HUT58311A - Process for producing antiviral (thio)morpholinyl- and piperazinyl-alkyl-phenol-ether derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing antiviral (thio)morpholinyl- and piperazinyl-alkyl-phenol-ether derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT58311A HUT58311A HU903028A HU302890A HUT58311A HU T58311 A HUT58311 A HU T58311A HU 903028 A HU903028 A HU 903028A HU 302890 A HU302890 A HU 302890A HU T58311 A HUT58311 A HU T58311A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- parts
- compounds
- defined above
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új, vírusellenes hatású (I) általános képletű (tio)morfolinil- és piperazinil-alkil-fenoléter-származékok és e vegyületek addíciós sóinak és sztereoizomerjeinek előállítására.
A 0 156 433 számú európai szabadalmi bejelentésben vírusellenes hatású piridazin-amin-származékokat írnak le. További vírusellenes hatású vegyületeket ismertet a 4 451 476 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, a 0 137 242 és a 0 207 453 számú európai szabadalmi bejelentés.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szerkezete eltér a fenti helyen ismertetett vegyületekétől amennyiben e vegyületek tiomorfolinil- vagy piperazinil-csoportot tartalmaznak; e vegyületek különösen kedvező vírusellenes hatást mutatnak.
Az (I) általános képletben
Hét jelentése (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport - a képletekben jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-, trifluor-metil-, ciano-, 1-4 szénatomos alkil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil- vagy aril-csoport, p 7 Λ fi k és R° jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, q
R jelentése hidrogénatom, halogénatom, amino-, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil- vagy arilcsoport,
R10 jelentése hidrogénatom, halogénatom, amino- vagy nitrocsoport, • · « • · · 4 · · · • « ····«· · · • · «·· · *· 4··
- 3 R11 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-,
1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil- vagy arilcsoport;
m értéke 0, 1 vagy 2,
X jelentése oxigénatom, kénatom, NR^ általános képletű csoport, amelyben
R^ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy aril-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, n értéke 1-4,
2
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom, r3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, ciano-, 1-4 szénatomos alkil-οχΐ-, aril- vagy -COOR^ általános képletű csoport, amelyben λ
R jelentese hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, aril-(1-4 szénatomos alkil)-, 3-6 szénatomos cikloalkil-(1-4 szénatomos alkil)-, 3-5 szénatomos alkenil-, 3-5 szénatomos alkinil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi(1-4 szénatomos alkil)-csoport, vagy fP jelentése (e), (f), (g), (h), (i) általános képletű csoport, amelyben
13
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, aril- vagy aril-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, ahol az arilcsoport jelentése adott esetben 1 vagy 2 halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkoxivagy hidroxi-csoportta1 szubsztituált fenilcsoport.
A fentiekben alkalmazott halogénatom kifejezés fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelöl; 1-4 szénatomos alkilcso • *
- 4 porton egyenes vagy elágazó láncú telített szénhidrogén csoportot értünk, amelyben 1-4 szénatom van; példaként említjük meg a metil-, etil-, propil-, 1-metil-etil-, butil-, 1,1-dimetil-etil-csoportokat; 3-6 szénatomos cikloalkil-csoporton ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-csoportot értünk; a 3 - 5 szénatomos alkenil-csoporton egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogént értünk, amelyben egy kettőskötés van és 3 - 5 szénatomot tartalmaz; példaként említjük meg a
2- propenil-, 3-butenil-, 2-butenil-, 2-pentenil-, 3-pentenil-,
3- metil-2-butenil-csoportot; a 3 - 5 szénatomos alkinil-csoporton egyenes vagy elágazó láncú 3-5 szénatomot tartalmazó szénhidrogén-csoportot értünk, amely egy hármaskötést tartalmaz; példaként említjük meg a propargil-, 2-butinil-, 3-butinil-, 2-pentinil-, 3-pentinil- vagy 4-pentinil-csoportot; abban az esetben, ha a 3-5 szénatomos alkenil- vagy a 3 - 5 szénatomos alkinilcsoport valamely heteroatomhoz kapcsolódik, a kapcsolódó szénatom célszerűen telített.
Az (I) általános képletű vegyületek keto-enol-tautomer rendszert képezhetnek, ily módon e vegyületek keto-alakban vagy enol-alakban fordulhatnak elő. A találmány tárgyához tartoznak az (I) általános képletű vegyületek tautomer alakjai is.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek savaddiciós sói célszerűen gyógyászatilag megfelelő, nemtoxikus addíciós sók; ezek szintén a találmány tárgyához tartoznak. A savaddiciós sókat célszerűen oly módon állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű bázikus vegyületeket valamely megfelelő savval, így például szervetlen savval, így hidrogén-halogeniddel mint sósavval, hidrogén-bromiddal és így tovább, vagy kénsavval, • · « «
- 5 salétromsavval, foszforsavval, továbbá valamely szerves savval, így például ecetsavval, hidroxi-ecetsavval, propánsavval, 2-hidroxi-propánsavval, 2-oxo-propánsavval, etán-dikarbonsavval, propán-dikarbonsavval, bután-dikarbonsavval, (Z)-2-butén-dikarbonsavval,(E)-2-butén-dikarbonsavval, 2-hidroxi-bután-dikarbonsavval , 2,3-dihidroxi-bután-dikarbonsavval, 2-hidroxi1,2,3-propán-trikarbonsavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, 4-metil-benzolszulfonsavval, ciklohexán-szulfaminsavval, 2-hidroxi-benzoesavval, 4-amino-2-hidroxi-benzoesavval kezeljük. Megfordítva, az előállított sót valamely alkálifém bázissal kezelve, a sót szabad bázissá alakíthatjuk. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek savas protont tartalmaznak, hatásos, gyógyászatilag megfelelő, nemtoxikus fém- vagy amin-addíciós sóvá alakíthatók a megfelelő szerves vagy szervetlen bázissal való kezelés révén. A megfelelő bázikus sók közül említhetjük meg az ammóniumsót, az alkálifém- és alkáliföldfémsókat, így például lítium-, nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumsót, valamint a szerves bázisokkal képzett sókat; szerves bázisként említjük meg a benzatint, N-metil-D-glukamint, hidrabamin-sókat, valamint aminosavakkal, így például az argininnel, lizinnel képzett sókat. A savaddiciós sók fogalmához tartoznak a hidrátok és szolvátok is. Ezek közül említjük meg a hidrátokat, az alkoholátokat és így tovább.
Az (I) általános képletű vegyületek szerkezeti képletéből kitűnik, hogy e vegyületek legalább egy aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, így a (tio)morfolinil- vagy piperazinil-gyűrűn a 2-helyzetben lévő szubsztituált szénatomot. Az aszimmetriás szénatom abszolút konfigurációja,a szokásos sztereokémiái meg• · · · • · · · · · · • · · · · ··· • · ······ · · • · ♦ · · · ·· »♦·
- 6 jelölést alkalmazva, R vagy S lehet; az R és S megjelölés a Pure Appl. Chem. 45, 11-30. (1976) közleményében leírtakkal áll összhangban.
Hacsak másképp nem tüntetjük fel, a vegyület kémiai megnevezése magában foglalja az összes lehetséges sztereoziomer alakokat, diasztereomereket, enantiomereket. Az (I) általános képletű vgyületek sztereoizomerjei szintén a találmány tárgyához tartoznak.
Az (I) általános képletű vegyületek közül célszerűen azokat állítjuk elő, amelyek képletében Hét jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben R^ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkiltio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-csoport, 7 8 halogénatom, R és R jelentése egyaránt hidrogénatom, továbbá ahol Hét jelentése (b) általános képletű csoport, amelyben q
R jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, amino- vagy aril-csoport; előnyösek továbbá azok a vegyületek, amelyekben Hét jelentése (c) általános képletű csoport, amelyben R10 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy nitrocsoport, és rH jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport; továbbá előnyösek a Hét helyében (d) általános képletű csoporthoz tartozó vegyületek, amelyekben m értéke 2.
Kedvezőek továbbá azok a vegyületek, amelyekben R^ és
R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy halogénatom, és/vagy R5 jelentése -C00R4 általános képletű csoport, λ amelyben R jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 3-5 szénatomos alkenil-, 3-5 szénatomos alkinil- vagy 1-4 szénatomos alkil• · « · • · · ♦ oxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, vagy fP jelentése (e), (f), (g)> (h) vagy (i) általános képletű heterociklusos csoport,
13 amelyben R es R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és célszerűen a
4-es helyzetben található.
A fent felsorolt (I) általános képletű vegyületek közül előnyösen azokat állítjuk elő, amelyek képletében Hét jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben R^ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, vagy Hét jelentése (b) általános képletű q
csoport, amelyben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport
2 vagy halogénatom és/vagy R és R jelentése egyaránt hidrogénatom; és/vagy R^ jelentése 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonilcsoport vagy (h) általános képletű 1,2,4-oxadiazol-5-il-csoport, amelyben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; és/vagy n értéke 1, 2 vagy 3.
Még kedvezőbbek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Hét jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben R^ jelentése metilcsoport, klór-, bróm- vagy jódatom, továbbá metil-tio-csoport, vagy egy (b) általános képletű csoport, amelyben R jelentése metilcsoport, klór-, bróm- vagy jódatom; és/vagy n értéke 1 vagy 2.
Különösen kedvezőek azok a találmány szerinti vegyületek, amelyekben Hét jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben r6 jelentése jód- vagy brómatom vagy metil-tio-csoport, továbbá amelyekben Hét jelentése (b) általános képletű csoport, amely9 3 ben R jelentése metilcsoport vagy brómatom; n értéke 2; R jelentése metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- vagy 3-etil-l,2,4• · · ·
-oxadiazol-5-il-csoport.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül legelőnyösebbek az alábbiak: 4-/2-/4-(6-jód-3-piridazinil)-2-morfoIinil7-etoxi7-benzoesav-etil-észter, 4-/2-/4-/6-(metil-tio)-3-piridazinil7-2-morfolinil7-etoxi7-benzoesav-etil-észter, továbbá e vegyületek sztereoizomerjei és gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sói.
Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű amint egy (III) általános képletű heterociklusos vegyülettel reagáltatunk, az ismert N-alkilezési eljárások szerint eljárva.
A reakciót az A reakcióvázlat mutatja be.
A képletekben W jelentése egy leszakadó csoport, így például halogénatom, mint fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom; némely esetben W szulfonil-oxi-csoportot jelenthet, ezek közül említjük meg a 4-metil-benzol-szulfonil-oxi-, benzol-szulfonil-oxi-, 2-naftalin-szulfonil-oxi-, metán-szulfonil-oxi-, trifluor-metán-szulfoniloxi-csoportot, továbbá szerepelhetnek hasonló leszakadó csoportok is.
Az N-alkilezési reakciót célszerűen oly módon végezzük, hogy a reagenseket célszerűen közömbös oldószerben elegyítjük; oldószerként szerepelhet víz, aromás oldószer, mint például benzol, metil-benzol, dimetil-benzol, klór-benzol, metoxi-benzol; 1-6 szénatomos alkanol, mint például metanol, etanol, 1-butanol; valamely keton, így például 2-propanon, 2-butanon, 4-metil-2-pentanon; valamely észter, így például etil-acetát, i^-butirolakton; valamely éter, így például 1,1'-oxi-biszetán, tetrahidrofurán, 1,4-dioxán; valamely dipoláros aprotonos oldószer, így például N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, • · · ·
- 9 • ·· · • · ··· · · ···· ·· · • · · ·· · · dimetil-szulfoxid, piridin, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinon, l,3-dimetil-2-imidazolidinon, 1,1,3,3-tetrametil-karbamid, l-metil-2-pirrolidinon, nitro-benzol, acetonitril; továbbá a fenti oldószerek elegye. Bázisként használhatunk alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátot, -hidrogén-karbonátot, -hidroxidot, -oxidot, -karboxilátot, -alkoxidot, -hidridet vagy amidot; így például nátrium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidroxidot, kalcium-oxidot, nátrium-acetátot, nátrium-metoxidot, nátrium-hidridet, nátrium-amidot; alkalmazhatunk szerves bázist is, például tercier amint, mint Ν,N-dietil-etán-amint, N-(l-metil-etil)-2-propán-amint, 4-etil-morfolint, 1,4-diazabiciklo/2,2,27oktánt, vagy piridint; az alkalmazott bázis a reakció során keletkező savat megköti. Némely esetben a reakcióhoz adhatunk jódsót, például alkálifém-jodidot; vagy koronaétert, így például 1,4,7,10,13,16-hexaoxaciklooktadekánt. A reakcióelegyet keverve és felmelegítve a reakció sebességét fokozhatjuk. A reakciót végezhetjük visszafolyató hűtő alkalmazásával a reakcióelegy forráspontjának hőmérsékletén is. Az N-alkilezési reakciót célszerűen közömbös atmoszférában, így például oxigéntől mentes argon- vagy nitrogén-atmoszférában végezzük.
