112.0°C
Comp. No. Ex. No. Het n X P r> R3 p.f./dados físicos
55 14 CAl 2 N 3 H COOC^H^ d 0 103.3°C
56 9 \=/ n-N 2 CH 2 H C00CoHc 2 0 123.2°C
57 9 2 N 2 H COOCH 2 0 171.4°C/(E)*(1:1)
58 17 /°k H3C~< >N-N 2 CH 2 H C00CoHc 2 5 163.4°C/HC1
59 9 V N 2 N 3 2-C1 och3 185.4°C/(E)*(1:1)
60 16 N-N 1 CH 2 H COOC^H^ 2 5 116.7°C
61 18 Br ~\3/Z~ N-N 2 CH 2 H \Η5 125.3°C
62 10 ciX>- 2 CH 2 H C00CoHc 2 0 96.0°C
63 18 C1~V\ 4—n 2 CH 2 H Z°XN Λ\ |l H C2H5 101.5°C
*=-(2)-butenodioato
Exemplo 19
Os compostos apresentados na tabela 2 prepararam-se de acordo com procedimentos semelhantes aos descritos em qualquer um dos exemplos 8 a 11 anteriores.
C. Exemplos biológicos
A forte actividade anti-viral dos compostos de fórmula (I) é claramente evidenciada pelos dados obtidos nas experiências seguintes, dados que são apenas apresentados para ilustrar as propriedades anti-virais adequadas de todos os compostos de fórmula (I) e não para limitar esta invenção relativamente ao âmbito dos vírus susceptíveis nem relativamente ao âmbito da fórmula (I).
Exemplo 20: Ensaio Picornavirus Minimal Inhibitory Concentration
Determinou-se a concentração inibitória mínima dos compostos da presente invenção contra os Rinovirus de Humanos espécies (HRV) -2,-9,-14,-15,-29,-39,-41,-42,-45,-51,-59,-63,-70,-72,-85,-86,- e 89 por um ensaio padrão de redução do efeito citopático como se segue. A cada um dos noventa e seis (96) tubos de uma placa de cultura de tecido de 96 tubos de micro-titulação adicionaram-se 60 pl de um meio de manutenção de células Ohio Hela [Meio Basal complementado com 5% de soro de feto de vitelo (FCS)].
A dois tubos adicionaram-se 60 pl de um iniciador de diluição apropriado de um composto de fórmula (I) e fizeram-se 2 vezes diluições para cobrir um vasta gama de concentrações de composto. Subsequentemente adicionaram-se 120 pl de uma solução infecciosa de vírus num Meio Basal de Eagle com 2% de tampão Hepes, 2% de FCS e 30 mM de MgClg a todos os tubos, excepto aos controlos de célula e de composto. A referida solução de infecção de vírus possuia um valor TCID^q (Dose infecciosa de cultura de tecido) de aproximadamente 100.
valor ΊΌΐϋ^-θ é a dose de vírus que inicia o efeito citopático em 50% de células inoculadas. Transferiram-se então 150 pl das misturas do composto e vírus assim obtidas para as placas com subconfluente Células Ohio Hela, que cresceram em 100 pl de meio de manutenção. Em cada ensaio incluiram-se controlo de vírus, controlo de células e controlo de composto apropriados. Incubaram-se as placas durante 3 a 5 dias a 33°C em atmosfera de 5% de CC^· Verificaram-se diáriamente, por microscopia de luz sem mancha e leram-se quando os controlos de vírus apresentavam 100% de efeito citopático (CPE) e a titulação dos vírus confirmou que um valor de TCIDon entre 32 e 256 tinha sido utilizado no ensaio. Tomou-se o valor de ICrn para 50 cada série de composto-vírus como concentração em ng/ml que protegia 50% das células dos efeitos citopáticos relativamente aos controlos não tratados. No procedimento do ensaio padrão, ensaiaram-se os compostos contra dois quadros de rinovirus, um primeiro quadro constituído de serotipos HRV-2 ,-29 ,-39,-85 ,-9 , 15,-51,-59,-63,-89,-4 e o outro quadro constituído de HRV-42,45,-14,-79,-72 e 86.
