JPH02180880A

JPH02180880A - 新規モルホリン誘導体

Info

Publication number: JPH02180880A
Application number: JP33310388A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Matsui; 博松井; Naoharu Kamiya; 尚治神谷; Akihisa Yoshimi; 彰久吉見; Toshika Karaki; 唐木　利香; Kenichi Nishimura; 憲一西村; Senji Kakeya; 掛谷　宣治
Original assignee: Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 1988-12-29
Filing date: 1988-12-29
Publication date: 1990-07-13

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は医薬として有用な新規モルホリン誘導体および
その酸付加塩に関する。

〔従来技術］置換フェノキシメチルモルホリン誘導体は低酸素状態に
よる脳障害に対する防護作用や記憶力増強作用等を有す
ることが知られている。しかしながらこれらの誘導体の
創製および薬理学的研究はまだ十分とは言い難いのが実
情である。

〔発明が解決しようとする問題点］本発明の目的は極めて優れた薬理活性、即ちＫＣＮ誘発
昏睡に対する抑制作用、抗低酸素作用、学習障害改善作
用、脳波賦活作用、記憶力増強作用等の脳機能改善作用
、過酸化脂質生成抑制作用、血小板凝集抑制作用等の擾
れた作用を有し、かつ低毒性の新規モルホリン誘導体お
よびその酸付加塩を堤供することである。

（問題点を解決する為の手段）本発明の対象である新規モルホリン誘導体およびその酸
付加塩は一般式％式％（式中、Ｒ１およびＲ１は同一または異なって水素、低
級アルキル、アルケニル、アラルキル、アルコキシカル
ボニルまたはアシルを意味する）で示され、インドリン
骨格がさらに置換基を有していてもよいモルホリン誘導
体〔以下、モルホリン誘導体（１）という〕およびその
酸付加塩である。

本明細書において、各基は各々以下の意味を有する。

低級アルキルは鎖状（直鎖状または分枝鎮状のいずれで
もよい）、環状のいずれでもよく、具体的にはメチル、
エチル、ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル
、１ｓｏ−ブチル等の炭素数１〜４の鎖状アルキル、シ
クロプロピル、シクロプロピルメチル等の炭素数３〜４
の環状アルキルまたは環状アルキル置換−鎖状アルキル
が好ましい。

アルケニルとしてはアリル、ビニル、ｉｓ。

プロペニル、ブテニル等の炭素数１〜４のものが挙げら
れる。

アラルキルとしては、具体的にはベンジル、ｐ−メトキ
シベンジルが挙げられる。

アルコキシカルボニルのアルコキシとしてはメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、１ｓｏ−プロポキシ、ブトキシ
、ＬｅｒＬ−ブトキシ等の炭素数１〜４のアルコキシが
好ましい。

アシルとしては脂肪族アシル、芳香族アシルの何れでも
よい。アシルの好適な具体例としては、例えばホルミル
、アセチル、プロピオニル、ブチリル等の炭素数１〜４
の脂肪族アシル（特に、アルカノイル）、ベンゾイル、
フェニルアセチル、シンナモイル等の炭素数７〜ＩＯの
芳香族アシルが例示される。

ハロゲンとしては塩素、臭素、フッ素が例示される。

アルコキシとしてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ等
の炭素数１〜４の飽和アルコキシおよびアリルオキシ等
の炭素数２〜５の不飽和アルコキシが挙げられる。

本発明のモルホリン誘導体（＋）およびその酸付加塩は
一般式（１）において、そのインドリン骨格がさらに置
換基を有していてもよい化合物をも包含するものである
が、当該置換基としては、例えばハロゲン、低級アルキ
ル、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ等が例示され、当
該置換基を存する場合にはインドリン骨格に対して１〜
３個、特に１個置換されていることが好ましい、なお、
以下の記載において、−服代（ＩＩ）、（ＩＶ）、（■
）、（■）、（Ｘ）、（ＸＩ）等のようにその式中にイ
ンドリン骨格を有するものは、いずれもそのインドリン
骨格が上記の如き置換基を有していてもよい。

また、本発明のモルホリン誘導体（Ｎおよびその酸付加
塩は、−服代（１）中のモルホリン骨格の２位の不斉炭
素に関して光学異性体が存在するが、当該各光学活性体
も本発明に包含される。