Az N-alkilezési reakciót ismert módon fázistranszfer katalizátor alkalmazásával végezhetjük. Az ismert körülményekhez tartozik a reakcióelegy keverése, megfelelő bázis és adott esetben közömbös atmoszféra alkalmazása; a műveletet célszerűen fázistranszfer katalizátor jelenlétében, így például trialkil-fenil-metil-ammónium, tetraalkil-ammónium, tetraalkil-foszfónium, tetraaril-foszfónium-halogenid, -hidroxid, -hidrogén• * ·« ···· ·· · * · · • ·· ·· ··· • ·♦·· · · · ··· · ·· ·· ·
- 10 ···· « · • ·
-szulfát segítségével végezzük. A reakció sebességét a reakcióelegy hőmérsékletének növelésével biztosítjuk.
A találmány szerinti eljárás során kapott terméket a reakcióelegyből elkülönítjük; amennyiben szükséges, ismert módon tisztítjuk, így például a tisztítást végezhetjük extrakcióval, desztillációval, átkristályosítással, triturálással vagy kromatográf iával.
Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (V) általános képletű fenolvegyületet valamely (IV) általános képletű közbenső termékkel alkilezünk. A műveletet a B reakcióvázlat tünteti fel.
Az O-alkilezési reakciót oly módon végezhetjük, hogy a reagenseket célszerűen közömbös oldószerben elkeverjük; oldószerként szerepelhet víz, aromás oldószer, így például benzol, metil-benzol, dimetil-benzol; 1-6 szénatomos alkanol, így például metanol, etanol; valamely keton, így 2-propanon, 4-metil-2-pentanon; valamely észter, így például etil-acetát, ^-butirolakton; valamely éter, így például 1,1'-oxi-biszetán, tetrahidrofurán, 1,4-dioxán; valamely dipoláros aprotonos oldószer, így például N,N-dimetil-formamid, N,N-dlmetil-acetamid, dimetil-szulfoxid; vagy ezen oldószerek elegye. A reakcióelegyhez adhatunk valamely bázist, így például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátot, -hidrogén-karbonátot, -hidroxidot, -oxidot, -karboxilátot, -alkoxidot, -hidridet vagy -amidot, így például nátrium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidroxidot, kalcium-oxidot, nátrium-acetátot, nátrium-metoxidot, nátrium-hidridet, nátrium-amidot vagy valamely szerves bázist, így például egy tercier-amint, mint N,N-dietil• · · · · · · · • · · · « · • ·« ·· ··· • ···»· · · ··« · ·· ··♦
- 11 *··♦
-etán-amint, N-(l-metil-etil)-2-propán-amint; a reakció során képződő savat az alkalmazott bázis megköti. Előnyös, ha az (V) általános képletű közbenső terméket először sóvá alakítjuk, így például alkálifém- vagy alkáliföldfém-sóvá; e célból az (V) általános képletű vegyületet valamely fent említett bázissal reagáltatjuk, majd a kapott sőt reagáltatjuk a (IV) általános képletű alkilezőszerrel. Az elegyet keverve, és a hőmérsékletet növelve a reakció sebességét meggyorsíthatjuk. Célszerű a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával a reakcióelegy forráshőmérsékletén reagáltatni. Az alkilezési reakciót célszerű közömbös atmoszférában, így például oxigéntől mentes argonban vagy nitrogéngázban végezni.
Az O-alkilezési reakciót végezhetjük ismert fázistranszfer katalizátor jelenlétében is.
Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (V) általános képletű fenol-származékot (VI) általános képletű alkohollal reagáltatunk azo-dikarbonsav-dietil-észter és trifenil-foszfin elegyének jelenlétében.
A műveletet a C reakcióvázlat mutatja be.
A (VI) általános képletű vegyületeknek (V) általános képletű vegyületekkel való reakcióját célszerűen vízmentes, a reakcióra nézve közömbös oldószerben, előnyösen enyhe semleges körülmények között, szobahőmérsékleten, vagy ez alatti hőmérsékleten végezzük. Közömbös oldószerként alkalmazhatunk alifás szénhidrogént, így például hexánt; étert, így például 1,1'-oxi-biszetánt, 2,2'-oxi-biszpropánt, tetrahidrofuránt, 1,4-dioxánt; valamely dipoláros oldószert, így hexametil-foszfonsavtriamidot, N,N-dimetil-formamidot, továbbá ezen oldószerek • ······ • · · · · · · • · · · «· · * · • · · ····· · · • · ··· , «V ·· ·
- 12 ·»*« elegyét.
Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (VI) általános képletű alkoholt (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk a fentiekben, az O-alkilezésnél leírt körülmények között.
A műveletet a D reakcióvázlat mutatja be.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben
X jelentése NR^ csoport vagy kénatom, amely vegyületeket (1-1) és (1-2) képlettel jelöljük, oly módon állíthatjuk elő, hogy a (VIII) általános képletű közbenső termékben lévő két alkohol-csoportot leszakadó csoporttá alakítjuk át, megfelelő halogénezőszer segítségével; halogénezőszerként használhatunk tionil-kloridot, szulfuril-kloridot, pentaklór-foszforánt, pentabróm-foszforánt; leszakadó csoportot állíthatunk elő megfelelő szulfonil-halgeniddel, így például metánszulfonil-kloriddal vagy 4-metil-benzol-szulfonil-kloriddal; ily módon (IX) általános képletű közbenső termékhez jutunk. A műveletet aromás szénhidrogénben, így például metil-benzolban, etil-benzolban, dipoláros aprotonos oldószerben, így például N,Ν-dimetil-formamidban, N,N-dimetil-acetamidban vagy ezen oldószerek elegyében végezzük. Az (1-1) általános képletű vegyületekben a piperazinil- vagy az (1-2) általános képletű vegyületekben lévő tiomorfolinil-csoportot a (IX) általános képletű vegyületek ciklizációjával alakítjuk ki. A ciklizációt NH2R5 általános képletű amin vagy nátrium-szulfid vagy kénpor jelenlétében végezzük. A műveletet az E reakcióvázlat szemlélteti.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben
X jelentése oxigénatom - e vegyületeket az (1-3) általános ···· · · *· ···· • »· · « · · • · · · ····· • · · ···· · · · ·· ··· · ·· képlettel írhatjuk le - oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületet dehidratálószer jelenlétében ciklizálunk. Dehidratálószerként használhatunk azo-dikarbonsav-dietil-étert és trifenil-foszfint. A reakciót közömbös oldószerben, így például szénhidrogénben, mint hexán, diklór-metán, triklór-metán; vagy éterben, így például 1,1'-oxi-biszetánban vagy tetrahidrofuránban végezzük.
Az (I) általános képletű vegyületek utólagos átalakítással más funkciós csoportot is tartalmazó vegyületekké alakíthatók .
Az fP helyében (e) általános képletű, adott esetben szubsztituált 4,5-dihidro-2-oxazolil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket - amely vegyületeket az (I-e) általános képlettel is jelölhetjük - az A 207 343 és A 137 242 számú európai szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő. így például valamely savat, savhalogenidet vagy alkil-észtert adott esetben szubsztituált hidroxi-alkil-aminnal kondenzáltatva hidroxi-alkil-amidhoz jutunk. A kapott vegyületet in situ vagy kívánt esetben elkülönítés után ciklizáljuk tionil-kloriddal vagy foszfor-trikloriddal keverés közben; a műveletet célszerűen megfelelő közömbös oldószerben, így például éterben, mint tetrahidrofurán, 1,4-dioxán; halogénezett szénhidrogénben, így például triklór-metánban, diklór-metánban; valamely észterben, így etil-acetátban, izopropil-acetátban vagy hasonló oldószerben végezzük.
Az Fp helyében (h) általános képletű 1,2,4-oxadiazol-5-il-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket amely vegyületeket (I-h) általános képlettel is jelölhetjük • * * ·· ··«· • ·· · 4 · · * · · · ·· 99» • · · »··· 9 9 · «« «<· 9 ·· ··· oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (X) általános képletű vegyületet, amelyben jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, (XI) általános képletű amidoximmal reagáltatjuk. A műveletet az (F) reakcióvázlat mutatja be.
Az R·5 helyében (i) általános képletű 1,2,4-oxadiazol-3-il-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket, amely vegyületeket (I-i) általános képlettel is jelölhetjük, oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet, amelyben R^ jelentése cianocsoport - amely vegyületet (I-j) általános képlettel is jelölhetjük - hidroxil-aminnal vagy e vegyület savaddíciós sójával reagáltatjuk, majd a kapott amidoxim vegyületet (XII) általános képletű karbonsavval, vagy e vegyület reakcióképes származékával, így például halogenidjével, anhidridjével vagy orto-észterével reagáltatjuk. A folyamatot a G reakcióvázlat szemlélteti.
Az (I-h) és (I-i) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló kondenzációs reakciót oly módon végezzük, hogy a kiindulási anyagokat kevertetjük, kívánt esetben hőkezeljük, célszerűen a reakcióval szemben közömbös oldószerben, és adott esetben bázis jelenlétében; bázisként használhatunk alkoxidot, hidridet vagy amidot, így például nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot, nátrium-hidridet vagy nátrium-amidot. Oldószerként szerepelhet például valamely éter, így 1,1'-oxi-biszetán, tetrahidrofurán, 1,4-dioxán, 1,2-dimetoxi-etán; alkanol, így például metanol, etanol, propanol, butanol; vagy ezen oldószerek elegye. A kondenzáció során felszabaduló vizet, savat vagy hidrogén-halogén-savat a reakcióelegyből azeotrópos desztilláció segítségével, komplexképzéssel, sóképzéssel vagy hasonló megoldással távolíthatjuk el.
Az fP helyében cianocsoportot tartalmazó vegyületeket hidrolizálhatjuk, ily módon fP helyében karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kapunk. A hidrolízist célszerűen vizes savas közegben, így például vizes kénsav, sósav vagy foszforsav oldatban, szobahőmérsékleten, vagy kissé emelt hőmérsékleten végezzük. Célszerűen egy második savat is adhatunk az elegyhez, például ecetsavat.
Az fP helyében karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő savhalogeniddé alakíthatjuk át, amennyiben a kiindulási vegyületet halogénezőszerrel, így például tionil-kloriddal, pentaklór-foszforánnal vagy szulfuril-kloriddal reagáltatjuk. A kapott savhalogenideket és savakat tovább alakíthatjuk észter-származékokká, olymódon, hogy a savakat vagy savhalogenideket alkanollal ismert módon észterezzük. A műveletet célszerűen oldószerben, így például tetrahidrof uránban , diklór-metánban, triklór-metánban, acetonitrilben vagy hasonló oldószerben végezzük.
Az R·5 helyében észtercsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket ismert módon a megfelelő karbonsav-származékká alakíthatjuk át, ha a kiindulási vegyületet elszappanosításnak vetjük alá; e művelethez vizes lúgos vagy vizes savas oldatot használunk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Hét jelentése (a) általános képletű csoport, és R6 jelentése halogénatom, olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át, amelynek képletében R6 jelentése hidro génatom. Az átalakítást ismert módon hidrogenolízissel végezzhetjük, így például keverés és kívánt esetben hőkezelés közben, közömbös oldószerben, így például alkanolban, mint metanol vagy etanol, hidrogén jelenlétében és megfelelő katalizátor, így például aktívszenes palládium alkalmazásával. Az R6 helyében álló halogénatomot 1-4 szénatomos alkiloxi- vagy 1-4 szénatomos alkiltio-csoporttal helyettesíthetjük olymódon, hogy a kiindulási vegyületet megfelelő alkohollal vagy tio-alkohollal, célszerűen ezen alkoholok alkálifém- vagy alkáliföldfém-sójával, adott esetben megfelelő katalizátor jelenlétében, így például rézsó jelenlétében, reagáltatjuk.
A kiindulási anyagként használt vegyületek és a közbenső termékek egy része ismert vegyület, amelyeket ismert módon állíthatunk elő; némely közbenső termék új. E vegyületek előállítását az alábbiakban részletezzük.
A (XV) általános képletű közbenső termékeket az alább következő reakciók segítségével állíthatjuk elő.
A (XV) általános képletű vegyületet (II) általános képletű közbenső termékké alakíthatjuk át, amennyiben a P védőcsoportot eltávolítjuk. P jelentése hidrolízissel vagy hidrogénezéssel könnyen eltávolítható védőcsoport. Védőcsoportként szerepelhet fenil-metil-, fenil-metoxi-karbonil-csoport, amely csoportok hidrogenolízissei távlíthatók el; vagy védőcsoportként alkalmazható a hidrolízissel leszakítható 1-4 alkil-karbonilvagy 1-4 alkil-fenil-szulfonil-csoport.
