PT96361B - Processo para a preparacao de derivados de piridazinaminas e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

DESCRICÃO

Antecedentes da invenção

O pedido de patente europeia ns 0156433 e o pedido de patente ns. 0320032 descrevem piridazinaminas activas antivíricas. Encontram-se descritos outros agentes antivíricos na patente norte-americana ns. 44514476 e no pedido de patente europeia ns. 0137242 e no pedido de patente europeia ns. 0207453.

Os compostos da presente invenção diferem dos referidos compostos de piridazinamina pelo facto de conterem um radical fenoxi gue é substituido com um anel

oxadiazolilo, tiazolilo, 1,3-oxazol-4-ilo, ou isoxazolilo e particularmente pelo facto de possuirem propriedades antipicornavíricas favoráveis.

Descrição da invenção

A presente invenção refere-se a novas piridazinaminas de fórmula

aos seus sais por adição de ácido e às suas formas estereoquimicamente isoméricas, em que um ou dois átomos de carbono s^(ca2'n\ dos grupos CH₂ do radical —N X— <^CH2>n podem ser substituidos com grupos alquilo (C₁-C₄), alquilo (C-^-C^-oxi ou dois átomos de carbono dos grupos CH₂ do refe rido radical podem ser ligados em ponte com um radical alcano (C₂ ^_C₄)-di-ilo.

X representa um grupo CH ou um átomo de azoto; men representam individual e independentemente os inteiros 1, 2, 3, ou 4, sendo a soma de m e n 3, ou 5;

•j

R representa hidrogénio, alquilo (C₁-C₄), halo, hidroxi, trifluoro-metilo,ciano, alquil (C₁-C₄)-oxi, alquil (C₁-C₄)-tio, alquil (C₁-C₄)-sulfi2 nilo, alquil (C₁-C₄)sulfonilo, alquil (C₁-C₄) oxi-carbonilo, alquil (C^-C₄)carbonilo ou arilo;

R e R representam individual e independentemente hidrogénio·ou alquilo (C₁~C₄);

Alq representa um grupo alcano (C₁~C₄)di-ilo;

R⁴ e R⁵ representam individual e independentemente hidrogénio, alquilo (C-j.-^) ou halo; e Het representa um grupo de fórmula \/°M jfebK .. R⁷(c5^...-—-. 0 (d), \x

R⁷(g1 K s?

\x

R <i), R s (h), em que

R⁶ representa hidrogénio, alquilo (C3-Cg); arilo, aril-alquilo (C1~C4), alquil (C^-C4)-oxi-alquilo (^Cl-C4) , ciclo-alquil (C₃-Cg) -alquilo (C.^—C₄) , trifluoro-metilo ou amino;

cada radical R representa independentemente hidrogénio, alquilo (C^-Cg) ciclo-alquilo (C₃~Cg), arilo, aril-alquilo (C₁-C₄), alquil (C₁-C₄)-oxi-alquilo (C₁-C₄), ciclo-alquil (C₃-Cg)-alquilo (Ci“C₄), ou trifluoro-metilo; e

Cada radical arilo representa independentemente um grupo fenilo ou fenilo substituído com um ou dois substituintes seleccionados individual e in dependentemente entre grupos halo, alquilo (Cj^3

-C₄) , trifluoro-metilo, alquil (C^-C^J-oxi ou hi droxi.

Tal como utilizado nas definições anteriores o termo halo representa genericamente átomos de fluor, cloro, bromo e iodo; o termo alquilo (C^-C₄) signifi ca radicais hidrocarbonetos saturados de cadeia linear e ramificada possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, tais como, por exemplo, os radicais metilo, etilo, propilo, 1-metil-eti lo, butilo, 1,1-dimetil-etilo, e semelhantes; o termo alqui lo (Cj^-Cg) representa grupos alquilo (C₁~C₄) tal como definidos antes e os seus homólogos superiores que possuem 5 ou 6 átomos de carbono; o termo ciclo alquilo (Cg-Cg) repre senta grupos ciclo-propilo, ciclo-butilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo; 0 termo alcano (C-^-C^di-ilo representa radicais hidrocarbonetos bivalentes de cadeia linear e ramificada que possuam entre um e quatro átomos de carbono tais como, por exemplo, os radicais metileno, 1,2-etano-di-ilo, 1,3-propano-di-ilo,1,4-butano-di-ilo e seus isómeros ramificados. Faz-se observar que nos radicais (d) , (e),(g) e (h) , cada grupo R⁷ pode ser igual ou diferente. Os exemplos tíz Wm picos do radical —N X— são:

/—\

N N — v_?

tfLquiloíCy-Cq) , O-alquilo(Cj-C₄) ^Γ\ Ά A

N \— — h \ __N /

Os sais por adição de ãcido farmaceuticamente aceitáveis anteriormente referidos englobam os sais de adição de ácido não tóxicos e terapeuticamente activos que é possível preparar com os compostos de fórmula geral (I) com ãcidos adequados tais como ãcidos inorgânicos, por exemplo, os ácidos clorídrico, bromídico, e semelhantes o ácido sulfúrico, o ácido nítrico, o ácido fosfórico e semelhantes; ou utilizando ácidos orgânicos tais como, por exemplo, os ácidos acético, hidroxi-acético, propanóico, 2-hidroxi-propanóico, 2-oxopropanóico, etanodióico, propanodióico, butanodióico, (Z)-2-butanodióico, (E)-2-butanodióico, 2-hidroxi-butanodióico, 2,3-di-hidroxi-butanodióico, 2-hidroxi-1,2,3-propano-tricarboxílico, metano-sulfónico, etano-sulfónico, benzeno-sulfónico, 4-metil-benzeno-sulfónico, ciclo-hexano -sulfâmico, 2-hidroxi-benzóico, 4-amino-2-hidroxi-benzóico e semelhantes. Inversamente, é possível converter a forma de sal numa forma de base por tratamentos com um composto alcalino. 0 termo sal por adição de ácido engloba os hidratos e as formas por adição de solvente que é possível preparar com os compostos da fórmula geral (I) . Como exemplos dessas formas refere-se os hidratos, alcoolatos e semelhantes.

Os compostos de fórmula geral (I) podem possuir átomos de carbono assimétricos na sua estrutura. A configuração absoluta desses centros pode ser indicada pelos descritores esterioquímicos cis e trans. Salvo quando especificado de outro modo, a designação química dos compostos engloba a mistura de todas as formas isoméricas esterioquimicamente possíveis, contendo essas misturas todas os diastereómeros e enantiómeros de estrutura molecular básica. Obviamente, considera-se as formas estereoquimicamente isoméricas e também as suas misturas englobadas no âmbito da presente invenção.

Os compostos de fórmula geral (I) podem conter na sua estrutura um sistema tautomérico ceto-enol e consequentemente esses compostos na sua forma ceto e também na sua forma enol. Naturalmente, essas formas tau5 toméricas dos compostos da fórmula geral (I) consideram-se englobados no âmbito da presente invenção.

Os compostos de fórmula geral (I) são aqueles em que m representa o inteiro 1, 2 ou 3 e n representa o inteiro 1 ou 2 sendo a soma de m e n 3, 4 ou 5; e/ou o radical R¹ representa hidrogénio, alquilo (0^—04) ou halo; e/ou R² e R³ representam ambos hidrogénio; e/ou R⁵ e R⁴ representam individual e independentemente hidrogénio ou halo.

Os compostos mais particulares são os compostos particulares em que X representa o átomo de azo to; e/ou nos radicais (a), (b), (c) e (f) os grupos R⁶ ou R⁷ representam alquilo (0^-04), trifluoro-metilo, fenilo, ciclo-alquilo (C₃-C₆) ou amino ou nos radicais (d), (e), (g) e (h),um dos grupos R representa alquilo ((^-04) ao passo que o outro grupo R⁷ representa hidrogénio ou alquilo (¢^-04).

Outros compostos mais particulares são os compostos particulares em que o símbolo X representa o grupo CH; e/ou nos radicais (a), (b), (c) e (f) o grupo < 7

R e R representam alquilo (^ci”^c4) , trif luoro-metilo, fenilo, ciclo-alquilo (C₃-C_g) ou amino ou nos radicais (d) , (e), (g) e (h),um dos grupos R⁷ representa hidrogénio ou alquilo (^-04).

Os compostos interessantes são os compostos mais particulares em que o símbolo X representa o átomo de azoto; e/ou o símbolo Alq representa um grupo metano-di-ilo, etano-di-ilo ou propano-di-ilo; e/ou o radical R¹ representa metilo, cloro ou bromo; e/ou m e n representam o inteiro 2; e/ou os radicais R⁴ e R⁵ representam ambos hidrogénio e o símbolo Het representa o radical de fórmula (b) ou (c) em R⁶ e R⁷ representa o grupo etilo.

Outros compostos interessantes são os compostos mais particulares em que o símbolo X representa o grupo CH; e/ou o símbolo Alq representa um grupo metano-di-ilo, etano-di-ilo ou propano-di-ilo; e/ou R¹ representa metilo, cloro ou bromo; e/ou m representa o inteiro 1 ou 2 n representa o inteiro 2; e/ou R⁴ e R⁵ representam hidrogénio, ou cloro e nos radicais (a) , (b) , (c) e (f) os símbolos

s- 7

R e R representam etilo ou trifluoro-metilo e nos radicais (d) , (e) , (g) e (h) , um dos símbolos R representa o grupo etilo ao passo que o outro R representa o atomo de hidrogénio ou um grupo etilo.

Os compostos mais interessantes são os compostos interessantes em que o símbolo X representa o grupo CH; e/ou o símbolo R^ representa o grupo metilo, ou um átomo de cloro; e/ou men representam ambos o inteiro 2; e/ou os símbolos R⁴ e R⁵ representam o atomo de hidrogénio nos radicais (a), (b), (c) e (f) os símbolos R⁶ ou R⁷ representa o grupo etilo e nos radicais (d) , (e) , (g) e (h) , um dos grupos R' é etilo ao passo que o outro é o átomo de hidrogénio.

Os compostos preferidos são os compostos mais particulares em que o símbolo X representa o gru po CH; e/ou os grupos CH₂ do radical —N X—

Os compostos mais preferenciais são os compostos preferenciais em que o símbolo Alq representa o grupo etano-di-ilo; e/ou o símbolo Het representa o radical de formula (a) em que R' representa um grupo etilo; ou um radical de fórmula (b) em que R⁶ representa o grupo metilo, etilo ou butilo; ou um radical de fórmula (c) em que R⁷ representa o grupo metilo, etilo ou propilo.

Outros compostos mais preferenciais são os compostos preferenciais em que o símbolo Alq representa o grupo etano-di-ilo; e/ou o símbolo Het representa um radical de fórmula (d) em que um dos radicais R⁷ representa um grupo etilo ou propilo e o outro radical R⁷ representa o átomo de hidrogénio; ou um radical de fórmula (e) em que um dos radicais R⁷ representa o grupo etilo ao passo que o outro radical R representa o átomo de hidrogénio; sen do o radical de fórmula (d) particularmente preferido.

Outros compostos mais preferenciais são os compostos preferenciais em que o símbolo Alq representa o grupo etano-di-ilo; e/ou o símbolo Het representa um radical de formula (f) em que R representa o grupo etilo; ou um radical de fórmula (g) em que um dos radicais R⁷ representa o grupo metilo ou etilo ao passo que o outro radical R representa o atomo de hidrogénio ou um grupo meti» . . 7 lo; ou um radical de formula (h) em que um dos radicais R representa o grupo etilo ao passo que o outro radical R⁷ representa o átomo de hidrogénio.

Os compostos mais preferenciais de acordo com a presente invenção são seleccionados entre o gru po constituído por:

3- [4- [2 [4-(3-etil-l,2,4-oxadiazol-5-il) f enoxi-] -etilj. -1-piperidinil]-6-metil-piridazina,

3-[4-[2-[4-(5-etil-l,2,4-oxadiazol-3-il)f enoxi] -etilj. -1-piperidinil]-6-metil-piridazina,

3-metil-6-[4-[2-[4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)feno xi]-etil]-1-piperidinil]-piridazina,

3-[4-[2-[4-(2-etil-oxazolil)-fenoxi]-etil]-1-piperidinil]-6-metil-pirÍdazina, e seus sais por adição de ãcido farmaceuticamente aceitáveis.

Nos parágrafos que se seguem procede-se à descrição dos diversos processos para a preparação dos compostos de fórmula geral (I).

De um modo geral é possível preparar os compostos de fórmula geral (I)fazendo reagir a amina de fórmula (II) com uma piridazina de fórmula (III) recorrendo a processos de N-alquilação conhecidas na especialidade.

κι

R

N-alquilação * (I) (III) (II)

Conforme se disse antes e também nos esquemas de reacção que se seguem, o símbolo W representa um grupo removível reactivo adequado tal como, por exemplo, halo, isto é, átomos de fluor, cloro, bromo, iodo, ou em alguns casos o símbolo W também pode representar um grupo sulfoniloxi, isto é, um grupo 4-metil-benzeno-sulfoniloxi, benzeno-sulfoniloxi, 2-naftaleno-sulfoniloxi, metano -sulfoniloxi, trifluoro-metano-sulfoniloxi e grupos removíveis reactivos idênticos.

A reacção de N-alquilação pode ser efectuada convenientemente misturando reagentes, facultativamente num solvente inerte à reacção tal como por exemplo, a água, ou solvente aromático, por exemplo, o benzeno, o metil-benzeno, o dimetil-benzeno, o cloro-benzeno, o metoxi-benzeno e semelhantes; um alcanol (C^-Cg), por exemplo, o metanol, o etanol, 1-butanol e semelhantes , um ester, por exemplo, o acetsto de etilo, a -butiro-lactona e semelhantes; um eter, por exemplo o 1,1-oxi-bis-etano, o tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano e semelhantes, um solvente aprótico dipolar, por exemplo a N,N-dimetil-formamida. N,N-dimetil-acetamida, o dimetil-sulfóxido, a piridina, a 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(lH)-pirimidinona, a 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, a 1,1,3,3-tetrametil-ureia, a l-metil-2-pirrolidinona,o nitrobenzeno, o acetonitrilo e semelhantes; ou uma mistura desses solventes. Para a remoção do ácido

que se forma no decurso da reacção pode recorrer-se facultativamente à adição de uma base apropriada tal como, por exem pio, um carbonato, hidrogeno-carbonato, hidróxido, óxido, carboxilato, alcóxido, hidreto ou amida de um metal alcalino ou de um metal alcalino terroso, por exemplo, o carbonato de sódio, o hidrogeno-carbonato de sódio,carbonato de potássio, o hidróxido de sódio, o óxido de cálcio, o acetato de sódio, o metóxido de sódio, o hidreto de sódio, a amida de sódio e semelhantes; ou uma base orgânica tal como, por exemplo, uma amina terciária, por exemplo a N,N-dietil-etanamina, a N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanamina, a 4-etil-morfolina, o 1,4-diazabiciclo [2.2.2]octano,a piridina e semelhantes. Em, alguns casos pode ser adequado a adição de um sal iodeto, de preferência um iodeto de um metal alcalino, ou de um eter coroa, por exemplo, 1,4,7,10,13,16-hexa-oxa-ciclo-octadecano e semelhantes. A agitação e o recurso a temperaturas ligeiramente elevadas podem aumentar a velocidade de reacção; mais particularmente, a reacção pode ser efectuada à temperatura de refluxo da mistura de reacção. Adicionalmente pode ser vantajoso efectuar a referida reacção de N-alquilação sob uma atmosfera inerte tal como, por exemplo, uma atmosfera de argon ou de azoto isenta de oxigénio. Em alternativa, pode efectuar-se a referida reacção de Nalquilação aplicando condições de reacção de catálise de transferência de fase conhecidas na especialidade. Essas condições consistem em agitar os reagentes com uma base adequada e opcionalmente sob uma atmosfera inerte conforme definido antes, em presença de um catalizador de transferencia de fase adequada tal como, por exemplo, um haleto, hidróxido ou hidrogénio sulfato de tri-alquil-fenil-metil-amónio, de tetra-alquil-amónio, de tetra-alquil- fosfónio, de tetra-aril-fosfónio, e catalizadores idênticos. As temperaturas ligeiramente elevadas podem ser adequadas para a temperatura aumentar a velocidade de reacção.