本発明のモルホリン誘導体（１）およびその酸付加塩は
極めて強い薬理活性を有するものである。

特に、−服代（１）中、Ｒ１およびＲｔが同一または異
なって、水素、低級アルキルまたはアルコキシカルボニ
ルであり、インドリン骨格が無置換であるか、またはハ
ロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換された
モルホリン誘導体（１）およびその酸付加塩はより顕著
な活性を有するので、特に好ましい化合物である。

本発明モルホリン誘導体（ｒ）およびその酸付加塩とし
ては、たとえば以下のような化合物が挙げられる。

・２−（（４−インドリニル）オキシメチル１モルホリ
ン・４−アセチル−２−（（４−インドリニル）オキシメ
チル１モルホリン・２−（（１−エチルインドリン−４−イル）オキシメ
チル１モルホリン・４−アセチル−２−（（１−エチルインドリン−４−
イル）オキシメチル３モルホリン・２−（（１−プロピ
ルインドリン−４−イル）オキシメチル３モルホリン・２−（（１−メチルインドリン−４−イル）オキシメ
チル３モルホリン・４−メチル−２−（（１−エチルインドリン−４−イ
ル）オキシメチル１モルホリン・２−（（１−アセチルインドリン−４−イル）オキシ
メチル３モルホリン・２−（（１−アリルインドリン−４−イル）オキシメ
チル３モルホリン・２−（（１−イソプロピルインドリン−４−イル）オ
キシメチル１モルホリン・２−（（１−ベンジルインドリン−４−イル）オキシ
メチル１モルホリン・２−［（１−エトキシカルボニルインドリン−４−イ
ル）オキシメチル１モルホリン・４−ベンジル−２−（（１−エチルインドリン−４−
イル）オキシメチル３モルホリン・４−ベンジル−２−
（（４−インドリニル）オキシメチル１モルホリン・２−（’（１−エチル−５−メトキシインドリン−４
−イル）オキシメチル３モルホリン・２−　（（＋−エ
チル−５−フルオロインドリン−４−イル）オキシメチ
ル３モルホリン・２−（（１−エチルインドリン−５−
イル）オキシメチル１モルホリン・２−（（１−エチルインドリン−７−イル）オキシメ
チル３モルホリン・２−（（１−エチル−５−メトキシ−７−イル）オキ
シメチル３モルホリン・、２−（（１−エチル−５−フルオロ−７−イル）オ
キシメチル３モルホリン・２−（（１−エチル−５−ヒドロキシ−４−イル）オ
キシメチル３モルホリン・２−（（１−エチル−５−メチル−４−イル）オキシ
メチル１モルホリンおよびこれらの酸付加塩。

本発明のモルホリン誘導体（１）およびその酸付加塩は
、たとえば次の方法により製造される。

方法ｌ一般式（式中、Ｒ１は前記と同意義）で表わされる化合物（ＩＩ）と−触式％式％（［［）（式中、Ｚはアルコールと反応性の基を示し、Ｒ１は前
記と同意義）で表わされる化合物（１）とを、好ましくは塩基の存在
下に反応させる方法。

Ｚに関してアルコールと反応性の店とはハロゲン、アル
カンスルホニルオキシ、アレンスルホニルオキシであり
、具体的にはヒドロキシスルホニルオキシ、エタンスル
ホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、Ｐ−）ルエン
スルホニルオキシが挙げられる。

塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルア
ミン等が挙げられる。

当該反応は適当な溶媒の存在下に好適に進行する。溶媒
は本反応を阻害しないものであればよく、例えばメタノ
ール、エタノール、プロパツール、インブタノール、エ
チレングリコール等のアルカノール類、エチルエーテル
、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコー
ルモノメチルエーテル等のエーテル類、水、ピリジン、
Ｎ、　Ｎジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等が
挙げられる。

反応温度は通常−１Ｏ〜１５０°Ｃ程度、好ましくは０
−１２０°Ｃ程度である０反応時間は反応が完結するま
で、通常０．５〜１５時間である。

原料化合物である化合物（ＩＩ）は、例えば次のように
して製造できる。

−服代（式中、Ｒ１は前記と同意義）で表わされる化合物（ＩＶ）と式で表わされる化合物とを水酸化ナトリウム、水酸化カル
シウム、炭酸ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン
等の塩基の存在下で反応させる方法。