A (XV) általános képletű közbenső termékeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű alkoholt (XIII) általános képletű reagenssel O-alkilezünk, vagy pedig • · • ·
- 17 (V) általános képletű fenolszármazékot valamely (XIV) általános képletű alkohollal reagáltatjuk; vagy (XIV) általános képletű alkoholt egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A műveletet a H reakcióvázlat mutatja be.
Azokat a (II) általános képletű közbenső termékeket, amelyek képletében jelentése (e), (f), (h), vagy (i) általános képletű heterociklusos csoport, oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XVI) általános képletű (tio)-morfolinil- vagy piperazinil-alkil-fenol-étert ciklizálunk. Az R^ helyében (h) általános képletű 1,2,A-oxadiazol-5-il-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket - amely vegyületeket (ΙΙ-h) képlettel is jelölhetjük - oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (XVI-h) általános képletű vegyületet (XI) általános képletű amidoximmal reagáltatunk az (I-h) vegyületek előállításánál leírt módon (aholis (X) és (XI) általános képletű vegyületből indulunk ki). A műveletet az I reakcióvázlat mutatja be.
Az R^ helyében (i) általános képletű 1,2,4-oxadiazol-3-il-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket - amely vegyületeket (ΙΙ-i) általános képlettel is jelölhetjük - oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XVI-i) általános képletű közbenső terméket hidroxil-aminnal vagy ennek savaddiciós sójával reagáltatjuk, majd az így kapott közbenső termékeket (XII) általános képletű karbonsavval, vagy e vegyület funkciós származékával, így például halogenidjével, anhidridjével vagy orto-észterével reagáltatjuk. A reakciót az (I-e) általános képletű vegyületek /.(I-j) és (XII) általános képletű vegyületekből kiindulő7 előállításánál leírtak szerint hajtjuk végre. A reakció menetét a J reakcióvázlat szemlélteti.
X helyében NR^ általános képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket - amely vegyületeket (ΙΙ-1-a) képlettel (ez esetben R^ jelentése hidrogénatom) vagy (ΙΙ-1-b) képlettel jelöljük, ha R^ jelentése hidrogénatomtól eltérő - a K reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.
A (XVII) általános képletű vegyületet oly módon állíthatjuk elő, hogy 2-pirazin-alkoholt fenol-származékkal reagáltatunk; a (XVII) általános képletű 2-pirazinil-származékot hidrogénnel redukáljuk megfelelő katalizátor, így például aktívszenes platina, aktívszenes palládium, Raney-nikkel jelenlétében, közömbös oldószerben, így metanolban vagy etanolban; ily módon (ΙΙ-1-a) általános képletű 2-piperazinil-származékot kapunk.
Abban az esetben, helyzetben, ha a (ΙΙ-1-a) általános képletű 2-piperazinil-származéknak csak az N-l-helyzetében akarunk alkilcsoportót bevinni, célszerű az Ν-4-helyzetet védőcsoporttal ellátni. Védőcsoportként szerepelhet fenil-metil-, aril- vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport. Az ily módon előállított (XVIII) általános képletű közbenső terméket 5a reduktív módon N-alkilezzük, R -CHO reagens segítségével.
3
E képletben R jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, aril- vpgy áril-(l-3 szénatomos alkil)-csoport; a műveletet közömbös oldószerben, hidrogén és megfelelő katalizátor jelenlétében végezzük. A (XIX) általános képletű közbenső termékről a védőcsoportot ismert módon leszakítva (ΙΙ-1-b) általános képletű közbenső terméket kapunk.
A (II) általános képletű közbenső termékeket az L reakcióvázlat szerint is előállíthatjuk.
• · ·
- 19 A (XX) általános képletű közbenső terméket egy fenolszármazék és egy alkenil-halogenid reakciójával állíthatjuk elő; a (XX) általános képletű közbenső termékben lévő alkén-csoportot r15_cqqoH általános képletű peroxi-karbonsavval epoxidálhatjuk, ily módon oxaciklopropán vegyületet kapunk. R15 jelentése adott esetben szubsztituált arilcsoport. Az oxidációt közömbös oldószerben, így például halogénezett szénhidrogénben, diklór-metánban, triklór-metánban, 1,2-diklór-etánban végezzük.
Abban az esetben, ha a (XXI) általános képletű oxaciklopropán csoportot tartalmazó vegyületet (XXII) általános képletű aminnal reagáltatjuk, (XXIII) általános képletű alkohol-származékot kapunk. A műveletet valamely alkoholban, így például metanolban, etanolban, 2-propanolban vagy hasonló oldószerben, célszerűen az oldószer forráspontjának hőmérsékletén végezzük. X helyében NR^ általános képletű csoportot vagy kénatomot tartalmazó (XXV) általános képletű közbenső termékeket - amely vegyületeket (XXV-1) vagy (XXV-2) általános képlettel is jelölhetjük - oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XXIII) általános képletű vegyület két alkohol csoportját leszakadó csoporttá alakítjuk át. Ezt követően a kapott (XXIV) általános képletű közbenső vegyületeket amin jelenlétében vagy nátrium-szulfid és kénpor jelenlétében ciklizálhatjuk, ily módon (XXV-1) vagy (XXV-2) általános képletű közbenső terméket kapunk; a ciklizációt az (1-1) és (1-2) általános képletű vegyületeknek a (VIII) általános képletű vegyületekből kiinduló előállításánál leírtak szerint hajtjuk végre.
Azokat a (XXV) általános képletű közbenső termékeket, amelyek képletében X jelentése oxigénatom, amely vegyülete két (XXV-3) képlettel is jelölhetjük, oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XXIII) általános képletű vegyületet dehidratálószer jelenlétében ciklizálunk; a műveletet az (1-3) általános képletű vegyületeknek a (VIII) általános képletű vegyületekből kiinduló előállításánál leírtak szerint végezzük.
A (II-l), (II—2) és (II—3) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a kapott (XXV) általános képletű vegyületekről a P védőcsoportot hidrogénezéssel vagy hidrolízissel leszakítjuk. A műveletet a P csoport természetétől függően választjuk meg.
A (VIII) általános képletű közbenső termékeket oly módon állítjuk elő, hogy a P védőcsoportot a (XXXIII) általános képletű vegyületről hidrogénezéssel vagy hidrolízissel eltávolítjuk, majd ezt követően a kapott (XXVII) általános képletű aminszármazékot (III) általános képletű heterociklusos vegyűlettel N-alkilezzük; a műveletet az (I) általános képletű vegyületnek a (II) és (III) általános képletű vegyületből kiinduló előállításánál leírtak szerint végezzük. A műveletet az M reakcióvázlattal szemléltetjük.
A (IV) általános képletű közbenső termékeket oly módon állíthatjuk elő, hogy (III) általános képletű heterociklusos vegyületet (XXVIII) általános képletű aminnal N-alkilezünk; az N-alkilezést ismert módon végezzük az (I) általános képletű vegyületnek a (II) és (III) általános képletű vegyületből kiinduló előállításánál leírtak szerint; ezután a kapott (VI) általános képletű vegyületben szereplő alkohol csoportot leszakadó csoporttá alakítjuk át, a (XXIV) általános képletű vegyületeknek (XXIII) általános képletű vegyületekből történő elő
- 21 állításánál leírtak szerint. A műveletet az 0 reakcióváz lat mutatja be.
A (XIV) általános képletű közbenső termékeket előállíthatjuk a (XXIX) általános képletű közbenső termékekben lévő karbonilcsoport redukciója révén; a (XXIX) általános képletű vegyületben R^7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-oxivagy hidroxicsoport; a redukcióhoz redukálószert, így például lítium-alumínium-hidridet vagy nátrium-borohidridet használunk; a redukciót közömbös oldószerben, így például tetrahidrofuránban végezzük. A kapott (XIV) általános képletű vegyületben lévő alkoholcsoportot leszakadó csoporttá alakítjuk, ily módon (XIII) általános képletű közbenső terméket kapunk. A műveletet a P reakcióvázlat mutatja be.
Azokat a kiindulási vegyületeket és közbenső termékeket, amelyeknek előállítási módját a fentiekben nem adtuk meg, ismert módon állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek és e vegyületek némely közbenső terméke legalább egy aszimmetriás szénatommal rendelkezik; asszimetriát mutat a (tio)-morfolinil- vagy piperazinilcsoportban a 2-es helyzetben lévő szénatom. Tiszta sztereoizomer vegyületeket és ezek közbenső termékeit ismert módon állíthatjuk elő, így például a diasztereoizomereket fizikai módszerrel, mint szelektív kristályosítással, vagy kromatográfia segítségével, így ellenáramú megosztással, folyadékkromatográfiával, vagy hasonló módon különíthetjük el. Az enantiomereket úgy nyerhetjük ki a racém elegyekből, hogy a racém elegyet először megfelelő rezolválószerrel, így például optikailag aktív savval diasztereomer só- vagy vegyület-eleggyé alakítjuk, majd a kapott diasztereomer-só- vagy vegyület-elegyet fizikai úton elkülönítjük. Erre a célra szelektív kristályosítást vagy kromatográfiás technológiát, így például folyadékkromatográfiát vagy egyéb módszert használhatunk. Ezután az elkülönített diasztereomer sókat vagy vegyületeket a megfelelő enantiomerekké alakítjuk át. Másik megoldásként tiszta enantiomereket és e vegyületek közbenső termékeit a racemátok kromatografálása révén is előállíthatjuk, aholis a kromatografiához optikailag aktív stacionárius fázist használunk. Sztereokémiailag tiszta izomer vegyületeket állíthatunk elő oly módon is, hogy kiindulási anyagként vagy közbenső termékként tiszta sztereoizomer alakot alkalmazunk, feltéve, ha a végzett reakció sztereospecifikusan megy végbe.
Az (I) általános képletű vegyületek, e vegyületek gyógyászatilag megfelelő addíciós sói és sztereoizomer alakjai vírusellenes hatással rendelkeznek. E vegyületek alacsony terápiás indexet mutatnak, ami a kismértékű sejt-toxicitásból és a kedvező vírusellenes hatásból adódik.
Az (I) általános képletű vegyületek vírusellenes hatását a minimális inhibitor koncentráció (MIC) vizsgálattal (Picornavírussal) ellenőrizhetjük. Ez a vizsgálat a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kedvező vírusellenes hatását igazolja.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmasak a vírusok növekedésének és/vagy szaporodásának inhibitálására. Az (I) általános képletű vegyületek, e vegyületek gyógyászatilag megfelelő addíciós sói és sztereoizomer alakjai hatásosak a Picornavirusok széles spektrumával szemben; ezek • · ·
- 23 közül említjük meg az enterovírusokat, mint például a Coxsackievírusokat, Echovírusokat, Enterovírusokat; az Enterovírus 70et és a rhinovírusok számos törzsét, mint például a Humán Rhinovirus HRV -2, -3, -4, -5, -6, -9, -14, -15, -29, -39, -42, -45, -51, -59, -63, -70, -72, -85, -86. Nem várt módon az (I) általános képletű vegyületek vírusellenes hatást mutatnak a humán Rhinovirus HRV 41 és 89 esetében is.
A találmány szerinti vegyületek lokális vagy szisztemikus vírusellenes hatást fejtenek ki és alkalmasak arra, hogy a vírusok növekedését megakadályozzák. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek használhatók a vírusos eredetű betegségek kezelésére olyan melegvérű állatok esetében, amelyek fenti vírustól származó betegségben szenvednek; különösen eredményesen alkalmazhatók a légzőszervi betegségeknél, így például nátha, tüdőgyulladás, bronchiolitis, herpangina esetében, a központi idegrendszer betegségeinél, mint például paralízis, aszeptikus meningitis, encephalitisS a szívbetegségeknél, így pericarditis, myocarditis; a májbetegségeknél, mint hepatitis; a gastrointesztinális betegségeknél, így például diarrheánál; a szem megbetegedéseinél, így például az akut hemorrhagiás conjunctivitisnél; a dermatológiái betegségeknél, így például bőrkiütésnél, száj- és körömfájásnál és így tovább. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmasak arra, hogy melegvérű állatoknak ezeket helyi kezelésben, vagy szisztemikusan beadva vírusellenes hatást fejtsenek ki. Némely vegyület különösen eredményesen alkalmazható a légzőszervi betegségek, így nátha kezelésére, minthogy a száj és az orr üregekben tartós in vivő hatást fejtenek ki.