Determinou-se o valor ΙΟ^θ para cada serotipo rinovi rus, e determinou-se a eficácia de cada composto em termos do valor Med^ θ do valor Med^> Que θ ° valor médio dos valores ΐπη de todos os serotipos do primeiro e segundo quadros res50 pectivamente.
A tabela seguinte apresenta os resultados de ensaio com os compostos desta invenção.
Actividade de compostos anti-rinovirais
Comp. No. Med^(ng/ml) Med2(ng/ml)
6 31 400
13 10 35
14 53 344
17 6 70.5
19 144 250
27 44 11
29 175 37
34 88 9
35 376 172
46 312 27
49 156 97
61 11 244

Claims (8)

REIVINDICAÇÕES - 1ã Processo para a preparação de um composto de fórmula: e de um seu sal de adição ou de uma sua forma estereoquimicamente isomérica, em que heterociclo de formula: R5 η Y Ύ V N-N (d) ou (c) , .1 Y representa 0 ou S; Y representa 0, S ou S0„; θ
1-(5-bromo-1,3,4-tia-diazol-2-il)-4-[2-[4-(3-etil-1 ,2,4-oxa-diazol-5-il)fenoxi]etil]piperidina,
1 2 em que Het, m, η, X, Alq, R e R são como definido para a fórmula (I), com uma hidroxilamina ou um seu sal de adição de ácido e se fazer reagir a amidoxima assim formada com um ácido carboxílico de formula HOOC-R (XXXIII) em que R é como definido para a fórmula (I) num solvente inerte à reacção produzindo assim um composto de fórmula ou se converter opcionalmente os compostos de fórmula (I) uns nos outros utilizando procedimentos de transformação de grupos funcionais conhecidos na especialidade, e se desejado, se converter um composto de fórmula (I) numa forma de sal de adição de ácido terapeuticamente activa por tratamento com um ácido adequado ou, inversamente, se converter um sal de adição de ácido numa forma de base livre com alcali; ou se converter um composto de fórmula (I) contendo protões ácidos num sal de adição de amina ou metal não tóxico terapeuticamente activo por tratamento com bases inorgânicas e orgânicas adequadas; ou por se preparar as suas formas estereoquimicamente isoméricas.
- 2ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que n é 1,2 ou 3 e Het representa um radical de formula (a) em que R representa hidrogénio ou halo e R representa hidrogénio, alquilo(C^-Cy) .
alquil (C.-C;|)-oxi-carbonilo ou arilo, ou um radical de prefe4 5 rencialmente (b) em que R representa hidrogénio, alquilo(C^·· -Ch), halo, amino ou arilo, ou um radical de fórmula (c) em que R representa hidrogénio, alquiloCC^-C^) ou arilo, ou um radical de fórmula (d) ou (e).
1 2 em que Het, m, η, X, Alq, R e R são como definido para a 12 fórmula (I) e R representa hidrogénio ou alquilo(-C^), com uma amidoxima de fórmula
NH,
HO-N=C-R (XXXII) em que R é como definido para a fórmula (I) num solvente inerte à reacção preparando assim um composto de fórmula ,1
Het-N X-Alq-0 ^(CH,)- ' (I-i)
u) se fazer reagir um composto de fórmula «CH_)
Het-N X-Alq-O-u y '2 R (1-1 )
1) por se ciclo-desidratar uma acil-amino-cetona de fórmula (XXI) reagente de desidratação num solvente inerte à reacção, preparando assim um composto de fórmula
0.