Nesta e nas preparações seguintes os produtos de reacção podem ser isolados a partir da mistura de reacção e, se necessário, purificados depois recorrendo a metodologias geralmente conhecidas na especiali10 dade tais como por exemplo, a extracção, a destilação, a cristalização, a trituração e a cromatografia.

Também é possível preparar os compostos de fórmula geral (I) fazendo a alquilação de um fenol de fórmula geral (V) com um derivado de piridazinamina de fórmula geral (IV).

Alq-W +

A referida reacção de O-alquilação pode ser efectuada convenientemente misturando os reagentes, facultativamente num solvente inerte à reacção tal como, por exemplo, a água, ou um solvente aromático, por exemplo, o benzeno, o metil-benzeno, o dimetil-benzeno e semelhantes; um alcanol (C^-Cg) por exemplo, o metanol, o etanol e semelhantes; acetona, por exemplo, a 2-propanona, a 4-metil-2-pentanona, e semelhantes; um éster, por exemplo, o acetato de etilo, a -butiro-lactona e semelhantes; um éter por exem pio, o 1,Ι'-oxi-bis-etano, o tetra-hidrofurano o 1,4-dioxano e semelhantes; um solvente aprótico dipolar, por exemplo, a N,N-dimetil-formamida, a N,N-dimetil-acetamida, o dimetil-sulfóxido e semelhantes; ou uma mistura desses solventes. Para se remover o ácido que se forma no decurso da reacção pode recorrer-se facultativamente à adição de uma massa apropriada tal como, por exemplo, um carbonato, hidrogéno-carbonato, hidróxido, óxido, carboxilato, alcoxido, hidreto ou amida de um metal alcalino ou de um metal alcalino terroso, por exemplo, o carbonato de sódio, o hidrogéno-carbonato de sódio, o carbonato de potássio, o hidróxido de ¢¢3=

sódio, um óxido de cálcio, um acetato de sódio, o metóxido de sódio, o hidreto de sódio,a amida de sódio e semelhantes, ou utilizar uma base orgânica tal como, por exemplo, uma amina terciária, por exemplo, a N,N-dietil-etanamina, a N-etil-N-(1-metil-etil)-2-propanamina e semelhantes. Além disso, pode ser vantajoso converter primeiro o intermediário de fórmula geral V numa sua forma de sal adequada tal como, por exemplo, um sal de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso fazendo reagir um composto de fórmula geral (V) com uma base adequada conforme definido antes de utilizar depois essa forma de sal na reacção com um reagente de alquilação de fórmula geral (IV). A agitação e as temperaturas ligeiramente elevadas podem aumentar a velocidade de reacção; mais particularmente é possível efectuar a reacção à temperatura de refluxo da mistura de reacção. Adicionalmente pode ser vantajoso efectuar a referida reacção de alquilação sob atmosfera inerte tal como, por exemplo, uma atmosfera inerte tal como, por exemplo, uma atmosfera de argon ou de azoto isenta de oxigénio.

Em alternativa é possível efectuar a reacção de O-alquilação aplicando as condições conhecidas na especialidade para as reacções catalis e de transferência de base conforme anteriormente descrito.

Em alternativa é possível preparar os compostos de fórmula geral (V) fazendo reagir um fenol de fórmuula geral (V) com um álcool de fórmula geral (VI) em presença de uma mistura de azo-dicarboxilato de dietilo e trifenil-fosfina.

(VI)

Alq OH

O-alquilação (V) -* (I)

A reacção de um composto de fórmula geral (VI) com um composto de fórmula geral (V) pode ser conveníentemente efectuada num solvente anidro inerte à reacção, de preferencia sob condições neutras suaves, à temperatura ambiente ou a temperatura inferior. Um solvente iner te à solução adequada, é, por exemplo, um hidrocarboneto ali fático, por exemplo, o hexano e semelhantes; um éter, por exemplo o, 1,l'-oxibisetano, o 2,2'-oxi-bis-propano, o tetra -hidrofurano, o 1,4-dioxano e semelhantes; um solvente dipo lar, por exemplo, a triamida hexametil-fosfórica, a N,N-dime til-formamida e semelhantes ou uma mistura desses solventes.

Os compostos de fórmula geral (I) também podem ser preparados fazendo reagir um alcoól de fórmula geral (VI) com um reagente adequado de fórmula geral (VII) rm conformidade com os procedimentos de O-alquilação anteriormente descritos para a preparação de um com posto de fórmula geral (I) a partir dos compostos de fórmula geral (IV) e (V).

Het

0-alquilação * (X) (VII)

Os compostos de fórmula geral (I) em que o símbolo X representa um átomo de azoto, sendo esses compostos representados pela fórmula (I-</) , também podem ser preparados fazendo a N-alquilação de uma piridazinamina de fórmula geral (VIII) com um reagente de fórmula geral (IX) recorrendo a processos idênticos aos anteriormente descritos para a preparação dos compostos de fórmula geral (I) a partir dos compostos de fórmulas gerais (II) e (III).

Os compostos de fórmula geral (I-ot) também podem preparar-se fazendo a N-alquilação redutiva de um intermediário de fórmula geral (VIII) com uma acetona ou aldeído de fórmula geral (X) recorrendo a procedimentos N-al quilação redutiva conhecidos na especialidade.

(VIII) + Q«Alq’-0

Reductiva

Het --► (I-<X )

N-alquilação (X)

Na fórmula geral (X) o grupo O-Alq' representa um radical de fórmula geral H-Alq em que dois áto mos de hidrogénio geminados são substituídos por oxigénio.

A referida reacção de N-alquilação redutiva pode ser efectuada convenientemente por uma redução

de uma mistura dos reagentes num solvente adequado inerte à reacção. Em particular, a mistura de reacção pode ser agitada e/ou aquecida no sentido de aumentar a velocidade de reacção. Os solventes adequados são, por exemplo, a ãgua, os alcánois (Ο-^-Οθ) , por exemplo, o metanol, o etanol, o 2-propanol e semelhantes; os ésteres por exemplo, o acetato de etilo, a ^-butiro-lactona e semelhantes; os éteres, por exem pio, o 1,4-dioxano, o tetra-hidrofurano, o 1,l'-oxi-bis-etano, o 2-metoxi-etanol e semelhantes; os hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, o dicloro-metano, o tricloro-metano e semelhantes; os solventes apróticos dipolares, por exemplo, a N,N-dimetil-formamida, o dimetil-sulfóxido e semelhantes; os ácidos carboxílicos, por exemplo, o ãcido acético, o ácido propanóico e semelhantes ou uma mistura desses solventes. O termo procedimentos de N-alquilação redutiva conhecidas na especialidade de significa que a reacção se efectua em alternativa com ciano-boro-hidreto de sódio, boro -hidreto de sódio, ãcido fórmico ou com um seu sal, por exem pio, o formato de amónio, e utilizando ainda agentes redutores idênticos, ou sob uma atmosfera de hidrogénio, facultati vamente a uma temperatura e/ou pressão acrescidas, na presença de um catalizador adequado tal como, por exemplo, o palãdio-em-carvão, a platina-em-carvão e semelhantes. No sentido de evitar a hidrogenação excessiva e indesejada de alguns grupos funcionais dos reagentes e dos produtos de reacção, pode ser vantajoso adicionar a mistura de reacção uma quantidade adequada de um veneno catalítico, por exemplo, o tiofeno, a quinolina/enxofre e semelhantes. Em alguns casos também pode ser vantajoso adicionar à mistura de reacção um sal de um metal alcalino tal como, por exemplo, fluoreto de potássio, o acetato de potássio e sais idênticos.

Adicionalmente, é possível preparar os compostos de fórmula (Ι-°9 fazendo a ciclização de um intermediário de fórmula geral (XI) com uma amina de fórmula geral (XII).

•Het ->(1χ)

(XI) >^CÍÍ2>_m-^W

N + H₂K-Álq-0 \cri₂)_n-W (XII)

Efectua-se a reacção agitando o rea gente num solvente orgânico adequado tal como, por exemplo, 2-propanol, ciclo-hexanol, 2-propanona e semelhantes, opcionalmente misturados com um solvente polar adequado e de preferência a uma temperatura elevada. Para a remoção do ãcido que se liberta no decurso da reacção pode ser adequado adicionar à mistura de reacção uma base apropriada tal como, por exemplo, um carbonato, hidrogéno-carbonato e metal-alcalino, ou de um metal alcalino-terroso ou adicionar uma base orgânica tal como,por exemplo, uma amina terciária como a N,N-dietil-etanamina. No sentido de aumentar a velocidade de reacção pode adicionar-se uma pequena quantidade de um sal iodeto adequado, por exemplo, o iodeto de sódio ou de potássio.

Os compostos de fórmula geral (I) em que o símbolo X representa o grupo CH, sendo estes compostos representados por uma fórmula (Ι-β), também podem ser preparados fazendo reagir uma cetona de fórmula (XIII) com um ileto de fórmula (XV) ou fazendo reagir um aldeído de fórmula (XIV) com um ileto de fórmula (XVI) num solvente inerte à reacção, aplicando-se depois procedimentos de reacção de Wittig conhecidos na especialidade (os radicais R⁸ e

Q _{f f}

R representam arilo ou alquilo (C^-Cg) ou aplicou-se conhecimentos de reacção de Horner-Emmons (radical R⁸ representa « * , Ο alquiloxi e o radical R representa 0-). Os solventes adequados são, por exemplo, os hidrocarbonetos, tais como, o he xano, o heptano, o ciclo-hexano e semelhantes; os ésteres tais como o 1,Ι'-oxi-bis-etano, o tetra-hidrofurano, o 1,2-dimetoxi-etano e semelhantes; os solventes apróticos dipolares tais como o dimetil-sulfóxido, a triamida de hexametil-fosfórica e semelhantes. Depois é possível reduzir os intermediários de fórmula (XVII) e (XVIII) recorrendo a um procedimento de redução adequado, por exemplo, por agitação e, se desejar, aquecendo os intermediários insaturados num solvente adequado inerte à reacção em presença de hidrogénio e de um catalizador adequado tal como, por exemplo, o paládio-em-carvão e catalizadores idênticos. Os solventes ade quados são os alcanois, por exemplo o metanol, o etanol, e semelhantes e os ácidos carboxllicos, por exemplo, o ãcido acético semelhantes.

1:

Ν 11

Η €=0

X ζ (CH2>_n /¾).

Het

(XVI)

Os iletos intermediários de fórmulas (XV) e (XVI) podem ser obtidos tratando um sal de fosfónio ou um fosfonato com uma base adequada tal como, por exemplo, o terc-butóxido de potássio, metil-lítio, buil-lítio, amida de sódio, hidreto de sódio, alcóxido de sódio e bases idênticas sob uma atmosfera inerte e num solvente iner te à reacção tal como, por exemplo, um éter, como o tetra-hidrofurano, o 1,4-dioxano e semelhantes. Na fórmula (XV), o q _t o grupo (R ) ₂ R P=Alq^z representa um radical de formula HAlq- em que dois átomos de hidrogénio geminados são substituídos por um grupo (R⁸)₂ R⁹P=·

Na fórmula (XVI), o símbolo Alq” possui as mesmas significações do grupo Alq' com a condição de faltar um grupo metileno.

Em alternativa é possível preparar os compostos de fórmula geral (Ι-β) fazendo reagir uma cetona de fórmula (XIII) com reagente organometálico de fórmula (XIX) , em que M representa um grupo metálico tal como, por exemplo, o lítio, halo-magnésio, cobre-litío e semelhantes, num solvente inerte à reacção tal como por exemplo, um éter, por exemplo, o tetra-hidrofurano, o 1,l'-oxi-bis-etano,o 1,2 -dimetoxi-etano e semelhantes. 0 alcanol de fórmula (XX) preparado deste modo pode ser desidratado depois, por exemplo, com cloreto de tionilo num solvente adequado tal como o acetato de etilo ou com um ãcido adequado, por exemplo, o ácido clorídrico ou um ácido sulfúrico, e hidrogenado de modo a proporcionar um composto de fórmula (Ι-β) em conformidade com o procedimento anteriormente descrito para a redução de um intermediário de fórmula (XVII) para proporcionar um composto de fórmula (Ι-β).

, // ;\_^/ícíy“^N R^x —' ')— H G = (GH₂)_n

R“ (XXII)

1. Desidratação

2. Hidrogenação

Por um processo idêntico também é possível fazer reagir um aldeído de fórmula (XIV) com um rea gente organo-metálico, desidratar o produto de reacção e fazer a redução para proporcionar um composto de fórmula (I-B) .

Os compostos da presente invenção também podem ser preparados através da construção do anel Het a posição de intermediários que possuam um grupo ciano, carbonilo ou hidrazida no radical fenoxi. Os compostos de fórmula geral (I) em que o símbolo Het representa um grupo

1.3.4- oxadiazol-2-ilo (Y=0) de fórmula geral (a) ou um grupo

1.3.4- tiadiazol-2-ilo (Y=S) de fórmula (f) podem ser preparados por condensação de uma hidrazida reactiva de fórmulas (XXI-a) ou (XXI-f) com um ortoester de fórmula (XXII).

(XXI-fj Y«S)

Os compostos de fórmula (I) em que o símbolo Het representa um anel 1,2,4-oxadiazol-5-ilo de fórmula (b) , sendo esses compostos representados pela fórmula (I-b) podem ser preparados fazendo reagir um intermediário de fórmula (XXI-b), em que o radical R¹⁰ representa hidrogénio ou alquilo C^-C^) com uma amidoxima de fórmula (XXIII).

y~

Os compostos de fórmula (I) em que o símbolo Het representa um anel 1,2,4-oxadiazol-3-ilo de fórmula (c) sendo estes compostos representados pela fórmula (I-c), podem ser preparados fazendo reagir um intermediário de fórmula (XXI-c) , com uma hidroxilamina ou com um seu sal por adição de ãcido e fazendo reagir a amidoxima assim formada com um ácido carboxílico de fórmula (XXIV) ou com um seu derivado funcional, tal como por exemplo, um haleto, um anidrido ou um seu ortoéster.