• · · «
- 24 • · • ··
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket gyógyászati készítményekké alakíthatjuk, ezeket helyi kezelésben alkalmazzuk vagy szisztemikus úton adjuk be. A gyógyászati készítményhez hatásos mennyiségű hatóanyagot, célszerűen savaddíciós só formájában használunk, ezt gyógyászatilag megfelelő segédanyaggal, vivőanyaggal elegyítjük. Vivőanyagként, függően a gyógyszer formájától, számos különféle anyagot alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket egységdózis formájában is készíthetjük, így orális, rektális, perkután, intranazális, parenterális injekció vagy szemészeti készítmény formájában. így például, amennyiben orális készítményt állítunk elő segéd- és vivőanyagként alkalmazhatunk vizet, glükolokat, olajokat, alkoholokat; továbbá készíthetünk orális folyékony készítményeket, mint szuszpenziót, szirupot, elixírt vagy oldatot; előállíthatunk szilárd készítményt, így például port, kapszulát vagy tablettát, ehhez szilárd vivőanyagot, így keményítőt, cukrot, kaolint, lubrikánst, kötőanyagot, szétesést elősegítő szert alkalmazhatunk. A beadás egyszerűsége miatt célszerűen tablettákat, kapszulákat állítunk elő, ezekhez szilárd vivőanyagokat használunk.
A parenterális készítményekhez vivőanyagként általában steril vizet alkalmazunk, amelyhez adott esetben egyéb adalékanyagot, így az oldékonyságot elősegítő szert adunk. Injekciós célra szánt oldatokhoz vivőanyagként használhatunk só-oldatot, glükóz-oldatot, vagy ezek elegyét; injekciós célra szánt szuszpenziókhoz megfelelő folyékony vivőanyagot, szuszpendálószert és egyéb hasonló anyagot használunk. Készíthetünk olyan szilárd készítményt is, amelyet közvetlenül a felhasználás előtt alakítunk át folyékony készítménnyé. A perkután felhasználásra szánt • · · · · · ·· ···« • ·· · · · · • · ♦ · · · ··· • · · ···· · · · ·· ··· · ·♦ ···
- 25 készítményeknél vivőanyagként célszerűen a felszívódást elősegítő anyagot és/vagy megfelelő nedvesítőszert, adott esetben egyéb kismennyiségű adalékanyagot alkalmazunk. Az adalékanyagok nem fejthetnek ki káros hatást a bőrre. A felhasznált segédanyagok elősegítik a bőrön keresztül való beadást, és/vagy a készítmény előállításánál nyújtanak előnyöket. Ezek közül a készítmények közül említjük meg a krémeket, oldatokat, aeroszolokat és/vagy emulziókat. E készítményeket transzdermális tapasz formájában is elkészíthetjük. A helyi alkalmazásra szánt készítményekhez a hatóanyagot célszerűen félszilárd formában adjuk, ezenkívül készíthetünk sűrű készítményeket is, mint géleket, kenőcsöket. A helyi alkalmazásra szánt gyógyászati készítmények lehetnek cseppek, oldatok, aeroszolok. Az aeroszol készítmény oldatot, szilárd poranyagot, ezenkívül gyógyászatilag megfelelő vivőanyagot, mint például közömbös kompresszált gázt tartalmazhat. Az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sói jó vízoldékonysággal rendelkeznek, ezért vizes készítményekhez célszerűen sókat használunk.
A találmány szerinti készítmények egy speciális formáját képezik a ciklodextrinnel, vagy e vegyület származékaival előállított készítmények. A ciklodextrin alapú készítményeket a fertőzés helyére felvive biztosíthatjuk, hogy tartós ideig folyamatos, magas koncentrációjú hatóanyag leadás következzék be.
Ezen készítményeket-célszerűen helyi vírus fertőzések, így például a nyálkahártya fertőzéseinél, mint orr és szem fertőzéseknél használjuk.
Ciklodextrinként gyógyászatilag megfelelő, ismert, helyettesített vagy helyettesitetlen ciklodextrineket használhatunk, • · · · • ·· ···· • · ♦ · • · ·· ··· • · · · · · · • · · ···
- 26 előnyösen(\ , β- vagy ^-ciklodextrint, továbbá e vegyületek gyógyászatilag megfelelő származékait.
A találmány szerinti eljárással előállított készítményekhez előnyösen olyan helyettesített ciklodextrineket használunk, amelyeket a 3 459 731 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet. Általában a helyettesitetlen ciklodextrineket alkilén-oxiddal reagáltatjuk, célszerűen atmoszféra nyomásnál nagyobb nyomáson, magasabb hőmérsékleten, alkáli katalizátorok jelenlétében.
Minthogy a ciklodextrin molekulában lévő hidroxicsoportot alkilén-oxiddal helyettesíthetjük, amely csoport egy további alkilén-oxiddal reagáltatható, a molekula jellemzésére az átlagos moláris szubsztitúció értékét (MS) adjuk meg. Az MS értéke 3-nál nagyobb lehet, és elméletileg az MS értékoek nincs felső határa.
Ciklodextrin-étereket kapunk, ha a ciklodextrin hidroxicsoportjában lévő egy vagy több hidrogénatomot 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi(l-6 szénatomos alkil)-, karboxi-(l-6 szénatomos alkil)- vagy 1-6 szénatomos alkiloxi-karbonil-(1-6 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesíthetjük; előnyösek azok a ciklodextrin-származékok, ahol egy vagy több, hidroxicsoportban lévő hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkil-, hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)- vagy karboxi-(l-2 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesítünk; célszerűen e csoportok közül metil-, etil-, hidroxi-etil-, hidroxi-propil-, hidroxi-butil-, karboxi-metilvagy karboxi-etil-csoport szerepel.
A fentiekben említett 1-6 szénatomos alkilcsoport megnevezés egyenes vagy elágazó láncú, telített szénhidrogéneket • · · · · · ······ • · ♦ · · · · • · · · · ···« • · · ····· a· • · ··a · ····« jelöl, amelyekben 1-6 szénatom van; ezek közül említjük meg a metil-, etil-, 1-metil-etil-, 1,1-dimetil-etil-, propil-, 2-metil-propil-, butil-, pentil- vagy hexil-csoportot.
A fenti étereket oly módon állíthatjuk elő, hogy ciklodextrint megfelelő O-alkilezőszerrel reagáltatunk, vagy pedig olyan reakcióeleggyel, ahol a kiindulási anyagok koncentrációját úgy választjuk meg, hogy a kívánt ciklodextrin-éter-származék képződjön.
A reakciót előnyösen oldószerben végezzük bázis jelenlétében; a szubsztitúció-fok (DS) az az átlagszám, amely a glükóz egységenként helyettesített hidroxi-csoportok számát adja meg. A DS értéke 3 vagy ennél kisebb.
A találmány szerinti készítményekhez célszerűen olyan ciklodextrin-származékokat alkalmazunk, amelyeknél a DS értéke előnyösen 0,125 és 3 között, még előnyösebben 0,3 és 2 között, így 0,3 és 1 között van, és ahol az MS értéke 0,125 és 10, előnyösebben 0,3 és 3, még előnyösebben 0,3 és 1,5 között van.
A találmány szerinti készítményekhez alkalmazható ciklodextrinek előállítására, és a kapott vegyületek sajátosságaira vonatkozóan az alábbi irodalmi hivatkozásokat említjük meg: Szejtli Oózsef: Cyclodextrin Technology, Kluwer Academic Publishers (1988), Ciklodextrinek a gyógyszerészetben fejezetben;
Bender M.L. és munkatársai, Cyclodextrin Chemistry, Springer-Verlag, Berlin (1978); Advances in Carbohydrate Chemistry, 12. kötet, Wolfrom, M.L, Academic Press, New York (157) a Dexter French dextrinek fejezetében, 189-260; Szejtli 3.: Cyclodextrins and their Inclusions Complexes, Akadémiai Kiadó, Budapest, ♦ ··· • · · · · · · • ··» ····· • · · ···· · « · ·· ··· · ·« ·· ·
- 28 Hungary (1982); Tabushi. T. in Acc. Chem. Research, 1982, 15, 66-72. o.; Sanger, W. , Angewandte Chemie, 92, 343-361. o. (1981); Croft A. P. és Bartsch R.A.: Tetrahedron, 39, p. 1417-1474 (1983);
DE 3118218 és DE 3317064 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratok; EP-A-94 157, EP-A-149 197 számú európai bejelentések, 4 659 696 és 4 383 992 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások.
Különösen előnyös a β) -ciklodextrin-éterek, így például a dimetil-^-ciklodextrin alkalmazása; /{Drugs of the Future, 9. kötet, 8. szám, 577-578. oldal, Nógrádi (1984)/, továbbá kedvezőek a poliéterek, mint például a hidroxi-propil-^S-ciklodextrin és a hidroxi-etil^/^ -ciklodextrin-származékok. Előnyösen alkalmazhatunk alkil-étereket, így például metil-étert, amelyeknél a szubsztitúciós fok 0,125 és 3 között, még előnyösebben 0,3 és 2 között van. Ilyen hidroxi-propilciklodextrint állíthatunk elő, ha β -ciklodextrint propilén-oxiddal reagáltatunk. Az így előállított vegyület MS-értéke 0,125 és 10 között, előnyösen 0,3 és 3 között van.
A ciklodextrinnel készült készítményekben az (I) általános képletű vírusellenes hatású vegyületeket legalább is részben a ciklodextrin molekula körülveszi, vagyis e vegyületek a ciklodextrin molekulák üregeibe beilleszkednek.
A ciklodextrinnel készült készítményekhez (I) általános képletű vegyületeket, e vegyületek savaddiciós sóit, sztereoizomer alakjait alkalmazzuk; ezek a ciklodextrin molekulába beépülnek; a ciklodextrin komplex képzés ismert eljárás. A kapott készítményben a ciklodextrin és a vírusellenes hatású vegyületek aránya 1:1 és 5:1, célszerűen 1:1 és 2:1 között ·· ··· · • · · • · · · » • ♦ « • · · · ν
- 29 ···· van. A készítményt általában úgy állítjuk elő, hogy a ciklodextrint vízben feloldjuk, majd a vírusellenes vegyületet hozzáadjuk az oldathoz, általában erélyes keverés közben; a műveletnél a hőmérsékletet 10 és 50 °C, előnyösebben 15 és 30 °C között tartjuk; legelőnyösebb, ha a műveletet szobahőmérsékleten végezzük.
A készítményekben a ciklodextrin-tartalom 2,5 és 40 tömeg%, célszerűen 2,5 és 25 tömeg%, még előnyösebben 4 és 25 tömeg% vagy 5 és 20 tömeg% között van. Előnyös, ha a ciklodextrintartalom mintegy 10 tömeg%-ot tesz ki. A készítmény ezen kívül vizet, konzerválóanyagot, hatóanyagot és töltőanyagot tartalmaz .
Általában elegendő, ha a gyógyászati készítmény vizet, ciklodextrint és vírusellenes vegyületet tartalmaz, anélkül, hogy szükség volna egyéb oldószer alkalmazására, így például etanol vagy felületaktív anyagok használatára.
A találmány szerinti, ciklodextrint tartalmazó készítmények formájukat tekintve lehetnek aeroszolok, amelyek hajtóanyagként nitrogént, széndioxidot, freont tartalmaznak, de készülhetnek az aeroszol készítmények hajtóanyag nélkül is; a készítményeket készíthetjük cseppek, félszilárd készítmények formájában; félszilárd készítményekként előállíthatunk krémeket, zseléket, kenőcsöket és így tovább.
A ciklodextrin tartalmú folyékony készítményekhez használhatunk glükolokat, olajokat, alkoholokat és így tovább; e segédanyagok koncentrációja azonban nem lehet olyan magas, hogy irritációt okozzon.
A készítmény stabilitásának biztosítására a pH-t növelhetjük vagy csökkenthetjük; a stabilitást fokozhatjuk savak, ··· · · ·· ···· • ·· · » · · • · ·· ·*« · 4 • · * ···* · ·4 ·· »·· · * ·· « β bázisok, pufférrendszerek, így például cifrát, foszfátpuffér hozzáadásával. További segédanyagokat alkalmazhatunk a készímény izotóniájának biztosítására, például nátrium-kloridot, mannitot, glükózt, stb. Célszerű a készítmény konzerválásához valamely konzerválószert használni, így például higanysót vagy -komplexsót, így például fenil-merkuri-acetátot, -nitrátot, -kloridot vagy -borátot, fenil-etil-alkoholt, etanolt, propilén-glikolt stb. A sűrítőszerek közül említjük meg a polivinil-alkoholokat, hidroxi-propil-metil-cellulózt, hidroxietil-cellulózt, metil-cellulózt, polivinil-pirrolidont, az akrilsav polimereket stb.