2 n (XIV) em que Het, men são como definido para a fórmula (I) com um ileto de fórmula ,1
R
R9-P=Alq .1 (XVI)
2
- 3^ Processo de acordo com a reivindicação 2, ca1 2 racterizado por se obter um composto em que R e R representam
O individual e independentemente hidrogénio ou halo; RJ represen4 4 ta um radical de formula -COOR em que R representa alquilo(0^-0^), alqueniloíC^-C^) , alquinilo( C^-Cj-) ou alquil (0^-(^)-oxi-alquiloCC.j-Cjj) , ou R^ representa um heterociclo de fórmula
3 q em que R’, R e R são como definido para a fórmula (I), R
10 9 e R representam arilo ou alquiloíC.-C,) , ou R representa al10 - 9 10° quiloxi e R representa 0 , e (R )^Η P=Alq- representa um radical de fórmula H-Alq- em que dois átomos de hidrogénio geminados são substituídos por (R9)2R θΡ= e em que falta um metileno num solvente inerte à reacção, e por se reduzir subsequentemente o intermediário assim obtido 2)?\
Het-N mjCH-CH=Alq-O-<
(XVIII) na presença de hidrogénio e de um catalisador num solvente inerte à reacção, para se obter um composto de fórmula (I-p);
j) Se fazer reagir uma cetona de fórmula <(CH
Het-N á m 0 = 0 (XIII)
Mcb2)/ em que Het, men são como definidos para a fórmula (I), com um reagente organo-metálico de fórmula (XIX)
12 3 em que Alq, R R e R são como definidos para a fórmula (I) e M representa um grupo metálico num solvente inerte à reacção, e por se desidratar e hidrogenar subsequentemente o intermediário assim obtido
Het-N <<CH2W
OH <<ch2)/
CH-Alq-0 (XX) num solvente inerte à reacção adequado para se obter um composto de fórmula (I-p);
k) Se fazer reagir um aldeido de fórmula <(CH2>^ Η Het-N CH-CH <<ch2)>
(xiv) em que Het, men são oomo definido para a fórmula (I) com um reagente organo-metálico, por se desidratar e reduzir o intermediário assim obtido num solvente inerte à reacção adequado para se obter um composto de preferencialmente (I-p);
4-[2-[1-(5-bromo-1,3,4-tia-diazol-2-il)-4-piperidinil]etoxi]benzoato de etilo ou
4-[2-[1-(5-metil-1,3,4-tia-diazol-2-il)-4-piperidinil]-etoxi]benzoato de etilo
4 4 14 arilo ou -COOR , representando R hidrogénio, alquilo(-C^), aril-alquilo(-C^) , cicloalquil(C^-C^)-alquilo(C1-C^) , alquenilo(C^-C^) , alquinilo( C^-C,.) ou alquil(C.)-C2|)-oxi-alquilo(C1-C^); ou R^ representa um radical de fórmula (i) (j) τ θ
R e R representam individual e independentemente hidrogénio, alquilo( C.j-C^ ) , arilo ou aril-alquilo ( -C^) ;
em que arilo é fenilo eventualmente substituído com 1 ou 2 substituintes individual e independentemente seleccionados entre halo, alquiloÇC^C^) , trif luoro-metilo , alquil(C1-Cl|)-oxi ou hidroxi.