As reacções de condensação para preparação dos compostos de fórmulas (I-a), (I-f), (I-b) e (I-c) podem ser efectuadas agitando e, se desejado, aquecendo os compostos iniciais intermediários, na ausência ou na presença de um solvente adequado inerte à reacção, facultativamente em presença de uma base adequada tal como uma amina terciária, um alcóxido, um hidreto ou uma amida, por exemplo, a piridina, o metóxido de sódio, o etóxido de sódio, o hidreto de sódio ou a amida de sódio. Os solventes adequados para as referidas reacções de condensação são, por exemplo, os ésteres, tais como, o 1,1'-oxi-bis-etano, o tetra-hidrofurano, o 1,4-dioxano, 1,2-di-metoxi-etano e semelhantes; os alcanóis, tais como o metanol, o etanol, o propanol, o butanol e semelhantes; ou mistura desses solventes. A água ou os ácidos halídricos que se libertam durante a condensação podem ser removidos da mistura de reacção por destilação azeotrópica, por complexação, por formação de sais e por métodos idênticos.

Os compostos de fórmula geral (I) também podem ser convertidos uns nos outros recorrendo a pro cedimentos de transformação de grupos funcionais conhecidos na especialidade.

Os compostos de fórmula geral (I) que contêm um grupo éster podem ser convertidos nos correspondentes ácidos carboxílicos recorrendo a conhecimentos de saponificação conhecidos na especialidade, por exemplo, tratando o composto inicial com uma solução alcalina aquosa ou com uma solução ácida aquosa. Os referidos ácidos carboxílicos podem ser depois convertidos nos correspondentes haletos, de aeilo por tratamento de um agente de halogenação adequado tal como, por exemplo, o cloreto de tionilo, o pentacloro-fosforano e o cloreto de sulfurilo. Os haletos de aeilo podem ser convertidos em aldeídos por redução com hidrogénio em presença de um catalizador, por exemplo, do tipo paládio-em-carvão. Os referidos aldeídos podem ser ainda reduzidos para proporcionar álcoois com, por exemplo, hidrogénio em presença de um catalizador tal como o níquel de Raney.

Diversos intermediários e materiais iniciais para as preparações anteriores são compostos conhecidos que podem ser preparados de acordo com metodologias conhecidas na especialidade. Alguns intermediários são novos e foram especialmente desenvolvidos para a preparação dos compostos de fórmula geral (I) tais como, por exemplo, os intermediários de fórmula geral (II) e alguns dos interme diários de fórmula geral (V) . Seguidamente descrever-se-â com mais pormenor diversos métodos de preparação, em particular para a preparação dos novos intermediários.

No esquema de reacção que se segue apresentam-se diversas vias para a preparação de compostos intermediários de fórmula geral (II). Em alguns casos pode ser vantajoso proteger o átomo de azoto livre dos compostos iniciais de fórmulas (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII), (XXIX) e (XXX) utilizados para a preparação dos compostos intermediários de fórmula geral (II) conforme descritos antes. Especialmente no caso dos intermediários de fórmulas (XXV), (XXVI), (XXIX), e (XXX), o grupo de protecção é importante. Os grupos de protecção preferenciais, podem ser, os grupos hidrogenolizáveis tais como os grupos fenil-metilo; fenil-metoxi-carbonilo e semelhantes, ou os grupos hi24 drolizáveis tais como os grupos alquil (C₁-C₄)carbonilo, o alquil (C^-C₄)fenil-sulfonilo e semelhantes.

Os intermediários de fórmula geral (II) podem ser preparados fazendo a O-alquilação num fenol de fórmula geral (V) com um reagente de fórmula geral (XXV), fazendo reagir um fenol de fórmula geral (V) com um alcoól de fórmula geral (XVI) ou em alternativa fazendo a reacção de O-alquilação de um alcoól de fórmula geral (XVI) com um reagente adequado de fórmula geral (VII), em conformidade com os mesmos métodos anteriormente descritos para a prepara ção dos compostos de fórmula geral (I).

íi-N \ y <CK₂)_n

X-Álq-W + (V) rt-xs (XXVI) /WsA

Χ-Α1α·ΌΗ —> HN X-Álq-0 \ y + (V) - . X

.et ^X-Álq-OH + (VXT) (II)

R“ <^CH2>n (XXVI)

Os intermediários de fórmula geral (II) em que o símbolo X representa o átomo de azoto, sendo esses intermediários representados pela fórmula (II-oQ , podem ser preparados fazendo a N-alquilação de uma amina de fórmula geral (XXVII) com um reagente de fórmula geral (IX) , em con-formidade com os procedimentos de N-alquilação anteriormente descritos.

Ζ * ^jn2fe\ \

JF + (IX) ---> £^j J~ALo~ 0 (Cu₂)_n <CH₂)_n (XXVII) (ΙΙ-θζ)

Em alternativa , os intermediários de fórmulas (II-oQ podem ser preparados fazendo a N-alquilação redutiva de um intermediário de fórmula (XVII) com uma cetona ou aldeído de fórmula geral (X) em conformidade com os procedimentos de N-alquilação conhecidos na especialidade, conforme anteriormente descrito para a síntese dos compostos de fórmula (I-pL) a partir dos compostos de fórmulas (VIII) e (X) .

ihí &<^Ctt2>/ ití + OAlq¹- 0 (XXVII) (X)

alquilação reav-tâia (II-ôt)

Adicionalmente é possível preparar os intermediários de fórmula (II-oO fazendo a ciclização de um intermediário de fórmula geral (XXVIII) com uma amina de fórmula geral (XII) conforme anteriormente descritos para a preparação dos compostos fórmula (I-Z a partir dos compostos de fórmulas (XI) e (XII)

(XXVIII) (XII) r=

Het .(CH!

Λ ^2m\

H-K N -Alq-O—<

v , y W ^(CH2>n \

R~ (II-ôí )

Os intermediários de fórmula geral (II) em que o símbolo X representa o grupo CH, sendo esses intermediários representados pela fórmula (ΙΙ-β) também podem ser preparados fazendo reagir uma cetona de fórmula geral (XXIX) com um ileto de fórmula geral (XV) ou fazendo rea gir um aldeído de fórmula geral (XXX) com um ileto de fórmula geral (XVI). A redução dos intermediários assim obtidos proporciona intermediários de fórmula (ΙΙ-β) conforme anteriormente descritos para a preparação dos compostos de fórmula (Ι-β).

ά-n e=o + (xv) ^Κ'^(ΰΗ2⁾π⁷ (XXIX) ϊΓ fi-N

Z<^GH2>_m\

CH-Álq-0

ο

Z^(CH2⁾m\ || Η-Ι^

CH-CH + (XVI) ^(C% <XI-Jà ) y //'*“

REm alternativa, é possível preparar os intermediários de fórmula (ΙΙ-β) fazendo reagir uma cetona de fórmula geral (XXIX) com um reagente organometálico de fórmula geral (XXIX). 0 alcanol assim preparado de fórmula geral (XXXI) pode ser depois desidratado e hidrogenado para proporcionar compostos de fórmula (ΙΙ-β) conforme anteriormente descritos para a preparação de compostos de fórmula (Ι-β) a partir de compostos de fórmulas gerais (XIII) e (XIX). Por um processo idêntico, também é possível fazer reagir um aldeído de fórmula geral (XXX) com um reagente organometãlico, desidratar o produto de reacção e fazer a sua redução para proporcionar um imtermediário de fórmula (ΙΙβ) .

Nesses intermediários de fórmula geral (II) em que o ãtomo de azoto livre se encontra protegido, o referido grupo de protecção pode ser removido por hidrogenolise, por exemplo, por tratamento em atmosfera de hidrogénio, num solvente inerte à reacção, em presença de um catalizador de hidrogenação tal como o paládio-em-carvão, a platina-em-carvão e semelhantes; ou por hidrólise num meio ácido ou alcalino aquoso, opcionalmente misturado com um co-solvente tal como um alcanol, por exemplo, o metanol, o etanol e semelhantes.

Os intermediários de fórmula geral (IV) podem ser preparados fazendo a N-alquilação de uma amina de fórmula _Z Wm\

Η —X— Alq-OH(XXVI) (^CH2>n com uma pirididazina de fórmula geral (III) em conformidade com os procedimentos de N-alquilação conhecidos na especialidade, fazendo depois a conversão da função alcoól de in

termediário de fórmula geral (VI) assim obtido, obtendo-se um grupo removível apropriado com um agente de halogenação adequado tal como, por exemplo, o cloreto de tionilo, o cloreto de sulfonilo, o pentacloro-fosforano, o pentabromo-fosforano ou com um haleto de sulfonilo adequado tal como, por exemplo, o cloreto de metano-sulfonilo ou o 4-metil-benzeno-sulfonilo.

Os intermediários de fórmulas gerais (II) e (V) também podem ser preparados organizando o anel Het a partir dos coorrespondentes intermediários que possuem um grupo ciano, carboxilo ou hidrazida em conformidade com procedimentos de ciclização idênticos, conforme anteriormente descritos para a síntese dos compostos de fórmulas (I-a), (I-b), (I-c) e (I-f)· Em alguns casos pode ser desejado proteger o grupo hidroxilo ou o radical amino dos compostos de partida durante a reacção de fecho do anel com um grupo de protecção adequado. Descreve-se a seguir a preparação dos intermediários de fórmula geral (V).

Os intermediários de fórmula geral (V) em que Het representa um grupo 1,3,4-oxadiazol-2-ilo (Y=0) de fórmula (a) ou um grupo 1,3,4-tiadiazol-2-ilo (Y=S) de fórmula (f) podem ser preparados por condensação de uma hidrazida reactiva de fórmula geral (XXXII) com um ortoéster de fórmula geral (XXII) conforme anteriormente descrito para a preparação dos compostos de fórmulas (I-a) e (I-f).

R (XXXXI-a _t Y=0) (ΧΧΧΪΙ-fj Y-S) (V-a; Y=0) (V-£; Y=o)

Os intermediários de fórmula geral (V) em que Het representa um anel 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, de fórmula (b) , sendo esses intermediários representados pela formula (V-b), podem ser preparados fazendo reagir um intermediário de fórmula geral (XXXIII), em que o radical representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C₁~C₄), com uma amidoxima de fórmula geral (XXIII). A reacção pode ser efectuada conforme anteriormente descrito para a preparação dos compostos de fórmula (I-b).

(XXXIII) (XXIII)

Os intermediários de fórmula geral (V) em que Het representa um grupo 1,2,4-oxadiazol-3-ilo de fórmula (c) , sendo esses intermediários representados pela fórmula (V-c), podem ser preparados fazendo reagir um in termediário de fórmula geral (XXXIV) com uma hidroxi-amina ou com um seu sal por adição de ãcido e fazendo reagir a amidoxima assim formada com um ácido carboxílico de fórmula geral (XXIV) ou com um derivado funcional tal como, por exem pio, um haleto, um anidrido ou um ortoéster correspondente. A reacção pode ser efectuada conforme anteriormente descrito para a preparação dos compostos de fórmula (I-c).

ihLjOH.HCl

--->

fi ₇

HO-C-R⁷

(xxxiv) (xxiv)

Os intermediários de fórmula geral (V) em que Het representa um grupo 1,3-oxazol-4-ilo de fórmula (d) , sendo esses intermediários representados pela fórmula (V-d), podem ser preparados fazendo reagir um in termediário de fórmula geral (XXXV) com um sal de amónio de fórmula geral (XXXVI) na presença de um ácido tal como, por exemplo, o ácido acético.

(XXXV) (V-d)

Os intermediários de fórmula geral (V) em que Het representa um grupo 1,3-oxazol-4-ilo de fórmula (d) ou grupo 1,3-oxazol-4-ilo de fórmula (h) , podem ser preparados fazendo reagir um intermediário de fórmula

__<i.

geral (XXXVII) com uma (tio)amida de fórmula geral (XXXVIII) num solvente adequado inerte à reacção tal como um alcoól, por exemplo, o etanol. Na fórmula geral (XXXVII), o símbolo W representa um grupo removível reactivo tal como os grupos halo, por exemplo, o cloro, o bromo e semelhantes.

(XXXVII)

Y ₇»

-i- »ho (XXXVIII-d;YO) (XXXVIII-h?Y=S)

Finalmente, é possível preparar os intermediários de fórmula geral (V) em que Het representa um grupo 1,3-tiazol-2-ilo de fórmula (g) fazendo reagir uma tio-amida de fórmula geral (XXXIX) com um derivado ceto de fórmula geral (XXXX). A reacção efectua-se num solvente ade quado inerte â reacção tal como um alcoól, por exemplo o etanol.

(XXXX) (V-g) >5 (VI

É possível obter os intermediários de fórmula geral (VIII) fazendo reagir os intermediários de fórmula geral (XXVII) com uma piridazina de fórmula geral (III) recorrendo a procedimentos de N-alquilação conhecidos na especialidade, conforme anteriormente descritos.

z

H-N ,ích₂>.

(XXVII) m

(QkL z n

(VIII)

Os intermediários também podem ser convertidos uns nos outros recorrendo a procedimentos conhecidos na especialidade para transformação de grupos funcionais, conforme anteriormente descritos para os compostos de fórmula geral (I).

As formas isoméricas estereoquimicamente puras dos compostos da presente invenção podem ser obtidas por aplicação de procedimentos conhecidos na especialidade. É possível fazer a separação dos diastereoisõmeros por métodos de separação física tais como as técnicas de cristalização selectiva e cromatografia, por exemplo, a distribuição em contra-corrente, a cromatografia em líquido e semelhantes; é possível separar os enantiómeros uns dos outros recorrendo a métodos de resolução conhecidos na especialidade, por exemplo, por cristalização selectiva dos correspondentes sais diastereoméricos com ácidos de centros quiral.

As formas isómericas estereoquimicamente puras também pode derivar das correspondentes formas isoméricas estereoquimicamente puras dos materiais de par34

( λ-tida adequados desde que a reacção ocorra estereoespecificamente. De preferência, no caso de se desejar um estereoisómero específico, é possível sintetizar esse composto por métodos de preparação estereo-selectiva. Esses métodos podem utilizar vantajosamente materiais de partida enantiomericamente puros.

Os compostos de fórmula geral (I) e os seus sais por adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e as correspondentes formas estereoisoméricas demonstram actividade anti-vírica e são particularmente atractivas devido aos seus índices terapêuticos favoráveis , resultantes de um baixo grau aceitável de toxicidade celular, em conjunto com uma satisfatória actividade antí-virica. As propriedades antí-víricas compostas de fórmula geral (I) podem ser demonstradas, por exemplo, no ensaio Concentração Inibidora Mínima de Picornavírus (CIM), se ilustra a actividade antí-vírica útil dos compostos da presente invenção.