当該反応は適当な溶媒の存在下に好適に進行する。溶媒
は本反応を阻害しないものであればよく、例えばメタノ
ール、エタノール、プロパツール、イソプロパツール、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水等
が挙げられる０反応温度は通常−１０−１５０’Ｃ程度
、好ましくはＯ〜１００　’Ｃ程度である。

方法２化合物（ＴＶ）と−服代〔式中、Ｘはハロゲン原子または−ＯＳ　Ｏ，ｒ？’（
式中、Ｒ１はアリール基または低級アルキルを意味する
）を意味し、Ｒ２は前記と同意義）〕で表わされる化合
物（Ｖ）とを水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、炭
酸ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン、水素化ナ
トリウム等の塩基の存在下で反応させる方法。

当該反応は適当な溶媒の存在下に好適に進行する。溶媒
は本反応を阻害しないものであればよく、例えばメタノ
ール、エタノール、プロパツール、イソプロパツール、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水等
が挙げられる０反応温度は通常−１０〜１５０°Ｃ程度
、好ましくはＯ〜１００°Ｃ程度である。

原料化合物（Ｖ）は公知であるか、あるいは公知の方法
〔たとえばＬｏｆＬｕ３．　Ｆ、　５ｙｎｔｈ、　Ｃｏ
ｓｍｕｎ。

１９８０、１０（１）、　５９−７３　（Ｅｎｇ、））
に準じて製造できる。

方法３方法ｌまたは２に準じて一般式（式中、Ｒ１は前記と同意義）で表わされる化合物（Ｖｌ）から製造した一般式（式中
、Ｒ１およびＲ意は前記と同意義）で表わされる化合物
（■）を適当な還元剤を用いて還元する方法。

好ましい還元剤としてはピリジン中、水素化ホウ素ナト
リウムと塩化アルミニウム、酢酸中水素化ホウ素ナトリ
ウム、酢酸中シアン化水素化ホウ素ナトリウム、トリフ
ルオロ酢酸中ジポラン、塩酸エタノール中ピリジンーボ
ラン等が例示され、またギ酸中パラジウムー炭素を用い
た水素添加等の還元方法が例示される。

方法４方法ｌ、２あるいは３に準じて、−服代／（Ｒ’はホルミル、ベンジル、アセチル、ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル等の一般的にア
ミンの保護基となりうる基を意味し、Ｚは前記と同意義
）で表わされる化合物（■）、−服代（式中、ＸおよびＲ４は前記と同意義）で表わされる化
合物（■）、または−服代（式中、Ｒ１およびＲ４は前
記と同意義）で表わされる化合物（Ｘ）から製造された
一般式（式中、Ｒ１およびＲ４は前記と同意義）で表わ
される化合物（ｘｉ）を適当な条件下で脱保護し、次い
でＮ−アルキル化、Ｎ−アシル化等により製造する方法
。

脱保護は濃塩酸、塩酸エタノール、トリフルオロ酢酸、
ギ酸等の酸性条件下、またアルコール中あるいは水中で
水酸化ナトリウム、水酸化カリウ°ム等を用いたアルカ
リ条件下で実施できる。

Ｎ−アルキル化はアルキルハライド等を用い、アセトン
、アルコール類、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド等の溶媒中で０〜１１０°Ｃの温度範囲
で実施できる。また、炭酸カリウム、ピリジン、トリエ
チルアミン等の塩基を用いることもできる。

Ｎ−アシル化はアシルハライド等を用い、ピリジン、ア
セトン、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド等の溶媒中でＯ〜１１０”Ｃの温度範囲で実施で
きる。また炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン
等の塩基を用いることもできる。

モルホリン誘導体（１）の酸付加塩は自体公知の手段に
よって製造することができ、当該酸付加塩は自体公知の
手段によって遊離のモルホリン誘導体（１）とすること
ができる。

本発明のモルホリン誘導体（夏）の酸付加塩としては薬
理的に許容され、毒性の少ないものであれば特に制限は
なく、例えば無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩
、リン酸塩、硫酸塩）、を機酸塩（例えば、酢酸塩、コ
ハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、
酒石酸塩、メタンスルホン酸塩）等が挙げられる。