caracterizado por
a) Se N alquilar uma amina de fórmula em que R , R , fórmula (I) com um
R3, X, Alq, heterociclo men são como definidos para a de fórmula
Het-W (III) ta te em que Het é como definido um grupo removível reactivo à reacção;
b) Se 0 alquilar um fenol para a fórmula (I) e W represenopcionalmente num solvente inerde fórmula um em que R intermediário de q
R são como definido para a fórmula (I) com fórmula (IV) ^(ch9)
Het-N m X-Alq-W ^(Ch2)/ em que Het, X, Alq, men são como definido para a fórmula (I) e W representa um grupo removível reactivo num solvente inerte à reacção;
c) Se 0 alquilar um fenol de fórmula um álcool de fórmula
ZÍCHJ ' 2 m (V) definido para a fórmula (I) com
Het-N
X-Alq-OH (VI) em que Het, X Alq, men são como definido para a fórmula (I) na presença de uma mistura de azo-dicarboxilato de dietilo e trifenil-fosfina num solvente inerte à reacção anidro;
d) Se 0 alquilar um álcool de fórmula
XCH ) Het-N m X-Alq-OH
XCH2V (VI) em que Het, X, Alq, men são como definido para a fórmula (I) com um reagente de fórmula
12 3 em que R , R e R são como definido para a formula (I) e W representa um grupo removível reactivo num solvente inerte à reacção;
- 56 e) Se N alquilar uma piridazinamina de fórmula para a fórmula (I) com ^(CH2)n>
Het-N m Ν·η (VIII) <(CH9) s 2 n em que Het, men são como definido um reagente de fórmula (IX) em que R , R , R e Alq são como definido para a fórmula (I) e W representa um grupo removível reactivo num solvente inerte à reacção, preparando assim um composto de fórmula <(CH_) 's
Het-N m N-Alq-0 '-(GHj)/ ,
(i-4)
f) Se N alquilar de forma redutora uma piridazinamina de fórmula <(CH ) Het-N K(CH )
N-H s
(VIII) em que Het, men são como definido para a fórmula (I) com um reagente de fórmula
12 3 em que R , R e R são como definido para a formula (I) e
O=Alq’ representa um radical de fórmula Η-Alq em que dois áto57 mos de hidrogénio geminados são substituídos por oxigénio, num solvente inerte à reacção, preparando assim um composto de fórmula (I-«<) ;
g) Se ciclizar um intermediário de fórmula <(CHO) —W Het-lf 2 m <(CH2)n—w (XI) em que Het, men são como definido para a fórmula (I) e W representa um grupo removível reactivo com uma amina de fórmula
R
H2N-Alq-0 u
R2 (xii)
12 3 em que R , R e R e Alq são como definido para a formula (I) num solvente inerte à reacção, preparando assim um composto de fórmula (I-°();
h) Se fazer reagir uma cetona de fórmula /5 CH ) Het-N ^( CH ) (XIII) em que Het, men são como definido para a fórmula (I) com um ileto de fórmula ,10 em que R ,
J0 e R representam arilo ou auil-oxi- e R reDresenta (XV) , Q como definido para a formula (I), R . q alquilo(C^-Cg) , ou R representa al0 , e (R^)^R1θΡ=Α1ς’- representa um radical de fórmula Η-Alq- em que dois átomos de hidrogénio geminados são substituídos por (R^)2R10P= num solvente inerte à reacção, e por se reduzir subsequentemente o intermediário assim obtido (XVII) na presença de hidrogénio e de um catalisador num solvente inerte à reacção, para se obter um composto de fórmula (i-p)
i) Se fazer reagir um aldeido de fórmula /'(CH„) — ' 2 m
Het-N
CH—CHO <(CH„)
5 -6 radical de fórmula (a) em que R representa hidrogénio e R representa hidrogénio ou alquil(C^-C4)-oxi-carbonilo, ou um radical de fórmula (b) em que R^ representa hidrogénio, alquilo(C -Ch), halo ou arilo, ou um radical de fórmula (d) em que Y re4 '12 presenta SO , ou um radical de formula (e); R e R representam ' 3 ambos hidrogénio; R representa alquiKC.-C^)-oxi-carbonilo ou , 4 7 um 1 ,2,4-oxa-diazol-5-ilo de formula (i) em que R representa alquilo(-C^).
_ 5â _
Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se obter um composto em que men representam ambos 2 e Het representa um radical de fórmula (b) em que R^ representa hidrogénio, metilo, etilo, cloro, bromo ou iodo, e Y representa S.
5 que R e como definido para a fórmula (I) num solvente à reacção, preparando assim um composto de fórmula (I-c-1 : Y = 0) ou (I-c-2 : Y = S)
r) se fazer reagir 2-amino(tio)-fenol de fórmula (XXIX) em que Y representa 0 ou S, com um halogeneto de acilo de
II fórmula halo-C-D(XXX) num solvente inerte à reacção, preparando assim um composto de fórmula (I-e-1 ; Y = 0) ou (I-e-2 : Y = S)
s) se fazer reagir 2-amino(tio)-fenol de fórmula (XXIX) com um imidato de formula HN
C-D (XXXI)
C_1-^alquilo-0 num solvente inerte à reacção, preparando assim um composto de fórmula (I-e-1 (I-e-2
Υ = 0) ou Υ = S)
t) se fazer reagir um composto de fórmula ,1
Z(CH_) 7\
Het-N m X-Alq-0 ''-yy
-OR (I-K)
5 em que R é como definido para a formula (I) com penta-sulfeto de fosforo num solvente inerte à reacção, preparando assim um composto de fórmula
N-N
p) se condensar uma hidrazida de fórmula μ (XXVI-b-1 : Y = 0) ou
H2N-NH-C-D (XXVI-b-2 : Y = S) , 5 5 com um orto ester de formula R -C(OC1 ^alquilo)em que R é como definido para a fórmula (I), ou num excesso do referido orto ester ou num solvente inerte à reacção, preparando assim um composto de fórmula
R—y d \\ // N-N (I-b-1 : Y = 0) (I-b-2 : Y = S) ou q) se fazer reagir um intermediário de fórmula Y r8_O-C-D (XXVIII-c-1 : Y = 0) ou (XXVIII-c-2 : Y = s)
- 62 em que R representa hidrogénio ou alquilo(-C^) amidoxima de fórmula com uma
NH 5 '
R -C=N-OH (XXVII) em inerte
5 em que R e como definido para a formula (I) com um reagente de desidratação num solvente inerte à reacção, preparando assim o composto de fórmula
N-N
o) se ciclizar uma di-acil-hidrazida de fórmula
5 6 1 em que R e R são como definido para a fórmula (I) e W é halo, num solvente inerte à reacção, preparando assim um composto de fórmula •s~£>
R6 (I-a-2)
n) se ciclo-desidratar uma di-acil-hidrazida de fórmula
R5-D (XXIV) 'N-N Η H
5 / •N (I-a-1 ) em que D representa o radical <(CH )~^
-N m X-Alq-O-/\ />
<(CH2)t> K#
R
12 3 em que m, η, X, Alq, R , R e R tem as mesmas significações que na fórmula (I);
m) se fazer reagir a tio-ureia de fórmula S h2n-c-d (XXII) com uma a-halo-cetona ou um aldeido de fórmula
0 5 0 6
R -CH-C-R (XXIII)
5 6 ,
R e R representam individual e independentemente hidrogénio, trifluoro-metilo, halo, amino, alquilo(-C^), alquiKC^-C^)-oxi, alquil(-C^)-oxi-carbonilo ou arilo; e men representam individual e independentemente inteiros compreendidos entre 1 e 4 inclusive, sendo a soma de m com n 3, 4 ou 5;
X representa N ou CH;
Alq representa alcano(C.-C.)-di-ilo;
12 4
R e R representam individual e independentemente hidrogénio, alquilo(-C^) ou halo;
R^ representa hidrogénio, halo, ciano, alquil(C.-C„)-oxi,
- 6 § Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se obter um composto em que Het é um radical de formula (b) em que R representa metilo ou bromo e R representa metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo ou 3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo.
_ 7ã _
Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto seleccionado de entre os seguintes
6 /° °\
R^-Z~D (XXIV)
N-N Η H
7 8 (f) , (g), (h), (i) ou (j) em que R e R representam individual e independentemente hidrogénio ou alquiloCC^-C^).
- 4â _
Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de se obter um composto em que Het é um
- 8§ Processo para a preparação de uma composição antiviral caracterizado por se incorporar um veículo inerte e se desejado outros aditivos, e como ingrediente activo uma quantidade eficaz sob o ponto de vista virai de um composto de fórmula (I) quando preparado de acordo com as reivindicações de 1 a 7.
- ga _
Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por a composição incorporar adicionalmente uma ciclo-dextrina ou um seu derivado.
A requerente reivindica as prioridades dos pedidos norte-americanos apresentados em 15 de Maio de 1989, sob os números de série 351,697 e 351,698.
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