Em consequência os compostos da pre sente invenção são úteis como agentes inibidores de replicação de vírus. Os compostos de fórmula geral (I) , os seus sais por adição farmaceuticamente aceitáveis nas suas formas estereoquimicamente isoméricas são activos contra um amplo espectro de picornavírus, incluindo os enterovírus, por exemplo, Polioviruses, Coxsackieviruses, Echoviruses, Enteroviruses, por exemplo, Enterovírus 70 e especialmente contra numerosas estirpes de rinovírus, por exenplo, os serotipos de rinovírus humano HRV -2,-3,-4,-5,-6,-9,-14,-15, -29,-39,-51,-59,-63,-70,-72,-85,-86 e semelhantes. Diversos compostos são também activos contra o serotipo HRV-45, uma estirpe particularmente tenaz de rinovírus.

Uma vantagem notável dos compostos da presente invenção reside no facto de serem menos rapidamente metabolizados do que os compostos da técnica anterior. Em consequência, uma concentração eficaz anti-vírica desses compostos pode ser mantida durante um período de tempo substancialmente mais longo no local de aplicação.

Tendo presente a sua poderosa, local e também sistémica actividade anti-vlrica os compostos da presente invenção constituem instrumentos úteis para inibir, combater ou evitar a replicação do vírus. Mais particularmente proporciona-se um processo para tratar doenças víricas em animais de sangue quente que sofram dessas doenças víricas, especialmente no caso das doenças respiratórias, por exemplo, a constipação vulgar, pneumonia, bronquiolite, herpangina e semelhantes, doenças do sistema nervoso central (SNC), por exemplo, paralisia, meningite asséptica, encefalite e semelhantes, doenças cardíacas, por exemplo, pericardite, miocardite e semelhantes, doenças hepáticas, por exemplo, hepatite e semelhantes, doenças gastrointestinais, por exemplo, diarreia e semelhantes, doenças oftálmicas, por exemplo, conjuntivite hemorrágica aguda e semelhantes, doenças dermatológicas, por exemplo, exantema, erupções cutâneas e doenças semelhamtes. 0 referido método consiste em administrar sistémica ou topicamente aos animais de sangue quente uma quantidade eficaz anti-vírica de um composto de fórmula (I) , de um seu sal por adicção farmaceuticamente aceitável ou de uma sua forma estereoisomérica. Alguns compostos da presente invenção são especialmente úteis para o tratamento de doenças respiratórias tais como a constipação vulgar, devido à sua prolongada actividade in vivo nas cavidades bocal e nasal.

Além disso proporciona-se também um método para o tratamento·de doenças víricas em insectos tais como, por exempelo, as abelhas, o bicho da seda e semelhantes .

Os compostos da presente invenção podem ser formulados em diversas formas farmacêuticas para efeitos de administração sistémica ou tópica. Para a preparação de composições farmacêuticas da presente invenção combina-se uma quantidade eficaz de um composto eficaz, opcionalmente sob a forma de um sal de adição, o qual substitui o elemento activo, numa mistura íntima com um veículo farmacêuticamente aceitável, podendo esse veículo assumir uma ampla variedade de formas consoante a forma de preparação de sejada para a administração. Essas composições farmacêuticas encontram-se desejavelmente numa forma de dosagem unitária adequada particularmente para administração oral, rectal, percutânea, intranasal, por injecção parenteral ou para administração oftálmica. Por exemplo, ao fazer-se a preparação de composições numa forma de dosagem oral é possí vel utilizar quaisquer dos meios farmacêuticos habituais tais como, por exemplo , a água, os glicóis, os óleos, os álcoois, e semelhantes no caso das prepações líquidas orais tais como as suspensões, xaropes, elixires, e soluções; ou os veículos sólidos tais como os amidos, açúcares, caulino, lubrificantes, ligantes, agentes desintegradores e semelhantes no caso dos pós, pílulas, cápsulas e pastilhas. Devido à sua facilidade de administração as pastilhas e as cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa, utilizando-se nesse caso, como é evidente, veículos farmacêuticos no estado sólido. Para as composições parenterais o veículo será constituído normalmente por água estéril, pelo menos em grande parte, embora seja possível incorporar outros ingredientes, por exemplo, para utilizar a solubilidade. As soluções injectáveis por exemplo, podem ser preparadas utilizando como veículo uma solução salina, uma solução de glicose ou uma mistura de uma solução salina e de glicose. Também é possível preparar suspensões injectáveis utilizando-se nesse caso veículos líquidos adequados, agentes de suspensão e semelhantes. Consideram-se também englobadas as preparações no estado sólido destinadas a serem convertidas, imediatamente antes da sua utilização, em preparação no estado líquido. No caso das composições adequadas para administração percutânea, o veículo incorpora facultativamente um agente para aumentar a penetração e/ou um agente homectante adequado, combinado opcionalmente com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções menores, desde que esses aditivos não introduzam um efeito nocivo significativo sobre a pele. Esses aditivos podem facilitar a administração à pele e/ou podem ser úteis para a preparação das composições desejadas. Essas composições podem assumir a forma de cremes, loções, aerossois e/ou emul37 sões e podem ser incorporadas num emplastro transdermal de tipo molde ou reservatório convencionais utilizados na especialidade para este efeito.

Nas composições adequadas para admi nistração tópica o ingrediente activo encontrar-se-á preferencialmente num estado semi-sólido tal como o de uma composição espessa de tipo pasta, creme, gelose, unguento e semelhantes, que pode ser aplicada com um esparadrapo. As composições farmacêuticas adequadas para administração tópica também podem assumir a forma de gotas, loções, ou de um aerossois. As preparações adequadas para aerossóis podem englobar soluções e os sólidos sob a forma de pó, os quais podem ser combinados com um veículo farmaceuticamente aceita vel tal como um gás inerte comprimido. Devido à sua solubilidade acrescida em água os sais por adição dos sais de fórmula (I) são mais adequados do que as correspondentes for mas da base, para as preparações de composições aquosas.

De acordo com um aspecto adicional da presente invenção proporciona-se uma composição farmacêutica particular constituída por um composto de fórmula (I) , por um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável ou por uma sua forma estereoquimicamente isomérica e por uma ciclodextrina ou um seu derivado. Ao serem aplicadas no local da infecção, essas composições ã base de ciclodextrina proporcionam uma libertação continua e controlada de concentrações suficientemente elevadas de um composto anti-vírico de fórmula (I) no local das infecções , durante um período de tempo prolongado.

Essas composições são particularmen te convenientes para o tratamento de infecções víricas locais, em particular nas infecções das mucosas, por exemplo, infecções nasais e oculares.

A ciclodextrina utilizada nas compo sições anteriormente descritas engloba asciclodextrinas insubstituídas farmaceuticamente aceitáveis conhecidas na espe cialidade, mais particularmente as d, β ou -ciclodextrinas ou os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis.

As ciclodextrinas substituídas podem ser utilizadas na presente invenção englobam os poliéteres descritos na patente norte-americana ne 3459731 a qual se incorpora aqui o título de referência para a definição e processos de preparação. Em geral, as ciclodextrinas insubstituídas reagem com um óxido de alquileno, de preferência sob uma pressão inferior ã atmosférica a uma temperatura elevada, em preferência de um catalizador alcalino. Uma vez que se pode substituir o radical hidroxi da ciclodextrina por um óxido de alquileno o qual pode reagir com outra molécula de óxido de alquileno, utiliza-se a substituição molar média (SM) como medida do número médio de moles do agente substituinte por unidade de glicose. 0 valor SM pode ser superior a 3 e teoricamente não possui qualquer limite.

Outras ciclodextrinas substituídas são éteres em que o átomo de hidrogénio de grupos hidroxi de ciclodextrina é substituído por grupos alquilo (C^-Cg), hidroxi-alquilo (C^-Cg), carboxi-alquilo (C^-Cg) ou alquil (Ci^_cg)oxi-carbonil-alquilo ou seus éteres mistos. Em particular essas ciclodextrinas substituídas são éteres em que o átomo de hidrogénio de um ou vários grupos hidroxi da ciclodextrina é substituído por um grupo de alquilo (C^-C₃) , hidroxi-alquilo (C₂-C₄) ou carboxi-alquilo (C^-C^) ou mais particularmente, pelos grupos metilo, etilo, hidroxi-etilo, hidroxi-propilo, hidroxi-butilo, carboxi-metilo ou carboxi-etilo.

Nas definições anteriores o termo alquilo (C₁-Cg) significa radicais hidrocarbonetos saturados de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, tais como os grupos metilo, etilo, 1-metil-etilo, 1,1-dimetil-etilo, propilo, 2-metil-propilo, butilo, pentilo, hexilo e semelhantes.

Esses éteres podem ser preparados fazendo reagir a ciclodextrina inicial com um agente de 0-alquilação adequado ou com uma mistura desses agentes para valores de concentração tais que se obtenha o desejado éter de ciclodextrina. A referida reacção efectua-se preferen39 ^MetKffOXX}f.ím

' ' cialmente num solvente adequado em presença de uma base adequada. Com esses éteres, o grau de substituição (GS) é o nú mero médio de funções hidroxi substituídas por unidades de glicose, assumindo a grandeza GS o valor 3 ou inferior.

Nos derivados de ciclodextrina para utilização nas composições de acordo com a presente invenção, a grandeza GS encontra-se preferencialmente compreendida no intervalo entre 0,125 e 3, em particular entre 0,3 e 2, mais particularmente entre 0,3 e 1 e a grandeza SM encontra-se compreendida no intervalo entre 0,125 e 10, em particular entre 0,3 e 3 e mais preferivelmente entre 0,3 e 1,5.

As outras obras de referência que descrevem as ciclodextrinas para utilização nas composições de acordo com a presente invenção e que constituem um guia para a preparação e definem as características das ciclodextrinas, para o processo de deposição do agente escolhido no interior da cavidade da molécula da ciclodextrina e para a utilização das ciclodextrinas em composições farmacêuticas, são as seguintes:

Cyclodextrin Technology por József Szejtli, Kluwer Academic Publishers (1988) no capítulo Cyclodextrins in Pharmaceuticals;

Cyclodextrin Chemistry por M.L. Bender et al., Springer-Verlag, Berlim (1978);

Advances in Carbohydrate Chemistry, Vol. 12 Ed. por M.L. Wolfrom, Academic Press, New York, (157) no capí tulo The Schardinger Dextrins por Dexter French nas p. 189-260;

Cyclodextrins and their Inclusions Complexes por J. Szejtli, Akademiai Kiado, Budapest, Hungary (1982) ;

I. Tabushi em Acc. Chem. Research, 1982, 15, p.66-72; W. Sanger, Angewandte Chemie, 92.p.343-361 (1981);

A.P. Croft e R.A. Bartsch, em Tetrahedron, 39, p. 1417-1474 (1983);

German Offenlegungsschrift DE 3,118,218;

German Offenlegungsschrift DE 3317064;

EP-A-0094157;

ΕΡ-Α-0149197;

US-4659696 e US-4383992.

Para a presente invenção possuem particular utilidade os ésteres de β-ciclodextrina, por exemplo, a dimetil-B-ciclodextrina descrita em Drugs of the Future, Vol. 9, Ns 8,p. 577-578 por M. Nogradi (1984)” e os poliéteres, por exemplo, a hidroxi-propil-B-ciclodextrina e a hidroxi-etil-B-ciclodextrina. Um éter alquilico desse tipo pode ser um éter metílico com um grau de substituição compreendido entre 0,125 e 3, por exemplo, entre 0,3 e 2. Uma dessas hidroxipropil-ciclodextrina pode ser formada, por exemplo, através de uma reacção entre uma β-ciclodextrina e um óxido de propileno e pode possuir uma grandeza SM cujo va lor está compreendido entre 0,125 e 10, por exemplo, entre 0,3 e 3.

Nas referidas formulações particulares à base de ciclodextrina, as moléculas dos compostos antí-víricos de fórmula geral (1) ficam envolvidas, pelo menos em parte, pela ciclo-dextrina, isto é, o agente ajusta-se ao interior da cavidade da ciclo-dextrina.

Para se preparar as referidas composições farmacêuticas particulares à base de ciclo-dextrina de acordo com a presente invenção, deposita-se o composto (ou compostos) antí-víricos seleccionados de fórmula geral (I), os seus sais por adição farmaceuticamente aceitáveis ou as suas formas estereoquimicamente isoméricas no interior da própria molécula da ciclodextrina, sendo esses processos conhecidos na especialidade relativamente a outros agentes activos. Nas composições finais a proporção molar entre a ciclodextrina/composto antí-vírico varia sensivelmente entre 1:1 e 5:1 em particular, entre 1:1 e 2:1. Sendo assim, as composições serão preparadas de uma forma geral dissolvendo a ciclodextrina em água e adicionando o composto antí-vírico a essa solução, de preferencia sob agitação vigorosa e preferencialmente a uma temperatura compreendida entre 10s e 50^sC, em particular no intervalo entre 152C e 302C, e de pre ferencia à temperatura ambiente.

Nas composições finais a quantidade de ciclodextrina estará compreendida aproximadamente entre 2,5 e 40% em peso, em particular, entre 2,5 e 25% e mais particularmente entre 5 e 25% ou 5 e 20%, por exemplo, cerca de 10%, a quantidade de ingrediente activo está compreendida entre 0,001 e 0,1% em peso, em particular entre 0,005 e 0,075%, e mais particularmente entre 0,01 e 0,05%, por exemplo, cerca de 0,025%, sendo a parte restante água, um conservante e quaisquer excipientes.

Em particular, as composições farmacêuticas podem conter água, ciclodextrina e agentes antí-viricos apenas, sem a necessidade de co-solventes tais como o etanol ou os agentes tensio-activos.

A aplicação das composições à base de ciclo-dextrina de acordo com a presente invenção pode efectuar-se através de um aerossol, por exemplo, utilizando um agente propulsor tal como o azoto, o dióxido de carbono, ou um hidrocarboneto halogenado, ou sem propulsor tal como uma bomba de dispersão, gotas ou um semi-sólido tal como as com posições espessas que podem ser aplicadas com um esparadrapo. Em aplicações particulares pode utilizar-se convenientemente composições semi-sólidas tais como as pastas, os cremes, as geloses, os unguentos, e semelhantes.

Para as preparações líquidas das referidas composições à base de ciclodextrina pode adicionar-se qualquer dos meios farmacêuticos habituais tais como, por exemplo, os glicóis, os óleos, os álcoois e semelhantes, em concentrações inferiores ao nível de irritação. Para se estabilizar as formulações pode aumentar-se ou diminuir-se ou estabilizar-se o valor do pH adicionando ácidos, bases e sistemas tampão adequados, por exemplo, tampões citrato e fosfato. Os outros aditivos podem ser contituídos por substâncias para tornar as formulações isotónicas, por exemplo, o cloreto de sódio, o manitol, a glicose e semelhantes. Recomenda-se também a adição de um conservante às formulações tal como, por exemplo, um sal ou um complexo de mercúrio, por exemplo, o fenil-mercúrio-acetato, nitrato, cloreto ou borato, alcoól-fenil-etílico, o etanol, o propileno42 glicol e semelhantes. Os agentes espessantes adequados para a obtenção das composições espessas anteriormente descritas englobam os álcoois polivínilicos, as hidroxipropil-metil-ce luloses, as metilceluloses, a hidroxietil-celulose , a polivinil-pirrolidona, os polímeros de ácido acrílico e semelhantes.

Conforme o tipo de vírus que se pretende controlar, as referidas composições à base de ciclo dextrina podem ser aplicadas na vagina, no nariz, na boca, nos olhos, nos pulmões ou no interior das bochechas de modo a controlar os vírus que não tenham penetrado na corrente sanguínea do paciente, por exemplo, os vírus que se encontram localizados nas membranas mucosas do corpo. As composições à base de ciclodextrina da presente invenção são particularmente úteis nos locais de infecção em que os mecanismos de defesa naturais evitem a disseminação de agentes antí-víricos durante período de tempo prolongado devido a uma eliminação eficaz do ingrediente activo a partir do local de infecção. Essa eliminação pode ser provocada por desobstrução devida aos movimentos ciliares ou por secreção ou por absorção.

Como parte da composição farmacêutica é possível incorporar também um ingrediente antí-vírico de actividade igual ou diferente, num veículo transportador diferente, de modo a proporcionar um perfil de actividade diferente, por exemplo, um intervalo de tempo mais amplo durante o qual a composição apresenta actividade ou um suplemento para incutir um nível inferior num ponto particular no programa temporal de libertação da ciclodextrina.

É especialmente vantajoso formular as referidas composições farmacêuticas numa forma unitária de dosagem de fácil administração e de doseamento uniforme, forma unitária de dosagem utilizado na matéria descritiva e reivindicações anexas refere-se a unidades fisicamente discretas, adequadas como doses unitárias contendo cada unidade uma quantidade pré-determinada, de ingrediente activo, calculada para proporcionar o efeito terapêutico desejado em associação com um veículo farmacêutico ne43

cessãrio. São exemplos dessas formas unitárias de dosagem as pastilhas ( incluindo as pastilhas empalhadas revestidas) , as cápsulas, as pílulas, os saquinhos de pó, bolachas, soluções ou suspensões injectáveis, gotas, colheres de chá, colheres de sopa e semelhantes, seus múltiplos discriminados .

Os especialistas no tratamento de doenças antí-víricas em animais de sangue quente podem determinar facilmente a quantidade eficaz a partir dos resul tados dos testes a seguir apresentados. Em geral, admite-se que uma quantidade eficaz esteja compreendida 0,001 mg/kg e 50 mg/kg de peso corporal, e de preferência entre 0,01 mg/kg e 10 mg/kg de peso corporal.

Os exemplos que se seguem têm como objectivo ilustrar e não limitar o âmbito da presente invenção em todos os seus aspectos. Salvo quando especificado de outro modo, todas as partes referidas são em peso.

PARTE EXPERIMENTAL

A.PREPARAÇÃO DOS INTERMEDIÁRIOS

EXEMPLO 1

a) agitou-se durante a noite, à temperatura de refluxo, uma mistura de 224 partes de piperazina, 97 partes de 4-(3-cloro-propoxi)benzoato de metilo e 1044 partes de metil-benzeno. Após o arrefecimento lavou-se a mistura de reacção com água (3 vezes), secou-se filtrou-se e evaporou-se para proporcionar 115,2 partes (98,5%) e 4-[3-(l-piperazinil)propoxi]benzoato de eti lo (intermediário 1). Por um processo idêntico preparou-se também 4-[2-(1-piperazinil)etoxi]benzoato de etilo (intermediário 2).

b) a uma mistura de 1,6 partes de uma suspensão de hidreto de sódio um óleo mineral (50%) e de 71,2 partes de tetra-hidrofurano adicionou-se gota a gota uma solução de 2,64 partes de N-hidroxi-propanimidamida em

22,3 partes de tetra-hidrofurano. Após agitação durante 1 hora â temperatura ambiente adicionou-se gota a gota uma solução de 6,35 partes do intermediário 1 em 40,0 partes de tetra-hidrofurano. Manteve-se a agi tação durante a noite à temperatura de refluxo. Após o arrefecimento verteu-se a mistura de reacção em gelo/ãgua. Extraiu-se o produto com diclorometano e depois secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se para proporcionar 5,0 partes (79,0%) de l-[3-[4-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenoxi]propil]piperazina (intermediário 3).

Por um processo idêntico também se preparou:

2,6-dicloro-4-(3-etil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenol; p.f. 173,32C (intermediário 4) e

2-cloro-4-(3-etil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenol; p.f. 90,72C (intermediário 5).

EXEMPLO 2

A uma mistura de 29,9 partes 4-hidroxibenzoato de eti lo e de 316 partes de etanol adicionou-se progressivamente 35,6 partes de etóxido de sódio. Após agitação durante 0,5 horas à temperatura ambiente adicionou-se gota a gota uma solução de 31,7 partes de N-hidroxi-propanimidamida em 79 partes de etanol. Manteve-se a agitação durante 0,5 horas à temperatura ambiente e durante a noite à temperatura de refluxo. Evaporou-se a mistura de reacção e extraiu-se o resíduo com ãgua. Após a neutralização com ácido acético filtrou-se o precipitado e secou-se. Purificou-se por cromatografia em coluna (CLER; gel de sílica CE^C^/CH^OH 99:1). Evaporou-se o eluente da fracção desejada e agitou-se o resíduo em éter de petróleo. Filtrou-se o precipitado, secou-se para proporcionar 7,56 partes (22,1%) de 4-(3-etil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenilo;

p.f. 137,72c (intermediários 6).

EXEMPLO 3

Durante 15 minutos adicionou-se à temperatura ambiente uma mistura de 4,0 partes de N-hidroxi-propanimidamida, de 2,9 partes de etóxido de sódio, de 94,8 partes de etanol e de 25,3 partes de crivos moleculares. Adicionou-se-lhe 7,5 partes de monocloridrato de 4-[2-(4-piperidinil)etoxi]benzoato de etilo e

manteve-se a agitação durante 12 horas à temperatura de refluxo. Filtrou-se a mistura de reacção arrefecida e evaporou-se o filtrado. Separou-se a camada organica, secou-se, filtrou-se e evaporou-se proporcionando 6,5 partes (89,9%) de 4-[c 2-[4-(3-etil1,2,4-oxadiazol-5-il)fenoxi]etil]piperidina (intermediário 7) .

EXEMPLO 4

Manteve-se ao refluxo durante a noite uma mistura de 19 partes de hidrazida do ácido 4-hidroxi-benzóico e de 89,8 partes de 1,1,1-trietoxi-propano. Após o arrefecimento filtrou-se o precipitado, lavou-se com éter de petróleo e secou-se, proporcionando 23 partes (96,7%) de 4-(5-etil-l,3,4-oxadiazol—2-il)fenol (intermediário 8) .

Por um processo idêntico preparou-se também 4-5(etil-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenol (intermediário 9).

EXEMPLO 5

Agitou-se durante a noite à temperatura de refluxo uma mistura de 6,2 partes de Ν-4-di-hidroxi-benzeno-carboximidamida e de 44,6 partes de trietoxi-metano. Verteu-se a mistura de reacção em água e extraiu-se o produto com tricloro-metano. Secou-se o extracto fil trou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cr o matografia de coluna (gel de sílica; CHClg/CH^OH 99:1). Evaporou-se o eluente da fracção desejada para proporcionar 1,5 partes (23,1%) de 4-(l,2,4-oxadiazol -3-il)fenol (intermediário 10).

EXEMPLO 6

Durante 4 horas agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura de 14,1 partes de 3,5-dicloro-N,4-di-hidroxi-benzeno-carboximidamida de 6,5 partes de cloreto de propanoilo e de 98 partes de piridina. Concentrou-se a mistura de reacção e repartiu-se o resíduo entre água e diclorometano. Separou-se a camada orgânica e lavou-se sucessivamente com água (2 x) e com NaCl (diluído), lavou-se as camadas aquosas combinadas utilizando diclorometano e depois filtrou46

-se sobre terras de diatomáceas. Após a acidificação com ácido acético filtrou-se o precipitado e extraiu-se com diclorometano. Secou-se esta solução, filtrou-se e evaporou-se. 0 resíduo cristalizou a partir de uma mistura de etanol e água. Filtrou-se o produto e secou-se no vácuo à temperatura de 50SC, para proporcionar 4,25 partes (25,6%) de 2,6-dicloro4-(5-etil-l,2,4-oxadiazol-3-il)fenol:

p.f. 125,7²C (intermediário 11).

EXEMPLO 7

Durante 6 horas agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura de 6,2 partes de propanoato de 2-(4hidroxi-fenil)-2-oxo-etilo de 2,7 partes de acetato de amónio e de 52,5 partes de ácido acético. Adicionou-se mais 2,7 partes de acetato de amómio e manteve-se a agitação durante 5 horas â temperatura de refluxo e durante a noite à temperatura ambiente. Der reteu-se a mistura de reacção com água e filtrou-se o precipitado para proporcionar uma primeira fracção do produto. Extraiu-se a camada aquosa com metil-benzeno. Secou-se o extracto, filtrou-se e depois combinou-se com a primeira fracção de produto. Secou-se tudo, filtrou-se e evaporou-se para proporcionar 3,8 partes (66,9%) de 4-(2-etil-4-oxazolil)-fenol (intermediário 12) .

Por um processo idêntico também se preparou 4-(2-propil-4-oxazolil)fenol (intermediário 13).

EXEMPLO 8

Durante 5 horas agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura de 4,6 partes de 4-hidroxi-benzo-tio-amida e de 4,5 partes de l-bromo-2-butanona e de 79 partes de etanol. Após o arrefecimento filtrou-se o pre cipitado e secou-se no vácuo à temperatura de 50sc para proporcionar 5,6 partes (65,2%) de bromidrato de 4-(4-etil-2-tiazolil)fenol (intermediário 14).

Por um processo idêntico também se preparou:

4-(5-etil-2-tiazolil)fenol (intermediário 15) e bromidrato de 4-(4,5-dimetil-2-tiazolil)fenol;

p.f. 257,52C (intermediário 16).

EXEMPLO 9

Durante 7 horas agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura de 8,6 partes de 2-bromo-l-(4-hidroxi-fenil)etanona e de 79 partes de etanol. Concentrou-se a mistura de reacção de 1/4 do seu volume e adicionou -se 2,2^z-oxi-bis-propano ao resíduo. Filtrou-se o pre cipitado e extraiu-se com água. Após a alcalinização com NH₄OH, extraiu-se o produto com diclorometano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se para proporcionar 3,3 partes (40,2%) de 4-(2-etil-4-tiazolil)-fenol (intermediário 17).

exemplo 10

a) A uma mistura agitada de 175,4 partes de 4-piperidina-acetato de etilo, de 116,6 partes de carboneto de sódio e de 2250 partes de triclorometano adicionou-se gota a gota 119,4 partes de cloroformato de etilo. Após agitação durante 4 horas à temperatura ambiente diluiu-se a mistura de reacção com 400 partes de água. Separou-se a camada orgânica, secou-se, filtrou-se e evaporou-se para proporcionar 277 partes (100%) de 1-(etoxi-carbonil)-4-piperidina-acetato de etilo (intermediário 18) .

b) Agitou-se à temperatura de 10 2C uma mistura de 168 partes de hidróxido de potássio e de 1000 partes de água. Após o aquecimento até à temperatura ambiente adicionou-se 249,4 partes do intermediário 18 a 400 partes de etanol. Manteve-se a agitação durante a noite. Evaporou-se o solvente e dilulu-se o resíduo frio com água e acidificou-se com ácido clorídrico ao mesmo tempo que se mantinha temperatura inferior a 202c. Extraiu-se o produto com diclorometano (2 x 520 partes) e lavou-se com água os extractos combinados, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Com o resíduo preparou-se uma suspensão em hexano (2x) e depois deixou-se solidificar sob agitação em 2,2'oxi-bis-propano. Filtrou-se o produto e secou-se para proporcionar 170,7 partes de ácido 1-(etoxi-carbonil)-4-piperidina-acético (intermediário 19).

c) A 960 partes de cloreto de tionilo adicionou-se 155, 15 partes de intermediário 19 à temperatura de 10sc. Após agitação durante a noite à temperatura ambiente evaporou-se a mistura de reacção. Misturou-se o resíduo, para proporcionar 157 partes (93,3%) de 4-(2-cloro-2-oxo-etil)-1-piperidina-carboxilato de etilo;

p.f. 140-1452C a 133 Pa (intermediário 20).

d) 1890 partes de tetra-hidrofurano utilizando 15 partes de catalizador constituído por 10% de palãdio-em-carvão. Após ter sido consumida a quantidade calculada de hidrogénio filtrou-se o catalizador e evaporou-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano. Lavou-se esta solução com ãcido clorídrico diluído (2x) e com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Distilou-se o resíduo para proporcionar 122,7 partes (91,6%) de 4-(2-oxo-etil)-1-piperidina-carboxilato de etilo p.e. 125-130SC 133 Pa (intermediário 21).

e) Hidrogenou-se à pressão normal e à temperatura ambien te uma mistura de 13,9 partes de intermediário 21 a

39,5 partes de metanol e de 5 partes de acetato de potássio utilizando 3 partes de níquel de Raney. Depois de ter sido consumida a quantidade adequada de hidrogénio filtrou-se o catalizador e evaporou-se o filtrado. Removeu-se o resíduo com água e extraiu-se o produto metil-benzeno. Secou-se o extracto, filtrou -se e evaporou-se para proporcionar 8,3 partes (58,9%) de 4-(2-hidroxi-etil)-1-piperidina-carboxilato de etilo (intermediário 22).

f) Durante 7 horas agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura de 8,3 partes de intermediário 22 e 176 partes de ácido clorídrico a 35%. Evaporou-se a mistura de reacção para proporcionar 6,1 partes (89,8%) de cloridrato de piperidina-etanol (intermediário

23) .

EXEMPLO 11

a)

Agitou-se durante a noite à temperatura de 60sc uma mistura de 6,1 partes de 3,6-dicloro-piridazina, de 6,8 partes do intermediário 23; de 21 partes de carbonato de sódio e de 188 partes de N,N-dimetil-formamida. Evaporou-se a mistura de reacção e repartiu-se o resíduo entre água e triclorometano. Secou-se a camada orgânica, filtrou-se, evaporou-se e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; CHC1₃/CH₃OH, 97:3). Evaporou-se o eluente da fracção desejada para proporcionar 5,2 partes (52,5%) de 1-(6-cloro-3-piridazinil)-4-piperidina-etanol (intermediário 24) .

Por um processo idêntico também se preparou:

1-(6-cloro-3-piridazinil)-4-piperidina-propanol (intermediário 25) ;

l-(6-cloro-3-piridazinil)-4-piperidina-metanol (intermediário 26) ;

4-[2[1-(6-metil-3-piridazinil)-4-piperidinil]etoxi]benzoato de etilo, p.f. 130,12c (intermediário 27);

cis-1-(6-cloro-3-piridazinil)-3-metil-4-piperidina-etanol (intermediário 28);

trans-1-(6-cloro-3-piridazinil) -3-metil-4-piperidina-etanol (intermediário 29);

1-(6-cloro-3-piridazinil)-hexa-hidro-lH-azepina-4-etanol (intermediário 30).

