PL165497B1 - Sposób wytwarzania nowych pirydazynoamin PL PL PL - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pirydazynoamin o w z o r z e 1, w którym X oznacza grupe CH lub atom azotu, m i n niezaleznie od siebie oznaczaja liczbe 1,2, 3 lub 4, przy czym suma m i n wynosi 3, 4 lub 5, R1 oznacza atom wodoru, grupe C1 -4-alkilowa, atom chlorowca, grupe hy- droksylowa, trójfluorometylowa, cyjanowa, C1 -4-alkoksy- low a, C1 -4-a lk ilo trolow a, C1 -4-alk il osulfinylowa, C1 -4-alkilosulfonylowa, C1 -4-alkoksykarbonylowa, C 1-4- alkilokarbonylowa lub arylowa, R2 i R3 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub grupe C1-4-alkilowa, Alk oznacza grupe C1-4-alkilenowa, R4 i R5 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, grupe C1-4-alkilowa lub atom chlorowca, a Het oznacza grupe o wzorach 3, 4 lub 5, w których R6 oznacza atom wodoru, grupe C 1 -6-alkilowa, C3-6-cykloalkilowa, arylo-C1-4-alkilowa, C 1 -4-alkoksy-C1 -4-alkilowa lub C3-6-cykloalkilo-C1 -4-al- kilowa, R7 oznacza atom wodoru, grupe C1-6-alkilowa, C3-6-cykloalkilowa, arylo-C1 -4-alkilowa, C 1 - 4 - a l k o k s y - C 1 -4-alkilowa lub C3-6-cykloalkilo-C1 -4-alkilowa, przy czym kazda grupa arylowa oznacza niezaleznie od siebie grupe fenylowa lub grupe fenylowa podstawiona 1 lub 2 podstawnikami takim i jak atom chlorowca, grupa C 1 -4-alkllowa, trójfluorometylowa, C 1-4-alkoksylowa lub hydroksylowa, oraz ich addycyjnych soli z kwasami lub stereochemicznych izomerów, znam ienny tym, ze fenol o wzorze 20, w którym R4, R5 i Het maja znaczenia podane dla wzoru 1, poddaje sie reakcji O-alkilowania pirydazynoamina o wzorze 19, w którym R1, R2, R3, X, Alk. m i n maja znaczenia podane dla wzoru 1, a W oznacza grupe odchodzaca, taka jak atom chlorowca lub grupe sulfonyloksylowa albo hydroksylowa, . . . W zór 1 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pirydazynoamin o wzorze 1, w którym jeden lub dwa atomy węgla grup CH2 w grupie o wzorze 2 mogą byś podstawione grupą ^^-alkilową lub C1-4-alkoksylową, albo dwa atomy węgla w grupach CH2 mogą byś połączone mostkiem C₂_4-alkilenowym; X oznacza grupę CH lub atom azotu; min niezależnie od siebie oznaczają liczbę

1, 2, 3 lub 4, przy czym suma o i n wynosi 3, 4 lub 5; r1 oznacza atom wodoru, grupę Cj^-alkilową, atom chlorowca, grupę hydroksylową, trójfluorometylową, cyjanową, C^^alkoksylowę,

C14-alkilotiolową, C^-alkilosulfinylową, C1-4-alkilosulfonylową, ^^-alkoksykarbonylową,

C, 4-alkilokarbonylową lub arylową; r2 i R³ oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub 4 5 grupę C^^-alkilową; Alk oznacza grupę C1_4-alkilenową; R i R oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru, grupę C^^-alkilową lub atom chlorowca; oraz Het oznacza grupę o wzorze 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 lub 10, w których r6 oznaczają atom wodoru, grupę C^-alkilową, hydroksy-C^-alkilową, C3_6-cykloalkilową, arylową, arylo-C₁_₄-alkilową, C1-.-alkoksy-C1_4-alkilową, -cykloalkilo-C1-4-alkilową, trójfluorometylową lub aminową; R' oznacza atom wodoru, grupę C1_6-alkilową, C3_6_cykloalkilową, arylową, azylo-C^^-alkilową, Cl-4-alkoksy-Cl-₄_alkilową, C3_6-cykloalkilo_Cl-4_alkllową lub trójfluorometylową; oraz każda grupa arylowa jest niezależnie od siebie grupą fenylową ewentualnie podstawioną 1 lub 2 podstawnikami, takimi jak atom chlorowca, grupa C^-alkilowa, trójfluorometylową, C₁-₄-alkoksylowa lub hydroksylowa, oraz ich dopuszczalnych farmakologicznie addycyjnych soli kwasowych i izomerów stereochemicznych.

Nowe związki wykazują korzystne działanie przeciw pikornawirusowe.

Określenie atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu; określenie grupa C1-₄-alkilowa prostą lub rozgałęzioną nasyconą grupę węglowodorową o 1-4 atomach węgla, taką np. jak metylowa, etylowa, propylowa, 1-metyloetylowa, butylowa, 1,1-dwumetyloetylowa, itp.; określenie grupa ^^-alkilowa oznacza zdefiniowaną wyżej grupę ^^-alkilową i jej wyższe homologi o 5 lub 6 atomach węgla; określenie grupa C3_6-cy^loalkilowa oznacza grupę cyklopropylową, cyklobutylową, cyklopentylową lub cykloheksylową; określenie grupa C1-4-alkilenowa oznacza dwuwartościową, prostą lub rozgałęzioną grupę węglowodorową o 1-4 atomach węgla, taką np. jak metylenowa, 1,2-etylenowa, 1,3-propylenowa, 1,4-butylenowa oraz rozgałęzione izomery powyższych grup. Jest zrozumiałe, że w grupach o wzorach 6, 7, 9 i 10 grupa r' może byś taka sama lub różna. Typowymi przykładami grupy o wzorze 2 są grupy o wzorach 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 i 18.

165 497

Wspomnianymi uprzednio dopuszczalnymi farmakologicznie addycyjnymi solami kwasowymi są czynne terapeutycznie, nietoksyczne addycyjne sole kwasowe, które związki o wzorze 1 są zdolne tworzyć. Takie sole można otrzymywać poddając zasadową postać związku o wzorze 1 reakcji z odpowiednim kwasem, np. nieorganicznym takim jak kwas chlorowcowodorowy, np. chlorowodór, bromowodór, itp., kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy, itp., lub z kwasem organicznym, takim np. jak octowy, hydroksyoctowy, propionowy, 2-hydroksypropionowy, 2-oksopropionowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, krotonowy, izokrotonowy, 2-hydroksybursztynowy, winowy, cytrynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cykloheksanoamidosulfonowy, 2-hydroksybenzoesowy, 4-amino-2-hydroksybenzoesowy, itp. sól w reakcji z zasadą można przekształcać w postać wolnej zasady. Określenie addycyjna sól kwasowa dotyczy również wodzianów i innych solwatów związków o wzorze 1. Przykładem są tu wodziany, alkoholany i podobne.

W europejskich opisach patentowych nr A-0 156 433 oraz nr A-0 320 032 są przedstawione aktywne przeciwwirusowe pirydazynoaminy. Dalsze związki przeciwwirusowe ujawniono w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4 451 476 oraz w europejskich zgłoszeniach patentowych nr A-0 137 242 i nr A-0 207 453.

Nowe związki różnią się od cytowanych powyżej związków tym, że zawierają one grupę fenoksylową podstawioną grupą oksadiazolilową, tiadiazolilową, 1,3-oksazolilową-4, tiazolilową lub izoksazolilową, a w szczególności tym, że wykazują one korzystne właściwości przeciwpikornawirusowe.

Związki o wzorze 1 mogą zawierać w cząsteczce asymetryczne atomy węgla. Absolutną konfigurację centrów asymetrii można opisać stereochemicznymi symbolami R i S. Względną konfigurację dwóch centrów asymetrii można opisać określeniami cis i trans. Jeśli nie podano inaczej, związki wytworzone sposobem według wynalazku są mieszaninami wszystkich możliwych odmian stereoizomerycznych i zawierają wszystkie diastereoizomery i enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej.

Związki o wzorze 1 mogą w cząsteczce zawierać tautometryczny układ ketoenolowy i mogą więc występować zarówno w postaci ketonowej jak i enolowej.

Szczególnymi związkami o wzorze 1 są takie, w którchh a oznccza 1, 2 lbb 3, n oznacza 1 lub 2, przy czz» ssua min wynosi 3, 4 luu 5; i./lub r2 oznacza atom wodon, grupą C, .-alkilową lub atom chlorowca; i/lub R IR znczaza2ą ataw worura; Ulab R i R^ naczają2z nzezależnie od alebbe aato awodor 2uu aatm aZluaóoyz.

Bardziej szczególnymi są związki o wzorze 1 , w kt^rm X □oznacz atom azotu; w ggupach o wzorach 3, 4, 5 i 8,R⁶ lub R⁷ oznacza grupę C1-4-alkilową, tótjfludódmetyUdyą, fenylową, C3i6-cykUdaUkiUawą lub aminową albo w grupach 6, 7, 9 i 10 jeden podstawnik r7 jest grupą C^-alkilową, a drugi atomem wodoru lub grupą C^-alkilową.

Innymi bardziej szczególnymi związkami są związki o wzorze 1, w którym X oznacza grupę CH; i/lub r6 lub r7 w grupach o wzorach 3, 4, 5 i 8 oznaczają grupę Cli4ialtilową, trójfUudóometylową, fenylową, CJ-6-cytloalkildwą lub aminową, albo w grupach o wzorach 6, 7, 9 i 10 jeden podstawnik R⁷ jest grupą C^-alkilową, a drugi atomem wodoru lub grupą Cli4-aUtiUową.

Interesującymi są te bardziej szczególne związki, w których X oznacza atom azotu; i/lub Alk oznacza ggruą ebklubzoy 2uu bróorlubową; 11/uu rR oznacza grupę metylową albo atom chloru lut) bromu; i/lub min oznaczają liczbą 2; i/lub a ⁴ i a⁵ □oznaczaj aato wwodor oraz Het oznacza grupę o wzorze 4 lub 5, w którym r6 lub R⁷ oznacza grupę etylową.

Innymi interesującymi związkami są te bardziej szczególne związki o wzorze 1, w którym X oznacza grupę o wzorze CH i/lub Alk oznacza grupę metylenową, etylenową lub propylenową; i/lub r1 oznacza grupę metylową albo atom chloru lub bromu; i/lub m oznacza 1 liib 2 zzś π oznacza 2;

i/lub r4 i r5 oznaczają atom wodoru lub chloru oraz w grupach o wzorach 3, 4, 5 i 8 podstawnik r6 lub r7 jest grupą etylową lub tóójfludrdmetyldyą oraz w grupach o wzorach 6, 7, 9 i 10 jeden podstawnik R⁷ Jest grupą etylową, a drugi atomem wodoru lub grupą etylową.

Bardziej interesującymi związkami są te interesujące związki o wzorze 1, w którym X oznacza grupę o wyoaro aC aillu ai baoznzo agrup albo d2om mliloru; ©lH a i n baozαzzaj liczbę 2; i/lub r4 i r5 oznaczają atom wodoru, oraz r6 i r7 w grupach o wzorach 3, 4, 5 i 8 oznaczają grupę etylową i w grupach o wzorach 6, 7, 9 i 10 jeden podstawnik R⁷ jest grupą etylową, podczas gdy drugi atomem wodoru.

165 497

Korzystnymi są te bardziej azczegdin e związki , w których X oznacza grupą o a CH;

i/lub gerpy CH₂ w gerple o wzorze 2 ss niwnoOsttaZwon.

Bardziej korzystnymi są związki, w których Alk jest grupą etylenową; i/lub Het Jest grupą o wzorze 3, w którym R⁷ oznacza grupą etylową; albo grupą o wzorze 4, w którym r6 oznacza grupą metylową, etylową lub butylową; albo grupą o wzorze 5, w którym R⁷ oznacza grupą metylową, etylową lub propylową.

Innymi bardziej korzystnymi związkami są związki o wzorze 1, w którym Alk oznacza grupą etylenową i/lub Het oznacza grupą o wzorze 6, w którym jeden podstawnik r7 oznacza grupą etylową lub propylową a drugi atom wodoru; albo grupę o wzorze 7, w którym Jeden z podstawników r7 jest grupą etylową a drugi atomem wodoru, przy czym szczególnie korzystny jest podstawnik o wzorze 6.