か（して得られたモルホリン誘導体（１）およびその酸
付加塩は自体公知の分Ｍ着製手段、例えば濃縮、抽出、
クロマトグラフィ、再沈澱、再結晶等の手段を用いるこ
とによって任意の純度のものとして採取することができ
る。

〔作用・効果〕

本発明のモルホリン誘導体（１）およびその酸付加塩は
ＫＣＮ誘発昏睡に対して抑制作用が強く、また脳内過酸
化脂質生成抑制作用及び血小板凝集抑制作用等を有する
。また低酸素状態による脳障害に対する防護作用を有す
る。

従って、本発明のモルホリン誘導体（１）およびその酸
付加塩は記憶力増強作用をはじめとする脳機能改善作用
、脳梗塞、脳出血または脳静脈血栓等による後遺症の改
善作用を有し、しかも低毒性である。よって本発明のモ
ルホリン誘導体（［）およびその酸付加塩はヒト、ウマ
、イヌ、ネコ、マウス、ラット等の哺乳動物等に対する
脳機能障害等の治療薬、予防薬等として有用である。

本発明のモルホリン誘導体（１）およびその酸付加塩は
公知の方法で通常の配合剤と共に、例えば錠剤、糖衣剤
、カプセル剤、顆粒剤、散剤、坐剤または注射剤等の形
態に製剤化されて、経口的または非経口的に投与できる
。投与量は、疾患の種類、症状、体重、年令、性別等に
よって変わりうるちのであり、例えば脳梗塞後遺症、脳
出血後後−遺症、脳動脈硬化症に伴う意欲低下、情緒障
害、言語障害の治療に対しては成人１日あたり通常１〜
５００１１ｇである。

以下にモルホリン誘導体（１）およびその酸付加塩の有
効性を示す薬理試験の結果を示す。

〔実験例・実施例〕

実験例Ｉ　　ＫＣＮ誘発昏睡に対する作用１群１０匹の
５ｉ！！Ｉ令雄性マウスを使用した。被験化合物（実施
例番号で示す）を蒸留水に溶解し、１０■／ｋｇおよび
（３０■／ｋｇの投与量でマウスに経口投与した。被験
化合物投与後３０分に非致死量のＫＣＮ　（１，８１１
＋ｇ／ｋｇまたは１．９■／ｋｇ）を尾静脈に静注し゛
、正向反射回復までの時間（昏睡時間、秒）を測定した
。なお、対照群として蒸留水のみを投与した群を設けた
。

測定結果を、それぞれ表１および表２に示した。

〔以下余白〕

実験例２　ラット脳過酸化脂質生成抑制作用（試験方法
）体重的３００ｇのｊｃｌ−５Ｄ系ラツト雄性ラツトにベ
ントパルビタールナトリウム１００■／　ｋｇ　＋　０
腔内投与し、麻酔上放血致死させ、大脳を摘出した。こ
れを氷冷した生理食塩水で洗い、かるく水分をぬぐって
秤量し、重量の５倍量の５０ｍＭリン酸−生理食塩水緩
衝液（ｐＨ７，４）を加え、水冷下に超分散機にてホモ
ジネートし、４°Ｃにて１３００．１０分間遠心した。

この上清を先の緩衝液で５倍希釈し、これを測定用のホ
モジネート液とした。

被験化合物を１／１００容量加えたホモジネート液を３
７°Ｃで３０分間インキュベートし、生成する過酸化脂
質量をＭＤＡ　（マロンジアルデヒド）産生量として測
定した。なお、ＭＤＡの定量は、Ｓｓ＋ｉｔｈ　らの変
法により行い、ＴＢＡ　（チオバルビッール酸）反応生
成物の５３２ｎｍにおける吸光度を測定した。

測定結果は表３に示した通りである。

〔余白〕

表３被検化合物１０−” １０−’Ｍ実施例１の化合物９．７７　　９．３２　　７．７０（１００）　　（９５，４）　　（７８，８）０．３８（３，９）実施例８の化合物９．７８　　９．３０　　８．８３（１００）　　（９５，１）　　（９０，３）５．１３（５２，５）実施例１１の化合物９．９８　　９．６８　　９．７８　　９．４７（１０
０）　　（９７，０）　　（９８，０）　　　（９４，
９）実施例１６の化合物９．５８　　９．４５　　５．７０　　０゜０３（１０
０）　　（９８，６）　　（５９，５）　　　（０，３
）実施例１２−（（１−エチルインドリン−４−イル）オキシメチ
ル１モルホリン・マレイン酸塩の合成水４．５−および
水酸化ナトリウム３．６ｇを溶解した後、硫酸水素２−
アミノエチル１２．７　ｇを加え２５℃で１時間攪拌す
る。この溶液に１−（（１−ニチルインドリンー４−イ
ル）オキシ〕−２゜３−エポキシプロパン９．１４　ｇ
をエタノール４０−に溶かした溶液を加え２５°Ｃで２
日間攪拌する。