Függően a vírus fertőzés fajtájától, a ciklodextrin-tartalmú készítményeket alkalmazhatjuk a vaginában, az orrban, a szájban, aszemre, tüdőre, arcüregben, ily módon azokat a vírusokat pusztíthatjuk el, amelyek még nem hatoltak be a véráramba, illetőleg, amely vírusok a test nyálkahártyáján telepedtek meg. A ciklodextrin-tartalmú készítmények alkalmazása különösen előnyös olyan fertőzött felületek esetében, ahonnan az egyéb módon felvitt hatóanyag különben túl gyorsan eltávolítódna valamely természetes folyamat révén.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények az (I) általános képletű hatóanyag mellett tartalmazhatnak egyéb vírusellenes hatóanyagot is, ily módon szélesebb hatásspektrumot biztosíthatunk.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményeket előnyösen egységdózis formájában állítjuk elő, ahol minden egyes dózisegység meghatározott mennyiségű hatóanya*··· • ·* · · · ♦ • fc * · ·· «·« • · · ···* · · · *· ♦·· · ·· »··
- 31 got tartalmaz. Ily módon biztosítjuk a kellő terápiás hatást. Az egységdózis készülhet például tabletta, bevont tabletta, kapszula, drazsé, injekciós oldat, szuszpenzió vagy csepp formájában.
A találmány szerinti eljárással előállított készítményekben a hatásos dózis általában 0,001 mg/kg - 50 mg/kg testtömeg, előnyösen 0,01 mg/kg - 10 mg/kg testtömeg.
A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik az oltalmi kör korlátozása nélkül.
Kísérleti példák
A.) Közbenső termékek előállítása
1. Példa
a) 11,3 rész 2-klór-metil-4-(fenil-metil)-morfolint /a vegyületet a Synth. Comm. 10 (1) 59-73 (1980) közleménye ismerteti)7, 8,3 rész 4-hidroxi-benzoesav-etil-észtert, 6,9 rész kálium-karbonátot és 141 rész N,N-dimetil-formamidot egy éjszakán át 110 °C hőmérsékleten kevertetünk. A reakcióelegyet betöményítjük, majd a maradékhoz vizet adunk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd betöményitjük. A maradékot (E)-2-butén-dikarbonsav-sóvá alakítjuk 2-propanolban; ily módon 9,5 rész (40,3 %) 4-/74-(fenil-metil)-2-morfolinil7-metoxi7-benzoesav-etil-észter (E)-2-butén-dikarbonsavsót (1:1) kapunk. Op.: 174,4 °C (1. közbenső termék).
b) 8,5 rész 1. közbenső terméket és 198 rész etanolt hidrogénezünk normál nyomáson és 50 °C hőmérsékleten; a művelethez rész 10 % palládiumot tartalmazó aktív szenes katalizátort használunk. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet betöményitjük. A maradékot ·♦«· • ·· · · » · • · · · ·· ··· • · » ···· · · · ·· ··· « ·· ···
- 32 ammónium-hidroxid segítségével meglúgosítjuk, majd a kapott terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd betöményitjük, ily módon 5 rész (100 %)
4-/(2-morfolinil)-metoxi7-benzoesav-etilésztert kapunk (2.
közbenső termék).
c) 3,6 rész N-hidroxi-propán-imidamid és 89 rész tetrahidrofurán elegyéhez keverés közben részletekben 40 rész 50 %-os nátrium-hidrid diszperziót adagolunk. Az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 5,3 rész 2. számú közbenső terméknek kis mennyiségű tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet kevertetjük, és egy éjszakán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután az elegyet betöményitjük, a maradékot vízzel fölvesszük. A kicsapódó terméket leszűrjük, majd triklór-metán és metanol elegyével fölvesszük. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük, ily módon 4,4 rész (76,0 %) 2-/74-(3-etil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenoxi7-metil7-morfolint kapunk. (3. közbenső termék)
2. Példa
a) 15 rész lítium-alumínium-hidrid és 534 rész tetrahidrofurán elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, az elegyhez 80 rész 4-(fenil-metil)-2-morfolin-ecetsav-etil-észternek (C.A . ; 93 , 26362g) 89 rész tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük. Az adagolást nitrogén atmoszférában végezzük. A visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást egy éjszakán át folytatjuk. Ezután az elegyet 0 - 5 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd egymást követően 15,6 rész vizet, 14,6 rész 20 %-os nátrium-hidroxidot és 51 rész vizet adunk. A reakcióelegyet ezután fél óra hosszat kevertetjük, majd diatómaföldön ···· ·« ·♦·· • ·· · · · · • · · · ·« «·<β • · · ···· · · · ·· ··· · ·· ···
- 33 átszűrjük. A szűrletet bepároljuk, ily módon 68 rész (99,1 %) 4-(fenil-metil)-2-morfolinil-etanolt kapunk (4. közbenső termék).
b) 54 rész tionil-klorid és 266 rész diklór-metán elegyéhez cseppenként 44 rész 4. számú közbenső terméknek 266 rész diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük 10 - 15 °C hőmérsékleten. Az elegyet egy éjszakán át kevertetjük, ezután betöményítjük, majd a maradékot 87 rész metil-benzollal kétszer egymás után ismét bepároljuk; ily módon 56 rész (100 %) 2-(2-klór-etil)-4-(fenil-metil)-morfolint kapunk (5. számú közbenső termék).
c) 56 rész 5. számú közbenső termék mono-hidrogén-kloridját rész nátrium-karbonáttal és 522 rész metil-benzollal elegyítjük, az elegyet 60 °C hőmérsékletre felmelegítjük, majd ehhez 42,6 rész klór-hangyasavas-fenil-metil-észtert csepegtetünk. A reakcióelegyet 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd egy éjszakán át 20 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az elegyhez ezután vizet adunk, a szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk (szilikagél; CE^C^/ CEl-jOEl 99:1). A keresett frakciót betöményítjük; ily módon 42 rész (74,0 %) 2-(2-klór-etil)-4-morfolin-karbonsav-fenil-metil-észtert kapunk (6. számú közbenső termék).
d) 42 rész 6. számú közbenső terméket 24,9 rész 4-hidroxi-benzoesav-etil-észtert, 34,5 rész kálium-karbonátot és 327 rész Ν,N-dimetil-formamidot elegyítünk, az elegyet egy éjszakán át 110 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet betöményítjük, a maradékhoz vizet adunk. A kapott terméket metil• ·
-benzollal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk; ehhez szilikagélt és eluálószerként CH2C12 és CH-jOH 99:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A keresett frakciót betöményítjük, ily módon 10,8 rész (17,4 %) 2-/2-/4-(etoxi-karbonil)-fenoxi7-etil7-4-morfolin-karbonsav-fenil-metil-észtert kapunk (7. számú közbenső termék).
e) 10,8 rész 7. számú közbenső terméket és 198 rész etanolt elegyítünk, az elegyet normál nyomáson 50 °C hőmérsékleten hidrogénezzük, ehhez 2 rész 10 %-os palládiumos aktív-szenet használunk. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet betöményítjük; ily módon 6,5 rész (86,2 %) 4-/2-(2-morfolinil)-etoxi7-benzoesav-etil-észtert kapunk (8. számú közbenső termék).
4,2 rész 8. számú közbenső terméket tiszta enantiomer alakokká választunk szét oszlopkromatográfiás úton (ehhez chiralcel OD-t, valamint eluálószerként hexán és 2-propanol 97:3 arányú elegyét használjuk; 1,5 rész (35,7 %) 4-/2-(2-morfolinil)-etoxi7-benzoesav-etil-észtert (8a. számú közbenső termék) és 0,5 rész (11,9 %) 4-/2-(2-morfolinil)-etoxi7-benzoesav-(+)-etil-észtert kapunk (8b. számú közbenső termék).
3. Példa
a) 8,3 rész 2-pirazin-metanolt, 13,3 rész 4-hidroxi-benzoesav-etil-étert és 20,2 rész trifenil-foszfinnak 178 rész tetrahidrofuránnal készült oldatát elegyítjük, az 5 °C hőmérsékletre lehűtött oldathoz keverés közben 13,93 rész azo-dikarbonsav-dietil-észternek 45 rész tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük. A reakció befejeződése után az elegyet
• · · egy hétvégén keresztül kevertetjük. Ezután az elegyet betöményítjük, a maradékot vízzel fölvesszük, majd a kapott terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd betöményitjük. A maradékot 2,2 '-oxi-biszpropánnal eldörzsöljük. A csapadékos elegyet leszűrjük, a szűrletet betöményítjük. A maradékot 2-propanolból átkristályosítjuk, ily módon 7,5 rész (38,7 %) 4-(2-pirazinil-metoxi)-benzoesav-etil-észtert kapunk; op.: 76,1 °C (9. számú közbenső termék).
b) 12,8 rész 9. számú közbenső terméket és 120 rész etanolt elegyítünk; az elegyet normál nyomáson és szobahőmérsékleten rész 5 %-os aktívszenes platina katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén fölvétele után a katalizátort leszűrjük; a szűréshez diatómaföldet használunk; a szűrletet betöményitjük, így 13,2 rész (100 %) 4-(2-piperazinil-metoxi)-benzoesav-etil-észtert kapunk maradékként (10. számú közbenső termék).
c) 12,5 rész 10. számú közbenső terméket, 5 rész benzaldehidet, 3 rész tiofén-oldatot és 200 rész etanolt elegyítünk, az elegyet normál nyomáson és szobahőmérsékleten 2 rész 10 %-os aktívszenes palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort diatómafölddel leszűrjük, a szűrletet betöményitjük. A maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk; ehhez szilikagélt és eluálószerként kloroform és etanol 99,5:0,5 arányú elegyét alkalmazzuk. A keresett frakciót betöményitjük, ily módon 11,2 rész (67,1 %) 4-/74-(fenil-metil)-2-piperazinil7-metoxi7-benzoesav-etil-észtert kapunk maradékként (11. számú közbenső termék).
d) 6,6 rész 11. számú közbenső terméket 2 rész poli(oxi-metilén)-t, 2 rész tiofén-oldatot és 200 rész etanolt elegyítünk. Az elegyet normál nyomáson és szobahőmérsékleten 2 rész 10 %-os aktívszenes palládium jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort diatómaföldön leszűrjük, a szűrletet betöményitjük. A maradékot diklór-metánban feloldjuk, ammónium-hidroxid oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, ezután betöményitjük. így 5,8 rész (84,6 %) 4-/71-metil-4-(fenil-metil)-2-piperazinil7-metoxi7-benzoesav-etil-észtert kapunk maradékként (12. számú közbenső termék).
e) 5,8 rész 12. számú közbenső terméket és 120 rész etanolt elegyítünk. Az elegyet normál nyomáson és szobahőmérsékleten rész 10 %-os aktívszenes palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort diatómaföldön leszűrjük, a szűrletet betöményítjük. Ily módon 4 rész (91,5%) 4-/ri-metil-2-piperazinil)-metoxi7-benzoesav-etil-észtert kapunk maradékként (13. számú közbenső termék).
4. Példa
a) 50 rész 4-bróm-l-butént, 58 rész 4-hidroxi-benzoesav-etil-észtert, 55,2 rész kálium-karbonátot és 320 rész 2-propanont elegyítünk, az elegyet 68 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot metil-benzolban feloldjuk. A szerves oldatot híg nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, szűrjük, majd betöményitjük. Ily módon 25 rész (33 %) 4-(3-butenil-oxi)-benzoesav-etil-észtert kapunk olajos mara-
dékként (14. számú közbenső termék).
b) 25,9 rész 3-klór-benzol-karbo-peroxidsavnak 260 rész diklór-metánnal készült oldatához keverés közben 25 rész 14. számú közbenső terméknek 65 rész diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük 20 °C hőmérsékleten. Az elegyet 20 °C hőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük, a keletkező csapadékot leszűrjük a szűrletet hideg híg nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, szűrjük, majd betöményitjük. Ily módon 23,6 rész (90,8 %) 4-/2-(oxiranil)-etoxi7-benzoesav-etil-észtert kapunk olajos maradékként (15. számú közbenső termék).
c) 23,6 rész 15. számú közbenső terméket, 15,1 rész 2-/(fenil-metil)-amino7-etanolt és 200 rész 2-propanolt elegyítünk. Az elegyet egy éjszakán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet betöményitjük, a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Ehhez szilikagélt és eluálószerként CHCl-j és C^H^OH 98:2 arányú elegyét alkalmazzuk.