Jeszcze innym bardziej korzystnym związkiem jest związek o wzorze 1, w którym Alk oznacza grupę etylenową; i/lub Het oznacza grupą o wzorze S, w którym R⁷ oznaczagrueęetowąwe; lub grupę o ewzorz 44, w ekó^rm jeern ppdrttwziW ,R gguup e^yll^ą llti aeyl^o^^ e druui aaooiem wodoru lub grupą metylową; albo grupę o wzorze 10, w którym jeden podstawnik r7 Jest grupą etylową a druga atomem wodoru.

Najkorzystniejszymi nowymi związkami są następujące związki:

3-{4-£ 2-/4-/3-e0ylo-1,2,4-oksadi αzolilo-5/fnnoksy/-etylo^-1-riperyrlillo}-6-mn0lloplrydazyna,

3-{4-[ 2-/4-/5-etylo-1,2,4-oksadiazolilo-3/fenoksy/-e0ylo.2-1-riperydyiyloj-6-metllopiuydazyna,

3-mn0llo-6-{4-[ 2-/4-/3-mnOllo-i,2,4-oksadiazoOlio-5/fenoksy/-etylo.y-i-rirnuydyilloJ-piry^zyna,

3-{4-£” 2-/4-/2-ntyto-4-oksazolilo/fnioZsl/ntylo^-i-piperydynylo}-6-metylopiuydaąliα, oraz dopuszczalne farmakologicznie addycyjne sole kwasowe powyższych związków.

W dalszej części opisu przedstawiono sposób wytwarzania związków o wzorze 1.

A

Związki o wzorze 1 wytwarza się w reakcji 0-alkilowania fenolu o wzorze 20, w którym R , r5 i Het mają zdefiniowane dla wzoru 1 znaczenia, pochodną piuydaąyioamtiy o wzorze 19, w któ12 3 rym R1, R2, R , X, Alk, min mają zdefiniowane dla wzoru i znaczenia, a W oznacza grupę odchodzącą, taką jak atom chlorowca lub grupę aplfonlloksylową albo grupę hydroksylową, którą przekształca się w reaktywną grupę odchodzącą przez dodanie azorwukarboksllaiu dwpntylo i trójfenylofosfiny, zgodnie z przedstawionym na rysunku schematem 1.

Powyższą reakcję 0-alkilowania można dogodnie prowadzić mieszając reagenty, ewentualnie w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak np. woda; rozpuszczalnik aromatyczny, np. benzen ' toluen, ksylen, rwpmetylolnnąen, itp.; C1_6-al^ai^^^, np. metanol, etanol, itp.; keton, np. aceton, keton mntylowoizobuyylowy, itp.; ester, np. octan etylu, -butyrolakton, itp.; eter, np. eter etylowy, tntuahyduofuuan, 1,4-rioksan, itp.; dipolemy rozpuszczalnik aprotyczny, np. N,N-rwumetyloacetemir, dwumnOylosulfotlenek, itp.; albo można stosować mieszaninę powyższych rozpuszczalników. Ola związania kwasu powstającego podczas reakcji można ewentualnie dodawać odpowiednią zasadą, taką Jak węglan, wodorowęglan, wodorotlenek, tlenek, kauloksylan, alkoksylan, wodorek lub amid metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, np. węglan potasowy, węglan sodowy, wodorowęglan sodowy, wodorotlenek sodowy, tlenek wapnia, octan sodowy, meyoksylan sodowy, wodorek sodowy, amidek sodowy, iOp.; lub można dodawać zasadą organiczną, taką np. jak amina' trzeciorzędowa, np. trójetlloamina, N-etylo-N-/1-mn0yloetylo/-2-propyloarnina, itp. ponadto, może być korzystne przekształcanie najpierw produktu przejściowego o wzorze 20 w odpowiednią sól, taką np. jak sól metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, poddając reakcji powyższy związek o wzorze 20 z odpowiednią zdefiniowaną powyżej zasadą. Sól tę stosuje się następnie w reakcji z czynnikiem alkilującym o wzorze 19. Mieszanie w nieco podwyższonej temperaturze może zwiększać szybkość reakcji, co więcej reakcja może być prowadzona w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Ponadto, może być korzystne prowadzenie powyższej reakcji alkilowania w obojętnej atmosferze, np. pod wolnym od tlenu argonem lub azotem.

Ewentualnie, powyższą reakcję O-alkilowaiiα można prowadzić stosując reakcje, w których stosuje się katalizatory przeniesienia fazy. Polega to na Oym, że reagenty miesza się z odpo165 497 wiednią zasadą, ewentualnie w atmosferze gazu obojętnego, w obecności odpowiedniego katalizatora przeniesienia fazy, takiego jak halogenek, wodorotlenek lub wodorosiarczan trójalkilofenylometyloaraoniowy, czteroalkiloaraoniowy, czteroalkilofosfoniowy lub czteroarylofosfonlowy. Nieco podwyższona temperatura może być korzystna dla zwiększenia szybkości reakcji.

Produkty reakcji izoluje się z mieszaniny reakcyjnej i w razie potrzeby dalej oczyszcza stosując ogólnie znane sposoby, np. ekstrakcję, destylację, krystalizację, ucieranie i chromatografię.

Związki o wzorze i mogą być przekształcane wzajemnie w siebie przez zastosowanie znanych sposobów przekształcania grup funkcyjnych.

Związki o wzorze i zawierające grupę estrową mo2na przekształcać w odpowiednie kwasy karboksylowe za pomocą znanych procesów hydrolizy, polegających np. na poddawaniu wyjściowego związku działaniu wodnym roztworem kwasu lub zasady. Powyższe kwasy karboksylowe można dalej przekształcać w halogenki acylowe w reakcji z odpowiednim środkiem chlorowcującym, np. chlorkiem tionylu, pięciochlorkiem fosforu i chlorkiem sulfonylu. Halogenki kwasowe można przekształcać w aldehydy drogą redukcji wodorem w obecności katalizatora, np. palladu na węglu aktywnym. Aldehydy można dalej redukować do alkoholi, np. za pomocą wodoru w obecności katalizatora, takiego Jak nikiel Raney'a.

Wiele związków pośrednich i wyj.ciowych, stosowanych w powyższych przekształceniach, należy do znanych związków, które można otrzymywać za pomocą znanych sposobów. Niektóre półprodukty są związkami nowymi i sposoby ich wytwarzania zostały specjalnie opracowane dla procesu otrzymywania związków o wzorze i. Należą do nich niektóre związki pośrednie o wzorze 20. Szereg metod syntezy, w szczególności w przypadku nowych związków pośrednich, jest opisanych w dalszej części bardziej szczegółowo.

Związki pośrednie o wzorze i9 można wytwarzać drogą N-alkilowania aminy o wzorze 2i pirydazyną o wzorze 22, stosując znane sposoby N-alkilowania. Otrzymany związek o wzorze 23 przekształca się wymieniając funkcję alkoholową na odpowiednią grupę odchodzącą, w reakcji z odpowiednim czynnikiem chlorowcującym, np. chlorkiem tionylu, chlorkiem sulfurylu, pięciochlorkiem fosforu, pięciobromkiem fosforu, albo z odpowiednia halogenkiem sulfonylu, takim jak np. chlorek metanosulfonylu lub chlorek p-toluenosulfonylu.

Związki pośrednie o wzorze 20 można także wytwarzać budując pierścień heterocykliczny Het w odpowiednich związkach pośrednich zawierających grupę cyjanową, karboksylową lub hydrazydową.

Związki pośrednie o wzorze 20, w którym Het oznacza grupę 1,3,4-oksadiazolilową-2 (Y=0) o wzorze 3 (związki o wzorze 20-a) lub grupę 1,3,4-tiadiazolilową-2-(Y=S) o wzorze 8 (związki o wzorze 20-f), można wytwarzać w reakcji kondensacji reaktywnego hydrazydu o wzorze 24 z ortoestrem o wzorze 25 (schemat 2).

Związki pośrednie o wzorze 20, w którym Het oznacza grupę i,2,4-oksadiazolilową-5 o wzorze 4 (związki o wzorze 20-b) można wytwarzać w reakcji związku pośredniego o wzorze 26, w którym R⁷® oznacza atom wodoru lub grupą Ci-4-alkilową, z amidoksymem o wzorze 27 (schemat 3).

Związki pośrednie o wzorze 20, w którym Het oznacza grupę i,2,4-oksadiazolilową-3 o wzorze 5 (związki o wzorze 20-c) można wytwarzać poddając związek pośredni o wzorze 28 reakcji z hydroksyloaminą lub jej addycyjną solą kwasową, a następnie utworzony amidoksym poddaje się reakcji z kwasem karboksylowym o wzorze 29 lub jego funkcjonalną pochodną, taką np. Jak halogenek, bezwodnik lub ortoester (schemat 4).

Związki pośrednie o wzorze 20, w którym Het oznacza grupę i,3-oksazolilową-4 o wzorze 6 (związki o wzorze 20-d) można wytwarzać poddając reakcji związek pośredni o wzorze 30 z solą amoniową związku o wzorze 3i, w obecności kwasu, takiego np. jak kwas octowy (schemat 5).

Związki pośrednie o wzorze 20, w którym Het oznacza grupę i,3-oksazylową-4 o wzorze 6 lub grupę i,3-tiazolilową-4 o wzorze i0 można otrzymywać poddając związek pośredni o wzorze 32 reakcji z (tio)amidem o wzorze 33 w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku, takim jak alkohol, np. etanol (schemat 6). W związku o wzorze 32 w1 oznacza grupę odchodzącą, taką Jak atom chlorowca, np. chloru lub bromu, itp.

I w końcu, związki pośrednie o wzorze 20, w którym Het oznacza grupę 1,3-tlazolilową-2 o wzorze 9 można wytwarzać poddając tioamid o wzorze 34 reakcji z ketopochodną o wzorze 35. Reakcję prowadzi się w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku, takim jak alkohol, np. etanol (schemat 7).

165 457

Związki pośrednie można także przekształcać wzajemnie w siebie stosując znane sposoby przekształcania grup funkcyjnych, jak to opisano uprzednio dla wytwarzania związków o wzorze 1.

Czyste stereochemiczne izomery związków otrzymanych sposobem według wynalazku mogą być otrzymywane znanymi sposobami. Diastereoizomery można rozdzielać metodami fizycznymi, takimi jak selektywna krystalizacja i technikami chromatograficznymi, np. takimi jak rozdział przeciwprądowy, chromatografia cieczowa, itp. Enancjomery można rozdzielać znanymi sposobami, np. selektywna krystalizacja soli diastereoizomerycznych z chiralnymi kwasami.

Czyste stereochemiczne izomery można także uzyskiwać z czystych stereochemicznie izomerów odpowiednich związków wyjściowych, przyjmując, że reakcja zachodzi stereospecyficznie.

Jeśli pożądany jest specyficzny stereoizomer, korzystnie powyższe związki powinny być syntetyzowane stereo i selektywnymi sposobami wytwarzania. W powyższych sposobach stosuje się korzystnie enancjomerycznie czyste związki wyjściowe).

Związki o wzorze 1 oraz ich dopuszczalne farmakologicznie sole i odmiany stereoizomeryczne wykazują aktywność przeciwwirusową i są szczególnie atrakcyjne ze wzglądu na korzystny indeks terapeutyczny, będący wynikiem dopuszczalnie niskiej toksyczności komórkowej połączonej z zadawalającą aktywnością przeciwwirusową. Właściwości przeciwwirusowe związków o wzorze 1 mogą być demonstrowane np. w teście na minimalne stężenie hamujące pikornawirusy (MIC), ilustrującym użyteczną aktywność przeciwwirusową nowych związków.

Nowe związki są więc użytecznymi czynnikami hamującymi replikację wirusów. Związki o wzorze 1, ich dopuszczalne farmakologicznie addycyjne sole i stereochemiczne izomery są aktywne wobec szerokiego zakresu pikornawirusów (małych RNA-wirusów), w tym enterowirusów, np. wirusów polio, wirusów Coxsackie, Echowirusów, Enterowirusów, takich np. jak Enterowirus 70, a zwłaszcza wobec wielu szczepów rhinowirusów, takich jak Rhinowirus ludzki typu serologicznego HRV-2, -3, -4, -5, -6, -9, -14, -15, -29, -39, -51, -59, -63, -70, -72, -85, -86 i podobne. Wiele związków wykazuje również aktywność wobec typu serologicznego HRV-45, szczególnie opornego szczepu rhinowlrusów.

Wartą zwrócenia uwagi zaletą nowych związków jest to, że są one wolniej metabolizowane niż znane dotychczas związki. Wynika z tego, że skuteczne stężenie przeciwwirusowe może być znacznie dłużej utrzymane w miejscu podania.