この反応液に水酸化ナトリウム６．３ｇを水４ｄに溶解
した液を加え１．５時間還流する。冷後、酢酸エチルと
水を加え、有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥する
。減圧下に溶媒を留去し、残香をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール
（５１））で精製すると油状物の２−（（１−エチルイ
ンドリン−４−イル）オキシメチル１モルホリン１．９
ｇが得られる。この油状物を９９，５％エタノール２６
ｄに溶解しマレイン酸０．８３　ｇを加え熱時溶解する
。

析出した結晶を９９．５％エタノールより再結晶すると
融点１４２℃の標題化合物が得られる。得られた化合物
の物性は以下のとおりである。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、　ｃｍ　−’）　２８００〜２３
５０．１６６０〜１６２０’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ
−Ｄｉ、δ値）１．０８　（３Ｌ　　ｔ、　　Ｊ−７Ｈ
２，−ＣＩＩ通ｈ）実施例２４　　（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（（１
−エチルインドリン−４−イル）オキシメチル１モルホ
リンの合成 ■−エチルー４−ヒドロキシインドリン１０ｇをジメチ
ルホルムアミド１００ｊｄに溶解し、２５°ＣにてＫ　
ＯＨ３，８ｇを加え１時間攪拌する０次いで（４−（Ｌ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−イルコ
メチル　ｐ−トルエンスルホネート２５ｇを加え７５℃
で１時間攪拌する。酢酸エチルと水を加えて抽出し、酢
酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下
、留去した後残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー法〔展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（３：１
））で　精製すると油状物１４．９　ｇが得られる。得
られた化合物の物性は以下のとおりである。

Ｊ　Ｒ（Ｎｅａｔ、　ｃ−弓）　１７００．１６１０’
　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩｓ、δ値）１、１５　（３８
，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　Ｃｌ１ｇすし）１．４８　（９
８，ｓ、　−Ｃ（ＣＩ、）＋）３、１０　（２Ｈ，ｑ、
Ｊ＝７１１ｚ、　＞Ｎ−臘ＣＩｈ）２、（ｉｏ〜４．３
０　（１３Ｈ，ｍ、　　インドリン、モルホリン、２−
（（１−プロピルインドリン−４−イル）オキシメチル
）モルホリン・マレイン酸塩の合成４　　（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−２−（（１１０ピルインドリン
−４−イル）オキシメチル〕モルホリン１．９ｇを９９
．５％エタノールに溶解し、５°Ｃにてｌ０Ｎ−ＨＣ／
！エタノール溶液１５ｊｄを加える。２５℃で１時間攪
拌後エタノールを留去しクロロホルムおよび２Ｎ−Ｎａ
ＯＨ１００ｍを加え、有機層を水洗する。硫酸ナトリウ
ムで乾燥後クロロホルムを留去し、得られた油状物を９
９．５％エタノールに溶解し、マレイン酸５８０■を加
える。析出した結晶を９９．５％エタノールに溶解し、
マレイン酸５８０■を加える。析出した結晶を９９．５
％エタノールで再結すると、融点１３６°Ｃの標題化合
物１．３１ｇが得られる。得られた化合物の物性は以下
のとおりである。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、　ａｍ　−’）　２７５０〜２４
００．１６８０〜１６２０１　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳ
Ｏ−Ｄ＆、　　６　（ａ）０．９２　（３１１，ｔ、　
Ｊ＝６Ｈｚ、　−ＣＩｌｘＣＨｇ山）８ＣＣ（ｈ− ７，０〜１２．０　　（３Ｈ，ｂｒ、　　＞ＮＨ，−Ｃ
ＯｔＨ）実施例４４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）　−２−（（４
−インドリニル）オキシメチル）モルホリンの合成４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（（１−
アセチルインドリン−４−イル）オキシメチル１モルホ
リン１．５１　ｇを９９．５％エタノール２８ｄに溶解
し、水７Ｉ１１に溶解したＫＯＨ４，４ｇを加え５時間
還流する。６後酢酸エチルと水を加え、分離した有機層
を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下に溶媒を
留去し、残金をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔
展開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１１））で精製
すると油状物の標題化合物１．３１ｇが得られる。得ら
れた化合物の物性は以下のとおりである。

［Ｒ（ＣＨＣＩｓ、　ｃａ＋　−’＞　３４００．１６
９０．１６１０’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩｓ、δ値）
１．４８　　（９Ｈ，ｓ、−Ｃ（ＣＨｚ）ｓ）２．６０
〜４．２０　（１３１１，ｍ、　　インドリン、モルホ
リン。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ、　　ｃｒａ　−’）　　１７００．
　１６１０’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩｓ、　　δイぼ
Ｉ）１．４８　　（９Ｈ，ｓ、　　−Ｃ（ＣＩｌ＋）ｐ
）２．６０〜４．３０　（１５Ｈ，ｓ、　　インドリン
、モルホリン。

４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（（１−
アリルインドリン−４−イル）オキシメチル１モルホリ
ンの合成４−　（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［（４
−インドリニル）オキシメチル１モルホリン８１５■を
メタノール５ｄに溶解し、炭酸カリウム６８７■および
アリルブロマイド４４２１ｇを加え２５℃で５時間撹拌
する。反応液にＣＩ（Ｃｌ　ｓおよび水を加え、分離し
た有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下
に溶媒を留去し、残金をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー〔展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（３：１
））で精製すると油状物４５０■が得られる。得られた
化合物の物性は以下のとおりである。

２−（（４−インドリニル）オキシメチル１モルホリン
・２塩酸塩の合成４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）　−２−（（４
−インドリニル）オキシメチル１モルホリン１．３５ｇ
を９９．５％エタノール８−に溶解し、５°Ｃにて１Ｏ
Ｎ−ＨＣ／！・エタノール溶液１２ｄを加え２５”Ｃ１
時間攪拌する。析出した結晶を９９．５％エタノールで
再結晶すると、融点２３７°Ｃの標題化合物７５０■が
得られる。得られた化合物の物性は以下のとおりである
。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、　ｃｙＩ−’）　２８００〜２０
００．１５９０’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−Ｄ、、
δ値）２．６０〜４．５０　（１３Ｌ　ｓ、　モルホリ
ン、インドリン。

−０ｑ１べ對）６．８０〜７．５０　（３Ｈ，鋼、　フェニル）９．８
０　（４Ｈ，ｂｒ、　＞ＮＨ，ＨＣＩ）実施例７４−メチル−２〔（１−エチルインドリン−４−イル）
オキシメチル３モルホリン・マレイン酸塩の合成２（（１−エチルインドリン−４−イル）オキシメチル
３モルホリン６８０ｍｇをアセトン１３ｍに溶解し、炭
酸カリウム５３７ｇおよびヨウ化メチル４８０■を加え
、２５°Ｃで３時間撹拌する。

沈澱物を濾別し濾液を濃縮、得られた油状物４５０■を
９９．５％エタノール５ｄに溶解し、マレイン酸１８０
１１ｇを加える。加熱して溶解した後、イソプロピルエ
ーテル５ｄを加え放置、析出した結晶をエタノール−イ
ソプロピルエーテルで再結すると融点１０６°Ｃの標題
化合物４３０１１ｇが得られる。

得られた化合物の物性は以下のとおりである。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、　　ｃ＋ｓ　−’）　　３４５０
．　２５００〜２０００．　１６９０Ｈ−ＮＭＲ（口Ｍ
ＳＯ−Ｄｉ、　　δイル）１．０８　（３Ｈ，Ｌ、　　
Ｊ＝７Ｈｚ、　　−ＣＨｔＱｈ）４−アセチル−２−（
（１−エチルインドリン−４−イル）オキシメチル）モ
ルホリン・塩酸塩の合成２−（（１−エチルインドリン−４−イル）オキシメチ
ル３モルホリン７６０ｍｇをピリジン１〇−に溶解し、
無水酢酸１．０−を加え２５°Ｃにて１時間攪拌する。

溶媒を減圧下、留去後、酢酸エチルを加え、飽和重曹水
および飽和食塩水で洗浄する。

硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、得られた残香を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：酢酸
エチル〕で精製すると油状物６６０■が得られる。この
油状物をエタノール２Ｉｄに溶かしｌ０Ｎ−Ｈ（ｌエタ
ノール溶液０．１２を加えた後、ジエチルエーテル２ｍ
を加え放置する。析出した結晶をエタノール−エーテル
より再結晶すると融点１６８℃の標題化合物が得られる
。得られた化合物の物性は以下のとおりである。

ｌ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、　ｃｍ　−’）　２６００〜１９
００．１６５０’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−Ｄ＆、δ
値）１．２１　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　−ＣＨ２
山）２．０２　（３）Ｉ、　ｓ、　−ＣＯＣＨ３）３．
３５　（２Ｈ１ｑ、Ｊ・７Ｈｚ、　＞Ｎ−，１ｊｊｌｃ
Ｉｈ）２．７０〜４．６０　（１３Ｈ，ｍ、　　インド
リン、モルホリン。

ＯＣＨ！−）６．６５〜７．４５　（３Ｌ　ｅｘ、　　フェニル）８
．７０　（ＩＩＩ　　ｂｒ、　ＨＣＩ）実施例９２−（（１−エチルインドリン−４−イル）オキシメチ
ル３モルホリンの合成４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（（１−
エチルインドール−４−イル）オキシメチル３モルホリ
ン５００■をピリジン１２ｄに溶かし、水素化ホウ素ナ
トリウム３００■を加え一５°Ｃにて塩化アルミラム６
４０■を加える。５°Ｃで３時間、２５°Ｃで１２時間
撹拌した後、反応液に氷水１００Ｉｄを性別しベンゼン
で抽出する。飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾
燥、溶媒を留去し、残香に６Ｎ−塩酸１５ｄを加え２５
°Ｃで１２時間、５０°Ｃで０．５時間撹拌する０反応
液に２Ｎ水酸化ナトリウムを加えてアルカリ性にし、ク
ロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。ｆＪ媒を留去し、得られた油状物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：クロロホ
ルム−メタノール（５：１））で精製すると油状物の標
題化合物３５０ｍｇが得られる。得られた化合物の物性
は以下のとおりである。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ、　ｃｍ　−’）　３３２０．１６１
５’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｈ、δ値）１．１６　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ、　　−ＣＨ＊山
）上記実施例１〜９と同様にして以下の化合物を製造す
る。

・２−（（１−エチル−５−メトキシインドリン−４−
イル）オキシメチル１モルホリン・２−（（１−エチル
−５−フルオロインドリン−４−イル）オキシメチル３
モルホリン・２−（（１−エチルインドリン−５−イル
）オキシメチル３モルホリン・２−（（１−エチルインドリン−７−イル）オキシメ
チル３モルホリン・２−（（１−エチル−５−メトキシ−７−イル）オキ
シメチル３モルホリン・２−（（１−エチル−５−フルオロ−７−イル）オキ
シメチル１モルホリン・・２−（（１−エチル−５−ヒドロキシ−４−イル）
オキシメチル３モルホリン・２−［（１−エチル−５−メチル−４−イル）オキシ
メチル１モルホリン・４−エトキシカルボニル−２−（（５−インドリニル
）オキシメチル３モルホリン・４−メチル−２−（（５−インドリニル）オキシメチ
ル３モルホリン当該化合物の物性および構造は下記の表４〜６に示した
通りである。

〔以下余白〕

製剤例１実施例１の化合物　　　　　　　　２０ＩＩ１ｇ乳糖　
　　　　　　　　　　　　　　７０■デンプン　　　　
　　　　　　　　　２５■タルク　　　　　　　　　　
　　　　　４Ｉ１ｇステアリン酸マグネシウム　　　　
　１１１Ｉｇ以上の成分を混合し、顆粒化した後、常法
により打錠して１錠１２０ｍｇの錠剤を特徴する特許出
願人　京都薬品工業株式会社

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または異なって水素
、低級アルキル、アルケニル、アラルキル、アルコキシ
カルボニルまたはアシルを意味する）で示され、インド
リン骨格がさらに置換基を有していてもよいモルホリン
誘導体またはその酸付加塩。