A keresett frakciót betöményitjük, ily módon 32 rész (82,6 %) 4-/3-hidroxi-4-/(2-hidroxi-etil)-(fenil-metil)-amino7-butoxi7-benzoesav-etil-észtert kapunk maradékként (16. számú közbenső termék).
d) 32 rész 16. számú közbenső terméket és 200 rész etanolt elegyítünk, az elegyet normál nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük 5 rész 10 %-os aktívszenes palládium katalizátor jelenlétében. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük diatómaföldön, majd a szűrletet betöményítjük, így 23,8 rész (96,7 %) 4-/3-hidroxi-2-/(2-hidroxi-etil)-amino7-butoxi7-benzoesav-etil-észtert kapunk maradék-
- 38 ként (17. számú közbenső termék).
e) 17,2 rész 4-metil-benzolszulfonil-kloridot, 23,8 rész
17. számú közbenső terméket, 21,2 rész nátrium-karbonátot és
282 rész N,N-dimetil-formamidot elegyítünk. Az elegyet egy éjszakán át +_ 90 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet jeges vízhez öntjük, a kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük, diklór-metánban feloldjuk, az oldatot szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. Ily módon 33 rész (91,4 %) 4-/3-hidroxi-4-/r2-hidroxi-etil)-(4-metil-fenil)-szulfonil7-amino7-butoxi7-benzoesav-etil-észtert kapunk maradékként (18. számú közbenső termék).
f) 33 rész 18. számú közbenső terméket 261 rész metilbenzolban feloldjuk, az oldatot 47,6 rész tionil-kloridnak
0,5 rész N,N-dimetil-formamidddal készült oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 óra hosszat forraljuk. Az elegyet betöményítjük, ily módon 35 rész (98,2 %) 4-/3-klór-4-/(2-klór-etil)-/(4-nietil-fenil)-szulfonil7-amino7-butoxi7-benzoesav-etil-észtert kapunk maradékként. (19. számú közbenső termék).
g) 35 rész 19. számú közbenső terméket 36 rész nátrium-szulfid-nonahidrátot, 0,1 rész kénport és 320 rész etanolt elegyítünk; az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet betöményítjük, a maradékot vízzel felvesszük. Az elegyet 30 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, sósavval kezeljük. A cspadékként leváló terméket szűréssel elkülönítjük, etanol és 1,6 rész kénsav elegyében föloldjuk, ···· · · ·· ···· • ·· · · · · • · · · ····· • · ·····« · · ·· ··· · ·· ··«
- 39 majd egy éjszakán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután az elegyet betöményítjük, a maradékot jeges vízzel felvesszük, diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktunot ammónium-hidroxid oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (ehhez szilikagélt és eluálószereként kloroform és metanol 99:1 arányú elegyét alkalmazzuk). A keresett frakciót tartalmazó eluátumot betöményítjük, így 21,5 rész (66,8 %) 4-/2-/4-//4-metil-fenil)-szulfonil7-2-tiomorfolinil7-etoxi7-benzoesav-etil-észtert kapunk maradékként (20. számú közbenső termék).
h) 21,5 rész 20. számú közbenső terméket, 54 rész 1,2-etán-diamint és 94 rész N,N-dimetil-formamidot elegyítünk, az elegyet elektrokémiai úton detoziláljuk, ehhez 5 rész Ν,Ν,Ν-trietil-etán-ammónium-bromidot alkalmazunk. A reakcióelegyet ezután vízhez öntjük, a kapott terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd betöményitjük. A maradékot (E)-2-butén-dikarbonsav-sóvá alakítjuk 2-propanolban. A kapott sót leszűrjük, szárítjuk; így 9,3 rész (47,3 %) 4-/2-(2-tiomorfolinil)-etoxi7-benzoesav-etil-észter-(E)-2-butén-dikarbonsavsót kapunk (1:1); op.: 141 °C (21.
számú közbenső termék).
A fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő a 4-(2-tio-morfolinil-metoxi)-benzoesav-etil-észtert is (22. számú közbenső termék).
i) 2 rész nátrium-hidrid 50 %-os diszperzióját adjuk részletekben 3,6 rész N-hidroxi-propán-imid-amid és 135 rész tetrahidrofurán elegyéhez. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertetjük, majd ehhez 5,9 rész 21. számú közbenső terméknek ···· • ·· · · · · • ··· ····· • · · ····· · · • · ··· · ·· ··
- 40 45 rész tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük, majd a keverést 30 percig folytatjuk szobahőmérsékleten, ezt követően az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk. Ezután az elegyet betöményitjük, a maradékot jeges vízzel felvesszük. Ezt 15 percig kevertetjük, majd a vizes fázist dekantáljuk. A maradékot petroléterrel mossuk, diklór-metánban feloldjuk, szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. így 5,7 rész (89,2 %) 2-/2-/4-(3-etil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenoxi7-etil7-tio-morfolint kapunk maradékként (23. számú közbenső termék).
5. Példa rész 4. számú közbenső terméket és 160 rész metanolt elegyítünk; az elegyet normál nyomáson szobahőmérsékleten 2 rész aktívszenes palládium jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük diatómaföldön, a szűrletet lepároljuk, így 9,1 rész (86,7 %) 2-morfolinil-etanolt kapunk maradékként (24. számú közbenső termék).
b) 4 rész 3,6-diklór-piridazint, 2,64 rész 24. számú közbenső terméket, 6,3 rész nátrium-karbonátot és 141 rész N,N-dimetil-formamidot elegyítünk. Az elegyet egy éjszakán át _+ 90 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet vízhez öntjük. A vizes fázist betöményitjük, a maradékot diklór-metánnal felvesszük, az elegyet egy óra hosszat keverjük, az elkülönített szerves fázist betöményitjük, a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Ehhez szilikagélt és eluálószerként kloroform és metanol 99:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A keresett terméket tartalmazó eluátumot betöményitjük. A maradékot metil-benzollal • ···
- 41 kétszer kezeljük, majd betöményitjük, így 2,9 rész (59,5 %) 4-(6-klór-3-piridazinil)-2-morfolin-etanolt kapunk maradékként (25. számú közbenső termék).
Hasonló módon állítjuk elő a 26. számú közbenső terméket: 4-(5-bróm-l,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(klór-metil)-morfolin.
6. Példa
29.9 rész 4-hidroxi-benzoesav-etil-észtert és 316 rész etanolt elegyítünk, az elegyhez 35,6 rész nátrium-etoxidot adagolunk részletekben. Az elegyet fél óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, majd ehhez 31,7 rész N-hidroxi-propán-imid-amidnak 79 rész etanollal készült oldatát csepegtetjük. Ezután az elegyet fél óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át keverés közben forraljuk. A reakcióelegyet betöményitjük, a maradékot vízzel felvesszük. Az oldatot ecetsavval semlegesítjük, a csapadékot leszűrjük, szárítjuk. A kapott anyagot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk; ehhez HPLC kromatográfiát használunk, szilikagélt és eluálószerként CH2C12 és CH^OH 99:1 arányú elegyét alkalmazva. A keresett frakciót tartalmazó eluátumot betöményítjük, a maradékot petroléterrel eldörzsöljük. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, szárítjuk; így 7,56 rész (22,1 %) 4-
-(3-etil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenolt kapunk. Op.: 137,7 °C (27. számú közbenső termék).
7. Példa
12.9 rész 4-/4-hidroxi-5-/(2-hidroxi-etil)-(fenil-metil)-amino7-pentil7-benzoesav-etil-észtert (amelyet a 4. példa
a), b), c) pontja szerint állítottunk elő), 7,86 rész trifenil-foszfint és 90 rész triklór-metánt elegyítünk. Az elegyet ···· •· ····
- 42 • · · · • · · · · • ·· °C-ra lehűtjük, ehhez 7 rész azodikarbonsav-dietil-észtert csepegtetünk. Az elegyet 20 °C hőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük, majd a reakcióelegyet 50 rész vízzel meghígítjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, majd betöményitjük. A maradékot 261 rész metil-benzolban feloldjuk, az oldatot 200 ml 2 n sósavval elegyítjük. Az egészet ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd betöményitjük. A maradékot mono-hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk 2-propanolban. A kapott terméket leszűrjük, szárítjuk. így 4 rész (31,7 %) 4-/3-/4-(4-fenil-metil)-2-morfolinil7-propoxi7-benzoesav-etil-észter hidrogén-kloridot kapunk (28. számú közbenső termék).
b) 4 rész 28. számú közbenső terméket és 119 rész etanolt elegyítünk, az elegyet normál nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük; a hidrogénezéshez 2 rész 10 %-os aktívszenes palládium katalizátort használunk. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet betöményítjük, így 2,9 rész (87,9 %) 4-/3-(2-morfolinil)-propoxi7-benzoesav-etil-észter-hidrogén-kloridot kapunk (29.számú közbenső termék).
B. Végtermékek előállítása
8. Példa
3,96 rész 2,5-dibróm-l,3,4-tiadiazol, 4 rész 8. számú közbenső terméket, 5,3 rész nátrium-karbonátot és 94 rész N,N-dimetil-formamidot elegyítünk, az elegyet egy éjszakán át 65 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet betöményítjük, a maradékot vízzel fölvesszük. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, majd diklór-metánban feloldjuk.
*·· * «· • ·· · • · · · ·· •· · • · · · • · · ·· ·
A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Ehhez szilikagélt és CE^C^/CH-jOH 99:1 arányú elegyét alkalmazzuk eluálószerként. A keresett terméket tartalmazó eluátumot betöményítjük, a marakot 2-propanolból átkristályosítjuk. A kapott terméket leszűrjük, szárítjuk. így 2,1 rész (31,7 %) 4-/2-/4-(5-bróm-l,3,4-tiadiazol-2-il)-2-morfolinil7-etoxi7-benzoesav-etil-észtért kapunk. Op.: 130,8 °C (12. számú vegyület).
9. példa
2,4 rész 3-klór-6-(metil-tio)-piridazint, 3,5 rész 8.
számú közbenső terméket, 1,6 rész nátrium-karbonátot és 3 csepp
N,N-dimetil-acetamidot elegyítünk. Az elegyet 6 óra hosszat 160 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet egy hétvégén állni hagyjuk. Az elegyhez vizet és diklór-metánt adunk, majd a szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A maradékot 2,2'-oxi-biszpropán és 2-propanol elegyéből átkristályosítjuk. A kapott terméket leszűrjük, szárítjuk, így 2,1 rész (40 %) 4-/2-/4-/S-(metil-tio)-3-piridazinil7-2-morfolinil7-etoxi7-benzoesav-etil-észtert kapunk, op.: 111,4 °C (23. számú vegyület).
10. Példa
2,6 rész 3-klór-l,2-benzizotiazolin-l,1-dioxidot, 3 rész
8. számú közbenső terméket, 5,3 rész nátrium-karbonátot és
120 rész 4-metil-2-pentanont elegyítünk; az elegyet egy éjszakán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd egy hétvégén át állni hagyjuk. Az elegyhez ezután vizet adunk, a szerves fázist elkülönítjük, ezt szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. A kapott terméket ·« «·«· * · · ♦ « • ·· leszűrjük, szárítjuk, így 3,3 rész (67,5 %) 4-/2-/4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-2-moΓfolinil7-etoxi7-benzoesav-etil-észteΓ-S,S-dioxidját kapjuk.
Op.: 150,5 °C (22. számú vegyület).
11. Példa
2,6 rész 2-bróm-5-metil-l,3,4-tiadiazolt, 4,0 rész 2.
számú közbenső terméket és 1,6 rész nátrium-karbonátot elegyítünk; az elegyet 6 óra hosszat 140 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután az elegyet lehűtjük, a reakcióelegyet vízzel és diklór-metánnal fölvesszük. A szerves fázist elkülöníjük, szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, ehhez szilikagélt valamint kloroform és metanol 99:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A keresett terméket tartalmazó eluátumot betöményítjük, a maradékot 2-propanolból átkristályosítjuk. A terméket leszűrjük, 2-propanollal és 2,2'-oxi-biszpropánnal mossuk, majd 60 °C hőmérsékleten szárítjuk, így 1,3 rész (23,8 %) 4-/74-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-2-morfolinil7-metoxi7-benzoesav-etil-észtert kapunk. Op.: 112,4 °C (15.
számú vegyület).
12. Példa
2,9 rész 3-klór-6-(metil-szulfonil)-piridazint, 4 rész
2. számú közbenső terméket, 2 rész N,N-dietil-etán-amint és
131 rész metil-benzolt elegyítünk. Az elegyet 20 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával keverjük és forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd 100 rész vizet adunk hozzá, a keverést további 1 óra hosszat folytatjuk. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, majd diklór-metánban feloldjuk. Az oldatot szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük.
···· • ·
- 45 • · · · • « * · • · ·· · · · β·«· · · · • ··«
A kapott maradékot etanolból átkristályosítjuk, így 4 rész (63,3 %) 4-/74-/6-(metil-szulfonil)-3-piridazinil7-2-morfoIinil7-metoxi7-benzoesav-etil-észtert kapunk.
Op.: 196,6 °C (7. számú vegyület).
13. Példa
2,9 rész 25. számú közbenső terméket, 2,3 rész 27. számú közbenső terméket, 4,7 rész trifenil-foszfint és 45 rész tetrahidrofuránt elegyítünk. Az elegyhez 3,0 rész azo-dikarbonsav-dietil-észternek kis mennyiségű tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük. Az adagolás befejeződése után az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, a szűrletet betöményitjük. A maradékot 2-propanolból átkristályosítjuk. A kristályos terméket leszűrjük, a fentiek szerint kapott, elkülönített csapadékkal egyesítjük, majd etanolból átkristályosítjuk. A kapott terméket leszűrjük, 2-propanollal mossuk, vákuumban 50 °C hőmérsékleten szárítjuk, ily módon 3,0 rész (60,1 %) 3-klór-6-/2-/2-/4-(3-etil-l,2,4,-oxadiazol-5-il)-fenoxi7-etil7-4-morfolinil7-piridazint kapunk. Op.: 164,1 °C (31. számú vegyület).