Z uwagi na ich silną, tak miejscową jak i ogólnoustrojową, aktywność przeciwwirusową, związki wytworzone sposobem według wynalazku stanowią użyteczny środek hamujący, zwalczający lub zapobiegający replikacji wirusów. W szczególności dotyczy to metody leczenia chorób wirusowych u zwierząt ciepłokrwistych cierpiących na powyższe choroby, zwłaszcza choroby układu oddechowego, np. takie jak przeziębienie, zapalenie płuc, zapalenie oskrzelików, opryszczka i podobne; choroby centralnego układu nerwowego, takie jak paraliż, zapalenie opon mózgowych, zapalenie mózgu i podobne; choroby serca, takie jak zapalenie osierdzia, zapalenie mięśnia sercowego i podobne; choroby wątroby, np. zapalenie wątroby i podobne; choroby przewodu żołądkowo-jelitowego, np. biegunka i podobne; choroby oczu, np. ostre krwawiące zapalenie spojówki i podobne; choroby skóry, np. wysypka, rumień, pryszczyca i podobne. Powyższe metody polegają na podawaniu ogólnoustrojowym lub miejscowym zwierzętom ciepłokrwistym skutecznej przeciwwirusowo ilości związku o wzorze 1 lub jego dopuszczalnej farmakologicznie addycyjnej soli albo stereochemicznego izomeru. Niektóre związki wytworzone sposobem według wynalazku są szczególnie użyteczne w leczeniu chorób dróg oddechowych, takich jak przeziębienie, ze względu na ich przedłużoną aktywność in vivo w jamie ustnej i nosowej.

Nowe związki stosowane są w metodach leczenia chorób wirusowych u owadów, takich jak np. pszczoły, jedwabniki i podobne.

Związki wytworzone sposobem według wynalazku mogą być formowane w różne postacie farmaceutyczne przeznaczone do podawania ogólnoustrojowego lub miejscowego. W celu otrzymania kompozycji farmaceutycznych, efektywną ilość poszczególnego związku, ewentualnie w postaci soli addycyjnej (składnik aktywny) miesza się z dopuszczalnym w farmacji nośnikiem, którego postać zależy od postaci preparatu potrzebnego do stosowania. Takie preparaty farmaceutyczne mają pożądanie postać dawek jednostkowych, odpowiednich do podawania doustnego, doodbytniczego, doskórnego, donosowego, pozajelitowego lub doocznego. Przykładowo, do sporządzania preparatów doustnych można stosować dowolne, znane dodatki farmaceutyczne, takie np. jak woda, glikole,

165 497 oleje, alkohole, i podobne, w przypadku ciekłych preparatów doustnych, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory. W przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek można stosować stałe nośniki, takie Jak skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, środki wiążące, środki rozpraszające i podobne. Ze wzglądu na łatwość podawania, tabletki i kapsułki reprezentują najbardziej korzystne doustne dawki jednostkowe, w którym to przypadku stosuje się oczywiście stałe nośniki farmaceutyczne. W przypadku preparatów do podawania pozajelitowego nośnikiem jest zwykle woda, co najmniej w większej części, chociaż mogą byś też stosowane inne składniki, np. ułatwiające rozpuszczanie. Np., można sporządzać roztwory do iniekcji, w których nośnikiem Jest roztwór soli, roztwór glukozy lub mieszanina tych roztworów. Można także sporządzać zawiesiny do iniekcji i wtedy stosuje się odpowiednie ciekłe nośniki, środki zawieszające i podobne. Możliwe są także stałe preparaty przeznaczone do rozpuszczania bezpośrednio przed użyciem. W preparatach do podawania doskórnego, nośnik zwykle zawiera czynnik ułatwiający przenikanie i/lub odpowiedni czynnik zwilżający, ewentualnie w kombinacji z różnego rodzaju odpowiednimi dodatkami w mniejszej ilości, które to dodatki nie wykazują znaczącego szkodliwego oddziaływania na skórą. Powyższe dodatki mogą ułatwiać podawanie do skóry i/lub mogą być pomocne w sporządzaniu pożądanego preparatu. Do takich preparatów należą kremy, płyny do przemywania, aerozole i/lub emulsje, które mogą być umieszczane w zbiorniczkach odpowiednich do sposobu podawania.

W preparatach do stosowania miejscowego substancja czynna powinna być korzystnie zawarta w półstałej kompozycji, takiej jak maść, krem, żel, które to preparaty można podawać za pomocą gazika. Preparat farmaceutyczny do podawania miejscowego może mieć także postać kropli, płynów do przemywania lub aerozoli. Odpowiednimi preparatami aerozolowymi mogą być roztwory i preparaty stałe w postaci sproszkowanej, połączone z odpowiednimi dopuszczalnymi w farmacji nośnikami, takimi jak np. sprężone obojętne gazy. Addycyjne sole związków o wzorze 1 ze względu na ich zwiększoną rozpuszczalność w wodzie w stosunku do wolnych zasad, są oczywiście bardziej korzystne do sporządzania wodnych kompozycji.

Kompozycje farmaceutyczne mogą zawierać związek o wzorze 1 lub jego dopuszczalną farmakologicznie addycyjną sól kwasową albo stereochemiczny izomer oraz cyklodekstrynę lub jej pochodną. Podawana do miejsca infekcji, kompozycja zawierająca cyklodekstrynę zapewnia ciągłe i kontrolowane utrzymywanie wystarczająco wysokiego stężenia przeciwwirusowego związku o wzorze 1 w miejscu zakażenia w ciągu przedłużonego okresu czasu. Takie kompozycje są szczególnie dogodne do zwalczania miejscowych infekcji wirusowych, w szczególności zakażeń błony śluzowej, np. zakażeń nosa i oczu.

Cyklodekstryną stosowaną w powyższych kompozycjach może być jedna z dopuszczalnych farmakologicznie, niepodstawionych lub podstawionych znanych cyklodekstryn, w szczególności α > lub Ϋ-cyklodekstrynę lub jej dopuszczalną farmakologicznie pochodną.

Do podstawionych cyklodekstryn, które można stosować w tego typu kompozycjach należą pokietery opisane w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3 459 731, cytowanym jako odnośnik, a także o ile chodzi o sposoby ich wytwarzania. Generalnie, niepodstawione cyklodekstryny poddaje się reakcji z tlenkiem alkilenu, korzystnie pod podwyższonym ciśnieniem i w podwyższonej temperaturze i w obecności zasadowego katalizatora.

Ponieważ reszta hydroksylowa cyklodekstryny może być podstawiona tlenkiem alkilenu, który sam może reagować z następną cząsteczką tlenku alkilenu, średnie molowe podstawienie (MS) jest przyjęte jako określenie średniej ilości- moli czynnika podstawiającego na jednostkę glukozy. Wartość MS może być większa niż 3 i teoretycznie nie ma granicy.

Innymi podstawionymi cyklodekstrynami są etery, w których atom wodoru jednej lub wielu grup hydroksylowych jest zastąpiony grupą C^g-alkilową, hydroksy^^j-alkilową, karboksy-C,_6_ -alkilową lub C,_6_alkok3ykarboπylo-Cl_6_alkilową albo mogą to być mieszane etery. W szczególności takimi podstawionymi cyklodekstrynami są etery, w których atom wodoru w jednej lub wielu grupach hydroksylowych jest zastąpiony grupą C^j-alkilową, hydroksy-C2_4_alkilową lub karboksy_Cl_2-alkilową, zwłaszcza grupą metylową, etylową, hydroksyetylową, hydroksypropylową, hydroksybutylową, karboksymetylową lub karboksyetylową. W powyższych definicjach określenie grupa

C .-alkilowa oznacza prostą lub rozgałęzioną nasyconą grupę węglowodorową o 1-6 atomach i-o węgla, taką jak metylowa, etylowa, 1,1-dwumetyloetylowa, propylowa, 2-metylopropylowa, butylowa, pentylowa, heksylowa, i podobne.

165 497

Powyższe etery nożna wytwarzać poddając cyklodekstrynę reakcji z odpowiednim czynnikiem 0-alkilującym lub mieszaninę takich czynników w stężeniu tak dobranym by można było otrzymać pożądany eter cyklodekstryny. Reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku w obecności odpowiedniej zasady. W takich eterach stopień podstawienia (DS) jest średnią ilością podstawionych grup hydroksylowych na jednostkę glukozy. Wartość OS wynosi więc 3 lub mniej. W pochodnych cyklodekstryny przeznaczonych do stosowania w kompozycjach według wynalazku, wartość OS wynosi korzystnie 0,125 do 3, w szczególności 0,3 do 2, najlepiej 0,3 do 1, zaś wartość MS mieści się w zakresie 0,125 do 10, w szczególności 0,3 do 3, najlepiej 0,3 do 1,5.

Poniżej podaje się inne odnośniki opisujące cyklodekstryny nadające się do stosowania w kompozycjach farmaceutycznych zawierających związki o wzorze 1, które zawierają wskazówki dotyczące sposobu wytwarzania i charakterystyki cyklodekstryn, sposobu osadzania wybranych czynników w cząsteczce cyklodekstryny oraz stosowania cyklodekstryn w kompozycjach farmaceutycznych. Są to następujące prace:

Cyclodextrin Technology, Józef Szejtli, Kluwer Academic Publishers (1988) w rozdziale Cyclodextrins in Pharmaceuticals; Cyklodextrin Chemistry, M.L. Bender i wsp. , Springer Verlag, Berlin (1978); Advances in Carbohydrate Chemistry, tom 12, wyd. M.L.Wolfrom, Academic Press, New York, rozdział The Schardinger Dextrins, Dexter French, str. 189-260; Cyclodaxtrins and their Inclusions Complexes”, J.Szejtli, Akademia! Kiado, Budapeszt (1982); I.Tabushi, Acc.Chem. Research, 15, 66-72 (1982); W.Sanger, Angewandte Chemie, 92, 343-361 (1981); A.P.Croft i R.A.Bartsch, Tetrahedron, 39, 1417-1474 (1983); opis patentowy RFN nr DE 3 118 218; opis patentowy RFN nr 0E 3 317 064; europejskie opisy patentowe nr A-O 094 157 i nr A-O 149 197; opisy patentowe St.Zjedn.Am. nr 4 659 696 i nr 4 383 992.

Szczególnie użyteczne są etery β-cyklodekstryny, np. dwumetylo-β-dekstryna opisana przez M.Nogradi'ego w Drugs of the Future, 9(8), 577-578 (1984) oraz polietery, np. hydroksypropylo-β-cyklodekstryna i hydroksyetylo-β-cyklodekstryna. Takim eterem alkilowym może być eter metylowy o stopniu podstawienia około 0,125 do 3, np. około 0,3 do 2. Ester hydroksypropylowy cyklodekstryny można np. otrzymywać w reakcji fi-cyklodekstryny z tlenkiem propylenu a raoże on mieć wartość MS wynoszącą około 0,125 do 10, np. 0,3 do 3.

W powyższych kompozycjach opartych na cyklodekstrynie, cząsteczki przeciwwirusowego związku o wzorze 1 są co namniej częściowo otoczone cyklodekstrynę, to znaczy że wpasowują się one w matryce cyklodekstryny.

W procesie otrzymywania kompozycji farmaceutycznej na bazie cyklodekstryny, wybrany przeciwwirusowy związek (lub związki) o wzorze 1 lub jego dopuszczalną farmakologicznie addycyjną sól kwasową albo stereochemiczny izomer osadza się w cząsteczce cyklodekstryny. Proces ten Jest znany dla innych aktywnych związków. W kompozycji stosunek molowy cyklodekstryny do przeciwwirusowego związku wynosi od około 1:1 do około 5:1, w szczególności około 1:1 do 2:1. Generalnie, kompozycję można sporządzać rozpuszczając cyklodekstrynę w wodzie i dodając do tego roztworu przeciwwirusowy związek, korzystnie podczas silnego mieszania i w temperaturze od 10 do 50*C, zwłaszcza w zakresie 15-30*C, korzystnie w pokojowej temperaturze.

W końcowej kompozycji ilość cyklodekstryny może wynosić około 2,5 do 40% wagowych, w szczególności około 2,5 do 25% a w szczególności 5-25% lub 5-20%, np. około 10%, zaś ilość substancji czynnej może wynosić od około 0,001% do około 0,1% wagowych, w szczególności od 0,005% do około 0,075%, zwłaszcza od 0,01% do około 0,05%, np. około 0,025%. Pozostałość to woda, środek konserwujący i wypełniacze.

Kompozycje farmaceutyczne mogą w szczególności zawierać tylko wodę, cyklodekstrynę i czynniki przeciwwirusowe, bez potrzeby dodawania wspdłrozpuszczalników, takich jak etanol, lub środków powierzchniowo czynnych.

Kompozycje zawierające cyklodekstrynę mogą mieć postać aerozoli, które zawierają propelent, taki jak azot, dwutlenek węgla lub freon. Mogą to być preparaty nie zawierające propelenta, takie Jak do rozpylania przez pompowanie, krople lub preparaty półstałe, takie Jak zagęszczone preparaty do podawania za pomocą gazika. W poszczególnych zastosowaniach mogę być stosowane półstałe preparaty, takie jak maści, kremy, żele i podobne.

Ciekłe preparaty zawierające cyklodekstrynę mogą zawierać jako dodatki różne zwykle stosowane substancje farmaceutyczne, takie np. Jak glikole, oleje, alkohole i podobne, jednak w stę165 497

U żeniu niższym od drażniącego. W celu ustabilizowania preparatów można zwiększać, obniżać lub stabilizować wartość pH, dodatkiem odpowiednich kwasów, zasad lub buforów, np. buforu cytrynowego lub fosforanowego. Ponadto, mogą być stosowane substancje zapewniające izotoniczność, np. chlorek sodowy, nannitol, glukoza i podobne. Jest także zalecane dodawanie środka konserwującego, takiego jak np. sól rtęci lub sól kompleksowa, np. octan fenylortęci, azotan fenylortęci lub boran fenylortęci, albo alkohol fenyloetylowy, etanol, glikol propylenowy i podobne). Do odpowiednich środków zagęszczających należą takie jak alkohole poliwinylowe, hydroksypropyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, metylocelulozy, poliwinylopirolidon, polimery kwasu akrylowego i podobne.

W zależności od typu zwalczanego wirusa, powyższe oparte na cyklodekstrynie preparaty mogę być podawane do pochwy, nosa, ust, oczu, płuc lub do ust, w celu zwalczania wirusów, które nie przedostają się do krwioobiegu pacjenta, np. wirusów utrzymujących się w błonach śluzowych. Oparte na cyklodekstrynie preparaty są szczególnie użyteczne w przypadku takich miejsc infekcji, gdzie naturalne mechanizmy obronne organizmu uniemożliwiają docieranie czynników przeciwwirusowych w dłuższym okresie czasu z uwagi na eliminowanie substancji czynnej z miejsca infekcji. Powyższa eliminacja może być wynikiem klirensu powodowanego ruchami rzęstkowymi lub wydzielania albo absorpcji.

Częścią kompozycji farmaceutycznej może być także ta sama lub inna substancja przeciwwirusowa w innym nośniku. Ma to na celu uzyskanie innego profilu działania, np. przedłużenie czasu, w którym kompozycja wykazuje aktywność lub uzyskanie wolnego uwalniania w szczególnym punkcie reżymu uwalniania cyklodekstryny.

Specjalnie korzystne są powyższe kompozycje farmaceutyczne w postaci dawek jednostkowych, ze względu na łatwość jednorodnego podawania. Jednostkowa dawka w rozumieniu niniejszego opisu oznacza oddzielną fizycznie jednostkę odpowiednią do oddzielnego podawania i zawierającą określoną ilość substancji czynnej potrzebną dla uzyskania pożądanego efektu.

Przykładem takich dawek jednostkowych są tabletki (nacinane lub powlekane), kapsułki, pigułki, pakieciki z proszkiem, opłatki, roztwory lub zawiesiny do iniekcji, krople, porcje wielkości łyżeczki do herbaty lub łyżki stołowej, i podobne, oraz ich wielokrotności.

Specjaliści od leczenia chorób wirusowych u zwierząt ciepłokrwistych mogą łatwo obliczyć skuteczną ilość z wyników testów podanych w dalszej części opisu. Generalnie, przyjmuje się, że skuteczna ilość powinna wynosić od 0,001 mg/kg do 50 mg/kg ciężaru ciała, korzystnie od 0,01 mg/ kg do 10 mg/kg ciężaru ciała.

Podane poniżej przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając Jego zakresu. Jeśli nie podano inaczej, wszystkie części są częściami wagowymi. Przykłady I-XVI dotyczą wytwarzania półproduktów, przykłady XVII-XIX sposobu wytwarzania związków według wynalazku, przykład XX działania biologicznego nowych związków, oraz przykłady XXI-XXII dotyczą kompozycji farmaceutycznych zawierających nowe związki przeciwwirusowe.

Przykład I. /a/ Mieszaninę 224 części piperazyny, 97 części estru etylowego kwasu 4-/3-chloropropoksy/benzoesowego oraz 1044 części toluenu mieszano w ciągu nocy w temperaturze wrzenia. Następnie, mieszaninę ochłodzono, przemyto trzy razy wodę, suszono, przesączono i odparowano. Otrzymano 115,2 części /98,5%/ estru etylowego kwasu 4-[ 3-/1-piperazynylo/propoksy]-benzoesowego /półprodukt nr 1/.

W podobny sposób otrzymano także ester etylowy kwasu 4-^2-/1-piperazynylo/etoksy]benzoesowego /półprodukt nr 2/.

/b/ Do mieszaniny 1,6 części 50% zawiesiny wodorku sodowego w oleju i 71,2 części tetrahydrofuranu wkroplono roztwór 2,64 części amidu kwasu N-hydroksypropanoimidowego w 22,3 częściach tetrahydrofuranu. Całość mieszano w ciągu 1 godziny w pokojowej temperaturze, po czym wkroplono roztwór 6,35 części półproduktu nr 1 w 40,0 częściach tetrahydrofuranu. Całość mieszano w ciągu nocy w pokojowej temperaturze, po czym ochłodzono i wlano do lodowatej wody i produkt ekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakt suszono, przesączono i odparowano. Otrzymano 5,0 części /79%/ 1-[ 3-/4-(3-etylo-1,2,4-oksadiazolilo-5)fenoksy/propyloJ piperazyny /półprodukt nr 3/. W podobny sposób otrzymano również: 2,6-dwuchloro-4-/3-etylo-1,2,4-oksadiazolilo-5/fenol o temperaturze topnienia 173,3*C /półprodukt nr 4/ oraz 2-chloro-4-/3-etylo-1,2,4-oksadiazolilo-5/fenol o temperaturze topnienia 90,7*C /półprodukt nr 5/.

165 497

Przykład Π. Oo mieszani ny ^9,9 ę^^^ści 4-hydroksybenzoesanu ety lu 1 316 części etanolu hohano porcjami 35,6 części oetoksylanu sodowego. Całość mieszano w cięgu 30 oinut w pokojowej temperaturze, po cz-o wkroplono roztwór 31,7 części amidu kwasu N-hydroksypropanoiriihwego w 79 częściach etanolu. Całość mieszano w ciągu 30 minut w pokojowej temperaturze a następnie w ciągu noc- w temmprrtuuzz wrzenia. Mieszaninę reakcyjną odparowano 1 do pozostałości hohano wohę, po czym zobojętniono kwasem solnym 1 wytrącony osad odsączono 1 wysuszono. Produkt ten oczyszczano za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej na żelu krzemionkowym w układzie rozpuszczalników chlorek metylenu, metanol 99:1. Pożądane frakcje ohparowano i pozostałość ucierano w eterze naftowym. Osah odsączono i wysuszono, otrzymując 7,56 części /22,1%/ i-/3-etylo-1,2,4-oksadiazolils-5/-fenolu o temperaturze topnienia 137,7’C /półprodukt nr 6/.

Przykład II! . Mieszaninę 19 części hydrazydu kwasu i-h-hrαks-beneoesowego i 89,8 części 1,1,1-Urójetsksyprspanu ogrzewano w ciągu nocy w temperaturze wrzenia. Po ochłodzeniu mieszaniny wytrącony osah shsączsns, przemyto eterem naftowym i wysuszono. Otrzymano 23 części /96,7%/ i-/5-eUylo-1,3,i-Ulahlaeslilo-y/-fenolu /półprodukt nr 7/.

W podobny sposób otrzymano także i-/5-etylo-1,3,i-tlahiazslilo-y/fenol /półprodukt nr 8/.

Przykład IV . Mieszaninę 6,2 części amidu kwasu N,4-dwuhydroksybenzenokarboksyimihowego i 44,6 części trójetoksymetanu mieszano w ciągu nocy w temperaturze wrzenia. Mieszaninę reakcyjną wlano ho wody i produkt ekstrahowano chloroformem. Ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną 99:1 chloroformu i metanolu. Frakcje zawierające pożąhany produkt odparowano i otrzymano 1,5 części /23,1%/ 4-/1,y,4-sksadiazolilo-3/-fenolu /półprodukt nr 9/.

Przykład V. Mieszaninę 14,1 części amihu kwasu 3,5-dwu9hloro-N,4-hwuhydroksybenzenskarboksyimihswegs, 6,5 części chlorku propionylu i 98 części piryd-n- mieszano w ciągu godzin w temperaturze wrzenia. Mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość psdzielons pomiędzy wodę i chlorek metylenu. Warstwę organiczną ohdzielono i przemyto dwukrotnie wohą i rozcieńczonym roztworem chlorku sodowego. Połączone warstwy organiczne przemyto chlorkiem metylenu i następnie przesączono przez ziemię okrzemkową, po czym zakwaszono kwasem octowym, wytrącony osah odsączono i rozpuszczono w chlorku metylenu. Roztwór wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny etanolu i wody. Produkt odsączono i wysuszono poh zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50’C. Otrzymano 4,25 części /25,6%/ 2,6-dwuchloro-4-/5-et-lo-1,2,4-oksadiazslils-3/fenslu o temperaturze topnienia 125,7*C /półprodukt nr 10/.

Przykład VI. Mieszaninę 6,2 części propionianu 2-/4-hydroksyfenylo/-2-oksoetylu, 2,7 części octanu amonowego i 52,5 części kwasu octowego mieszano w ciągu 6 godzin w temperaturze wrzenia. Następnie dodano 2,7 części octanu amonowego i mieszanie kontynuowano w ciągu godzin w temperaturze wrzenia i w ciągu nocy w pokojowej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody, wytrącony osah odsączono i otrzymano pierwszą frakcję produktu. Warstwę wodną ekstrahowano toluenem, ekstrakt wysuszono, przesączono i następnie połączono z pierwszą frakcją produktu. Otrzymano 3,8 części /66,9%/ 4-/2-eUyls-4-sksazslilo/fenolu /półprodukt nr 11/. W podobny sposób otrzymano także 4-/2-prsp-ls-4-oksazslilo/-fenol /półprodukt nr 12/.

Przykład VII . Mieszaninę 4,6 części 4-hydrsksybenzotioamidu, 4,5 części 1-bromo-2-butanonu i 79 części etanolu mieszano w ciągu 5 godzin w pokojowej temperaturze. Po ochłodzeniu, wytrącony osah odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50’C. Otrzymano 5,6 części /65,2%/ bromowohorku 4-/4-eUyls-2-Ulaesllls/fenolu /półprodukt nr 13/. W podobny sposób otrzymano także 4-/5-eUylo-2-tiazolilo/fenol /półprodukt nr 14/ i bromowohorek 4-/4,5-dwurnetyla-2-t1azalilo/fenolu o temperaturze topnienia 257,5’C /półprodukt nr 15/.

Przykład VIII . Mieszaninę 3,6 części propionotioamidu, 8,6 części 1-brsooa9eUs-4-hyhrsks-fensnu i 79 części etanolu mieszano w ciągu 7 gohzin w temperaturze wrzenia. Mieszaninę reakcyjną zatężono do 1/4 objętości i ho pozostałości hohano eteru izopropylowego. Wytrącony osah odsączono i rozpuszczono w wohzie, zalkalizowano wodorotlenkiem amonowym i produkt ekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakt suszono, przesączono i odparowano*. Otrzymano 3,3 części /40,2%/ 4-/2-eU-lo-4-tiazollls/-fenolu /półprodukt nr 16/.

165 497

Przykład IX. /a/ Do mieszaniny 175,4 części estru etylowego kwasu 4-piperydynooctowego, 116,6 części węglanu sodowego i 2250 chloroformu wkroplono podczas mieszania 119,4 części chloromrówczanu etylu. Całość mieszano w ciągu 4 godzin w pokojowej temperaturze mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 400 części wody. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przesączono i odparowano. Otrzymano 277 części /i00%/ estru etylowego kwasu 1-/etoksykarbonylo/-4-piperydynooctowego /półprodukt nr 17/.

/b/ Mieszaninę 168 części wodorotlenku potasowego i 1000 części wody mieszano w temperaturze 10*C, po czym ochłodzono do pokojowej temperatury i dodano 249,4 części półproduktu na 18 oraz 400 części etanolu. Mieszanie kontynuowano w ciągu nocy, po czym odparowano rozpuszczal nik, ochłodzoną mieszaninę rozcieńczono wodą i zakwaszona kwasem solnym, utrzymując temperaturę poniżej 20'C. Produkt ekstrahowano 2 x 520 częściami chlorku metylenu i połączone ekstrakty przemyto wodę, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość zawieszano dwukrotnie w heksanie i zestalono mieszając w eterze izopropylowym. Produkt odsączono i wysuszono. Otrzymano 170,7 części kwasu l-/etoksykarbonylo/-4-piparydynooctowago /półprodukt nr 18/.

/c/ Do 960 części chlorku tionylu dodano w temperaturze 10*C 155,15 części półproduktu nr 18. Całość mieszano w ciągu nocy w pokojowej temperaturze, po czym mieszaninę odparowano i pozostałość destylowano. Otrzymano 157 części /93,3%/ estru etylowego kwasu 4-/2-chloro-2-oksoetylo/-1-piperydynokarbaksylowago o temperaturze wrzenia 140-145*C /133 Pa /półprodukt ne 19/.

/d/ Mieszaninę 157 części półproduktu nr 19, 75 części 2,6-dwumetylopirydyny i 1890 części tetrahydrofuranu uwodorniano pod normalnym ciśnieniem i w pokojowej temperaturze z 15 częściami 10% palladu na węglu aktywnym. Po pochłonięciu obliczonej ilości wodoru odsączono katalizator i przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu, po czym roztwór przemyto dwukrotnie rozcieńczonym kwasem solnym i wodą, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość destylowano i otrzymano 122,7 części /91,6%/ estru etylowego kwasu 4-/2-oksoetylo/-1-piparydynokarboksylowago o temperaturze 125-130°C/133 Pa /półprodukt nr 20/.

/e/ Mieszaninę 13,9 części półproduktu nr 20, 39,5 części metanolu i 5 części octanu potasowego uwodorniano pod normalnym ciśnieniem i w pokojowej temperaturze z 3 częściami niklu Raney'a. Po pochłonięciu obliczonej ilości wodoru odsączono katalizator i odparowano przesącz. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i produkt ekstrahowano toluenem. Ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano. Otrzymano 8,3 części /58,9%/ estru etylowego kwasu 4-/2-hydroksyetylo/-1-piparydynokarboksylowago /półprodukt nr 21/.

/f/ Mieszaninę 8,3 części półproduktu nr 21 i 176 części 35% kwasu solnego mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze wrzenia. Mieszaninę reakcyjną odparowano i otrzymano 6,1 części /89,8%/ chlorowodorku 4-piperydynoetanolu /półprodukt nr 22/.

Przykład X. /a/ Mieszaninę 6,1 części 3,6-dwuchloropirydazyny, 6,0 częśei półproduktu nr 22, 21 części węglanu sodowego oraz 188 części ^N-dwumetyloformamidu mieszano w ciągu nocy w temperaturze 60*C. Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość podzielono pomiędzy wodę i chloroform. Warstwę organiczną wysuszono, przesączono i odparowano, po czym pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 97:3 chloroformu i metanolu. Pożądane frakcje odparowano i otrzymano 5,2 części /52,5%/ i-/6-chloro-3-pirydazynylo/-4-piperydynoetanolu /półprodukt nr 23/.

W podobny sposób także otrzymano następujące związki:

1-/6-chloro-3-pirydazynylo/-4-piparydynopropanol /półprodukt nr 24/,

1-/6-chloro-3-pirydazynylo/-4-piperydynometanol /półprodukt nr 25/, βis-1-/6-chloro-3-pirydazynylo/-3-matylo-4-ρipetydynoetanol /półprodukt nr 26/,

Trans-1-/6-chloro-3-pirydazynylo/-3-metylo-4-piperydynoetanol /półprodukt nr 27/,

1-/6-chloro-S-pirydazynylo/-heksahydro-1H-αzepino-4-etanol /półprodukt nr 28/.

Stosując nieco zmienione postępowanie otrzymano również następujące związki: 1-/6-metylo-3-pirydazynylo/-4-piperydynopropanol o temperaturze topnienia 84,8*C /mieszaninę mieszano w ciągu 5 godzin w temperaturze 150*C/, /półprodukt nr 29/;

i-/6-matylo-3-pirydazynylo/-4-piperydynoatanol o temperaturze topnienia 99-100*C /mieszaninę mieszano w ciągu 5 godzin w temperaturze 150*C/, /półprodukt nr 30/;

165 497

1-/6-·etylo-3_plrydazynylo/_4_plperydynometanol o temperaturze topnienia 120,1*C /mieszaninę mieszano w ciągu 5 godzin w temperaturze 150*C w N^-dwumetyloforffiamidzie/, /półprodukt nr 31/;

/b/ Oo 5,1 części chlorku tionylu wkroplono roztwór 5,2 części półproduktu nr 23 w 133 Częściach chlorku metylenu. Całość mieszano w ciągu nocy w pokojowej temperaturze . po czym mieszaninę odparowano. Pozostałość podzielono pomiędzy wodę i chloroform. Warstwę organiczną wysuszono, przesączono i odparowano. Otrzymano 5,3 części /94-8%/ 3_elUorn-6_/4_/2-ehloroetylo/_ -1-piperydynylo/-pirydazyny /półprodukt nr 32/.

W podobny sposób otrzymano także następujące związki: 3_chloro-5_/4_/3-chloropropylo/_1_ρiperydynylo/pirydazyna /półprodukt nr 33/, 3_/4-/2-chloroetylo/_1_piperydynylo/_6_·etylopirydazyna /półprodukt nr 34/, 4_/2-ehloroβtylo/-1_/6-chloro-3_pirydazynylo/heksahydro_1H_azepina /półprodukt nr 35/, 3_chloro_6_/4-/2_chloroetylo/_3_·etylo_1_piperydynylo/-pirydazyna /półprodukt nr 36/.

Przykład XI. /a/ Mieszaninę 7,5 części estru etylowego kwasu i-^-hydroksyetylo/ _8_αzαblsyklo[ 3.2.1 ^oktano^-karboksylowego /otrzymanego według patentu europejskiego nr A-O 320 032/ oraz 127 części kwasu solnego ogrzewano w ciągu 30 minut w temperaturze wrzenia a następnie odparowano. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i zalkalizowano wodorotlenkiem sodowym. Produkt ekstrahowano chloroformem, po czym ekstrakt przemyto, wysuszono, przesączona i odparowano. Otrzymano 5,1 części /99,6%/ 8_αzαnleyklo[ 3.2.1 _7oktano-3-etanoUu /półprodukt nr 37/.

/b/ Mieszaninę 5 części 0,6-_duuCloroplżyyaayny, 5,1 mcęęci oólproduutu nr 37, 3,5 częęci węglanu sodowego i 188 cczę^ 0,N-_duuettloformaαiżu miesszan o mCigu 0 Odi o temperaturze 60*C. Po ochłodzeniu, mieszaninę reakcyjną wlano do wody. Produkt ekstrahowano toluenem i ekstrakt przemyto wodą, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 97:3 chloroformu i metanolu. Pożądane frakcje odparowano i otrzymano 5,1 części /57,7%/ 8-/6-zhloro_3_peryUazyiyio/_8_azanizyklo_ [ 3.2.1 ]oktano-3-etanolu /półprodukt nr 38/.

W podobny sposób otrzymano także 8_/6-metylo-3-piryUαzynylo/_8_azanecyklo[ 3.2.l^oktano_3_etanol /półprodukt nr 39/.

/c/ Do ziębionej w Ołann .o^obS .mieszanin 0,, oczęśc oZlorkk Otinnlu 0 06 oczę^ ociorr ku metylsnu wkroplono 5,1 części półproduktu nr 38 w 200 częściach chlorku metylenu. Ca^oś mieszano w ciągu nocy w pokojowej temperaturze, po czym mieszaninę reakcyjną przemyto rozcieńczonym roztworem wodorotlenku amonowego, wysuszono, przesączono i odparowano. Otrzymano 4,3 części /79,1%/ 3-/2_<ihUoroetylα/-8-/6-cZιlono-_-_ieydazynylo/-8-αzαbeclkUn O” 3.2.1.7okUanu /półprodukt nr 40/.

W podobny sposób takżs otrzymano 3_/2_chloΓoetylo/-8-/6_mstllo-3_perlUazyiyln/_8_aęabicyklo” 3.2. l^oktan /półprodukt nr 41/.

Przykład XII . /a/ Mieszaninę 25,9 części cis-3-metnksy_1_fenlUometyln-4_piperydlnnetαnnlu /otrzymanego według europejskiego opisu patentowego nr A-O 320 032 oraz 198 części mstanolu uwodorniano pod normalnym ciśnieniem i w temperaturze 50*C z 3 częściami 10% palladu na węglu. Po pochłonięciu obliczonej ilości wodoru odsączono katalizator i przesącz odparowano. Otrzymano 16,5 części /100%/ zls_3_metoksy-4-plperydynoetanolu /półprodukt nr 42/.

/b/ Mieszaninę 7,7 części 3-chloro-6-_iStlopirydazyny, 8,5 części półproduktu nr 45, i

6.4 części węglanu sodowego mieszano w ciągu nocy w temperaturze 140*C. Mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy wodę i chlorek metylenu. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, sluując mieszaniną 97:3 chloroformu i metanolu. Pożądane frakcje odparowano i otrzymano

8.5 części /63,8%/ zes_3_·etnksl_1_/6_meUylo-3-peΓydaęyilln/-4-pipsrydynoetainlu /półprodukt nr 43/.

W podobny sposób także otrzymano następujące związki: 1_/6-metllo_3-plryUaęlnylo/-3-pernliUlnnstainl /półprodukt nr 44/, 1_/6-metylo_3-pirydazlnlln/_3_pipsryUynnetainl /półprodukt nr 45/.

/c/ Do ziębionej w łaźni lodowej mieszaniny 8 części chlorku Umylu i 60 części chlorku mstylenu wkroplono podczas mieszania 8,5 części półproduktu nr 43 w 133 częściach chlorku metylenu. Całość mieszano w ciągu nocy, po czym mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość

165 497 podzielono pomiędzy rozcieńczony roztwór wodorotlenku amonowego i chlorku metylenu. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przesączono i odparowano. Otrzymano 8,1 części /88,3%/ 3-/4-/2-chloroatylo/-3-mβtoksy-1-piperydynylo/-6-metylopirydazyny /półprodukt nr 46/.

Przykład XIII . /a / Oo mieszaniny 6 7częśc 1 --ρlaeyyyyoomttaoolu , 6 1 częśc i trnój· etyloaminy i 750 części chloroformu wkroplono podczas mieszania 64,5 części chloromrówczanu etylu. Całość mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze wrzenia. Po ochłodzeniu, mieszaninę reakcyjną przemyto wodą, wysuszono, przesączono i odparowano. Otrzymano 75 części /70%/ estru etylowego kwasu 4-/hydroksymetylo/-1-piperydynokarboksylowago /półprodukt nr 47/.

/b/ Do ziębionego w łaźni lodowej roztworu 46 części półproduktu nr 47 w 450 częściach chloroformu wkroplono podczas mieszania 60 części chlorku tionylu. Całość mieszano w ciągu nocy w temperaturze 20'C, po czym mieszaninę reakcyjną odparowano. Pozostałość odparowano z toluenem i otrzymano 48 części /93,5%/ estru etylowego kwasu 4-/ςΐΊΐοΓη£Γ^νlo/-l-piperydynokarboksylowego /półprodukt nr 40/.

/c/ Mieszaninę 10,3 części półproduktu nr 48 i 190,5 części kwasu solnego mieszano w ciągu 45 minut w temperaturze wrzenia. Po ochłodzeniu, mieszaninę reakcyjną odparowana i otrzymano

8,6 części /100%/ mieszaniny 2:1 chlorowodorku 3-/2-chloηoetylo/-piηol1dyny i chlorowodorku 4-/chloromatylo/-pipaηydyny /półprodukt nr 49/.

/d/ Mieszaninę 8,0 części S,6-dwuchloηopiηydazyny, 0,6 części półproduktu nr 49, 21,2 części węglanu sodowego oraz 235 części N,N-dwumetyloformamidu mieszano w ciągu nocy w temperaturze 65 *C. Mieszaninę wlano do lodowatej wody i produkt esktrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano. Otrzymano 12,2 części /99,1%/ mieszaniny 2:1 3-chloro-6-/3-/2-chloroetylo/-1-pirolidynylo/ pirydazyny i 3-οΙπ1ογο-6-/4-chi orometylo-i-piperydynylo/-pirydazyny /półprodukt nr 50/.

Przykład XIV . oo zięb^oj.] w aaźn i lodowj j mieszanina 7i 1 zęęśc i chlorka tinnylu i 66 części chlorku metylenu w^oplono podczas mieszania roztwór 6,2 części półproduktu nr 31 w 200 częściach chlorku metylenu. Całość mieszano w ciągu nocy w pokojowej temperaturze, po czym odparowano i pozostałość podzielono pomiędzy wd0dηdthanek amonowy i chlorek metylenu. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przesączono i odparowano. Otrzymano 5,2 części /76,8%/ mleesłatny 1:1 3-/3-/2-chloroetylo/-1-pirdliOyayld/-6-matyhdplryOasyny i 3-/4-chldηometyld-1-pipery0yayld/-6-matyldptrydazyny /półprodukt nr 51/.

Przykład XV. Do chłodzonej w temperaturze 0 ’C mieszaniny 25,2 części etano^o^ i 39,9 części chlorku metylenu dodano podczas mieszania 12 części trójchlorku glinu. Gdy temperatura mieesłaiay doszła do pokojowej dodano 6,1 części 4-atyla-5-/4-metoksyfenyld/tsoksłsohu. Całość mieszano w ciągu nocy w pokojowej temperaturze, po czym mieesanini wlano do mtaezłaiay lodowatej wody i kwasu solnego. Wytrącony osad odsączono, z przesączu oddzielono warstwę organiczną, wysuszono, przesączono i odparowano. Otrzymano pierwszą frakcję produktu. Odsączony uprzednio osad rozpuszczona w oosciańczdnym roztworze wodorotlenku potasowego, ekstrahowano eterem izopropylowym, warstwę wodną zakwaszono i odsączono drugą frakcję produktu. Razem otrzymano 5,6 części /98,6%/ 4-/4-etylo-5-izdkełZolilo/fandlu /półprodukt nr 52/.

Przykład XVI . Oo J w łaźn i lodornej 8 i chlorowodorku hydroksyloaminy w 30 częściach wody i 119 części etanolu w^oplono 25,4 części 30% metdkeylaau sodowego w metanolu. Całość mieszano w ciągu 15 minut, dodano 12 części 3-hydrokeybutyronltrylu w 79 częściach etanolu. Całość mieszano w ciągu 1 godziny, a następnie w ciągu nocy w temperaturze wrzenia. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz odparowano, po czym pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu, roztwór wysuszono, przesączono i odparowano. Otrzymano 11 części /66,5%/ amidu kwasu N,3-0wuhydrdkeyęutłnotmtddwego /półprodukt nr 53/.

Przykład XVII . Mieszaninę 3,12części --a“--/--hhdodeethio/---blaoyodanhio .7-6-matylopioydazyπy, ,,47 części 4-/5-etylo-1,2,4-dkeydtasdlthd-3/fendlu i 1,38 części węglanu sodowego oraz 94 części N,M-0wumetyloacatamidu mieesaad w ciągu nocy w temperaturze 110'C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wlano do wody, wytrącony osad odsączono, przemyto wodą i rozpuszczono w chloroformie. Roztwór wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzamtdnkdwym, eluując mieszaniną 97:3 chloroformu

165 497 i metanolu. Połączone pożądane frakcje odparowano i pozostałość krystalizowano z acetonu. Produkt odsączono, wysuszono i otrzymano 1,7 części /33,2%/ 3-{4-£ --/4-/5-etylo-1,2,4-oksadiαzolilo-3/fenoksy/ety].o2-1-Pirnuydynylo}-6-mntyloriuydazlil o temperaturze topnienia 125,3 *C /związek nr 6/.

Przykład XVIII . Mieszaninę 5,6 części półproduktu nr 13, 4,8 części półproduktu nr 34, 5 części węglanu sodowego i 141 części N,N-dwumntyloformαmirp mieszano w ciągu 5 godzin w temperaturze 110*C i następnie wlano do wody. Wytrącony osad odsączono i rozpuszczono w chlorku metylenu, po czym roztwór wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 98:2 chlorku metylenu i metanolu. Pożądane frakcje odparowano i pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu. Roztwór przemyto 10% roztworem wodorotlenku sodowego, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość krystalizowano z izoruopanolu. Produkt odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50’C. Otrzymano 1,0 części /12,5%/ 3-{4-[ 2-/4-/4-etllo-3-tiazolilo/ fnnoksy/ntylo ] -1-piperydynylo|-6-metylopirydazyny o temperaturze topnienia 112,6*C /związek nr 22/.

Przykład XIX . Do chłodzonej w temperaturze 10*C mieszaniny 4,4 części półproduktu nr 30, 3,8 części półproduktu nr 11, 7,5 części trójfenylofosfiny i 66,8 części ^Ο^Ι^^furanu wkroplono roztwór 5 części aąodwukarloksylaiu dwuetylowego w małej ilości tetrahydrofuranu. Całość mieszano w ciągu nocy w pokojowej temperaturze, po czym odparowano. Pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 99:1 chlorku metylenu i metanolu. Pożądane frakcje odparowano i pozostałość krystalizowano z izoproProdukt odsączano i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50*C. Otrzymano 1,4 części /17,8%/ 3-{4-[ 2-/4-/2-ntylo-4-oksaąolilo/fenoksy/n0llo2-1-ripeuydynylo}-6-mntltopirldazyiy o temperaturze topnienia 123,6’C /związek nr 21/.

Związki wymienione w tabelach 1, 2, 3 i 4 otrzymywano w sposób podobny do opisanych w odpowiednich przykładach.

Tabela 1 Związek o wzorze 36

Związek nr	Przykład nr	R1	P	r4	r5	Het	Temperatura topnienia
1	2	3	4	5	6	7	8
1	XVII	CHj	2	H	H	wzór 37	135,0*C
2	XVII	CL	2	H	H	wzór 37	153,3’C
3	XVII	CL	3	H	H	wzór 37	154,1*0
4	XVII	CHj	3	H	H	wzór 37	151,1°;
5	XVII	CHj	2	H	H	wzór 38	122,0*C
6	XVII	CH3	2	H	H	wzór 39	125,3*C
7	XIX	CH3	2	H	H	wzór 40	143,8*C
8	XIX	CH3	2	H	H	wzór 41	138,1°:
9	XIX	CH3	2	H	H	wzór 42	132,9*C
10	XIX	CH3	2	H	H	wzór 43	135,1*0
11	XIX	CHj	2	H	H	wzór 44	106,6*C
12	XIX	CH3	2	H	H	wzór 45	m,1*C
13	XIX	CH3	2	H	H	wzór 46	118,1*C
14	XVIII	CH3	2	H	H	wzór 47	138,7*C
15	XVIII	Cl	2	H	H	wzór 38	142,9*C

165 497

c.d. tabeli 1

1	2	3	4	5	6	7	8
16	XIX	CHj	1	H	H	wzór 38	147,7‘C
17	XIX	Cl	1	H	H	wzór 38	168,2*C
18	XVII	Cl	3	H	H	wzór 38	150,4‘C
19	XIX	CHj	2	H	H	wzór 48	126,6‘C
20	XIX	CHj	2	H	H	wzór 49	209,6‘C
21	XIX	CHj	2	H	H	wzór 50	123,6‘C
22	XVII	CHj	2	H	H	wzór 51	112,6‘C
23	XIX	CHj	2	H	H	wzór 52	99,3‘C
24	XIX	CHj	2	H	H	wzór 53	155,9‘C
25	XVIII	CHj	2	H	H	wzór 54	170,4‘C
26	XIX	CHj	2	H	H	wzór 55	113,9‘C
27	XVII	CHj	2	H	H	wzór 56	122,7‘C
28	XIX	CHj	2	H	H	wzór 57	160,6‘C
29	XVIII	CHj	2	Cl	Cl	wzór 38	136,8‘C
30	XIX	CHj	3	H	H	wzór 38	143,9‘C
31	XVIII	CHj	2	Cl	H	wzór 38	116,1*C
32	XVIII	CHj	2	Cl	Cl	wzór 58	123,6‘C
33	XIX	CHj	2	H	H	wzór 59	138,9‘C
34	XIX	CHj	2	H	H	wzór 60	171,4‘C
35	XIX	CHj	2	H	H	wzór 61	175,9‘C
36	XIX	CHj	2	H	H	wzór 62	99,8‘C
			T a	bela	2
			Związek o wzorz	3 63
Związek nr	Przykład nr	R1	R	X	P	Het	Temperatura topnienia
37	XVIII	Cl	H	N	3	wzór 38	157,l‘C
38	XIX	Cl	H	N	2	wzór 38	150,6‘C
39	XIX	Cl	CHj	CH	2	wzór 30	122,5‘C cle
40	XIX	Cl	CHj	CH	2	wzór 38	146,7‘C trans
41	XVIII	Cl	CHj	CH	2	wzdr 58	135,7‘C cis
42	XVIII	CHj	OCHj	CH	2	wzdr 58	120,l‘C cis
43	XVIII	CHj	OCHj	CH	2	wzdr 50	132,l‘C cis

165 497

Tabela 3 Związek o wzorze 64

Związek nr	Przykład nr	r1	n	m	Het	Temperatura topnienia
44	XVIII	Cl	2	1	wzór 38	152,5’C
45	XIX	CH3	2	1	wzór 38	128,8‘C
46	XVIII	CH3	2	1	wzór 58	146,0*C
47	XVIII	Cl	2	3	wzór 38	135,0’C
48	XIX	CH3	1	3	wzór 58	194,5’C/HCl
49	XIX	CH3	1	3	wzór 38	123,5’C/HCl 1/2H20
50	XVIII	Cl	2	3	wzór 58	131,2’C

Tabela 4 Związek o wzorze 65

Związek nr	Przykład nr	r1	Het	Temperatura topnienia
51	XVII	CH3	wzór 38	155,0’C
52	XVII	Cl	wzór 38	165,5*C
53	XVII	Cl	wzór 58	164,4’C
54	XVII	CHj	wzór 58	147,4’C

Silna aktywność przeciwwirusowa związków o wzorze 1 jasno wynika z danych przedstawionych w poniższym przykładzie biologicznym. Dane te jedynie ilustrują użyteczne właściwości przeciwwirusowe wszystkich związków o wzorze 1 i nie ograniczają wynalazku ani w odniesieniu do zakresu wrażliwych wirusów, ani w odniesieniu do zakresu wzoru 1.

Przykład XXIV . Tes t n a najmniejsze ttżźenie hamujące pioornawirssy.

Najmniejsze stężenie hamujące związków według wynalazku w stosunku do RhProwirusa ludzkiego, szczepów HRV-2, -9, -14, -15, -29, -39, -41, -42, -45, -51, -59, -63, -70, -72, -85, -86, i -89 oznaczono w standardowym teście na zamPτajZhmiτ efektu cytopatycznego, w następujący sposób. Do każdego z 96 wgłębień w płytce do mikooalhrτcziowanih dodano 60 pl podtrzymującego podłoża dla komórek Ohio Hela /podstawowe podłoże Eagle^ z dodatkiem 5% surowicy płodu cielęcego /FCS/. Do dwóch wgłębień dodano 60 pl odpowiedniego wyjściowego rozcieńczenia związku o wzorze 1 i następnie dodawano kolejne dwukrotne rozcieńczenia w celu pokrycia szerokiego zakresu stężeń. Następnie, do wszystkich wgłębień z wyjątkiem kontrolnych ze związkiem i komórkami dodano 120 pl zakaźnego roztworu wirusa w podstawowym podłożu Eagl^a zawierającym 2% buforu Hepes, 2% FCS i 30 mM MgCl2. Powyższy zakaźny roztwór wirusa miał wartość TCIt^g /dawka zakażająca hodowlę tkankową/ wynoszącą około 100.

Wartość TCID50 oznacza dawkę wirusa zapoczątkowującą efekt cytopatyczny u 50% zakażonych komórek. 150 pl tak otrzymanej miτjzamlms wirusa i związku przenoszono na płytki do alkromla^cz^wania zawierające komórki Ohio Hela hodowane w 100 pl podłoża podtrzymującego. W każdym teście były obecne próby kontrolne zawierające wirusy, komórki i związki według wynalazku. Płytki inkubowano w ciągu 3 do 5 dni w temperaturze 33’C, w atmosferze zawierającej 5% CO2. Sprawdzano je codziennie mikroskopowo bez barwienia i określano moment gdy próba kontrolna z wirusem wykazywała 100% efekt cytopatyczny /CPE/. Miareczkowanie wirusa potwierdziło, że

165 *77 wartość TCID50 w teście wynosiło 32 do 256. Za wartość IC50 dla każdej earii wirusa i związku przyjęto stężenie w ng/ml ohooaiąca 50% komórek przed efektem cytopatycznym w porównaniu z nie. traktowaną związkiem kontrolą. W standardowym teście, związki testowano wobec dwóch zestawów rhtadwtousów. Pierwszy zestaw zawierał typy serologiczne HRV-2, 9, a, -j,- 5,a, -,- 5,., a, -63, -89, i -41, zaś drugi HRV-42, -45, -14, -70, -72 i -86.

Oznaczono wartości IC^g dla każdego typu sardlogicsnago rhtnowiruea oraz skuteczność każde go związku określono jako wartość MeO, i MeO2, to znaczy średnią wartość IC50 dla wszystkich typów sardldgicsaych z pierwszego i drugiego zestawu.

W poniższej tabeli 5 podano wyniki testów Ola związków według wynalazku.

Tabela 5

Aktywność związków pηsaotwrhtndwirusowych
Związek nr	Medi/ng/ml/	Med2 /ng/ml/
1	6	44
5	2,9	98
6	1,3	47
9	4	18
11	6	175
13	6,8	154
16	2	83
38	2,4	72
21	< 0,5	20
22	i	203
25	8	105
44	14	166
26	5	> 125
27	6	122
45	6	65
46	5	40
36	7	> 125

Opisane poniżej preparaty są przykładem typowych kompozycji w dawkach jednostkowych odpowiednich do podawania dgólaoustrdjdwago lub mtejecdwago oiaρłokrwietym zwierzętom sposobem według wynalazku.

Stosowane w przykładach określenie substancja czynna dotyczy związku o wzorze 1, jego dopuszczalnych farmakologicznie addycyjnych soli kwasowych lub stereochamtcsaych izomerów.

Przykład XXV . Πορί e do oczu

500 g substancji czynnej rozpuszcza się w 500 ml kwasu mlekowego i 1,5 ł glikolu pdlietyhemwego w temperaturze 60-80’C. Roztwór ochładza się do temperatury 30-4O*C, dodaje 35 litrów glikolu polietylenowego i całość dobrze miaesa. Następnie dodaje się roztwór 1750 g sacharynianu sodowego w 2,5 l oczyszczonej wody i podczas mieszania 2,5 l oleju kakaowego oraz glikol pdltetylandwy Oo objętości łącznej 50 litrów. Otrzymuje się roztwór do oczu zawierający 10 mg/ml substancji czynnej, który rozdozdwuja się do odpowiednich pojemników.

165 497

Przykład XXVI . Roztwory doustne g 4-hydrdtlylezodbsanu metylu i 1 g 4-hyWrotsylbzooblazl propylu rozpuszcza się w 4 litrach wrzącej oczyszczonej wody. W 3 litrach powyższego roztworu rozpuszcza się najpierw 10 g kwasu winowego i następnie 20 g substancji czynnej. Ten roztwór łączy się z pozostałą częścią pierwszego roztworu i następnie dodaje 12 litrów gliceryny i 3 litry 70% roztworu sorbito^. Następnie, 40 g snzhaóyzianl sodowego rozpuszcza się w 500 ml wody i do roztworu dodaje się 2 ml esencji malinowej i 2 ml esencji agrestowej. Powyższy roztwór dodaje się do poprzedniego, a następnie uzupełnia wodą do objętości 20 litrów. Otrzymuje się roztwór do stosowania doustnego zawierający 5 mg substancji czynnej w łyżeczce od herbaty /5 ml/, który rooWaoowuje się do odpowiednich pojemników.

Przykład XXVII . Kapsułki g substancji czynnej, 6 g lauóylollarczanu sodowego, 56 g skrdli, 56 g laktozy, 0,8 g koloidalnego dwutlenku krzemu oraz 1,2 g stearynianu magnezu dokładnie miesza się. Otrzymaną mieszaniną napełnia się 1000 odpowiednich twardych żelatynowych kapsułek, z których każda zawiera 20 mg substancji czynnej.

Przykład XXVIII . Powlekane tabletki

Sporządzanie tabletki

Mieszaninę 100 g substancji czynnej, 570 g laktoz a 200 i skrobi dognk mieswo się m esstępnie nawilża roztworem 5 g WoWe<zyldsiarcoanu so0wdybg a (ΙΟ g poliwinyloplrolidonu p

-K 90 / w około 200 ml wody. Wilgotną mieszaninę proszku przesiewa się, suszy i znów przesiewa, p

po czym dodaje się 100 g mikrokrystalicznej celulozy /Awicel / i 15 g uwodornionego oleju rośu p

linnego /SteroteM /. Całość miesza się dobrze i roóoąąllna . krzztluje iię 1 0 000 tabletek zawierających po 10 mg substancji czynnej.

Powlekanie p

Do roztworu 10 g metylocelulozy /Mencel 60 HG / w 75 ml skażonego etanolu dodaje się 5 g p

etylocelulozy /E^ocl 22 cps / w 150 ml chlorku metylenu. Następnie dodaje się 75 ml chlorku metylenu i 2,5 ml gliceryny. Kolejno, stapia się 10 g glikolu polietylenowego i rozpuszcza się go w 75 ml chlorku metylenu. Otrzymany roztwór dodaj, się do poprzedniego i dodaje się 2,5 g soli magnezowej kwasu ottnWetazowbgd, 5 g roliwinylorlóaliWonu i 30 ml stężonej zawiesiny barwp nika /Opaspray (-1-2109 /, po czym całość homogenizuje się. Powyższą mieszaniną powleka się tabletki w aparacie do powlekania.

Przykład XXIX . 0otydóΓ y oo ζι,^ΊΙ

1,8 g estru metylowego kwasu 4ihyWrotsylbnzobsaybgo oraz 0,2 g estru propylowego kwasu 4ihydrotsylbzzdesoybgd oraz 0,2 g estru propylowego kwasu 4ihyWroklylbnooblowego rozpuszcza się w około 500 ml wrzącej wody do iniekcji. Po ochłodzeniu do temperatury około 50*C dodaje się podczas mieszania 4 g kwasu mlekowego, 0,05 g glikolu propylenowego i 4 g substancji czynnej. Roztwór ochładza się do pokojowej temperatury i uzupełnia wodą do objętości 1 litr. Otrzymuje się roztwór zawierający 4 mg/ml substancji czynnej, który następnie wyjaławia się drogą Jałowego sączenia /U.S.P. XVII, str. 811/ i ódzdozdwlje do jałowych pojemników.

Przykład XXX . zlepki g substancji czynnej rozpuszcza się w roztworze 3 g kwasu winowego w 25 glikolu polietyp lbnowego 400. Do 12 g środka powierzchniowo czynnego Span dodaje się preparat ^^glicerydowy p

Wi^noU 555 do 200 g i mieszaninę stapia się i dobrze miesza z roztworem. Uzyskaną mieszaninę wlewa do form w temperaturze 37-38’C i uzyskuje 100 czopków zawierających po 30 mg substancji czynnej.

Przykład XXXI . Aerozole /a/ Do roztworu 0,1 g hydrotlypódryloi fi-zytloWbtstóyzy /MS=0,43/ w 0,7 ml destylowanej wody dodaje się 730 pg 0,1 z kwasu solnego oraz 2,5 mg substancji czynnej. Całość misza się w ciągu 10 minut w pokojowej temperaturze, po czym pH roztworu doprowadza się do 5,5 za pomocą 0,1 n roztworu wodorotlenku sodowego. Do powyższego roztworu dodaje się kolejno 4 mg chlorku sodowego oraz 0,15 mg octanu fezylartęzidwego i całość miesza się do całkowitego rozpuszczenia, po czym dodaje się wody do objętości 1,0 ml. Roztwór wlewa się do pojemnika szklanego zamkniętego mechaniczną pompą dozującą po 0,1 ml.

165 497 /b/ Do ooztwoou 0,1 g dwui^ty^-^-cykloZekstryny w 0,7 ml destylowanej wody dodaje się 600 pg 0,1 i kwasu solnego i 2 mg substancji dynnej. Całość miesza się w ciągu 10 minut w pok-j-yej temperaturze, po czym dodaje się 10 mg alkoholu o-liyinyloyego i pH mieswnniny Ζ^ο^ aadla się Zo 5,5 za p-m-lą 0,1 n o-ltyoou woZoo-tlelku s-Z-yego. Następnie dodaje się kolejno 4 mg chlorku sodowego i 2 mg alkoholu fenyloetylowego i całość miesza się do całkowitego rozpuszczenia, w następnie dodaje się woZy do objętości 1,0 ml. Roztwór wlsyn się do szklanego pojemnika zamkniętego mechaniczną pompą dozującą po 0,1 ml.

/CH^ -Ń XSauWzór 2 vV⁷

N—Nta) Wzór 3

R⁷

R%)

Wzór 4

Wzór 5 y^sy^r?

N—N(f)

Wzór 6 ^C R⁷ rtJLjLr^)

Wzór 7 N. ,R⁷

1-^Rłgi f$-X.

(hł Wzór 10

-OWzór U

Wzór 15

-n_/Wzór 16

165 497

O-olkilowonie zwiqzek ' ' o wzorze 1

HO

C-NH-NHj·»· R-CtO-Ci-^oiknb^

R⁵

Wzór 24-o j Y« O Wzór 24-f jY-S

R⁴

Wzór >H0

Wzór 20-a j Y-0 Wzór 20-f i Y-0

Schemat 2

R⁴ /A V «) t^H26 0-O~ C-OFr ♦ H0-N=C-R Wzór 27

Wzór 26

Schemat 3

165 497

O Y X

RS R Wzór 33-d, Y=O r5

Wzór 32 ^{Wzór 33_h} * ^{Y S} wzór 20-djY-0 Wzór 20-hjY-S

Schemat 6

165 497 s O ^R‘

HOO-C-NH,* tf-Ć- CH-wMdO-

Wzór 20-g

Υιβ

R⁵

Wzór 34

Wzór 35

S ch e m o t

-^°yc₂H5 -Aj -A)

N-N N—( N—(

C2H5 C2H5

Wzór 37 Wzór 38 Wzór 39

Wzór 40 Wzór 41 Wzór 42

165 497

Wzór 4 3

-Λ -Λ

N-< M

C4H9 CsHn

Wzór 44 Wzór 45

ώ c3H7 Wzór 46	i©Hs Ą CH2-CH-CH3
Wzór 47 W	Nzor 48
Λ nh2		CzHs
Wzór 49	Wzór 50	Wzór 51
-fy H5C2 Wzór 52	N—' Wzór 53	•/S ch3 Wzór 54

165 497

Wzór 55

N-0 Wzór 56 ^^5

N-0 Wzór 57

c₂h₅

Wzór 58

Wzór 59

Wzór 60 ch₃

Wzór 61 Wzór 62

Wzór 64

Wzór 65

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (4)