Utilizando um processo de preparação ligeiramente modificado também se preparou:

1-(6-metil-3-piridazinil)-4-piperidina-propanol; p.f. 84,8^QC (intermediário 31) (agitou-se a mistura durante 5 horas à temperatura de 150QC;

1-(6-metil-3-piridazinil)-4-piperidina-etanol;p.e. 99. -1002C a 8 Pa (intermediário 32) (agitou-se a mistura durante 5 horas à temperatura de 150QC;

1-(6-metil-3-piridazinil)-4-piperidina-metanol; p.f. 120,12C (intermediário 33) (agitou-se a mistura duran te 5 horas à temperatura de 150ec em N,N-dimetil-acetamida);

4-[2[4-(6-cloro-3-piridazinil)-1-piperazinil]etoxi]-benzoato de etilo, p.f. 132,92c (intermediário 34); (agitou-se a mistura durante 7 horas à temperatura de 1402C).

a) A 5,1 partes de cloreto de tionilo adicionou-se gota a gota uma solução de 5,2 partes de intermediário 24 em 133 partes de diclorometano. Após agitação durante a noite à temperatura ambiente evaporou-se a mistura de reacção. Repartiu-se o resíduo entre ãgua e triclorometano. Secou-se a camada orgânica, filtrou -se e evaporou-se para proporcionar 5,3 partes (94,8%) de 3-cloro-6-[4-(2-cloro-etil)-1-piperidinil] -piridazina] (intermediário 35).

Por um processo idêntico também se preparou:

3-cloro-6-[4-(3-cloropropil)-1-piperidinil]-piridazi na (intermediário 36);

3- [4-(2-cloro-etil)-l-piperidinil-6-metil-piridazi na] (intermediário 37);

4- (2-cloro-etil)-1-(6-cloro-3-piridazinil)hexa-hidroΙΗ-azepina (intermediário 38);

3-cloro-6-[4-(2-cloro-etil)-3-metil-l-piperidinil]-pi ridazina (intermediário 39).

EXEMPLO 12

a) Durante 0,5 horas manteve-se ao refluxo uma mistura de 7,5 partes de 3-(2-hidroxi-etil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de etilo (preparado conforme descrito no pedido de patente europeia ns 0 320 032 e de 127 partes de ácido clorídrico e depois evaporou-se. Removeu-se o resíduo com ãgua e alcalinizou-se com NaOH. Extraiu-se o produto com triclorometano e depois lavou-se o extracto, secou-se, filtrou-se e evaporou-se para proporcionar 5,1 partes (99,6%) de 8

-azabiciclo[3.2.1]octano-3-etanol (intermediário 40).

b) Durante o fim de semana agitou-se à temperatura de

60^sC uma mistura de 5 partes de 3,6-dicloro-piridazina, de 5,1 partes de intermediário 40; 3,5 partes de carbonato de sódio e de 188 partes de N,N-dimetil-formamida. Após o arrefecimento verteu-se a mistura de reacção em água. Extraiu-se o produto com metil-benzeno e lavou-se o extracto com água,secou-se, fil trou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica: CHC1₃/CH₃OH 97:3). Evaporou-se o eluente da fracção desejada para proporcionar 5,1 partes de (57,7%) 8-(6-cloro-3-piridazinil)-8-azabiciclo[3.2.l]octano-3-etanol (intermediário 41).

Por um processo idêntico também se preparou:

8-(6-metil-3-piridazinil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-etanol (intermediário 42) .

c) A uma mistura arrefecida (banho de gelo) de 4,8 partes de cloreto de tionilo e de; 66 partes de dicloro metano adiicionou-se gota a gota uma solução de 5,1 partes de intermediário 41 em 200 partes de diclorometano. Depois de se ter agitado durante a noite à temperatura ambiente lavou-se a mistura de reacção com NH^OH (diluído), secou-se, filtrou-se e evaporou-se, para proporcionar 4,3 partes (79,1%) de 3-(2-clo ro-etil)-8-(6-cloro-3-piridazinil)-8-azadiciclo[3.2,1]-octano (intermediário 43).

Por um processo idêntico também se preparou:

3-(2-cloro-etil)-8-(6-metil-3-piridazinil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano (intermediário 44).

EXEMPLO 13

a) Hidrogenou-se à pressão normal e à temperatura de

502C uma mistura de 25,9 partes de cis-3-metoxi-l-(fe nil-metil)-4-piperidina-etanol (preparado conforme descrito no pedido de patente europeia Ne 0320032) e

de 198 partes de metanol utilizando 3 partes de catalizador constituído por 10% de paládio-em-carvão. Depois de se ter comsumido uma quantidade calculada de hidrogénio filtrou-se o catalizador e evaporou-se o filtrado para proporcionar 16,5 partes (100%) de cis-3-metoxi-4-piperidina-etanol (intermediário 45) .

b) Agitou-se durante a noite à temperatura de 1402C uma mistura de 7,7 partes de 3-cloro-6-metil-piridazina, de 8,5 partes de intermediário 45 e de 6,4 partes de carbonato de sódio. Repartiu-se a mistura de reacção entre água e diclorometano. Separou-se a camada orgâ nica, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; CHClg/CH^OH 97:3). Evaporou-se o eluente da fracção desejada para proporcionar 8,5 partes (63,8%) de cis-3-metoxi-l-(6-metil-3-piridazinil)-4-piperidina-etanol (intermediário 46).

Por um processo idêntico também se preparou:

1-(6-metil-3-piridanizil)-3-pirrolidina-etanol (inter mediãrio 47) e

1-(6-metil-3-piridanizil)-3-piperidina-etanol (intermediãrio 48)

c) A uma mistura agitada e arrefecida (banho de gelo) constituída por 8 partes de cloreto de tionilo e 66 partes de diclorometano adicionou-se gota a gota uma solução de 8,5 partes de intermediário 46 em 133 partes de diclorometano. Manteve-se a agitação durante a noite. Evaporou-se a mistura de reacção e repartiu-se o resíduo entre uma solução NH^OH (diluída) e diclorometano. Separou-se a camada orgânica, secou-se, filtrou-se e evaporou-se, para proporcionar 8,1 partes (88,3) de 3-[4-(2-cloro-etil)-3-metoxi-l-piperidinil]-6-metil-piridazina (intermediário 49).

EXEMPLO 14

a) A uma mistura agitada de 67 partes de 4-piperidina-metanol, de 6 partes de N,N-dietil-etamina e de 750 partes de triclorometano adicionou-se gota a gota

64.5 partes de cloroformato de etilo. Manteve-se a agitação durante 2 horas à temperatura de refluxo. Após o arrefecimento lavou-se a mistura de reacção utilizando água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se para proporcionar 75 partes (70%) de 4-(hidroxi-metil)-1-piperidina-carboxilato de etilo (intermediário 50) .

b) A uma solução agitada e arrefecida (banho de gelo) constituída por 46 partes do intermediário 50 em 450 partes de triclorometano adicionou-se gota a gota 60 partes de cloreto de tionilo. Depois de se ter agitado durante a noite à temperatura de 20^c evaporou-se a mistura de reacção. Evaporou-se o resíduo conjuntamente com metil-benzeno para proporcionar 48 partes (93,3%) de 4-(cloro-metil)-1-piperidina-carboxilato de etilo (intermediário 51) .

c) Durante 45 minutos agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura de 10,3 partes de intermediário 51 e de

190.5 partes de ácido clorídrico. Após o arrefecimento evaporou-se a mistura de reacção para propor cionar 8,6 partes (100%) de uma mistura de cloridrato de 3-(2-cloro-etil)pirrolidina e de cloridrato de 4-(cloro-metil)piperidina (2:1) (intermediário 52).

d) Agitou-se durante a noite à temperatura de 65sc uma mistura de 8,9 partes de 3,6-dicloro-piridazina, de

8,6 partes de intermediário 52; de 21,2 partes de carbonato de sódio e de 235 partes de N,N-dimetil-for mamida. Verteu-se a mistura de reacção em gelo/água e extraiu-se o produto com diclorometano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se para proporcionar

12,2 partes (99,1%) de uma mistura de 3-cloro-6-[3-(2-cloro-etil)-1-pirrodinil]-piridazina e de 3-cloro-6-(4-cloro-metil-l-piperidinil)-piridazina (2:1) (intermediário 53).

EXEMPLO 15

A uma mistura agitada e arrefecida (banho de gelo) constituída por 7,1 partes de cloreto de tionilo e de 66 partes de diclorometano adicionou-se gota a gota uma solução de 6,2 partes do intermediário 33 em 200 partes de diclorometano. Manteve-se a agitação durante a noite à temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura de reacção e repartiu-se o resíduo entre uma solução NH^OH e diclorometano. Separou-se a camada orgânica, secou-se,filtrou-se e evaporou-se para proporcionar 5,2 partes (76,8%) de uma mistura 3—[3—(2— -cloro-etil)-1-pirrolidinil]-6-metil-piridazina e de 3-(4-cloro-metil)-1-piperidinil]-6-metil-piridazina (1:1) (intermediário 54).

EXEMPLO 16

A uma mistura agitada e arrefecida (osc) constituída por 25,2 partes de etano-tiol e 39,9 partes de diclorometano adicionou-se 12 partes de tricloreto de alumínio. Deixou-se a solução aquecer à temperatura ambiente e depois adicionou-se-lhe 6,1 partes de 4-etil-5-(metoxi-fenil)isoxazol. Manteve-se a agitação â temperatura ambiente durante a noite. Verteu-se a mistura de reacção numa mistura de gelo/água e ácido clorídrico. Filtrou-se o precipitado * e separou-se a camada orgânica do filtrado, secou-se, filtrou-se e evaporou-se para proporcionar uma primeira fracção de produto. Dissolveu-se o precipitado * numa solução de KOH (diluída). Após a extracção com 2,2'-oxi-bis-propano, acidificou-se a camada aquosa e filtrou-se uma segunda fracção de produto. Rendimento total : 5,6 partes (98,6%) de 4-(4-etil-5-isoxazolil) fenol (intermediário 55) .

EXEMPLO 17

A uma mistura arrefecida (banho de gelo) constituída por 9,8 partes de mono-cloridrato de hidroxil-amina em 3 0 partes de água e 119 partes de etanol adicionou-se gota a gota 25,4 partes de metóxido de sódio em metan.ol a 30% e, após agitação durante 15 minutos, adicionou-se uma solução de 12 partes de 355

s.·'

hidroxi-butano-nitrilo em 79 partes de etanol. Agitou-se tudo durante uma hora e manteve-se ao refluxo durante a noite. Após o arrefecimento filtrou-se a mistura de reacção e evaporou-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo em triclorometano e secou-se esta solução, filtrou-se e evaporou-se para proporcionar 11 partes (66,5%) de N3-di-hidroxi-butanimidamida (intermediário 56).

B. PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS FINAIS

EXEMPLO 18

Durante 3 horas agitou-se à temperatura de 1402C uma mistura de 2,4 partes de 3-cloro-6-metil-piridazina, de 5,7 partes do intermediário 7 e de 2,1 partes de carbonato de sódio. Após o arrefecimento repartiu-se a mistura de reacção entre diclorometano e ãgua. Separou-se a camada orgânica, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; CHCl₃/CHgOH 98:2). Eva porou-se o eluente da fracção desejada e deixou-se o resíduo cristalizar a partir de 2-propanol (2x). Fil trou-se o produto e secou-se à temperatura de 60sc para proporcionar 0,7 partes (9,4%) de 3-[4-[2-[4-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenoxi]etil]-1-piperidinil]-6-metil-piridazina;

p.f. 122,02C (Composto 5).

EXEMPLO 19

Agitou-se durante a noite à temperatura de 110sc uma mistura de 3,12 partes de 3-[4-(2-cloro-etil)-1-piridinil]-6-metil-piridazina, 2,47 partes de 4-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenol, de 1,38 partes de carbonato de sódio e de 94 partes de N^N-dimetil-acetamida. Após o arrefecimento verteu-se a mistura de reacção em água. Filtrou-se o precipitado lavou-se com água e dissolveu-se em triclorometano. Secou-se esta solução, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica: CHC1₃/CH₃OH 97:3). Evaporou-se o eluente da fracção desejada e deixou-se o resíduo cristalizar a partir

2-propanona. Filtrou-se o produto e secou-se para proporcionar 1,7 partes (33,2%) de 3-[4-[2-[4-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]etil]-1-piperidinil]-6-metil-piridazina;

p.f. 125,3^eC (Composto 6).

EXEMPLO 20

Durante 5 horas agitou-se à temperatura de liosc uma mistura de 5,6 partes do imtermediário 37,5 partes de carbonato de sódio e de 141 partes de N,N-dimetil-for mamida. Verteu-se a mistura de reacção em água. Filtrou-se o precipitado e dissolveu-se em diclorometano. Secou-se esta solução, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna (gel de sílica, CI^C^/CH-jCH 98:2). Evaporou-se o eluente da fracção desejada e dissolveu-se o resíduo em diclorometano. Lavou-se a solução com outra solução de NA OH a 10%, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. 0 resíduo cristalizou a partir de 2-pro. panol. Filtrou-se o produto e secou-se no vácuo à temperatura de 50sc para proporcionar 1,0 partes (12,5%) de 3-[4-[2-[4-(4-etil-2-tiazolil)fenoxi]etil]-1-piperidinil]-6-metil-piridazina;

p.f. 112,62C (Composto 22).

EXEMPLO 21

A uma mistura arrefecida (ÍOSC) constituída por 4,4 partes de intermediário 32; por 3,8 partes de inter mediário 12; por 7,5 partes de trifenil-fosfina e por 66,8 partes de tetra-hidrofurano adicionou-se gota a gota uma solução de 5 partes de azo-dicarboxilato de dietilo numa pequena quantidade tetra-hidrofurano. Depois de se ter agitado durante a noite à temperatura ambiente evaporou-se a mistura de reacção. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica: CH₂C1₂/CH₃OH 99:1). Evaporou-se o eluente da fracção desejada e deixou-se o resíduo cristalizar a partir de 2-propanol. Filtrou-se o produto e secou-se no vácuo à temperatura de 502C para proporcionar 1,4 partes (17,8%) de 3-[4-[2-[457

-(2-etil-4-oxazolil)fenoxi]-etil-l-piperidinil]-6-metil-piridazina;

p.f. 123,62C (Composto 21).

EXEMPLO 22

A uma suspensão de 0,85 partes de uma dispersão de hi dreto de sódio a 50% e de 44,5 partes de tetra-hidrofurano adicionou-se gota a gota 1,95 partes de N-hidroxi-hexanimidamida e, após agitação durante 1 hora à temperatura ambiente, adicionou-se uma solução de 5,1 partes do intermediário 27 em 44,5 partes de tetra-hidrofurano. Manteve-se a agitação durante a noite à temperatura de refluxo. Evaporou-se a mistura de reacção e agitou-se o resíduo em água durante 0,5 horas. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e dissolveu-se em diclorometano. Secou-se esta solução, filtrou-se e evaporou-se e deixou-se o resíduo cristalizar a partir de 2,2'-oxi-bis-propano. Filtrou-se o produto e secou-se no vácuo à temperatura de 50sc para proporcionar 2,7 partes (41,3%) de 3-metil-6-[4-[2-[4-[(3-pentil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fe noxi]etil] -1-piperidinil]-piridazina;

p.f. 111,isc (Composto 12).

EXEMPLO 23

Durante 15 minutos agitou-se uma mistura de 3,1 partes de N-hidroxi-2-metil-propanimidamida, de 2,0 partes de etóxido de sódio e de 79 partes de etanol. Adi cionou-se-lhe 5,1 partes de intermediário 27 e manteve-se a agitação durante a noite à temperatura de refluxo. Evaporou-se a mistura de reacção e repartiu-se o resíduo entre água e diclorometano. Separou -se a camada orgânica, secou-se, filtrou-se e evaporou-se e deixou-se o resíduo cristalizar a partir de 2-propanol. Filtrou-se o produto, lavou-se com 2-pro panol e com 2,2'-oxi-bis-propano e secou-se à temperatura de 60^ec para proporcionar 1,7 partes (27,8%) de 3-metil-6-[4-[2-[4-(3-(1-metil-etil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenoxi-etil]-1-piperidinil-piridazina; p.f. 135,isc (Composto 10).

Por um processo__idêntico também se preparou 3-[4-[2-[4-(3-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenoxi]etil]-l-piperidin.il]-6-metil-piridazina, utilizando metóxido de sódio em vez de_etóxido de sódio,

p.f. 143,8sc (composto 7).

Os compostos enumerados nos quadros 1,2,3 e 4 a seguir indicados foram preparados por um processo idêntico aos dos exemplos identificados na coluna com a expressão (Ex, n2).

QUADRO 1

Comp. N2	Ex. N2.	R1	P	R4	R5	Het	Dados físicos
1	19	ch3	2	H	H	-<O^“C2H5 Η -N	135,oac
2	19	Cl	2	H	H	C H \ // 2 5 14—N	153,32C
3	19	Cl	3	H	H	Λ /~C2H5	154,12C
4	19	ch3	3	H	H	7/ 2H5 N-K	151,12C
5	18	ch3	2	H	H	G2H5	122,02C
6	19	ch3	2	H	H	—K N=\ \ C n v2“5	125,32C
7	23	ch3	2	H	H	0 ?/N N~v	143,8SC

·\

J

Comp. NS	Ex. NS.	R1	P	R4	R5	Het	Dados físicos
27	19	ch3	2	H	H	N— 0	122,72C
28	21	ch3	2	H	H	/~C6a5 N—-0	160,6SC
29	20	ch3	2	Cl	Cl	θ*. .. £ // N-/ C2H5	136,82C
30	21	ch3	3	H	H	-<°'n V<	142,9SC
						C2H5
31	20	ch3	2	Cl	H	_/0*H W // %	116,12C
32	20	ch3	2	Cl	Cl	N'O	123,62C
33 34	21 21	ch3 ch3	2 2	H H	H H	CE 3 V	138,92C 171,42C
35	21	ch3	2	H	H	0^	175,920
						Dí xch3
36	21	ch3	2	H	H	« c3h7	99,82C

J

QUADRO 2

u u

Comp. NS	EX. NS.	R1	R	X	P
37	20	Cl	H	N	3
38	22	Cl	H	N	2
39	21	Cl	ch3	CH	2
40	21	Cl	ch3	CH	2

Het	Dados físicos
_/0 Vft, 1 J c2H5	157,1SC
—	150,62C
N-'(
C2H5
C2H5	122,52C cis
«Λ Vs	146,72C trans

Comp.	Ex.	R1	R	X	P	Het	Dados
NS	NS.	=====	=====	====	===	=================	físicos
41	20	Cl	CH3	CH	2	0 N=J c2h5	135,72C cis
42	20	ch3	och3	CH	2	-<ko n=Q % V // N“< C.H_ 2 5	120,12C cis
43	20	ch3	och3	CH	2	132,12C cis

QUADRO 3

R

f ^2ffl \

CH —(CH₂)₂— O

Het

Comp. N°	Ex. N2.	R1	n	ro	Het	Dados físicos
46	20	ch3	2	1		146,02C
47	20	Cl	2	3	^2®5 c2h5	135,02C
48	21	ch3	1	3	C2H5	149,52C/ HCl
49	21	ch3	1	3	\' // “\»5	123,5eC/ HCl l/2H20
50	20	Cl	2	3	N=< C2H5	131,22C

QUADRO 4

Comp. N2	Ex. NS.	R1	Het	Dados físicos
51	19	ch3	—ζ °^K V // N_/ C2H5	155,02C
52	19	Cl	H X CA	165,52C
53	19	Cl	N. —4 0 »4 -¾	164,420
54	19	CH3	. N. xo ' N=/^ C2n5	147,42C

C. EXEMPLOS BIOLÓGICOS

A forte actividade anti-vírica dos compostos de fórmu la geral (I) é claramente evidênciada pelos dados obtidos na experiência que se descreve a seguir, apre sentando-se esses dados apenas com o objectivo de ilustrar as úteis propriedades antí-víricas de todos os compostos de fórmula geral (I) e sem pretender limitar o âmbito da presente invenção tanto no que diz respeito aos vírus ou no que diz respeito aos compostos de fórmula geral (I) . .

EXEMPLO 24: Ensaio de Concentração Inibidora Minima de Picornavírus.

Determinou-se a concentração inibidora mínima dos com postos da presente invenção contra as estirpes de rinovírus humano (VRH)-2,-9,-14,-15,-29,-39,-41,-42,45,-51,-59,-63,-70,-72,-85,-86 e -89 através de um en saio normalizaado de redução de efeito citopãtico con forme se descreve a seguir. Utilizou-se placas de cultura tecidual num microtitulador de 26 cavidades e a cada uma delas (96) adicionou-se 60 μΐ de um meio de manutenção celular Ohio Hela e um meio Eagles's Basal enriquecido com 5% de sooro de Feto de vitela (SFV) . Às duas cavidades adicionou-se 60 1 de umaa diluição de partida adequada contendo um composto de fórmula geral (I) e procedeu-se à preparação de uma série de diluições de raiz 2 para cobrir um intervalo amplo de concentrações desse composto. Depois adicionou-se 120 1 de uma solução infecciosa de vírus em meio Eagle's Basal com 2% de tampão Hepes,2% de SFV e 30 Mm de MgCl₂ a todas as cavidades excepto aos controlos do composto e celulares. A referida solução vírica infecciosa possuia um valor DI 50CT (dose infecciosa de cultura tecidual) de aproximadamente 100.

valor de DI_5QCT representa a dose de vírus que inicia o efeito citopático em 50% de células inoculadas. Depois transferiu-se 150 μΐ das misturas vírus/composto assim obtidas para placas de micro68

circulação com fraca afluência de células Ohio Hela, desenvolvidas em 100 1 de meio de manutenção. Em cada ensaio incorporou-se controlos de vírus, controlos celulares e controlos de compostos adequados. As placas foram incubadas durante um período de 3 a 5 dias à temperatura de 33 sc em atmosfera contendo 5% de C0₂. Procedeu-se a uma verificação de água por microscopia óptica sem marcação e efectuou-se as leituras quando os controlos vrricos apresentavam um efeito citopático de 100%. (ECP) e a contra-titulação vírica confirmou que se tinha utilizado no ensaio o valor DI₅₀CI compreendido entre 32 e 256, o valor CI_5Q para cada série virus/composto corresponde à concentração em ng/ml que protege 50% das células contra efeitos citopáticos relativamente aos controlos não tratados. No procedimento de ensaio normalizado, os compostos foram testados por comparação com dois painéis de rinovíus, sendo um primeiro painel constituído por serotipos de VRH -2,29,-39,-85,-9,-15,-51,-59,-63,-89,-41 e sendo o outro painel constituído por VRH -42,-45,-14,70,72 e -86. Determinou-se o valor CI^q para cada serotipos de rinovírus e determinou-se a eficácia de cada composto em termos de valor Med_x e de valor Med₂, que representa o valor médio dos valores CI_5Q de todos os serotipos do primeiro e do segundo painéis respectiva mente.

O quadro que se segue apresenta os resultados dos ensaios com os compostos da presente invenção.

Actividade dos compostos anti-rinovirícos
Comp N2.	Med!(ng/ml)	Med2(ng/ml)
1	6	44
5	2,9	98
6	1,3	47
9	4	18
11	6	175
13	6,8	154
16	2	83
38	2,4	72
21	<0,5	20
22	1	203
25	8	105
44	14	106
26	5	>125
27	6	122
45	6	65
46	5	40
36	7	>125

D. EXEMPLOS DE COMPOSIÇÃO

As formulações que se seguem exemplificam composições farmacêuticas típicas as formas unitárias de dosagem adequadas para administração sistémica ou tópica a animais de sangue quente em conformidade com a presente invenção.

termo ingrediente activo (I.A.) utilizado em todos os exemplos representam um composto de fórmula geral (I) , o seu sal por adição de ãcido farmaceuticamente aceitável ou uma sua forma estereoquimicamente isomérica.

EXEMPLO 25: GOTAS ORAIS

Dissolveu-se 500g de I.A. em 0,5 litros de ácido 2-hidroxi-propanóico e 1,5 litros de polietileno glicol à temperatura de 60-8osc. Após o arrefecimento para uma temperatura entre 30-402C adicionou-se 35 1 de polietileno-glicol e agitou-se a mistura muito bem. Depois adicionou-se uma solução de 1750 g de sacarina de sódio em 2,5 1 de água purificada e, enquanto se agitava, adicionou-se 2,51 de aroma de cacau e polietileno-glicol em quantidade suficiente para se obter um volume de 50 1, proporcionando uma solução para gotas orais contendo I.A. na concentração de 10 ml/mg. Com a solução removida procedeu-se ao enchimento de recipientes adequados.

EXEMPLO 26: SOLUÇÕES ORAIS

Dissolveu-se 9 g de 4-hidroxi-benzoato de metilo de 1 g de 4-hidroxi-benzoato de propilo em 4 litros de ãgua purificada em ebulição. Utilizou-se 3 1 desta solução onde se dissolveu primeiro lOg de ácido 2,3-di-hidroxi-butano-dióico e depois dissolveu-se 20g de I.A. Combinou-se esta última solução com a parte restante da primeira solução e adicionou-se-lhe 12 1 de 1,2,3-propano-triol e 3 de sorbitol a 70%. Dissol veu-se 40g de sacarina e 0,5 1 de ãgua e adicionou-se 2 ml de essencia de framboesa e 2 ml de essência de groselha. Combinou-se esta última solução com a

primeira, adicionou-se água em quantidade suficiente para se obter um volume de 20 1 proporcionando uma solução oral contendo 5 mg de I.A. por colher de chã (5ml). Com a solução resultante procedeu-se ao enchimento de recipientes adequados.

EXEMPLO 27: CÁPSULAS

Agitou-se vigorosamente uma mistura de I.A., de 6 g de lauril-sulfato de sódio, de 56 g de lactose de 0,8 de óxido de silício coloidal e de 1,2 g de estearato de magnésio. Com a mistura resultante procedeu-se depois ao enchimento de mil cápsulas de gelatina dura adequadas, contendo cada uma 20 mg de I.A.

EXEMPLO 28: PASTILHAS REVESTIDAS POR PELÍCULA

PREPARAÇÃO DO NÚCLEO DA PASTILHA Agitou-se muito bem uma mistura de 100 g de I.A., de lactose e de 200 g de amido e depois humidificou-se com uma solução de 5 g de dodecil-sulfato de sódio e de 10 g de polivinil-pirrolidona K 90® (KollidonK ® ) em cerca de 200 ml de ãgua. À crivagem da mistura de pó húmido, secou-se e crivou-se de novo. Depois adicionou-se 100 g de celulose micro-cristalina (Avicel®) e 15 g de óleo vegetal hidrogenado (Sterotex ® . Misturou-se tudo muito bem e comprimiu-se em pastilhas para proporcionar 10.000 pastilhas contendo cada uma delas 10 mg de ingrediente activo.

REVESTIMENTO

A uma solução de 10 g de metil-celulose (Methocel 60 HG ® ) em 75 ml de etanol desnaturado adicionou-se uma solução de 5 g de etil-celulose (Ethocel 22 cps ® ) em 150 ml de diclorometano. Depois adicionou-se 75 ml de diclorometano e 2,5ml de 1,2,3-propanotriol. A seguir fundiu-se 10 g de polietileno-glicol e dissolveu-se em 75 ml de diclorometano. Adicionou-se esta última solução à primeira e depois adicionou-se

2,5 g de octadecanoato do magnésio, 5 g de polivinil-pirrolidona e 30 ml de uma suspensão corante concentrada (Opaspray K-l-2109 ® ) e homogeneizou-se o con junto. Procedeu-se ao revestimento dos núcleos das pastilhas com a mistura assim obtida, utilizando um aparelho de revestimento.

EXENPLO 29: SOLUÇÕES INJECTÁVEIS

Dissolveu-se 1,8 g de 4-hidroxi-benzoato de metilo 0,2 g de propil-4-hidroxi-benzoato de propilo em cerca de 0,5 1 de ãgua em ebulição para injecções. Após o arrefecimento para uma temperatura próxima de 50sc adicionou-se, sob agitação, 4 g de ácido láctico, uma quantidade de 0,05 g propileno-glicol e 4 g de I.A. Arrefeceu-se a solução para a temperaturaa ambiente e adicionou-se-lhe água para injecções em quantidade suficiente até ao volume de 1 1 de modo a proporcionar uma solução contendo 4 mg de l.A. por ml. Esterilizou-se a solução por filtração (U.S.P. XVII p. 811) e procedeu-se ao enchimento de recipientes estéreis.

EXEMPLO 30: SUPOSITÓRIOS

Dissolveu-se 3 g de I.A. numa solução de ácido 2,3-di -hidroxi-butano-dióico em 25 ml de polietileno-glibol 400. Fundiu-se conjuntamente 12 g de agente tensio-activo (SPAN ® ) e triglicéridos (Witepsol 555 ® ) em quantidade suficiente até 300 g. Misturou-se esta última mistura muito bem com a primeira solução. Verteu-se a mistura assim obtida em moldes a uma temperatura compreendida entre 37-38sc de modo a proporcio nar 100 supositórios contendo cada um deles 30 mg de I.A.

EXEMPLO 31: AEROSSÓIS

a) A uma solução de 0,1 g de hidroxipropil-B-ciclodextrina (SM=0,43) em 0,7 ml água destilada adicionou-se 730 gg de uma solução de ãcido clorídrico 0,1 N e 2,5 mg de I.A. Depois de se ter agitado durante 10 minutos à temperatura ambiente ajustou-se o pH da solução assim obtida para o valor de 5,5 por adição de uma solução de hidroxido de sódio 0,1 N. Depois adicionou-se sucessivamente 4 mg de cloreto de sódio e 0,15 mg de acetato de fenil-mercúrio e agitou-se tudo

..-,y de modo a obter-se una solução completa. A seguir adicionou-se água destilada até um volume de 1,0 ml.

Com essa solução encheu-se uma garrafa de vidro fechada com uma bomba mecânica com a capacidade de fornecer 0,1 ml por bombada durante a administração.

b) A uma solução de 0,1 g de dimetil-B-ciclodextrina em

0,7 ml de água destilada adicionou-se 600 ng de uma solução de ácido clorídrico 0,1 N e 2 mg de I.A. . De pois de se ter agitado durante 10 minutos à temperatura ambiente dissolveu-se nessa mistura 10 mg de álcool polivinílico e ajustou-se o pH da solução assim obtida para o valor 5,5 por adição de uma solução de hidróxido de sódio 0,lN. Depois adicionou-se sucessivamente 4 mg de cloreto de sódio e 2 mg de alcool-etílico e agitou-se tudo de modo a obter-se uma solução completa. Adicionou-se água destilada até ao volume de 1,0 ml e procedeu-se ao enchimento numa gar rafa de vidro fechada com uma bomba de asperção mecânica com a capacidade para fornecer 0,1 ml por bombada ao fazer-se a administração.

Claims (3)

1. REIVINDICAÇÕES

   - lã Processo para a preparação de um composto de fórmula I de um sal de adição de acido ou de uma sua forma estereoquimicamente isomérica, na qual um ou dois átomos de carbono dos grupos CH₂ do radical —N X—

   V(_CH₂)_n / podem ser substituídos com um grupo alquilo(C₁-C₄), alquiloxi (C-L-C4) ou dois átomos de carbono dos grupos CH₂ do referido radical podem ser ligados com um radical alcano (C₂-C₄)-diilo;

   X representa CH ou N;

   cada men representa independentemente 1, 2, 3, ou 4, sendo a soma de m e n 3, 4 ou 5;

   R' representa hidrogénio, alquilo (C₁~C₄), halo, hidroxi, trifluoro metilo, ciano, alquiloxi (C^-C₄) alquil (C₁-C₄)tio, alquil (C₁-C₄)-sulfini75 lo, alquil (C^-C^)-sulfonilo, alquiloxi

   -carbonilo, alquil (C₁~C₄)-carbonilo ou arilo;

   cada

   R e R representa independentemente hidrogénio ou alquilo (C-j_-C₄) ;

   Alk representa alcano (C·^^) diilo;

   cada

   R⁴ e R⁵ representa independentemente hidrogénio,alquilo (C^-C₄) ou halo; e

   Het representa •7

   R'

   II·

   N (a).

   (b).

   -r⁷(o5 ₇ Ί r' (e), S -N (f), o (d), em que

   R⁶ representa hidrogénio; alquilo (C^-Cg) ; hidroxi-alquilo (C₁~C₆),ciclo-alquilo (C₃-Cg); arilo; aril-alquilo (C^-C^); alquiloxi(C₁~C₄)-alquilo (Ci~C₄); ciclo-alquil(C₃-C₆)-alquilo (C₁~C₄); trifluoro-metilo ou amino;

   cada

   R⁷ representa independentemente hidrogénio; alquilo (C^-Cg);ciclo-alquilo (C₃~Cg); arilo; aril-alqui lo (C₁~C₄) ; alquiloxi (Cj-C^j) -alquilo ;

   ciclo-alquil (C₃-Cg)-alquilo (C^-C^) ou trifluo rometilo; e cada arilo representa independentemente fenilo ou fenilo substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente seleccionados entre halo, alquilo (^ci^-c4) , trif luoro-metilo, alquiloxi (Ci“C₄) ou hidroxi caracterizado por

   a) se N-alquilar uma amina de fórmula II ’’

   X- ^(CH-^! / ^ζπ Λ

   H-N X

   b. (cH₂)_n '

   Het (II) em que Δ R

   R , R , X, Alk, m,n e Het são como definido para a fórmula I com uma piridazina de fórmula III (III) em que

   17 3 . .

   R , R e R são como definido para a formula I e W representa um grupo removível reactivo opcionalmente num solvente inerte à reacção;

   b) se Q-alquilar um fenol de fórmula V em que

   R , R e Het são como definido para a fórmula I com uma piridazinamina de fórmula IV

   A

   X

   Alq (IV) em que

   R , R , R , X, Alk, m e n são como definido para a fórmula I e W representa um grupo removível reaç tivo num solvente inerte à reacção;

   c) se Q-alquilar um fenol de fórmula V (V) em que

   R⁴, R⁵ e Het são como definido para a fórmula I com um álcool de fórmula VI — Alq — 03 (VI) em que

   R¹, R², R³, X, fórmula I

   Alk, m e n são como definido para a com um reagente de fórmula (VII) em que

   R⁴, R⁵ e Het são como definido para a fórmula I e representa um grupo removível reactivo num sol vente inerte à reacção;

   e) se N-alquilar uma piridazinamina de fórmula

   N «KJ 2 n ívni) em que

   19 3 . .

   R , R , R , m e n são como definido para a fórmula I com um reagente de fórmula IX li - Alg-0

   Het (IX) em que R⁴, ^ϋ5

   R^b, Alk e Het são como definido para a fórmula I e W representa um grupo removível reactivo num solvente inerte à reacção preparando assim um composto de fórmula (I-e<.)

   f) se N-alquilar redutivelmente uma piridazinamina de fórmula VIII (VIII) em que

   12 1 , .

   R , R , R , men são como definido para a fórmula I com um reagente de fórmula (X) em que Δ R

   R , R , e Het são como definido para a fórmula I e 0 = Alk' representa um radical de fórmula H - Alk em que dois átomos de hidrogénio gémeos são substituídos por oxigénio num solvente inerte à reacção preparando assim um composto de fórmula (i- );

   g) se ciclizar um intermediário de fórmula (XI)
2. 2 Lm (CHJ 2 n {XI) em que

   R¹, R², R³, m e n são como definido para a fórmula I e W representa um grupo removível reactivo, com uma amina de fórmula (XII) (XII) inerte à reacção, para se obter um composto de fórmula (Ι-β)

   i) se fazer reagir um aldeído de fórmula (XIV) em que

   R¹, R², R³, men são como definido para a fórmula I com um ileto de fórmula (XVI) em que

   Λ pr

   R , R e Het são como definido para a fórmula I,

   R⁸ e R⁹ são arilo ou alquilo (C-^-Cg) , ou R⁸ é alquiloxi e

   R⁹ é 0, e (R°)₂ ^r P=Alk- representa um radical de fórmula H-Alk-em que dois átomos de hidrogéneo gémeos são substituídos por (R⁸)₂R⁹P= e carece de um grupo metileno, num solvente inerte à reacção e subsequentemente se reduzir o intermediário assim obtido em que

   A R

   Alk, R , R , e Het são como definido para a fórmula I num solvente inerte à reacção, preparando assim um composto de fórmula (I- );

   h) se fazer reagir uma cetona de fórmula (XIII) em

   R^

   R , m e n são como definido para a fórmula I com um ileto de fórmula (XV) (XV) > i em que

   R , R^J e Het são como definido para a formula I,

   R⁸ e R⁹ são arilo ou alquilo (C-^-Cg) , ou R° e alquiloxi e

   R⁹ é 0”, e (R⁸)2R⁹P=Alk'- representa um radical de fórmula H-Alk-em que dois átomos de hidrogénio gémeos são substituídos por (R⁸)2R⁹P=num solvente inerte à reacção, e subsequentemente se reduzir o intermediário assim obtido na presença de hidrogénio e de um catalisador num solvente na presença de hidrogénio, e um catalisador num solvente na presença de hidrogénio, e um catalisador num solvente inerte à reac ção, para se obter um composto de fórmula (Ι-β)

   j) se fazer reagir uma cetona de fórmula XIII em que

   1 o q . .

   R , R , R , men sao como definido para a fórmula I com um reagente organometálico de fórmula (XIX) (XIX) em que

   Alk, R^, R⁵ e Het são como definido anteriormente e m representa um grupo metálico num solvente inerte à reacção subsequentemente se desidratar e hidro genar o intermediário assim obtido num solvente inerte à reacção adequado para se obter um composto de fórmula (I-B);

   k) se fazer reagir um aldeído de fórmula

   Η' /j νΖ^

   CH

   II

   Í2Í (XIV) /

   ÍCHJ ί Ο

   R“ em que

   R , R , R , m e η são como definido para a fórmula (I) com um reagente organometálico, se desidratar e se reduzir o intermediário assim obtido num solvente inerte à reacção adequado para se obter um composto de fórmula (Ι-β);

   1) se condensar uma hidrazina de fórmula {ΧΧϊ-f; Y-S) em que

   R¹, R², R³, R⁴, R⁵, m, η X e Alk são como definido para a fórmula (I) com um ester orto de fórmula R⁷-C(O-alquÍlo(C₁-C₄)]₃ (XXII) em que

   R⁷ é como definido para a fórmula I, num solvente inerte à reacção, proporcionando assim um composto de fórmula

   m)

   Se fazer reagir um intermediário de fórmula em que

   R^J

   R~ m, η X e Alk são como definido / ^AX Λ ^AX Λ ^AV Λ ^1U f para a fórmula (I) e é hidrogénio ou alquilo (C-^-C^j) com uma amidoxi ma de fórmula (XXIII)

   N^H2

   HO-N=C-R⁶ ,10 em que

   R é como definido para a fórmula I, num inerte à reacção, proporcionando assim um compos to de fórmula (I-b) solvente

   n) se fazer reagir um intermediário de fórmula (XXI -C)

   -N

   X—Ala em que

   R¹, R², R³, R⁴, R⁵, m, η X e Alk são como definido anteriormente para a fórmula (I) com hidroxilami na ou um seu sal de adição de ácido e se fazer reagir a amidoxima assim formada com um ácido carboxílico de fórmula HOOC-R⁷ (XXIV) a®i em que

   7 ·

   R e como definido para a fórmula I, num solvente inerte à reacção, proporcionando assim um compos to de fórmula (I-c) ou opcionalmente se converter os compostos de fórmula (I) uns nos outros segundo procedimentos de transformação de grupos funcionais conhecidos na especialidade, e, se desejado, se converter os compostos de fórmula (I) numa forma de sal de adição de ácido não tóxica terapeuticamente activa por tratamento com um ácido adequado ou, inversamente, se converter o sal de adição de ácido na forma de base livre com alcali; e/ou se preparar as suas formas estereoguimicamente isoméricas.

   _ ₂a Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por m ser 1, 2 ou 3 e n ser 1 ou 2

   1 .

   sendo a soma de m e n 3, 4 ou 5; R ser hidrogénio, alquilo(C^-C^) ou halo; R² e R³ serem ambos hidrogénio; e

   A R . .

   R e R serem ambos independentemente hidrogénio ou halogeneo.

   - 3ã 90

   Processo de acordo com a reivindica ção 2, caracterizado por X ser N; por nos radicais a), b), c) e d) , r6 _ou r7 _{ser a}iq_UÍio (C^-C^) , trif luorometilo, fenilo, ciclo-alquilo (C₃-C₆) ou amino ou por nos radicais d) ,

   7 · 7

   e) , g) eh), um R ser alquilo (C^-C^) e o outro R ser hidrogénio ou alquilo (C^—C₄) .

   - 4â Processo de acordo com a reivindica ção 3, caracterizado por X ser N; Alk ser metano-diilo, estano-diilo ou propano-diilo; R¹ ser metilo, cloro ou bromo; m e n serem ambos 2; R⁴ e R⁵ serem ambos hidrogénio e Het ser um radical de fórmula b) e c) em que ou R⁷ θ etilo.

   _ ₅a _

   Processo de acordo com a reivindica ção 2, caracterizado por X ser CH; por nos radicais a) b) , c) e f) , R⁶ ou R⁷ ser alquilo (C^-C₄) , trif luorometilo, fenilo, ciclo-alquilo (C₃-C₆) ou amino ou por nos radicais d),

   7 . 7

   e) , g) eh), um R ser alquilo (C₁-C₄) e o outro R ser hidrogénio ou alquilo (C-^-C^j) .

   - 6§ Processo de acordo com a reivindica ção 5, caracterizado por X ser CH; Alk ser metano-diilo, etano-diilo ou propano-diilo; R¹ ser metilo, cloro ou bromo; m ser 1 ou 2 e n ser 2; R⁴ e R⁵ serem hidrogénio, ou cloro e por nos radicais a) b) , c) e f) , R^ ou R⁷ ser etilo ou trifluorometilo e por nos radicais d), e), g) eh), um de R ser etilo e o outro R ser hidrogénio ou etilo.

   _ ₇ã _

   Processo de acordo com a reivindica ção 6, caracterizado por X ser CH; R¹ ser metilo ou cloro; m e n serem ambos AR , , 2; R e R serem hidrogénio, e por nos radicais a) b), c) e f) , R⁶ ou R⁷ ser etilo e por nos

   • · 7 7 radicais d) , e) , g) eh), um de R ser etilo e o outro R' ser hidrogénio.

   - 8§ Processo de acordo com a reivindica ção 5, caracterizado por X ser CH; e os grupos CH₂ do radical —N X— serem insubstituídos.

   - ga Processo de acordo com a reivindica ção 8, caracterizado por Alk ser etano-diilo; e Het ser um radical de fórmula a) em que R⁷ é etilo; ou um radical de fórmula b) em que R^ é metilo, etilo ou butilo; ou um radical de fórmula c) em que R⁷ é metilo, etilo ou propilo.

   - 10- Processo de acordo com a reivindica ção 8, caracterizado por Alk ser etano-diilo; e Het ser um radical de formula d) em que um R e etilo ou propilo e o outro R e hidrogénio; ou um radical de fórmula e) em que um R⁷ é etilo ou propilo e o outro R⁷ é hidrogénio; ou um radical de fórmula e) em que um R⁷ é etilo e o outro R⁷ é hidrogénio; sendo o radical d) particularmente preferido.

   - lia Processo de acordo com a reivindica ção 8, caracterizado por Alk ser etanodiilo; e Het ser um radical de formula f) em que R é etilo; ou um radical de fórmula g) em que um R⁷ é metilo ou etilo e o outro R⁷ é hidrogénio; ou metilo, ; ou uma fórmula h) em que um R é etilo e o outro R⁷ é hidrogénio.

   12ã

   Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por o composto obtido ser:
3. 3-[4-[2-[4-(3-etilo-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenoxi]etill -1-piperidinil]-6-metil-piridazina,

   3-[4-[2-[4 - (5-etil-l, 2,4-oxadiazol-3-il) fenoxi] etill -1-piperidinil]-6-metil-piridaz ina,

   3-metil-6-[4-[2-[4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5il)feno-xi]etil]-1-piperidinil]-piridazina,

   3-[4-[2-[4-(2-etil-4-oxazolil)fenoxi]etil]-1-piperidinil] -6-metil-piridazina, ou um seu sal de adição de ãcido farmaceuticamente aceitável.

   - 13 3 Processo para a preparação de uma composição antiviral caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I quando preparado de acordo com as reivindicações anteriores.

   - 14 3 Processo de acordo com a reivindica ção 13, caracterizado por a composição ser constituida por uma ciclodextrina ou um seu derivado.

   « ·. «

   A requerente reivindica as priorida des dos pedidos de patente norte-americanos apresentados em 26 de Dezembro de 1989 e em 18 de Abril de 1990, sob os núme ros de série 456,395 e 510,635, respectivamente.