14. Példa
2,5 rész 1. számú vegyületet, 0,5 rész tiofénnek 4 %-os metanolos oldatát, 1 rész kalcium-oxidot és 119 rész etanolt elegyítünk. Az elegyet normál nyomáson és 20 °C hőmérsékleten 1 rész 10 %-os aktívszenes palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet betöményitjük. A maradékhoz vizet adunk, majd az egészet tömény ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, az extrák····
- 46 #· r··· • ·· · e * · • · » · >···· · ··-»·«» · · • · ··· · «· ··« tumot szárítjuk, szűrjük, majd betöményitjük. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, ehhez szilikagélt, kloroform és metanol 98:2 arányú elegyét alkalmazzuk. A keresett frakciót tartalmazó eluátumot betöményitjük, a maradékot 2-propanol és 2,21-oxi-biszpropán elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 0,9 rész (39,7 %) 4-/74-(3-piridazinil)-2-morfolinil7-metoxi7-benzoesav-etil-észtert kapunk. Op.: 110,5 °C (8. számú vegyület) .
A fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket.
1. Táblázat (I) általános képletű vegyületek fizikai jellemzői (R1 és R2 = H)
| Vegyület száma | Példa száma | Hét í | X | n | R3 | Fizikai adatok |
| 1. | 8. | (1) képletű csoport | 0 | 1 | -C00C2H5 | Op. : 155,2 °C |
| 2. | 11 | (2) képletű | 0 | 1 | -C00C2H5 | Op. : 125,8 °C/ |
csoport (Z)-2-butén-dikarbonsav-
| só (1:1) | ||||||||
| 3. | 8. | (3) képletű csoport | 0 | 1 | -cooc2h5 | Op. | : 163,5 | °C |
| 4. | 8. | (4) képletű csoport | 0 | 1 | -cooc2h5 | Op. | : 133,4 | °C |
| 5. | 8. | (5) képletű csoport | 0 | 1 | -cooc2h5 | Op. | : 114,8 | °C |
··«« »>
♦ · ·· *·· *··· · · • · v« ···
1. Táblázat (folytatás)
| Vegyület száma | Példa száma | Hét | X | n | R3 | Fizikai adatok | ||
| 6. | 8. | (6) képletű csoport | 0 | 1 | -cooc2h5 | Op. : | 164,0 | °C |
| 7. | 12. | (7) képletű csoport | 0 | 1 | -cooc2h5 | Op. : | 196,6 | °C |
| 8. | 14. | (8) képletű csoport | 0 | 1 | -cooc2h5 | Op. : | 110,5 | °C |
| 9. | 12. | (9) képletű csoport | 0 | 1 | -cooc2h5 | Op . : | 160,5 | °c |
| 10. | 9. | (10) képletű csoport | 0 | 1 | -C00C2H5 | Op . : | 122,1 | °c |
| 11. | 8. | (1) képletű csoport | 0 | 2 | -C00C2H5 | Op . : | 118,9 | °c |
| 12. | 8. | (11) képletű csoport | 0 | 2 | -C00C2H5 | Op . : | 130,8 | °c |
| 13. | 8. | (1) képletű csoport | NH | 1 | -C00C2H5 | Op . : | 153,8 | °c |
| 14. | 8. | (1) képletű csoport | 0 | 3 | -COOC2H5 | Op . : | 100,5 | °c |
| 15. | 11. | (12) képletű csoport | 0 | 1 | -C00C2H5 | Op . : | 112,4 | °c |
| 16. | 8. | (13) képletű csoport | 0 | 1 | -C00C2H5 | Op . : | 165,8 | °c |
| 17 . | 8. | (3) képletű csoport | 0 | 2 | -cooc2h5 | Op. : | 141,1 | °c |
| 18. | 8. | (14) képletű csoport | 0 | 1 | -C00C2H5 | Op. : | 123,3 | °c |
1. Táblázat (folytatás)
| Vegyület száma | Példa száma | Hét | X | n | R3 | Fizikai adatok | ||
| 19 . | 8. | (13) képletű csoport | 0 | 2 | -COOC2H5 | Op. : | 194,4 | °C |
| 20. | 8. | (6) képletű csoport | 0 | 2 | -COOC2H5 ::: 1? | Op. : | 156,0 | °C |
| 21. | 8. | (12) képletű csoport | 0 | 2 | -C00C2H5 | Op. : | 89,6 0 | C |
| 22. | 10. | (15) képletű csoport | 0 | 2 | -C00C2H5 | Op . : | 150,5 | °C |
| 23. | 9. | (10) képletű csoport | 0 | 2 | -C00C2H5 | Op. : | 111,4 | °C |
| 24 . | 11. | (16) képletű csoport | 0 | 2 | -C00C2H5 | Op. : | 99,8 0 | lc |
| 25. | 11. | (17) képletű csoport | 0 | 2 | -C00C2H5 | Op . : | 127,4 | °c |
| 26. | 9. | (2) képletű csoport | 0 | 2 | -C00C2H5 | Op. : | 127,3 | °c |
| 27. | 8. | (11) képletű csoport | 0 | 1 | -C00C2H5 | Op. : | 126,7 | °c |
| 28. | 8. | (11) képletű csoport | S | 1 | -C00C2H5 | Op. : | 100,0 | °c |
| 29. | 8. | (1) képletű csoport | 0 | 1 | (21) képletű csoport | Op. : | 169,3 | °c |
| 30. | 8. | (1) képletű csoport | S | 2 | -cooc2h5 | Op. : | 108,3 | °c |
| 31. | 13. | (1) képletű csoport | 0 | 2 | (21) képletű csoport | Op. : | 164,1 | °c |
• ·
1. Táblázat (folytatás)
| Vegyület | Példa | Hét | X | n | R3 | Fizikai | ||
| száma | száma | adatok | ||||||
| 32. | 8. | (1) képletű | S | 2 | (21) képletű | Op. | : 114,4 | °C |
| csoport | csoport | |||||||
| 33. | 8. | (1) képletű | nch3 | 1 | -cooc2h5 | Op. | : 130,0 | °C |
| csoport | Op. | : 138,3 | °c | |||||
| 34. | 8. | (1) képletű | 0 | 2 | -cooc2h5 | 4x7 | - -30 D | ,74' |
| csoport |
15. Példa
A fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő a 2. táblázatban felsorolt vegyületeket.
2. Táblázat
| Vegyület száma | Hét | X | π |
| 35. | (18) képletű csoport | 0 | 2 |
| 36. | (19) képletű csoport | 0 | 2 |
| 37. | (20) képletű csoport | 0 | 2 |
| 38. | (6) képletű csoport | S | 2 |
| 39. | (10) képletű csoport | S | 2 |
• · · · · a • ·· « · · · • · · » · · ··· • · ······ « 9 • · ··· · ·· · « ·
C. Biológiai példák
Az (í) általános képletú vegyületek erőteljes vírusellenes hatását igazolják az alábbi kísérleti eredmények. Az eredmények a találmány bemutatását és nem korlátozását szolgálják.
16. Példa
Minimális inhibitor koncentráció vizsgálata Picornavirussal
A találmány szerinti vegyületeknél a minimális inhibitor koncentráció értékét humán Rhinovirus törzs esetében (HRV) vizsgáljuk: a vírustörzs megjelölése: -2, -9-, -14, -15, -29-, -39, -41, -42, -45, -51, -59, -63, -70, -72, -85, -86, -89, a vizsgálatokat egy standard, cytopatikus hatás mérésével végezzük. Egy szövettenyészetet hordozó, mikrotitráló berendezés 96 mérési helyére egyenként 60 yul Ohio Hela sejt-tápoldatot adunk (ez olyan Eagle's Basal tápoldat, amelyet 5 % borjúembrió-szérummal (FCS) egészítettek ki).
A fenti mérőhelyek közül kettőhöz 60 ^ul, (I) általános képletú vegyületből készített törzsoldatot adunk, majd a törzsoldatból kétszeres hígításokat készítve, ezeket is a mérőlapra adjuk; így nagy koncentráció tartományt felölelő vizsgálati sorozatot készítünk. Ezt követően 120 ^ul vírus-oldatot adunk a vizsgálati helyekre; a vírus oldat készítéséhez Eagle's Basal tápoldatot, 2 % Hepes puffért, 2 % FCS-t és 30 mmól MgCl2 oldatot használunk. Nem fertőzzük meg azonban a kontrollnak szánt vizsgálati helyeket. A vizsgálathoz felhasznált vírus oldat TCID^q érték (a szövettenyészet infekciós dózisa) mintegy 10.
A TCID^q érték azt a dózist jelöli, amellyel a fertőzött sejtek 50 %-ánál citopata hatást lehet kiváltani. Az így kapott vírus-vizsgálati vegyület elegyből 150 ul-t viszünk fel mikrotitráló lapra, amelyen 100 yul tápközegben tenyésztett
Ohio Hela sejtek találhatóak. Minden vizsgálatnál kellő számú kontrollt készítünk a vírusból, a sejtekből és a vizsgálati vegyületekből. A titráló lapokat 3-5 napig 33 °C hőmérsék leten inkubáljuk 5 %-os COz-tartalmú atmoszférában. A lapokat naponta fény-mikroszkóp alatt vizsgáljuk festés nélkül; leolvassuk, mikor észlelhető a vírus kontrolinál a 100 %-os citopatikus hatás (CPE) jelentkezése; a vírus visszatitrálásával ellenőrizzük, hogy a TCID^g értéke 32 és 256 között van a vizsgálatok során. Minden egyes vírus-vegyület széria esetében megállapítjuk az IC5Q értékét ng/ml-ben; ez az érték jelöli azt a koncentrációt ng/ml-ben kifejezve, amelynél a sejtek 50 %-a megvédhető a citopatikus hatástól; az értékelésnél az eredményeket a kontrolihoz viszonyítjuk. A standard vizsgálat során a vizsgálati vegyületeket két sorozat rhinovírussal szemben értékeljük; az elsőnél HRV -2, -29, -39, -85, -9, -15, -51, -59, -63, -89 és -41 típust, a másiknál -42, -45, -14, -70, -72 és -86 típust használunk.
Az IC5Q értékét meghatározzuk, mindegyik rhinovírus típus esetében; a vizsgált vegyületek hatásosságát Med^ és Med£ értékkel fejezzük ki. Ezek az értékek az első és a második lapon mért eredmények átlagát fejezik ki.
Az eredményeket az alábbi táblázatban tüntetjük fel.
- 52 Vírusellenes hatás rhinovírus esetében
| Vegyület száma | Med| (ng/ml) | Med2 (ng/ml) |
| 11. | 6 | 29 |
| 17. | 2 | 22 |
| 20. | 2 | 12 |
| 21. | 6 | 21 |
| 23. | 3 | 12 |
| 26. | 5 | 29 |
Claims (2)
1 2 X, n, R és R jelentése a fentiekben megadott - valamely (X) általános képletű vegyületet - a képletben Hét, X,
12 14 n, R és R jelentése a fentiekben megadott és R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - (XI)
12 általános képletű amidoximmal - a képletben R jelentése a fentiekben megadott - közömbös oldószerben reagáltatunk vagy
h) R^ helyében (i) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képlet12 12 ben R , Hét, X, n, R és R jelentése a fentiekben megadott - valamely (I-j) általános képletű vegyületet 1 2 a képletben Hét, X, n, R és R jelentése a fentiekben megadott - hidroxil'-aminnal vagy ennek savaddiciós sójával reagáltatjuk, majd a kapott amidoximot (XII) általános
12 képletű karbonsavval - a képletben R jelentése a fentiekben megadott - közömbös oldószerben reagáltatjuk, majd
i) kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket savval kézéivé savaddiciós sóvá alakítjuk vagy ···· • ·« · ·· » · · · • · · ·· «·· • »··· · « · ··· · ·· ··* ii) kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek sav- addíciós sóit alkálifém bázissal kezelve ezeket szabad bázissá alakítjuk, vagy iii) kívánt esetben a savas protont tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket nem toxikus szervetlen vagy szerves bázissal kezelve fémsóvá vagy amin-addiciós sóvá alakítjuk, vagy iv) kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket sztereoizomerré alakítjuk át.