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pirydazynoamin o wzorze 1, w którym X oznacza grupę CH lub atom azotu, min niezależnie od siebie oznaczają liczbę 1, 2, 3 lub 4, przy czym uuma min wynosi 3, 4 lub 5, R⁷ oznacza atom wodoru, grupę Ci_4-alkilową, atom chlorowca, grupę hydroksy lową, trójfluorometylową, cyjanową, C^-alkoksylową, Cl_4-mlkilotiolową, C^-alkilosulf inylową, Ci_4-alkilosulfonylową, ^^-alkoksykarbonylową, Ci-4-alkilokarbonylową lub arylową, R² i r3 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub grupę Ci .-alkilową, Alk oznacza grupę Ci-.-alkilenowę; R i R5 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę C^-alkilową lub atom chlorowca, a Het oznacza grupę o wzorach 3, 4 lub 5, w których R* oznacza atom wodoru, grupę C^.-alkilową, C3-.-cykloalkilową, arylo-Ci-4-alkilowę, C^-al^ksy-Ci^-alkilową lub C3-6-cykloalkilo-Ci-4-alkilową, R⁷ oznacza atom wodoru, grupę C^^-alkilową, C3-_fi-cykloalkilową, arylo-Ci-4-alkilową, Ci_4-alkoksy-Ci-4-alkilową lub Cj-6-cykloalkilo-Ci-4-alkilową, przy czym każda grupa arylowa oznacza niezależnie od siebie grupę fenylową lub grupę fenylową podstawioną i lub 2 podstawnikami takimi jak atom chlorowca, grupa C^-alkilowa, trójfluorometylowa, Ci ,-alkoksylowa lub hydroksylowa, oraz ich addycyjnych soli z kwasami lub stereoa ¹ 4 5 chemicznych izomerów, znamienny tym, że fenol o wzorze 20, w którym R , R i Het mają znaczenia podane dla wzoru i, poddaje się reakcji 0-alkilowania pirydazynoaminą o wzorze 12 3 i9, w którym R , R , R , X, Alk, min mają znaczenia podane dla wzoru 1, a W oznacza grupę odchodzącą, taką jak atom chlorowca lub grupę sulfonyloksylową albo hydroksylową, którą przekształca się w reaktywną grupę odchodzącą przez dodanie azodwukarboksylanu dwuetylu i trójfenylofosfiny i ewentualnie związki o wzorze i zawierające grupę estrową przekształca się w odpowiednie kwasy karboksylowe za pomocą znanych sposobów zmydlania polegających na poddawaniu wyjściowego związku działaniu wodnego roztworu kwasu lub zasady i ewentualnie te kwasy karboksylowe przekształca się dalej w odpowiednie halogenki acylowe w reakcji z odpowiednim środkiem chlorowcującym, takim jak chlorek tionylu, pięciochlorek fosforu lub chlorek sulfurylu i ewentualnie halogenki acylowe przekształca się w odpowiednie aldehydy poddając redukcji wodorem w obecności katalizatora, takiego jak pallad na węglu i ewentualnie aldehydy te redukuje się do alkoholi za pomocą wodoru w obecności katalizatora, takiego jak nikiel Raney'a i w razie potrzeby związki o wzorze i przekształca się w czynne terapeutycznie, nietoksyczne sole addycyjne z kwasami w reakcji z odpowiednim kwasem lub odwrotnie, addycyjne sole z kwasami przekształca się w reakcji z zasadami w wolne zasady i/lub wytwarza się stereochemiczne izomery powyższych związków.

2. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że fenol o wzorze 20, w którym r4 i r5 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub atom chlorowca poddaje się reakcji

0-alkilowania z pirydazynoaminą o wzorze i9, w którym m oznacza liczbę i, 2, 3, n oznacza liczbę i lub 2, przy czym suma min wynosi 4 lub 5, Ri oznacza atom wodoru, grupę Ci 4-alki2 3 lową lub atom chlorowca i obydwa R* i R oznaczają atom wodoru.

3. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że stosuje się fenol o wzorze 20 w którym r4 i R⁵ oznaczają atom wodoru i gdy Het oznacza grupy o wzorach 3, 4 lub 5 to R* i R⁷ oznaczają grupę etylową.

4. Sposób wytwarzania pirydazynoamin o wzorze i, w którym X oznacza grupę CH lub atom azotu, min niezależnie od siebie oznaczają liczbę i, 2, 3 lub 4, przy czym suma min wynosi 3, 4 lub 5, Ri oznacza atom wodoru, grupę Ci-4-alkilową, atom chlorowca, grupę hydroksylową, trójfluorometylową, cyjanową, Ci-4-alkoksylową, Ci-4-alkilotiolową, Ci-4-alkilosulfinylową, Ci-4-alkilosulfonylową, Ci_₄-alkoksykarbonylową, Ci-₄-alkilokarbonylową lub arylową, r2 i R³ niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub grupę Ci-₄-alkilową, Alk oznacza grupę Cj_₄-alkenylową; r4 1 r5 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę Ci 4-alkilową lub atom chlorowca, a Het oznacza grupę o wzorach 4, w których R oznacza grupę hydroksy-Ci .-alkilową 7 lub aminową oraz Het oznacza grupę o wzorze 6, 7, 8, 9, i0, w których R oznacza grupę

165 497

-alkilową, Cj-g-cykloalkllową, acylo-C^-^-alkllową, Ci-^-alkoksy-Ci-^-alkilową lub Cj-^-ęykloalkilo-lC^^-alkilową, przy czym każda grupa arylowa oznacza niezależnie od siebie grupę fenylową lub grupę fenylową podstawioną 1 lub 2 podstawnikami takimi Jak atom chlorowca, grupa C^-alkilowa, trdJfluorometylowa, C^^-alkoksylowa lub hydroksylowa, oraz ich addycyjnych soli z kwasami lub stereochemicznych izomerów, znamienny tym, że fenol o wzorze 20, w którym R⁴, r5 i Het mają znaczenia podane dla wzoru 1, poddaje się reakcji 0-alkilowania pirydazynoaminą o wzorze 19, w którym R , R , R , X, Alk, min mają znaczenia podane dla wzoru 1, a W oznacza grupę odchodzącą, taką jak atom chlorowca lub grupę sulfonyloksylową albo hydroksylową, którą przekształca się w reaktywną grupę odchodzącą przez dodanie azodwukarboksylanu dwuetylu i trójfenylofosfiny i ewentualnie związki o wzorze 1 grupę estrową przekształca się w odpowiednie kwasy karboksylowe za pomocą znanych sposobów zmydlenia polegających na poodawanlu wyyjcloweeg związku dzlałłniu wodnego roztworu kwasu lub zzsady i ewentualnie te kwasy karboksylowe przekształca się dalej w odpoylsalle halogenki ncylowe w reakcji z -do-wisdllm środkiem lhloooacująlym, takim jak chlorek tionylu, pięciochlorek fosforu lub chlorek sulfurylu i ewentualnie halogenki acyloys przekształca się w odo-wiednae aldehydy poddając redukcji wodorem w obecności katalizatora, takiego jak pallad na węglu i ewentualnie aldehydy te redukuje się do alkoholi za pomocą w-aoru w obelloścl katalizatora, takiego jak nikiel RwisiÓw i w oazis potrzeby związki o wz-oze 1 przekształca się w czynne terapeutycznie, nietoksyczne sole addycyjne z kwasami w reakcji z oap-wieallm kwasem lub odyootnis, addycyjne sole z kwasami przekształca się w reakcji z zasadami w wolne zasady i/lub wytwarza się stereochemiczne izomery powyższych związków.

5. Sposób według wnstoz. 4, znamienny tym, że fenol o azoowe 20, w którym r4 i r5 niezależnie od siebie -zlalwają atom w-doou lub atom chl-ooycn poddaje się reakcji

0-alkil-wnnia oioydawylonmilz o wzorws 19, w którym m ozlalwn liczbę 1, 2 lub 3, n ownalwn liczbą 1 lub 2, przy czym suma min wynosi 3, 4 lub 5, r1 -zlncwa atom wodoru, grupę C, .2 3

-^^Ι^ζ lub atom chlooowla, w obydwa podstawniki R i R3 ownacznją atom woa-ru.

6. Sposób według znstrz. 4, znamienny tym, że stosuje się fenol o wwoows 20,

4 5 6 w którym R i R ownacwnJą atom woZoou, a gdy Het -lnncwa grupę o wwoole 3, 4, 5 lub 8 to R6 i R^{6 7} -wlłlzaJą grupę etylową, zaś gdy Het oznacza grupę 6, 7, 9 lub 10, to wówczas jeden podstawnik r7 ownalwa grupę etylową, a drugi podstawnik r7 ozlalwa atom w-aoru.

7. Sposób wytwarzania plrydnwynołmin o ww-rwe 1, w którym JsZsi lub dm atomy węa1a w grupie o ywoows 2 są poastawlonn grupą Cl-4-alkil-yą lub Cl_4-alk-ksyl-wą albo dwa atomy węgla grup CH2 w grupie o wworwe 2 są połzlw-ne mostkiem C2-4-łlkilenowym, X owlnlzn grupę CH lub atom azotu, min niezależnie od siebie -zlnlwają liczbę 1, 2, 3 lub 4, przy czym suma min aylosl 3, 4 lub 5, R¹ oznnczn atom y-aoou, grupę C,-4-nl^<ilową, atom chlorowm, grupę hydroksylową, toójfluooomstylową, cyjanową, C₁_4-łlkoksyl-^^ą, C1-4-alkilo‘tiolową, Cl_4-alkilosulfinyl-wą, C1-4-alkilosulfonylową, CJ-4-alkoksykarbonyloyą, CJ-4-alkil-karb-lylową lub arylową, R² i r3 niezależnie od siebie oznnlwnją atom wodoru lub grupę C. .-nlkil-aą, Alk ownaczn grupę 4 5 A

Cl-4-łlkenyl-wą; R i R llewnlsżnis od siebie ownalznJą atom wodoru, grupę C1-4-alkilową lub atom chlorona, a Het ozlnczn grupę o ywoonch 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 lub 10, w których r6 ownnlwł atom y-aoru, grupę Cl-6-nlkllową, hyaroksy-CJ-6-alkalową, C3-6-cyklołlkilowz, noylową, arylo-Cl-4-nlkllową, Cl-4-nlkoksy-Cl_4-alkllową, CJ-6-lykloalkilo-CJ-^-alkiloaą trójfluooomstyloyą lub amilową; r7 ownncwn atom wod-ru, grupę Cj^-alkilową, Cj^-cykloalkllową, aoyl-wą, arylo-C1-4-alkilowz, C^_4-alkoksy-C^-4-alkll-l(ą lub C3-6-cykloalkilo-Cl_4-alklloaz lub trójfluorometylową, przy czym każda grupa arylowa ownaczn niswależlie od siebie grupę fenylową lub grupę fenylową podstawioną 1 lub 2 podstawnikami takimi jak atom chlorona, grupa ^^^Ι^Ιονο, toójfluooometylowa, C 4-nlkoksylown lub hydroksyl-ya, oraz ich addycyjnych soli z kwasami lub stereochemicznych lw-meróa, wlnmienny tym, że fenol o wzoozs 20, w którym R, R i Het mają wlaczslin podane dla ww-ou 1, poddaje się reakcji 0-alkilownlln plrydazynoamilą 12 3 o wzorze 19, w którym R , R , R , X, Alk, min mają znaczenia podane dla wzoru 1, a W ownncwa grupę odchodzącą, taką jak atom chlorowca lub grupę sulfonyloksylową albo hydroksylową, którą przekształca się w reaktywną grupę odlh-dwąlą przez d-danie nwodwukaob-ksylanu dwuetylu i trójfsnyl-f-sflny i ewentualnie wwląwkl o wworwe 1 wnwaeołJąls grupę estrową przekształca się w -ap-yasanls kwasy karboksylowe za pomocą znanych sposobów mydlania polegających na o-daawa4

165 497 niu wyjściowego związku działaniu wodnego roztworu kwasu lub zasady i ewentualnie te kwasy karboksylowe przekształca się dalej w odpowiednie halogenki acylowe w reakcji z odpowiednim środkiem chlorowcującym, takim jak chlorek tionylu, pięciochlorek fosforu lub chlorek sulfurylu i ewentualnie halogenki acylowe przekształca się w odpowiednie aldehydy poddając redukcji wodorem w obecności katalizatora, takiego jak pallad na węglu i ewentualnie aldehydy te redukuje się do alkoholi za pomocą wodoru w obecności katalizatora, takiego Jak nikiel Raney'a i w razie potrzeby związki o wzorze 1 przekształca się w czynne terapeutycznie, nietoksyczne sole addycyjne z kwasami w reakcji z odpowiednim kwasem lub odwrotnie, addycyjne sole z kwasami przekształca się w reakcji z zasadami w wolne zasady i/lub wytwarza się stereochemiczne izomery powyższych związków.

8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że fenol o wzorze 20, w który·

4 5

R i R niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub atom chlorowca poddaje się reakcji o-alkilowania pirydazynoaminą o wzorze 19, w którym m oznacza liczbę 1, 2 lub 3, n oznacza liczbę 1 lub 2, przy czym suma min wynosi 3, 4 lub 5, r1 oznacza atom wodoru, grupę C. .2 3

-alkilową lub atom chlorowca, a obydwa podstawniki R i R oznaczają atom wodoru.

9. Sposón według zastrz. 7, znamienny tym, że stosuje się fenol o wzorze 20,

4 5 6 7 w którym R i R' oznaczają atom wodoru i gdy Het oznacza grupy o wzorach 3, 4 lub 5 to R° i R oznaczają grupę etylową, zaś Het oznacza grupę o wzorach 6, 7, 9 lub 10 to wówczas jeden podstawnik r7 oznacza grupę etylową, a drugi podstawnik r' oznacza atom wodoru.