2. Eljárás vírusellenes hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű (tio)morfolinilvagy piperazinil-alkil-fenol-éter-származékot vagy e vegyület addíciós sóját vagy izomerjét - a képletben Hét, η, X, R1,
1 2
b) (V) általános képletű vegyületet - a képletben R , R és R·5 jelentése a fentiekben megadottal azonos - valamely (IV) általános képletű közbenső termékkel - a képletben Hét, X és n jelentése a fentiekben megadott, W jelentése « ·· · . · · · < ··· ····· • · ······ · · •· ··· · ·· ···
- 55 leszakadó csoport - közömbös oldószerben O-alkilezünk vagy
c) valamely (V) általános képletű fenol-származékot - a kép-
12 3 letben R , R és R jelentése a fentiekben megadott, valamely (VI) általános képletű alkohollal - a képletben Hét, X és n jelentése a fentiekben megadott - azo-dikarbonsav-dietil-észter és trifenil-foszfin jelenlétében vízmentes, közömbös oldószerben O-alkilezünk vagy
d) valamely (VI) általános képletű alkohol-származékot a képletben Hét, X és n jelentése a fentiekben megadott (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben R1,
2 3
R és R jelentése a fentiekben megadott, W jelentése leszakadó csoport - közömbös oldószerben, O-alkilezünk vagy
e) X helyében NR9 általános képletű csoportot vagy kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására,
5 12 3 a képletben R , Hét, n, R , R és R jelentése a fentiekben megadottal azonos, valamely (VIII) általános képletű két alkoholos hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet - a
12 3 képletben Hét, n, R , R és R jelentése a fentiekben megadottal azonos - halogénezőszerrel vagy szulfonil-halogeniddel közömbös oldószerben reagáltatunk, majd a kapott (IX) általános képletű közbenső terméket - a képletben
12 3
W jelentése leszakadó csoport, R , R , R , Hét és n jelentése a fentiekben megadottal azonos - NH2R^ általános képletű aminszármazékkal vagy nátrium-szulfid és kénpor jelenlétében, közömbös oldószerben ciklizáljuk, vagy
f) X helyében oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű • ·· · · « · • ··· ····· • · ·»···· · « ·· ·»· · ·« ···
- 56 1 2 vegyületek előállítására - a képletben Hét, n, R , R és r3 jelentése a fentiekben megadottal azonos - valamely (VIII) általános képletű alkoholszármazékot - a képletben
12 3
Hét, n, R , R és R jelentése a fentiekben megadott dehidratálószer jelenlétében közömbös oldószerben ciklizálunk vagy
g) r3 helyében (h) általános képletű csoportot - a képletben
R jelentése a fentiekben megadott - tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben Hét,
1 2
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 ·· ····
- 54 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom, jelentése hidrogénatom, halogénatom, ciano-, 1-4 szén4 atomos alkil-oxi-, aril- vagy -COOR általános képletű csoport, amelyben
R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, aril-(1-4 szénatomos alkil)-, 3-6 szénatomos cikloalkil-(1-4 szénatomos alkil)-, 3-5 szénatomos alkenil-, 3-5 szénatomos alkinil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi(1-4 szénatomos alkil)-csoport, vagy r7 jelentése (e), (f), (g), (h), (i) általános képletű csoport, amelyben
12 13
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, aril- vagy aril-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, ahol az arilcsoport jelentése adott esetben 1 vagy 2 halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkoxivagy hidroxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport azzal jellemezve, hogy
a) valamely (II) általános képletű amint - a képletben X,
12 3 n, R , R és R jelentése a fentiekben megadottal azonos - (III) általános képletű heterociklusos vegyülettel - a képletben Hét jelentése a fentiekben megadottal azonos, W jelentése egy leszakadó csoport - célszerűen közömbös oldószerben N-alkilezünk, vagy
1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil- vagy arilcsoport;
m értéke 0, 1 vagy 2,
X jelentése oxigénatom, kénatom, NR^ általános képletű csoport, amelyben
R^ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy aril-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, n értéke 1-4,
1. Eljárás az (I) általános képletű (tio)morfolinil- és piperazinil-alkil-fenol-éter-származékok, e vegyületek savaddíciós sói és sztereoizomerjeinek előállítására, a képletben Hét jelentése (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport - a képletekben jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-, trifluor-metil-, ciano-, 1-4 szénatomos alkil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil- vagy aril-csoport,
7 R
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Q
R jelentése hidrogénatom, halogénatom, amino-, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil- vagy arilcsoport, rIG jelentése hidrogénatom, halogénatom, amino- vagy nitrocsoport, rH jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-,
2 3
R és R jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos - a gyógyászatban használatos segéd- és vivőanyagokkal elegyítve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US35169989A | 1989-05-15 | 1989-05-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU903028D0 HU903028D0 (en) | 1990-09-28 |
| HUT58311A true HUT58311A (en) | 1992-02-28 |
Family
ID=23381997
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU903028A HUT58311A (en) | 1989-05-15 | 1990-05-14 | Process for producing antiviral (thio)morpholinyl- and piperazinyl-alkyl-phenol-ether derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0398426B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0347181A (hu) |
| KR (1) | KR900018089A (hu) |
| CN (1) | CN1026489C (hu) |
| AT (1) | ATE102621T1 (hu) |
| AU (1) | AU619111B2 (hu) |
| CA (1) | CA2016741A1 (hu) |
| DE (1) | DE69007164T2 (hu) |
| DK (1) | DK0398426T3 (hu) |
| ES (1) | ES2053078T3 (hu) |
| FI (1) | FI96948C (hu) |
| HU (1) | HUT58311A (hu) |
| IE (1) | IE63537B1 (hu) |
| IL (1) | IL94383A (hu) |
| NO (1) | NO179553C (hu) |
| NZ (1) | NZ233503A (hu) |
| PT (1) | PT94034B (hu) |
| RU (1) | RU2057130C1 (hu) |
| ZA (1) | ZA903663B (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5561128A (en) * | 1989-05-19 | 1996-10-01 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-[(4-(heteroaryl)-1-piperidinyl)alkyl]-10,11-dihydro-5H-dibenz[B,F]azepines and related compounds and their therapeutic utility |
| US5776963A (en) * | 1989-05-19 | 1998-07-07 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility |
| US5364866A (en) | 1989-05-19 | 1994-11-15 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics |
| JO1645B1 (en) * | 1989-12-26 | 1991-11-27 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Pyridazine compounds are antibacterial viruses |
| DE4136900C1 (hu) * | 1991-11-09 | 1993-07-29 | Schaper & Bruemmer Gmbh & Co Kg, 3320 Salzgitter, De | |
| JPH05255089A (ja) * | 1991-12-18 | 1993-10-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 抗ウイルス剤 |
| DK0690850T3 (da) * | 1993-03-26 | 1998-02-09 | Schering Corp | 2-Substituerede morpholin- og thiomorpholinderivater som GABAB-antagonister |
| US5453433A (en) * | 1994-05-13 | 1995-09-26 | Sterling Winthrop Inc. | Thiadiazoles and antipicornaviral compositions |
| GB0502046D0 (en) | 2005-02-01 | 2005-03-09 | Sinclair Pharmaceuticals Ltd | Method |
| CN1887875B (zh) * | 2005-06-30 | 2011-04-06 | 深圳市东阳光实业发展有限公司 | 哒嗪胺衍生物及其用于制备小rna病毒抑制剂的用途 |
| US8981095B2 (en) | 2011-07-28 | 2015-03-17 | Mapi Pharma Ltd. | Intermediate compounds and process for the preparation of lurasidone and salts thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1243991A (en) * | 1968-06-10 | 1971-08-25 | Ici Ltd | Piperidine, morpholine and piperazine derivatives |
| US4089965A (en) * | 1976-03-26 | 1978-05-16 | American Cyanamid Company | Thiazolylphenylguanidines as antirhinovirus agents |
| US4140785A (en) * | 1978-05-08 | 1979-02-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | N-(benzothienopyrazol)amide antirhinoviral agents |
| US5001125A (en) * | 1984-03-26 | 1991-03-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Anti-virally active pyridazinamines |
-
1990
- 1990-04-30 NZ NZ233503A patent/NZ233503A/en unknown
- 1990-05-10 DK DK90201185.7T patent/DK0398426T3/da active
- 1990-05-10 AU AU54943/90A patent/AU619111B2/en not_active Ceased
- 1990-05-10 DE DE69007164T patent/DE69007164T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-10 AT AT90201185T patent/ATE102621T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-10 EP EP90201185A patent/EP0398426B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-10 ES ES90201185T patent/ES2053078T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-14 NO NO902136A patent/NO179553C/no unknown
- 1990-05-14 FI FI902388A patent/FI96948C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-05-14 IE IE172890A patent/IE63537B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-14 ZA ZA903663A patent/ZA903663B/xx unknown
- 1990-05-14 PT PT94034A patent/PT94034B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-05-14 IL IL9438390A patent/IL94383A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-14 CA CA002016741A patent/CA2016741A1/en not_active Abandoned
- 1990-05-14 HU HU903028A patent/HUT58311A/hu unknown
- 1990-05-14 RU SU904743852A patent/RU2057130C1/ru active
- 1990-05-15 CN CN90103653A patent/CN1026489C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-15 JP JP2125261A patent/JPH0347181A/ja active Pending
- 1990-05-15 KR KR1019900006909A patent/KR900018089A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE102621T1 (de) | 1994-03-15 |
| DE69007164T2 (de) | 1994-07-07 |
| HU903028D0 (en) | 1990-09-28 |
| AU619111B2 (en) | 1992-01-16 |
| IL94383A (en) | 1994-07-31 |
| FI902388A0 (fi) | 1990-05-14 |
| DK0398426T3 (da) | 1994-04-05 |
| ZA903663B (en) | 1992-01-29 |
| EP0398426B1 (en) | 1994-03-09 |
| KR900018089A (ko) | 1990-12-20 |
| PT94034A (pt) | 1991-01-08 |
| NO902136L (no) | 1990-11-16 |
| NO179553C (no) | 1996-10-30 |
| RU2057130C1 (ru) | 1996-03-27 |
| EP0398426A1 (en) | 1990-11-22 |
| CA2016741A1 (en) | 1990-11-15 |
| FI96948C (fi) | 1996-09-25 |
| IE63537B1 (en) | 1995-05-17 |
| FI96948B (fi) | 1996-06-14 |
| IL94383A0 (en) | 1991-03-10 |
| CN1047289A (zh) | 1990-11-28 |
| PT94034B (pt) | 1996-11-29 |
| DE69007164D1 (de) | 1994-04-14 |
| CN1026489C (zh) | 1994-11-09 |
| ES2053078T3 (es) | 1994-07-16 |
| NZ233503A (en) | 1991-06-25 |
| AU5494390A (en) | 1990-11-15 |
| NO179553B (no) | 1996-07-22 |
| JPH0347181A (ja) | 1991-02-28 |
| NO902136D0 (no) | 1990-05-14 |
| IE901728L (en) | 1990-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0629255B2 (ja) | 新規なピリダジンアミン誘導体 | |
| JPH04230283A (ja) | 二環式の複素環式化合物、その製造方法およびロイコトリエン仲介の疾病または症状を治療するための医薬組成物 | |
| KR0183968B1 (ko) | 항피코르나바이러스성 피리다진아민 | |
| HUT58311A (en) | Process for producing antiviral (thio)morpholinyl- and piperazinyl-alkyl-phenol-ether derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0350403A1 (fr) | Dérivés de (aza)naphtalènesultame, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant | |
| EP0398425B1 (en) | Antirhinoviral piperidinyl, pyrrolidinyl and piperazinyl alkylphenol ethers | |
| US20030149035A1 (en) | Substituted quinolinecarboxamides as antiviral agents | |
| HUT58323A (en) | Process for producing new chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU655365B2 (en) | Tetrazolyl-(phenoxy and phenoxyalkyl)-piperidinylpyridazines as antiviral agents | |
| US5070090A (en) | Antipicorpaviral herterocyclic-substituted morpholinyl alkylphenol ethers | |
| EP0495594A1 (en) | Sulphonamide derivatives | |
| JPS6332069B2 (hu) | ||
| JP2851921B2 (ja) | 抗ライノウイルス性ピリダジンアミン類 | |
| US5112825A (en) | Antirhinoviral heteroamine-substituted pyridazines | |
| KR100190728B1 (ko) | 이미다졸 리폭시게나제 저해제 | |
| JP4060523B2 (ja) | カルボスチリル誘導体の製造法 | |
| JPH02191257A (ja) | ベンゾヘテロ環化合物 | |
| JPS6331445B2 (hu) | ||
| JPS6320233B2 (hu) | ||
| WO2010113952A1 (ja) | ムスカリン受容体拮抗薬 | |
| HU211665A9 (hu) | Az átmeneti oltalom az 1-19. igénypontokra vonatkozik. | |
| JPH06227976A (ja) | エステル誘導体、その製造方法およびロイコトリエン媒介疾患または医学的症状に使用するための製薬学的組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |