PT84840B - Processo para a preparacao de estiril-pirazois e isoxazois que possuem actividade como inibidores de 5-lipoxigenase e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de estiril-pirazois e isoxazois que possuem actividade como inibidores de 5-lipoxigenase e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se aos novos estiril-pirazois e análogos respectivos bem como às composições A A farmacêuticas que os contem.
Os derivados de estiril-isoxazol que pos suem actividade cardio-vascular são conhecidos. Por exemplo, os pedidos da Patente Europeia numero 54754 e número 5192 e da Patente Alemã Er. 2945-405 que tem os resumos de Derwent Nr°s.
- 1 66318 D/37, 84501 B/47 e 34567 D/20 respectivamente, descrevem um composto de fórmula geral
Contudo, os compostos da presente invenção diferem dos composA tos daquelas referencias por uma cadeia lateral completamente diferente da que atrás se indicou, ligada ao fenilo na posição 2 através de um grupo éter em cada referencia. Além disso, o pe dido da Patente Europeia nr°. 5186, revisto no resumo de Derwent Er0· 844908/4-7 descreve um isoxazol intermediário da fórmu la
alquilo para o qual nao se descreve nenhuma utilidade farmacêutica·
Encontram-se derivados de pirazol que pos suem actividade biológica, especificamente anti-inflamatório, nos pedidos da Patente Belga Nr°s· 819.890 θ 844.972 resumidos por Derwent com os números 20948W/13 e 09405Y/06 respectivamente. No resumo de Derwent nr· 865350/49 da Patente Alemã 2920941 descreve-se um derivado semelhante. Contudo, cada um destes derivados de pirazol ali descritos exige substituintes
V.
dos carbonos adjacentes do anel do pirazol.
Ficam especificamente excluídos dos compos tos da presente invenção os compostos do resumo de Derwent nr· 4615OT-B da Patente Francesa 2104932 úteis como hipo-colesterolemicos, anti-inflamatórios, analgésicos, sedativos, antipiréti cos e em alguns casos diuréticos· Os compostos da Patente FranA / cesa tem geralmente a formula
arilo aralquilo ou nitro-arilo
Finalmente, conhecem-se diversos imidaf A zois com menor interesse que possuem actividade farmacêutica diversificada. Por exemplo a Patente dos USA nr. 3812111 e a Pa tente Britanica 1 046 248 descrevem compostos da fórmula geral
I fenilo, isopropilo ou hidroxi-etilo
- 3 Γ
respeotivamente, em que o — representa diversos substituintesContudo, os imidazóis são compostos que diferem dos da presente invenção pelo facto de os compostos possuírem um sistema de anel diferente dos pirazóis·
Por isso, os novos compostos da presente invenção proporcionam actividade útil no tratamento de doenças em que a actividade do enzima 5-lipoxigenase contribui para o estado patológico· Por exemplo, os novos compostos, composições e métodos da presente invenção utilizam-se na alergia, asma, in flamação, por exemplo as dores ou doenças das inflamações intestinais, e ainda as doenças cardio-vasculares englobando o en farte, angina, arritmia, colapso, enxaqueca, aterosclerose, úlceras e outros estados que beneficiamparticularmente com a actividade cito-protectora· Uma propriedade adicional dos compostos da presente invenção consiste em proporcionar protecção solar por absorção da luz ultravioleta·
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a um compos to de fórmula (I)
- 4 I
e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis; em que (1) - é uma ligação simples ou dupla;
(2) R, R^ e Rg podem ser iguais ou difrentes e seleccionam-se entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo inferior, hidróxi, ORj em que R^ é alquilo inferior, 0(0) OR^ em que R^ é hidrogénio ou alquilo inferior, 00(0)R^ em que R^ é independentemente conforme atrás definido, 0(0)R^ em que R^ é independentemente conforme atrás definido, NRgRy, em que Rg e Ry podem ser iguais ou diferentes e spo hidrogénio ou alquilo inferior, NHC(O)R^ em que R^ é independentemente conforme atrás definido, NHCHO, NHSOgR^ em que Rj é independentemente conforme atrás de finido, NHCONHR^ em que R^ é independentemente conforme atrás definido, hidroxi-metilo, halogéneo, trifluormetilo, SR^ é inde pendentemente conforme atrás definido, ou nitro;
(3) Q é (CHg)^ em ^ue n ® um inteiro compreendido entre zero e quatro, CH=CH ou
CH=C !
c°2r4 em que R^ é independentemente conforme atrás definido;
(4) X e I são (i) N, (ϋ) NR^ em que R^ é hidrogénio, alquilo inferior -CHCOgR^ em que R*^ e R‘g podem ser iguais ou diferehtes e são hidrogé- 5 -
nio ou alquilo inferior, 0(0) R^ em que R^ é independentemente conforme atrás definido, ciclo-alquilo de tres a vinte átomos de A carbono possuindo entre tres e oito carbonos no anel arilo, ou aralquilo, (iii) 0, ou (IV) S; com a condição de I e ϊ não serem simultaneamente N, HR^, 0 ou S e com a condição de um dos Xe Y não ser θ ao mesmo tempo que o outro dos X e Y ser S ou e que um dos X e Y não seja S ao mesmo tempo que outro dos X e Y for NR^;
(5) Z é H, alquilo inferior, arilo, aralquilo, 0C(0)R^ em que R^ é independentemente conforme atrás definido, C(O)OR^ em que R^ é independentemente conforme atrás definido, 0(0)R^ em que Rj é independentemente conforme atrás definido, CH(R’^) OOgR^ em que R’1 e R*2 sao independentemente como atras definido, halogenio trifluorometilo,
em que R, R^ e Rg são independentemente conforme atrás definido hetero-arilo, ou hetero-aralquilo; com a condição geral de que quando um dos R, R^ e Rg for 2-hidroxi, X seja 0, Y seja H e Q seja ΟΗ=ΟΗ, e por isso Z não pode ser H ou alquilo; e também sob a condição geral de que quando R, R<| e Rg forem hidroxi ou alquilo inferior, Y e X sejam H ou RH, e H seja zero pelo que Z não pode ser furilo ou fenilo insubstituído ou substituído com halogenio, trifluorometilo, alquilo, alcóxi ou NOg·
A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença tal como a alergia, asma, artrite, psorlase, acne, inflamações, dores, ou doenças cardiovasculares, constituída por uma quantidade • eficaz antialérgica, anti-inflamatória, analgésica, ou benéfica
- 6 sob o ponto de vista cardiovascular, do composto de formula (I)
e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis; em que (1) é uma ligação simples ou dupla;
(2) R, Rp e Rg podem ser iguais ou diferentes e selecionam-se entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi, ORg em que Rg é alquilo inferior, G(O)OR^ em que R^ é hi drogénio ou alquilo inferior, OC(O)Rg em que Rg é independentemente conforme atrás defonido, C(O)Rg em que Rg é independentemente conforme atrás definido, KR^Ry em que Rg e Ry podem ser iguais ou diferentes esão hidrogénio ou alquilo inferior, KHC( O)Rg em que Rg é independentemente conforme atrás definido, NHSOgRg em que Rg é independentemente conforme atrás definido NHCONHR^ em que R^ é independentemente como atrás definido, hidroximetilo, halogéneo, trifluorometilo, SR^ em que R^ é independentemente conforme atrás definido, ou nitro;
(3) Q é (CHg)^ em que n é um inteiro compreendido entre zero e quatro, CH=CH ou CH=C em que R^ é independentemente conforme atrás definido;
(4) X e Ϊ sao (i)N, (ii) RRg em que Rg é hidrogénio, alquilo in ferior -CHCOgR^ em que R'^ e R’g podem ser iguais ou diferentes e são hidrogé- 7 1
nio ou alquilo inferior, 0(0)R^ em que R^ é independentemente conforme atrás definido, cicloalquilo de tres a vinte átomos de A carbono, possuindo entre tres e oito carbonos, no anel arilo ou aralquilo, (iii) 0, (iv) S; com a condição de X e Y não serem simultaneamente N, KR^, 0 ou S e com a condição de um dos X e Y não ser 0 ao mesmo tempo que o outro dos X e Y for S ou NR^ e que um dos X e Y não seja S ao mesmo tempo que outro dos X e Y for NR^;
(5) Z é H, alquilo inferior, arilo, aralquilo, 00(0)R^ em que R^ é independentemente contfforme atrás descrito, 0(0)R^ em que Rj é independentemente conforme atrás definido, 0H(R’)C02R’2 em que R’^ e R’2 são independentemente conforme atrás definidos, halogéneo, trifluormetilo,
em que R, Rp e Rg são independentemente conforme atrás defini dos, heteroarilo, ou heteroalquilo; com a condição geral de que quando R, Rj e Rg forem hidroxi ou alquilo inferior, n seja zero, Y e X sejam N ou NH, e por isso Z não pode ser furilo ou fenilo insubstituído ou substituído com halogéneo, trifluorometilo, alquilo, alcoxi ou NOg e um veículo farmaceuticamente acej tável»
A presente invenção também se refere a uma composição do composto de fórmula I que não inclua as condições gerais e a um veículo seleccionado entre os veículos conhecidos para utilização em combinação com uma protecção solar»
Além disso a invenção proporciona um método para tratamento de mamíferos que possuam pelo menos uma das doenças atrás referidas, administrando aos mamíferos que pos- 8 -
suem uma dessas doenças uma quantidade eficaz de composição farA / / maceutica atras definida, na forma de dosagem unitaria·
Do mesmo modo, a invenção proporciona um método de utilização dum composto de fórmula I; tal como anteriormente definido mas sem incluir as condições gerais, na forma de um filtro solar, por exemplo em cremes, em cosméticos e semelhantes·
Einalmente, a presente invenção constitui um processo para a preparação de um composto de formula I conforme atras definido·
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Nos compostos de fórmula I, o termo alquilo inferior significa que possui entre um e quatro átomos de car bono, inclusive e englobe metilo, etilo, propilo, ou butilo e respectivos isómèros· halogéneo engloba particularmente o flúor, cloro, bromo ou iodo· arilo significa fenilo insubstituído ou / A z substituído por um, dois ou tres substituintes de um ou vários alquilos de um a quatro átomos de carbono inclusive, OR^ em que R4 é independentemente conforme atrás definido, SR^ em que R^ é independentemente conforma atras definido, RÁCO 4 tt
R.CO em que R^ é independentemente conforme atrás definido, C(O)OR^ em que é independentemente conforme atrás definido, hidroximetilo, NR^Ry em que Rg e Ry são cada um independentemente conforme atrás definido, ou nitro ou halogéneo·
4»'^.
Aralquilo significa um arilo conforme atrás definido e ligado através de um alquilenilo tal como metil-enilo, etil-enilo, propil-enilo, butil-enilo e respectivos isó meros»
Heteroarilo significa 2-, ou 3-pirrolilo;
2- ou 3-furilo; 2- ou 3- tiofenilo; 2-, 4-, ou 5-oxazolilo; 2-,
4- ou 5-tiazolilo; 1-, 2- ou 4-imidazolilo, 2-, 3- ou 4-isotiazjblilo; 2-, 3-, ou 4-isoxazolilo, 1-, 2-, ou 3-pirazolilo; e 2-
3- ou 4-piridilo.
Os compostos da presente invenção contemplam os compostos que possuem os seguintes sistemas de anel
A.
B.
Q α>
i
i
i
I N------S
i
τ
Quando R^ é hidrogénio, deve subentender-se que o sistema de anel pode ser representado pelo equilíbrio seguinte:
Os compostos de fórmula I são úteis quer na forma de base livre, quer na forma de sais de base sempre que possivel, e ainda na forma de sais de adiçao de acido· As tres formas estão no âmbito da presente invenção. Na prática, a utili zação da forma de sal sobrepõem-se à utilização na forma de base.
A
Os sais apropriados farmaceuticamente acei táveis do âmbito da invenção são os que derivam de ácidos minerais tais como o ácido clorídrico e o ácido sulfúrico; e dos áci dos orgânicos tais como o ácido metano-sulfónico, ácido benzeno-sulfánico, ácido p-tolueno-sulfónico, e semelhantes, proporcionando o cloridrato, sulfamato, metano-sulfonato, benzeno-sulfona to, p-tolueno-sulfonato e semelhantes, respectivamente ou os que
Λ A derivam de bases tais como as bases organicas e inorgânicas adeA quadas· Os exemplos de bases inorgânicas adequadas para a formação de sais de compostos da presente invenção englobam os hidróxidos, carbonatos, e bicabornatos de amónia, sódio, lítio, potás sio, cálcio, magnésio, alumínio, zinco e semelhantes.
Os sais também se podem formar com bases
A organicas adequadas. As bases adequadas para a formaçao de sais de adição de base farmacêuticamente aceitáveis, com compostos da presente invenção, englobam as bases organicas que não são tóxicas e são suficientemente fortes para formar tais sais. Estas ba ses organicas formam uma classe cujos limites são facilmente com preendidos pelos especialistas na matéria· Pretendendo apenas fazer uma ilustração, pode dizer-se que as classes englobam as mono-, di~, e tri-alquilaminas, tais como metilamina, dimetilamina, e trietilamina; mono-, di- ou tri-hidroxi-alquilaminas tais como mono-, di e tri-etanolamina; amina ácidos tais como arginina e lisina; guanidina; N-metil-glucosamina; N-metil-gluca mina; D-glutamina; N-metil-piperazina; morfolina; etileno-diamina; N-benzil-fenetil-amina; tris-(hidroxi-metil)-amino-metano; e semelhantes (Ver por exemplo Pharmaceutical Salts, ”J« Pharm» Sei.66 (1): 1-19 (1977).)
Os sais de admissão de ácido dos referidos compostos básicos preparam-se ou por dissolução da base livre do composto I, I* ou II numa solução aqiosa ou de álcool aquosa ou de outros solventes adequados contendo o ácido ou a base apro priados, e isolando o sal por evaporação da solução, ou fazendo reagir a base livre do composto 1,1' ou II com um ácido assim como fazendo reagir o composto I, I* ou II que possui um grupo ácido, com uma base de tal forma que as reacções se desenvolvam
A num solvente orgânico; e neste caso o sal separa-se imediatamente ou pode obter-se por concentração da solução·
Os compostos da invenção podem conter um átomo de carbono assimétrico. Deste modo, a invenção engloba os estereoisómeros individuais, e as respectivas misturas. Os isómeros individuais podem preparar-se ou isolar-se por métodos conhecidos na especialidade.
- 13 Os compostos da presente invenção preferenciais são os de fórmula I em que YéNeXéNHouYéNe^é
0.
Os compostos mais preferenciais da presente invenção são 5-/_ -(4‘-hidroxi-3’,5‘-bis(1,1-dimetil-etil)fenil)etenil__7-3-metil-isoxazol, 3-/~/? -(4‘-hidroxi-3‘-metoxi-fenil) etenil_7-5-metil-pirazol, e 5-/ p-(4‘-hidroxi-3 *, 5 *-dimetoxi-fenil)etenil_7-3-metil-isoxazol·
Um medico ou veterinário com formaçao normal fácilmente determina um paciente que apresente sintomas de qualquer uma ou de várias das doenças atrás descritas. Sem ter em consideração a via de administração escolhida, os compostos de fórmula I da presente invenção conforme descrito nas composições farmacêuticas anteriores, formulam-se em formas de dosagem
A / farmaceuticamente aceitavel por meios convencionais conhecidos
A na especialidade farmacêutica.
Deste modo, os compostos podem administrar -se em formas de dosagem unitária oral como por exemplo as pastilhas, cápsulas pílulas, pós ou grânulos. Também se podem administrar rectalmente ou vaginalmente em formas tais como as de supositórios ou velas; também se podem introduzir parenteral
A mente (por exemplo subcutaneamente, intravenosamente ou intramuscularmente) , utilizando formas conhecidas pelos especialistas na matéria. Também se podem aplicar directamente a uma área afectada (por exemplo na forma de gotas para os olhos ou por inalação). Para o tratamento de asmas ou alergias, particularmente de doenças dermatológicas, tais como eritema, psoriase e acne, os compostos podem administrar-se tópicamente na forma de unguentos, geles ou semelhantes. Todavia, de um modo geral, a via preferencial de administração é a via oral.
Utiliza-se no tratamento uma quantidade eficaz mas não tóxica de composto. 0 médico ou o veterinário com preparação normal determinará fácilmente e prescreverá uma quantidade eficaz do composto para evitar ou parar a progressão do estado para o qual se utiliza o tratamento. Ao proceder deste modo, o médico ou o veterinário poderá utilizar para começar dosagens relativamente baixas, aumentando posteriormente a dose até se obter uma resposta máxima*
As dosagens orais iniciais de compostos da fórmula I da presente invenção em composições farmacêuticas, estão normalmente compreendidas entre 10 mg e 2 gramas por dia, de preferência entre 10 mg e 500 mg por dose oral administrada uma a quatro vezes por dia ou conforme necessário. Quando se utilizam outras formas de administração aplicam-se doses equivalentes·
Adicionalmente, a presente invenção proporciona composições constituídas por compostos de fórmula I, para utilização como filtros solares, possuindo um veículo adequado correspondente.
As propriedades de absorção dos ultravioletas por parte dos compostos da presente invenção demonstra-se geralmente por comparação com o ácido p-amino-benzoico que é um ingrediente activo na maioria dos filtros solares comerciais.
lais propriedades estão compreendidas dentro do aspecto critico eficaz de absorçao de ultravioletas compreendido entre 260 e JOOnK. Faz-se a comparação de um composto representativo da presente invenção com o ácido p-amino-benzoico na Tabela seguinte·
TABELA
Composto ácido p-amino-benzoico
285
3-/ p) - (4 ’ -hidroxi-3 ’ -metàxi-fenil)etenil_7-5-metil-pirazol 292 nM
111.1
Os métodos para a preparação dos compostos da presente invenção podem realizar-se geralmente de um modo que esteja de acordo com a definição de X e Y.
Por exemplo, os compostos de fórmula I em que X e Y são cada um deles N ou preparam-se pelo processo indicado no Esquema I seguinte:
em que - - - , R, Rp ^2’^5 e ^em as significações anteri ores
No passo I do Esquema I combinam-se partes equiàolares de hidrato de hidrazina e um composto de fórmuΛ M la III em R, Rp Rg e Z tem as significações anteriores, num solvente tal como uma parte de etanol e uma parte de butanol ou 2-propanol, e semelhantes· Juntamente com o hidrato de hidra zina adiciona-se uma pequena quantidade de ácido acético, aproximadamente entre 0,1 ml e 10 ml de preferencia 0,5 ml. Opcionalmente, conforme indicado no passo II, ainda se faz a reacção do produto de fórmula I, do passo 1, com um composto em que M é um grupo dador de electrões tal como halogéneo, sul fonato e semelhantes e R^ tem a significação anterior mas é diferente de hidrogénio, para se obter uma mistura de um composto de fórmula 1’^ e 1^ em que - —. R, Rp R2, Rç não são hidrogénio e Z tem a significação anterior. Os compostos 1’^ e 1”^ podem separar-se por meios convencionais.
De modo semelhante, os compostos de fórmula I em que cada um dos X e Y são N ou NR^, em que Q é e n é 1, podem preparar-se de acordo com 0 Esquema Ia seguinte
Z utilizando condiçoes analogas às utilidades anteriormente para 0 Esquema I.
ESQUEMA. Ia
I
ESQUEMA lia
- 21 A
Faz-se reagir um halogeneto, de preferencia o cloreto de trifenil-fosfónio, de formula II2 °u ^2a com um excesso de um composto de fórmula IH2 °u num solven^e tal como dimetil-sulfóxido, tolueno, ou semelhantes, ao qual se adiciona uma quantidade equivalente de t-butóxido de potássio· Agita-se a mistura à temperatura ambiente entre W minutos e 2 horas ou mais, sob atmosfera inerte. Obtem-se um composto de fórmula 1*2 ou 1’ga em 9110 R<|» ^2 e 2 ^em as siSniíic^ÇÕes anteriores e Y e X são ambos ou N ou 0 e N ou S, respectivamente*
Um especialista na matéria pode efectuar por meios convencionais uma hidrogenação suave para proporcionar um composto de fórmula IM 2 em que R, R^, Rg e Z tem as significações anteriores e Y e X são 0 ou® e S ou K, respectivamente·
Adicionalmente, para os compostos em que Z se define de modo que os dois substituintes no anel heterocíclico de fórmula
ou
são iguais, podem preparar-se de acordo com o Esquema III seguin te.
ESQUEMA III
111 t H2
A M e em que R, Rj, Rg e Q tem as significações anteriores e Y e X são ou 0 e R ou R e 0.
As condições da reacção do Esquema III processam-se com partes equimolares do composto de fórmula III^ e de cloridrato de hidroxilamina num solvente tal como o metanol etanol e semelhantes, na presença de um tampão tal como o acetato de sodio à temperatura de refluxo até se completar a reacçao verificada por ELC.
Ho Esquema IV, as condições de síntese do passo 1, efectuam-se geralmente de um modo análogo ao descrito por C. Kashima e outros, Buli» Ohem» Soe» Japan, 46. 310 (1973) e C. Kashima e outros, Heterocycles, 6, 805 (1977). Inesperadamente a desidratação do passo 2 quando R^ é H ou alquilo e posterior descarboxilação quando R^ é H, efectuam-se numa única reacção no mesmo recipiente, em conjunto com o passo 1.
As condições para o passo 2 são análogas às conhecidas na especialidade e por isso ao alcance de especialistas na matéria»
ESQUEMA V
As condições para o Esquema V anterior são análogas às descritas por M. Hitta, J» Ohem» Soe» Ohem» Commun», 877. 1982.
Finalmente, as condições análogas às descritas no pedido de Patente PD-3493 dos Estados Unidos com o número de série 851 003 depositado em 11 de Abril de 1986, são úteis no passo 1 do Esquema VI seguinte» 0 passo 2 do Esquema VI efectua-se utilizando condições anidras num solvente inerte aproximadamente a uma temperatura entre 0 θ 50°C, durante um pe- 25 ___
ríodo compreendido entre 9θ minutos e 18 horas*
ESQUEMA VI
ESQUEMA VII
R
v
em que R, R^ os compostos compostos de seguinte:
- 28 <r
opcionalmente
- 29 Finalmente, o composto de fórmula Hg indicado no Esquema II anterior pode preparar-se pelo método seguin te.
ESQUEMA IX
Sob certas circunstancias, é necessário proteger quer o N quer o 0 dos intermediários nos processos an~ teriormente referidos, com grupos de protecção adequados que são conhecidos· A introdução e a remoção de tais grupos de protecção adequados para o oxigénio e o azoto, são bem conhecidos z * na especialidade da quimica organiea; ver por exemplo Protecti ve Groups in Organic Chemistry, J. ?.W. MeOmie, ed·, (New York 1973), páginas 43ff, 95ff, J.F.W. McOmie, Advances in Organic Chemistry, Vol. 3, 191-281 (1963); R.A. Borssonas, Advances in Organic Ohemistry, Vol· 3, 159-190 (1963); e J. F. WDCQmie,
Ohem· & Ind. 603 (1979).
Os exemplos de grupos adequados de protec ção do oxigénio são o benzilo, t-butil-dimetil-sililo, etoxi-etilo, e semelhantes. A protecção de uma parte que contenha N-H é necessário para alguns processos aqui descritos para a preparação de compostos da presente invenção· Os grupos adequados para a protecção de azoto são o benzilo, trifenil-metilo, trialquil-sililo, tricloro-etil-carbamato, tricloro-etoxi-carbonilo, vinil-oxi-carbamato e semelhantes.
Λ
Sob determinadas circunstancias é necessário proteger dois oxigénios diferentes com grupos de protecção também diferentes, de modo que se possa remover um deles selectivamente deixando o outro no lugar. Com este objectivo utilizou-se os grupos benzilo e t-butil-dimetil-sililo; qualquer deles é removível na presença do outro, removendo-se o benzilo por hidrogenolise catalítica, e removendo-se o t-butil-dimetil-sililo com reacção com, por exemplo, fluoreto de te±ra-n-butil-amonio·
No processo aqui descrito para a preparação de compostos da presente invenção, as condições para os gru pos de protecção são geralmente bem conhecidas por um especia- 31 -
f A A lista da especialidade de quimica organica, e em consequência, a utilização de grupos de protecção apropriados será necessaria mente subjacente ao processo das Tabelas aqui apresentadas, embora não esteja expressamente ilustrado.
Os produtos das reacções aqui descritas isolam-se por meios convencionais tais como a extração, destilação, cromatografia e semelahntes·
Os materiais de partida que não se descrevem estão disponíveis comercialmente, são conhecidos ou podem preparar-se por métodos conhecidos na especialidade.
Os sais dos compostos de fórmula I anteriormente descritos preparam-se por reacção de uma base ou ácido apropriados, com um equivalente estequiométrico dos compostos de fórmula I respectivamente, para proporcionar sais farmaA Z ceuticamente aceitáveis·
DESCRIÇÃO DE FORMAS DE REALIZAÇÃO PREFERIDAS
A presente invenção torna-se mais esclarecedora com os exemplos representativos seguintes· Tais exemplos não pretendem ser limitativos.
Exemplo 1
3.5-bis Γ í -(4t-hidroxi-3>-metoxi-fenil)etenil 7-pirazol
Dissolveu-se curcumina (5,93g, 16,1 mmol) (Sigma G o·, St Louis) em 100 ml de etanol a 50% em butanol· Adicionou-se hidrato de hidrazina (0,81g; 16,1 mol) e 0,5 ml de ácido acético. Aqueceu-se a reacção em banho de óleo a 60°C durante 24 horas· Removeram-se os solventes no vácuo e fez-se a cromatografia do resíduo em gel de sílica com acetato de etilo
para proporcionar um solido vermelho· A recristalizaçao do produto a partir de metanol/água proporciona 0,3 g do produto na forma de hidrato· Análise para θ21Η20^2θ4
Calculado: C, 68.87, H, 5.52, N, 7-65 Encontrado: C, 68.77, H, 5,50, N, 7.44
Exemplo 2
3.5- bis/ β - (41 -hidroxi~31 -metoxi-fenil)etil 7-pirazol
De acordo com o procedimento do Exemplo 1, fez-se reagir 1,7-bis(4’-hidroxi-3’-metoxi-fenil)-3,5-heptadiona (Buli· Acad· Polon· Sei» 6, 481-486, 1958), com hidrato de hidrazina para proporcionar 3,5-bis/_4’“hidroxi-3’-metoxi-fenil) etil_7pirazol com um rendimento de 65%«, p«f. = 125-128°C.
Exemplo 3
3.5- bis( -(4,-hidroxi-fenil)etil)pirazol
De acordo com o procedimento do exemplo 1 faz-se reagir 1,7-bis(4’-hidroxi-fenil)-3,5-heptadiona com hidrato de hidrazina para proporcionar 3,5-bis(^ -(4‘-hidroxi-fenil)etil)pirazol com rendimento de 45%« p.f. 193-195°C.
Exemplo 4 & -(4>-hidroxi-3>-metoxi-fenil)etenil 7-5-fenil-pirazol
De acordo com o procedimento do Exemplo 1 fez-se reagir 1-(4‘-hidroxi-3'-metoxi-fenil)-5-fenil-1-penteno-3,5-diona com hidrato de hidrazina para proporcionar 3-( »θ-(4’-hidroxi-3*-metoxi-fenil)etenil)-5-fenil-pirazol com o rendimento de 9%y p.f. 132-134°C.
Exemplo 5
3-/~~p -(4 * -hidroxi-31 -metoxi-fenil) eten.il 7-5-metil-pirazol
De acordo com o procedimento do Exemplo 1 fez-se reagir 1 -(4’-hidroxi-3’-metoxi-fenil)-1-hexeno-3,5-diona com hidrato de hidrazina para proporcionar 3-( />-(4’-hidroxi-3 -metoxi-3’-fenil)etenil)-5-metil-pirazol com o rendimento de 53/ p.f. = 144-146°C.
Exemplo 6
3-/7 -(hidroxi-31-metoxi-fenil)etilJZ-5-metil-pirazol
De acordo com o procedimento do Exemplo 1 fez-se reagir 1~(4’-hidroxi-3’-metoxi-fenil)-3,5-hexano-diona com hidrato de hidrazina para proporcionar 3-( ^-(4’-hidroxi-3'-metoxi-fenil)et±l)-5-metil-pirazol com o rendimento de 68/ p.f. = 84-86°C.
Exemplo 7
3-/~~í? -(4*-hidroxi-3*-clorofenil)etenil 7-5-metil-pirazol
De acordo com o procedimento do Exemplo 1 fez-se reagir 1-(4‘-hidroxi-3'-clorofenil)-1-hexeno-3,5-diona com hidrato de hidrazina para proporcionar 3-/~p-(4'-hidroxi-3’-clorofenil)etenil_7-5-metil-pirazol com o rendimento de 61/ p.f. 183-184°C.
Exemplo 8
3-/T -(4 * -metoxi-3* -hidroxi-fenil) etenil_..7-5-metil-pirazol
De acordo com o procedimento do Exemplo 1 fez-se reagir 1-(41-metoxi-3'-hidroxi-fenil)-1-hexeno-3,5-diona
τ
com hidrato de hidrazina para proporcionar 3-/ /)-(4’-metoxi-3‘-hidroxi-fenil)etenil_7-5-metil-pirazol com o rendimento de 72% p.f. = 221-222°C.
Exemplo 9
3-/~~^ -(41-hidroxi-3'-metoxi-fenil)etenil 7-5~etil-pirazol
De acordo com o procedimento do Exemplo 1, fez-se reagir 1-(4’-hidroxi-3'-metoxi-fenil)-1-hepteno-3,5-diona com hidrato de hidrazina para proporcionar 3-/j^-(4’-hidroxi-3'-metoxi-fenil)etenil_7-5-etil-pirazol com um rendimento de 26%, p.f. 61-64°C.
Exemplo 10
-metoxi-4~hidroxi-fen.il) etenil 7-1 H-pirazol-5-carhoxilato de etilo
De acordo com o procedimento do Exemplo 1 fez-se reagir 6-.(3-metoxi-4-hidroxi-fenil)-2,4-dioxo-5-hexenoato de etilo com hidrato de hidrazina para proporcionar 3-/~j^-(3-metoxi-4-hidroxi-fenil)etenil_7-lH-pirazol-5-carboxilato de eti lo com um rendimento de 51%, p.f. = 99-101°C.
Exemplo 10 A
3-/ -(4 *-hidroxi-3*-metoxi-fenil)etenili7-5-trifluoro-metil-pirazol
De acordo com o prodedimento do Exemplo 1 fez-se reagir 1-(4*-hidroxi-3’-metoxi-fenil)-6,6,6-trifluoro-1-hexeno-3,5-diona com hidrato de hidrazina para proporcionar 3- β (4‘-hidroxi-3’-metoxi-fenil)etenil_7-5-trifluoro-metil-pirazol com um rendimento de 71% p.f. 145-147°O.
EXEMPLO 10 B
Mm
2rL -t-butil-dimetil-silil-oxi-^*-metoxi-fenil)etenil /-3
-metil-pirazol
De acordo com o procedimento do Exemplo 1 fez-se reagir l-^-t-butil-dimetil-silil-oxi^-metoxi-fenil)-1-hexeno-3,5-diona com hidrato de hidrazina para proporcionar 3-/~ />-(4’-t-butil-dimetil-silil-oxi-3’-metoxi-fenil)etenil_7-5-metil-pirazol com um rendimento de 52%, suficientemente puro para utilização posteriorEXEMPLO 10 C
3-/~~/2 -(4 *-t-butil-dimetil-silil-oxi-3,5-dimetoxi-fenil)etenil 7 -5-metil-pirazol
De acordo com o procedimento do Exemplo 1, fez-se reagir 1-(4’-t-butil-dimetil-silil-oxi-3’,5,-dimetoxi-fenil)-1-hexeno-3,5-diona com hidrato de hidrazina para proporcionar 3-Z P -(4’-t-butil-dimetil-silil-oxi-31,5’-dimetoxi-fenil’ etenil_7-5-metil-pirazol com um rendimento de 32%; p.f. 133-136°G
Exemplo 10 D
Éster etílico do ácido (^)-5-/ “(4,-hidroxi-3‘,5’-dimetoxi-fenil)etenil 7-3-metll-lH-pirazol-l-acético
Adicionou-se uma solução de 1-(4'-hidroxi-3‘,5’-dimetoxi-fenil)-1-hexeno-3,5-diona (1,0 g, 3,8 mmol) em etanol absoluto (100 ml), a uma solução de hidrazino-acetato de etilo em etanol absoluto (100 ml) de acordo com o procedimento descrito em A. Carmi e outros, J· Org» Chem». 25, 44 (1960). Acidificou-se a mistura de reacção com ácido acético (2 ml) e agotou-se durante 30 minutos à temperatura ambiente. Evaporou-se
ο solvente, e fez-se uma suspensão do resíduo em água (50 ml). 0 sólido que se recolheu purificou-se depois por cromatografia intermitente (gel de sílica, 1:1 cloreto de metileno/acetato de etilo) e recristalizou-se em seguida (cloreto de metileno/ /acetato de etilo 1:1) para proporcionar 0,45 g (34%) de éster etílico do ácido (s)-5-Z7?-(4‘-hidroxi-3,,5‘-dimetoxi-fenil)etenil_7-3-metil-lH-pirazol-1-aeético, p. f. 159-16O°C. Análise para G18H221Í2O 5
Calculado
Encontrado
C, 62,42; H, 6.40; N, 8.09
C, 62.08, H, 6.39, N, 8.26
Exemplo 10 E
Éster metílico do ácido 5-/”^-(4’-t-butil-dimetil-silil-oxi-3’-metoxi-fenil)etenil_7-3-metil-lH-pirazol-1-acético; e éster metílico do ácido 5-(/> -(4’-t-butil-dimetil-silil-oxi-3f-metoxi-fenil)etenil_7-5-metil-lH-pirazol-1-acético
Dissolveu-se -(4 ’ -t-butil-dimetil-silil-oxi-3’-metoxi-fenil)etenil_7-5-metil-pirazol (2,57g; 7,5 mmol) em DMF (20 ml).
Triturou-se carbonato de potássio (10,30 g; 75 mmol) num pó fino e adicionou-se à reacção. Agitou-se a reavção à temperatura ambiente durante 10 minutos sob atmosfera de argon. Adicionou-se bromo-acetato de metilo e agitou-se a reacçao durante duas horas. Depois verteu-se a mistura em agua (200 ml) e neutralizou-se com HOL aquoso. Separaram-se as camadas, e lavou-se a camada aquosa com cloreto de metileno. LavaA f ram-se as cqmadas organicas combinadas com agua e com uma solução salina. A secagem sobre KgSO^ seguida pela evaporação do solvente proporcionou um óleo castanho. Por cfomatografia inter mitente (éter etílico a 100 em cloreto de metileno) separaram-se
dois produtos: éster metilico do acido 3-/X-(4*-t-butil-dimetil-silil-oxi-3’-metoxi-fenil)etenil_7-5-metil-1H-pirazol-1-acético (Rf=0,31); 1,5g; e éster metilico do ácido 5-//% -(4’-t-butil-dimetil-silil-oxi-3'-metoxi-fenil)etenil_7-3-metil-1H-pirazol-1-acético (Rf = θ,14), 0,55 g
Exemplo 10 E
Éster metilico do acido 3-/ β -(4’-t-butil-dimetil-silil-oxi-3’,5’-dimetoxi-fenil)etenil_7-5-metil-1H-pirazol-1-acético e ester metilico do ácido 5-// -(4‘-t-butil-dimetil-silil-oxi-3‘,5’-dimetoxi-fenil)etenil__7-3-metil-1H-pirazol-1 -acético.
De acordo com o procedimento do Exemplo 10 E, fez-se reagir 3-/~/-(4‘-t-butil-dimetil-silil-oxi-3,,5‘-dimetoxi-fenil)etenil_7-5-metil-pirazol (3,5 g; 9,35 mmol) com bromo-acetato de metilo para proporcionar ester metilico do ácido 3-// -(4’-t-butil-dimetil-silil-oxi-3’,5*-dimetoxi-fenil) etenil_7-5-metil-1H-pirazol-1-acético, 2,3g (55%), p.f.= 139-141°C; e ester metilico do ácido 5-//? -(4’-t-butil-dimetil-silil-oxi-3*,5’-dimetoxi-fenil)etenil_7-3-metil-lH-pirazol-1-acético, 0,9g (21%) p.f. 150-151°C
EXEMPLO 10 G
Éster metilico do ácido 3-/// -(4*-hidroxi-3‘,5‘-di-t-butil-fenil)etenil_7-5-metil-1H-pirazol-1-acético, e ester metilico do ácido 5-/ /’-(4,-hidroxi-3',5,-di-t-butil-fenil)etenili_7-3-metil-1H-pirazol-1-acético·
De acordo com o procedimento do Exemplo 10E fez-se reagir 3-/. β -(4’-hidroxi-3’,5‘-di-t-butil-fenil-etenil_7· -5-metil-pirazol (3,0g; 9,6 mmol) com bromo-acetato de metilo em • DMF, com a excepção de se ter utilizado acetato de sódio em vez
do carbonato de potássio. Por meio de cromatografia intérmitente separaram-se os produtos ester metilico do acido 3-/j>-(4’-hidroxi-3 ’, 5 * -di-t-butil-f enil) etenil__7-5-metil-1 H-pírazol-1 -acético, O}65 g (18%) p.f. 17O-174°C; e ester metilico do ácido 5-/~/7-(41 -hidroxi-3 *, 5 * -di-t-butil-fenil) etenil_7-3-metil-lH-pirazol-1-acético, (na forma de sal de HCL) 0,72g (17%), p.f. = 179-180°C« Análise calculada para OggHggOiUgO^. Calculado C, 65.62; H, 7.90; U, 6.65; Cl 8.42
Encontrado C, 65.53; H, 7.99; K, 6.46; Cl 8.?1
Exemplo. 10 G*
3-/ β -(4‘-hidroxi-3*, 5 *-di-t-butil-fenil)etenil_7-1,5-dimetil-pirazol e 5- /, β -(4’-hidroxi-3*,5’-di-t-butil-fenil)etenil_7-1,3-dimetil-pirazol
De acordo com o procedimento do Exemplo 10G-, fez-se reagir 3-//'-(4*-hidroxi-3*,5'-di-t-butil-fenil)etenil_7-5-metil-pirazol com iodeto de metilo e com acetato de sódio para proporcionar dois produtos regio-isoméricos que se separaram por cromatografia intermitente (clorofórmio): 3-(4* — -hidroxi-3* ,5‘-di-t-butil-fenil)etenil_7-1,5-dimetil-pirazol ( 25%), p.f· 155-157°C; e 5-/77 -(4*-hidroxi-3’,5*-di-t-butil-fenil)etenil_7_1,j-dimetil-pirazol ( 7$), p*f· 12O-122°C.
Exemplo 1θ H
Éster metilico do ácido 3-/~7-(4’-hidroxi-3* ,5*-dimetoxi-fenil) etenil 7-5-metil-lH-pirazol-1-acético·
A uma solução de ester metilico do ácido
3-/”β -(4*-t-butil-dimetil-silil-oxi-3*,5’-dimetoxi-fenil)etenil_7-5-metil-lH-pírazol-1-acético (2,25g; 5,0 mmol) em THF seco (150 ml) adicionou-se fluoreto de tetra-n-butil-amónio (7,5
ml, solução 1M em THF) a 0°C. Agitou-se a mistura de reacção a 0°C durante uma hora e depois temperou-se gota a gota por adição de uma solução salina (100 ml) a 02C. Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo· As camadas orgânicas combinadas evaporaram-se e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente (acetato de etilo/cloreto de metileno 1;1) para proporcionar 1,35 g (80%) de ester metilico do ácido 3-/~β -(4‘-hidroxi-3’^‘-dimetoxi-fenilJetenilJZ-ó-metil-lH-pirazol-1-acético, p.f. = 112-114°0. Análise para ^17^20^2^5* Calculado C, 61.44, H, 6.07, N, 8.43
Encontrado C, 61,23, H, 6,08, N, 8.44
Exemplo 10 I
Éster metilico do ácido 5-/~/’ -(4’-hidroxi-3*-metoxi-fenil)ete-3-metil-1 H-p ir az ol-1 -acético
De acordo com o procedimento do Exemplo 10 H, fez-se reagir o éster metilico do ácido 5-/f~//-(4‘-t-butiX -silil-oxi-3 *-metoxi-fenil)etenil_7-3-metil-1H-pirazol-1-acético com fluoreto de tetra-n-butil-amónio para proporcionar o éster metilico do ácido 5-/”/-?-(4’-hidroxi-3’-metoxi-fenil)etenil_7-3-metil-1H-pirazol-1-acético, com um rendimento de 46$, p.f. = 159-16O°C. Análise para °16ΗΐΛ °4·
Calculado C, 63.55; H, 6.01; N, 9.27
Encontrado 0, 63.68; H, 6.05; N, 9-20
Exemplo 10 J
Éster metilico do ácido 3-/ β -(4*-hidroxi-3*-metoxi-fenil)ete nil 7-5-metil-1H-pirazol-1-acético
De acordo com 0 procedimento do Exemplo • 10 H fez-se reagir o ester metilico do ácido 3-/~^-(4’-t-butil- 40 -
-dimetil-silil-oxi-5’-metoxi-fenil)etenil_7-5-metil-lH-pirazol-1-acético com fluoreto de tetra-n-butil-amónio para proporcionar o ester metílico do ácido 5-/~//-(4’-hidroxi-5’-metoxi-fenil) etenil__7-5-metil-1H-pirazol-1-acético, com um rendimento de 78% p.f. = 141- 145°C. Análise para
Calculado 0 65.55 H 6.01 N 9.27
Encontrado C 63.55 H 6.02 N 8.89
Exemplo 10 K
Ácido 5-/ β -(4'-hidroxi-5’-metoxi-fenil)etenil_7-5-metil-1H-pirazol-1-acético
Aqueceu-se num banho de vapor durante duas horas uma solução de ester metílico do ácido 5-/7^ (4‘-hidroxi- 5’ -me toxi-fenil) etenil_7-5-metil-1H-pirazol-1-acético (1,1g; 5;6 mmol) em hidrólise de sódio aquoso (200 ml), solução 1E) com a quantidade mínima de etanol quente necessário para a dissolução. Amefeceu-se a mistura de reacção e neutralizou-se com HC14E 0 precipitado resultante recolheú-se por recristalizou-se,digo por recristalização e recristalizou-se a partir de 2-propanol/ /água para proporcionar o acido 5-/, P-(4'-hidroxi-5’-metoxi-fenil)etenilJ7-5-metil-lH-pirazol-1-acético, 0,64 (62% p.f. = 225-252°C. Análise para CçH^NgO^.
Calculado C 62.49, H 5.59, N 9-72
Encontrado C 62.55, H 5.64, E 9.69
Exemplo 10 L ácido 5-/ P -(4’-hidroxi-5’-metoxi-fenil)etenil_7-5-metil-lH-pirazol-1-acético
De acordo com o procedimento do exemplo 10 K, saponificou-se ester metílico do ácido 5- Γββ -(4’-hidroxi- 41 -
-3‘-metoxi-fenil)etenil_7-3-metil-1H-pirazol-1-acético para proporcionar 5-/. -(4’-hidroxi-3‘-metoxi-fenÍl)etenil_7-3-metil-1H-pirazol-1-acético, com um rendimento de 71%· p.f· = 265-268° C. Análise para c,5 h iA°4.
Calculado
Encontrado
C 62.49, H 5.59, N 9.72
C 62.26, H 5.58, N 9*56
Exemplo 10 M
Ácido 5-/~// -(4’-hidroxi-3‘,5’-dimetoxi-fenil)etenil_7-3-metil-1H-pirazol-1-acético
De acordo com o procedimento 10 K, saponificou-se o éster metílico do ácido 5-/7/’-(4‘-hidroxi-3j5‘-dimetoxi-fenil)etenil_7-3-metil-lH-pirazol-1-acético para pro porcionar o acido 5-/./5-(4‘-hidroxi-;?
,5’-dimetoxi-fenil)etenil_/
-3-metil-lH-pirazol-1-acético, com um rendimento de 90%. p.f. « = 240-243°C. Análise para ^-|6Η·|8^2θ5^ ^2θ
Calculado
Encontrado
C 60.03, H 5.73, K 8.75
C 59.90, H 5.50, N 8.66
Exemplo 10 N
Ácido 3-£ β -(4(hidroxi-3‘,5’-dimetoxi-fenil)etenil_7-5-metil-1H-pirazol-1-acético
De acordo com o procedimento do Exemplo
K, saponificou-se o ester metilico do ácido 7>-Γ p -(4* -hidroxi- 3‘,5‘-dimetil-fenil)etenil_7-5-metil-1H-pirazol-1-acético para proporcionar o ácido 3-/~/>'-(4‘-hidroxi-3’,5‘-dimetoxi-fenil) etenil 7-5-metil-lH-pirazol-1-acético, com o rendimento de 65% P.f. Λ32.^. 016W5
Calculado C 60.37, H 5.70, N 8.80
Encontrado C 60.20, H,5.88, H 8.53
Exemplo 10 Ρ
Ácido 5- />-(4’-hidroxi-3‘ ,5’-di-t-butil-fenil)etenil_7-3-metil· -1H-pirazol-1-acético
De acordo com o procedimento do Exemplo
K, saponifioou-se o ester metílico do ácido 5-/~/ í?-(4'-hidroxi-3’,51-di-t-butil-fenil)etenil_7-3-metil-1H-pirazol-1-acético para proporcionar o ácido 5-/ /’-(4,-h.idroxi-3‘,5'-di-t-butil-fenil)etenil_7-3-metil-1H-pirazol-1-acético com o rendimento de 50%%. P;f. = 220-224°C. Análise para θ22&30^2θ3* ^&IcuIado C 71.32, H 8.16, N 7.56, Encontrado 0 71.14, H 8.16, H 7.46.
Exemplo 10 Q
Ácido 3-/~P -(4‘-hidroxi-3‘,5*-di-t-butil-fenil)etenil_/-5-metil -1H-pirazol-1-acético
De acordo com o procedimento do exemplo 10 K saponificou-se o éster metílico do ácido 3-/ /’ -(4’-hidroxi-3 *,5‘-di-t-butil-fenil)etenil_7-5-metil-1H-pirazol-1-acético para proporcionar o ácido 3-/. /^-(4’-hidroxi-3‘ ,5,-di-t-butil-fenil)-etenil_7-5-metil-1H-pirazol-1-acético, com o rendimento de 50%. P«f. = 227 - 229°C. Análise para ^22^30^2^5 Calculado C 71.32; H, 8.16, N 7-56.
Encontrado C 71.22; H, 8.18, H 7.53
Exemplo 11
Ácido 3-Z, β -(3-metoxi-4-hidroxi-fenil)etenil_7-lH-pirazol-5-carboxílico
Adicionou-se 3-/ ,%-(3-metoxi-4-hidroxi-fenil)etenil-7-lH-pirazol-5-carboxilato de etilo (O,49g, 1,7
mmol) a uma solução de KOH (0,38g, 6,8 mmol) em 50 50 ml de EtOH. Aqueceu-se a reacção até ao refluxo durante a noite· Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, diluiu-se a reacção com H^O até se obterem 200 ml e acidificou-se para pH= =4 com HC1. Formou-se um precipitado branco, e recolheu-se por filtração· A secagem no vácuo pa presença de proporcionou 0,3g (68$) do produto desejado, p*f· = 270-271°C (decomposição)
Exemplo 12
3,5-bis/. β -(4’-hidroxi-3‘-metoxi-fenil)etil_7-isoxazol
Dissolveu-se 1,7-bis (4’-hidroxi-3’-metoxi-fenil)-3,5-heptadiona (1,00g; 2,7 mmol) (Buli. Acad· Polon Sei· 6, 481-486} 1958), cloridrato de hidroxilamina (0,19g; 2,7 mmol) e acetato de sódio (0,44g; 5,4 mmol) em 50 ml de etanol a 95%. Agitou-se a reacção até ao refluxo durante a noite. Removeu-se o solvente e extraiu-se o resíduo com acetato de etilo· Lavou-se com água a solução de acetato de etilo e secou-se sobre sulfato de magnésio· Em repouso e à temperatura ambiente durante dois dias formou-se um precipitado que se recolheu por filtração para proporcionar um sólido branco. Extraiu-se o sóli do com 20 ml de etanol contendo 0,5 ml de ácido clorídrico 2N. Aqueceu-se a solução ao refluxo durante uma hora· Depois de se neutralizar com bicabornato de sódio, evaporou-se o etanol, e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Secou-se a
A z camada organica sobre sulfato de magnésio e fez-se passar através de uma almofada de gel de sílica que se lavou com acetato de etilo/hexano 1:1. A evaporação do solvente proporcionou 0,2 g do produto obtido na forma de hidrato, p.f. = 106-107°C. Análise para ®2ΐ^25^θ6’θ*^ mole HgO
Calculado 0 66.97, H 6.38 N, 3-72 Encontrado C 67.13, H 6.41 N, 3.47
Exemplo 13
5-/ β -(4* -acetoxi-3' -metoxi-fenil)etenil„7-3-trifluoro-metil -isoxazol
A uma solução de cloreto de isoxazol-3-trifluoro-metil-5-metil-trifenil-fosfónio (350 mg; 0,78 mmol) em dimetil-sulfóxido (5 ml) adicionou-se t-butóxido de potássio (120 mg; 1,10 mmol)· Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 45 minutos sob uma atmosfera inerte. Depois adicionou-se acetil-vanilina (170 mg; 0,89 mmol) e agitou-se a reacção durante mais de uma hora· Verteu-se a mistura em cloreto de amónio aquoso saturado e extraiu-se com acetato de etilo. lavou-se com agua a camada organica e secou-se sobre sulfato de magnésio· A concentração e a cromatografia intermitente (hexano/acetato de etilo 3:1) proporcionaram 150 mg de 5-/~//-(4,-aeetoxi-3’-metoxi-fenil)etenil_£-3-trifluoro-metil-isoxazol, com pureza suficiente para a reacção posterior·
Exemplo 13 A (E)-5-/ β -(4‘-hidroxi-3*,5*-bis(1,1-dimetil-etil)fenil)etenil_7· -3-trifluoro-metil-isoxazol
De acordo com o procedimento do Exemplo 13, fez-se reagir t-butoxido de potássio (264 mg), cloreto de isoxazol-3-trifluoro-metil-5-metil-trifenil-fosfónio (1,O54g), e
3,5-di-t-butil-4-hidroxi-benzaldeido (250 mg) em DMSO durante 24 horas à temperatura ambiente para proporcionar uma mistura cis-/trans de dois produtos olefínicos. 0 refluxo de uma mistura destes dois isomeros em HC1/metanol (12 horas) proporcionou (/)-5-7/ -(4‘-hidroxi-3*,5’-bis(1,1-dimetil-etil)fenil)etenil_7 -3-trifluoro-metil-isoxazol puro (350 mg); pf = 132-134°C. Análise para C20H24KO2í3
- 45 Calculado C 65.58; H 6.58; N 5.81
Encontrado C 65.58; H 6.68; N 5.92
Exemplo U
5-/~> -(41-hidroxi-5‘-metoxi-fenil)etenil_7-5-trifluoro-metil-isoxazpl
Arrefeceu-se para 0°C uma solução de 5-Z β -(4’-acetoxi-5’-metoxi-fenil)etenil__7-3-trifluoro-metil-iso xazol (120 mg; 0,54 mmol) em metanol (3 ml). A^icionou-se metoxi de sódio (40 mg); 0,68 mmol) e agitou-se a mistura durante 30 mi nutos. Diluiu-se a mistura com acetato de etilo e lavou-se com água· Secou-se a camada organica (sulfato de magnésio) e concentrou-se. A recristalização a partir de hexano/acetato de etilo proporcionou 80 mg de 5-/ β -(4 ‘-hidroxi-5’-metoxi-fenil)etenil__7-3-trifluoro-metil-isoxazol puro; com um rendimento de 82%;
p.f. 85-87ôC.
Exemplo 15
1,7-bis-(4‘-hidroxi-fenil)-3,5-heptadiona
Hidrogenou-se uma solução de 1,7-bis-(4’-hidroxi-fenil)-1,6-heptadieno-3,5-diona (1,99g; 6,5 mmol) em tetra-hidrofurano (100 ml), sobre o reagente níquel-Raney (0,2 g) a uma pressão de 50,4 psi(30,4x6,9x10^ Pascal) de Hg. Evaporou-se o THF e fez-se a cromatografia do resíduo em ΜθΟΗ/ /CHC1„ para proporcionar 1,6 g (79%) do produto desejado, pf = = 108-110°C.
Exemplo 16
1-(5’-metoxi-4 *-hidroxi-fenil)hexano-5,5-diona
De acordo com o procedimento do Exemplo
15, fez-se a hidrogenação de 1-(3'-metoxí-4'-hidroxi-fenil)-1-hexeno-3,5-diona para proporcionar 1 - (3 ’-metoxi-4·-hidroxi-f enil.) hexano-3,5-diona com um rendimento de 90/, na forma de um óleo·
Exemplo 17
- (41 -hidroxi-31 -metoxi-fenil) -1 -hexeno-3,5-diona
Agitou-se anidrido bórico (16,32 g; 237,2 mmol) e acetil-acetona à temperatura ambiente, sob atmosfera de azoto, durante 12 horas· Fez-se uma combinação de 4-hidroxi-3-metoxi benzaldeído (18,06 g; 118,8 mmol) e de borato de tributilo (364g; 3,16 mol) com 0 complexo acetil-acetona/anidrido bórico em 100 ml de acetato de etilo. Agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante uma hora e adicionou-se n-butil-amina (4,34g; 59,4 mmol) em 4 porções iguais durante 8 horas. Deixou-se a reacção em agitação durante 12 horas. Adicionaram-se à reacção 300 ml de água contendo 20 ml de ácido clorídrico concentrado e agitou-se a reacção durante duas horas. 0 sólido que se formou removeu-se por filtração através de celite, e filtraram-se e separaram-se as camadas. A camada de acetato de etilo lavou-se com 2 χ 100 ml de bicabornato de sódio saturado, seguido por 100 ml de uma solução salina. A secagem sobre sulfato de magnésio seguida pela evaporação do solvente proporcionou um sólido vermelho. A cromatografia em acetato de etilo a 5% clorofór mio, proporcionou 11,6 g (40%) de um sólido amarelo, p.f. = = 146-147°C. Análise para C^H^O^:
Calculado C 66.65, H 6.04
Encontrado C 66.88, H 6.18
Os compostos seguintes prepararam-se de acordo com 0 procedimento anterior
Εχ. R R1 2
18 HO Cl Me
19 Mô0 HO Me
20 HO MeO ©
21 HO MeO 2 Et
1From 0 0 AA
2π From 0 o
155-157°C 14$
160-162°C 15$
155-157°C 75$
101-102°C 21$
Exemplo 22
6-(3’-metoxi-4’-hidroxi-fenil)-2,4-dioxo-5-hexenoato de etilo
Dissolveu-se metal de sódio (1,8 g; 0,078 mol) em etanol absoluto (50 ml) sob uma atmosfera inerte. Depois adicionou-se lentamente uma solução etanólica de 1-(3‘-metoxi-4’-hidroxi-fenil)-1-biteno-3-ona (5,00g; 0,26 mol) à solução de etoxi de sódio· Agitou-se a mistura durante 10 minutos, após o que se adicionou oxalato de dietilo (3,90 g; 0,026 mol). Agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante 5 horas e depois acidificou-se com HC1 concentrado. Depois agitou-se a mistura a 0°C durante uma hora. Recolheu-se o precipitado e filtrou-se para proporcionar 4,8 g de 6-(3*-metoxi-4'-hidroxi-fenil)-2,4-dioxo-5-hexenoato de etilo; com um rendimento de 63%; p.f. = = 97 - 98°C.
Exemplo 22 A
1-(4»-t-butil-dimetil-silil-oxi~3’-metoxi-fenil)-1-hexeno-3,5-diona
Arrefeceu-se para -78°0, sob uma atmosfera de argon, uma solução de 1-(4’-t-butil-dimetil-silil-oxi-3’-metoxi-fenil)-1-buteno-3-ona (12,8g; 41,8 mmol) em THF (50 ml)· Adicionou-se lentamente à mistura de reacção di-isopropil amida de lítio (83,5 mmol) em 50 mml de THF). Agitou-se a reacção a -78°C durante 30 minutos. Depois adicionou-se à reacção, durante um periodo de 30 minutos, cloreto de acetilo (16,4 g; 209 mmol) dissolvido em THF (20 ml). Temperou-se a reacção com HCL aquoso* Separaram-se as camadas e lavou-se a camada aquosa * com acetato de etilo. As camadas organicas combinadas lavaram-se com bicabornato de sódio aquoso saturado, secou-se sobre MgSO^, e evaporou-se para proporcionar um óleo vermelho. A cromatografia intermeitente (eter etílico/hexano 2;8) proporcionou 5,0 g
(34%) de 1-(4'-t-butil-dimetil-silil-oxi-3*-metoxi-fenil)-1-hexeno-3,5-diona, pf* = 81 - 85 °C*
Exemplo 22 B
1-(4’-hidroxi-3 *-metoxi-fenil)-6,6,6-trifluoro-1-hexeno-3,5-
-diona
De acordo com o procedimento do Exemplo 22 A, fez-se reagir 1-(4’-hidroxi-3’-metoxi-fenil)-1-buteno-3-ona com di-isopropilamida de litio (3,0 equivalentes) e com anidrido trifluoro-acético (2,0 equiv) para proporcionar 1-(4‘-hidroxi-3’-metoxifenil)-6,6,6-trifluoro-1-hexeno-3,5-diona com o rendimento de 10%, p*f. = 97-1OO°C.
Exemplo 22 C
1-(4‘-t-butil-dimetil-silil-oxi-3’-metoxi-fenil)-1-buteno-3-ona
A uma solução de 1-(4’-hidroxi-3’-metoxi-f enil)-1-buteno-3-ona (10,0 g; 52 mmol) em cloreto de metile no (100 ml) adicionou-se trietil-amina (5,8 g; 57,2 mmol) e t-butil-cloro-dimetil-silano (15,7 g; 104 mmol). Agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante 12 horas sob uma atmosfera de argon. Lavou-se a mistura com água (3 x 100 ml) e com uma solução salina (100 ml). A camada organica secou-se sobre MgSO^ e evaporou-se. A cromatografia intermitente (eter etílico/ /hexano 1:1) proporcionou 12,8 gr (80%) da desejada 1-(4’-t-butil-dimetil-silil-oxi-3’-metoxi-fenil)-1-buteno-3-ona, pf = 65 - 68°0.
Exemplo 22 D
1-(4’-t-butil-dimetil-silil-oxi-3',5’-dimetoxi-fenil)-1-hexeno-3,5-diona
- 50 I
De acordo com o procedimento do exemplo 22C, fez-se reagir 1-(4’-hidroxi-3’,5‘-dimetoxi-fenil)-1-hexeno-3,5-diona com t-butil-cloro-dimetil-silano para proporcionar 1-(4’-t-butil-dimetil-silil-oxi-3 *,51-dimetoxi-fenil)-1-hexeno-3,5-diona adequadamente pura para posterior utilização.
Exemplo 23
5-cloro-metil-3-trifluoro-metil-isoxazol
Aqueceu-se ao refluxo durante 6 horas uma solução de 3-trifluorometil-5-hidroxi-metil-isoxazol (700 mg,
4,2 mmol) Ver K. Tanaka e outos, Buli. Chem. Soe. Jpn, 57 2184 (1984) e de trifenilfosfina (1,43 g; 5,4 mmol) em tetra-cloreto de carbono (50 ml) e diclorometano (20 ml). Depois arrefeceu-se a mistura de reacção para a temperatura ambiente e fez-se passar através de uma almofada de gel de sílica. A concentração proporcionou o produto 5-clorometil-3-trifluoro-metil-isoxazol desejado com um rendimento de 82%, com pureza suficiente para o paãso seguinte (Exemplo 24).
Exemplo 24
Cloreto de 3-trifluoro-metil-5-metil-trifenil-fosfónio, isoxazol
Dissolveu-se em tolueno (40 ml) trifenil-fosfina (1,016 g; 3,9 mmol) e 5-cloro-metil-3-trifluoro-metil-isoxazol (0,72 g* 3;9 mmol) e aqueceu-se ao refluxo durante 24 horas. Ao arrefecer formou-se um precipitado branco que se filtrou para proporcionar com um rendimento de 60% o desejado cloreto de 3-trifluoro-metil-5-metil-trifenil-fosfónio-isoxazol, pf = 245 - 250°G.
Exemplo 25
Λ -/“5,5-bis(1,1-dimetil)-4-hidroxi-fenil_7-3-metil-5-isoxazol-etanol
Dissolveu-se 3,5-dimetil-isoxazol (26 g;
2,7 x 10-¼) em THF seco (100 ml) e arrefeceu-se para -78°C com um banho de acetona em gelo seco. Com uma seringa adicionou-se gota a gota n-butil-lítio (2,7 x 10-¼). A mistura de 3,5-dimetil-isoxazol e de n-butil-litio agitou-se a -78°0 durante duas horas sob uma atmosfera de argon. Dissolveu-se 3,5-di-t-terc-butil-4-hidroxi-benzaldeido (18 g; 17,68 χ 10“ M) em TH? seco (200 ml) e com uma canula adicionou-se gota a gota sob uma atmos fera de argon à mistura de 3,5-dimetil-isoxazol e de n-butil-lítio· Deixou-se a mistura de reacção aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante mais 8 horas. Evaporou-se a mistura de reacção até próximo da secura, dissolveu-se novamente em acetato de etilo (500 ml), lavou-se com água destilada e com uma solução salina. A fase aquosa, digo organica, secou-se sobite sulfato de sódio, filtrou-se, evaporou-se até à secura e fez-se a cromatografia intermitente em sílica utilizando hexano: acetato de etilo 3:2 para proporcionar 16,8g (rendimento de 70$ do desejado ΰ( -/ 3,5-bis(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxi-fenil_7-3-metil-isoxazol-metanol; p.f. = 145-147°C. Análise para ^20^29θ3^ Calculado C 72,47; H 8.81; II 4.22 Encontrado C 72-51; H 8.84; N 4.24
Exemplo 25A ò( 4-hidroxi-fenil_7-3-metil-5-isoxazol-etanol
De acordo com o exemplo 25, fez-se reagir 3,5-dimetil-isoxazol com 4-hidroxi-benzaldeído para proporcionar -/ 4-hidroxi-fenil_7-3-metil-5-isoxazol-etanol, suficientemente puro para posterior utilização.
Exemplo 25 B
-Z7,5>5-dimetil-4-hidroxi-fenil 7-3-metil-5-isoxazol-etanol
De acordo com o procedimento do exemplo
25, fez-se reagir 3,5-dimetil-isoxazol com 3,5-dimetil-4-hidroxi-benzãldeído para proporcionar A -/ 3,5-dimetil-4-h.idroxi-fenil7 -3-metil-5-isoxazol-etanol, com um rendimento de 31%.
Exemplo 25 0
3,5-bis(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxi-fenilJ7-3-fenil-5-isoxazol-etanol
De acordo com o procedimento do Exemplo
25, fez-se reagir 3-fenil-metil-isoxazol com 3,5-bis(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxi-benzaldeído para proporcionar 0{ -Γ3,5-bis(1,1? -dimetil-etil)-4-hidroxi-fenil_7-3-fenil-5-isoxazol-etanol, com o rendimento de 33%.
Exemplo 25 D
-/~3,5-dimetoxi-4-h.idroxi-fenil 7-3-fenil-5-isoxazol-etanol
De acordo com o procedimento do exemplo
25, fez-se reagir 3-fenil-5-metil-isoxazol com 3,5-dimetoxi-4-hidroxi-benzaldeido para proporcionar .X-/~3,5-dimetoxi-4-hidroxi -fenil_7-3-fenil-5-isoxazol-etanol, com o rendimento de 30%.
Exemplo 25 E o( 3-metoxi-hidroxi-fenil-7-3-fenil-5-isoxazol-etanol
De acordo com o procedimento do Exemplo
25, fez-se reagir 3-fenil-5-metil-isoxazol com vanilina para - 53 -
proporcionar 0( -/~3-metoxi-4-hidroxi-fenil_7-3-fenil-5-isoxazol-etanol com um rendimento de 41%.
Exemplo 25 F <=/ -Γ3,5-dibromo-4-hidroxi-fenil 7-3-metil-5-isoxazol-etanol
De acordo com o procedimento do Exemplo 25, fez-se reagir 3,5-dimetil-isoxazol com 3,5-dibromo-4-hidroxi-benzaldeído para proporcionar c(-/~3,5-dibromo-4-hidroxi-fenil_7-3-metil-5-isoxazol-etanol com um rendimento de 533%. p.f = = 139 - 143°C.
Exemplo 25 G o( -l 3,5-dicloro-4-hidroxi-fenil 7-3-metil-5-isoxazol-etanol
De acordo com o procedimento do exemplo 25, fez-se reagir 3,5-dimetil-isoxazol com 3,5-dicloro-4-hidroxi-benaldeído para proporcionar -Γ3,5-dicloro-4-hidroxi-fenil7
-3-metil-5-isoxazol-etanol, com um rendimento de 61%. p. f. = 129 - 131°C.
Exemplo 25 H
-/ 2-hidroxi-3-metoxi-fenil 7-3-metil-5-isoxazol-etanol
De acordo com o procedimento do Exemplo 25, fez-se reagir 3,5-dimetil-isoxazol com 2-hidroxi-3-metoxi-benzaldeído para proporcionar Y 2-hidroxi-3-metoxi-fenil_7 -3-metil-5-isoxazol-etanol, na forma de um óleo com o rendimento de 63%.
- 54 V
Exemplo 25 J
< 2-hidroxi-3,5-dibromo-fenil_7“5-metil-5-isoxazol-etanol
De acordo com o procedimento do exemplo
25, fze-se reagir 3,5-dimetil-isoxazol com 3,5-dibromo-salicil-aldeído para proporcionar iV-Z2-hidroxi-3,5-dibromo-fenil__7-3-metil-5-isoxazol-etanol, com o rendimento de 47%·
Exemplo 25 K
-£~2-hidroxi-3,5-dicloro-f enil_7-3-metil-5-isoxazol-etanol
De acordo com o procedimento do Exemplo
25, fez-se reagir 3,5-dimetil-isoxazol, com 3,5-dicloro-salicil-aldeído para proporcionar o( -Z~2-hidroxi-3,5-dicloro-fenil_7 -3-metil-5-isoxazol-etanol com o rendimento de 74% p.f. 151 - 153°C.
Exemplo 26
0/ -(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-3-metil-5-isoxazol-etanol
De acordo com o exemplo 25, fez-se reagir 3,5-dimetil-isoxazol (10g, 0,103 mol) com n-butil-lítio (0,103 mol) e vanilina (7,8 g, 0,0515 mol) para proporcionar -(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-3-metil-5-isoxazol-etanol; pf = = 128 - 135°C.
Exemplo 27 o( -(4-hidroxi-3,5-bis(1-metil-etil)fenil)-3-metil-5-isoxazol-etanol
De acordo com o procedimento do Exemplo 25, fez-se reagir 3,5-dimetil-isoxazol (11,5 g; 0,049 mol) com n-butil-litio (0,049 mol) e 3,5-bis(1-metil-etil)-4-hidroxi-ben· zaldeído (5g, 0,0243 mol) para proporcionar %-(4-hidroxi-3,5-bis(1-metil-etil)fenil)-3-metil-5-isoxazol-etanol (4,0; 58$) p.f. 79°C.
Exemplo 28 o( -(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil)-3-metil-5-isoxazol-etanol
De acordo com o procedimento do Exemplo; 25, fez-se reagir 3,5-dimetil-isoxazol (4,26g, 0,044 mol) com n-butil-lítio (0,044 mol) e com 4-hidroxi-3,5-dimetoxi-benzaldeído (4,00 g; 0,022 mol) para proporcionar ·/-(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil)-3-metil-5-isoxazol-etanol (3,82 g; 63%) p»f. = 142°C.
Exemplo 29
5-£ ]9-(4’-hidroxi-3' ,5'-bis(1,1-dimetil-etil)fenil)etenil_7-3-metil-isoxazol
Fez-se o refluxo durante 24 horas de uma solução de o/ -/?,5-bis(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxi-fenil_7-3-metil-5-isoxazol-etanol (16,8 g; 0,0507 mol) em metanol (300 ml) saturado com HC1. Evaporou-se a mistura de reacção até à secura, voltou a dissolver-se em acetato de etilo (400 ml), neutralizou-se com bicabornato de sódio aquoso a 15$ e lavou-se com uma solução salina· Depois secaram-se os resíduos orgânicos (sulfato de sódio) e concentrou-se para se obter o resíduo· A eromatografia intermitente (hexano/acetato de etilo 3:1) proporcionou 11,0 g de 5-/~/5-(4'-hidroxi-31,5’-bis(1,1-dimetil-etil) fenil)etenilJ7*-3-metil-isoxazol; Pj f· = 174 - 175°C Calculado C 76.64, H 8.68, N 4.47
Encontrado C 76.60, H 8.62, N 4.53
Exemplo 30
5-/7 β -(4‘-hidroxi-3'-metoxi-fenil)etenil_7-3-metil-isoxazol
De acordo com o procedimento do Exemplo 29, fez-se reagir -(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-3-metil-5-isoxazol-etanol (10 g; 0,04 mol) com Hd-metanol para proporcionar 5-/” A -(4' -hidroxi—3’ -metoxi-fenil)etenil__7-3-metil-isoxazol (7,5 g; 80%); p.f. = 123 - 127°C. Calculado C 67.52, H 5.67, N 6.06
Encontrado C 67.14, H 5.68, N 5·96
Exemplo 31
5-/T-(4 * -hidroxi-3', 5 ’ -bis(1 -metil-etil)fenil)etenil_7-3-metil· -isoxazol
De acordo com o procedimento do Exemplo 29, fez-se reagir /-(4-hidroxi-3,5-bis(1-metil-etil)fenil)-3metil-5-isoxazol-etanol (4,0 g; 0,013 mol) com HCi-metanol para proporcionar 5-/ />-(4-hidroxi-3‘ ,5‘-bis(1-metil-etil)fenil)etenil-_7-3-metil-isoxazol (3,9 g); 98%); p.f. = 119- 120°C. Calculado C 75.76, H 8.12, N 4.91
Encontrado C 75.68, H 8.16, N, 4.96
Exemplo 32
5-/ p-(4‘-hidroxi-3',5·-dimetoxi-fenil)etenil/7-3-metil-isoxazol
De acordo com o procedimento do Exemplo 29, faz-se reagir -(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil)-3-metil-5-isoxazol-etanol (3,00 g; 10,7 mmol) com HCi-metanol para proporcionar 5-/~/> - (4 ’ -hidroxi-3', 5 ’ -dimetoxi-fenil)etenil_7- 57 -
-3-metil-isoxazol (1,92 g, 69%; p.f. = 152-157°C
Calculado: C 64.36, H 5.79, N 5.36
Encontrado C 64.30, Η 5·74, H 5.34
Exemplo 32 A
5-/ //-(4*-h.ídroxi-feníl)etenil__7-3-metil-isoxazol
De acordo com o procedimento do exemplo 29 fez-se reagir 4-hidroxi-fenilwJ7-3-metil-5-isoxazol-etanol com HCl-metanol para proporcionar 5-//’-(4*-hidroxi-fenil)etenil_7-3-metil-isoxazol (6,74 g; 14%); p.f. = 117-119°C.
Exemplo 32 B
5-/7/7—(4 *-hidroxi-3’,5‘-dimetil-fenil)etenil__7-3-metil-isoxazol
De acordo com o procedimento com o exemplo 29, fez-se reagir A'-/ 3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil_7-3-metil-5-i soxazol-etanol, com HCl-metanol para proporcionar 5-/” -(4’-hi droxi-3*,51-dimetil-fenil)etenil_7-3-metil-isoxazol (0,62 g, 85%) p.f. = 158-161°C.
AnáifcLse para C^H^NOg
Calculado C 73.34, H 6.59, N 6.10
Encontrado O 73.35, H 6.44, N 6.05
Exemplo 32 C
5-/ P— (4 *-hidroxi-3' ,5'-bis( 1,1-dimetil-etil)fenil)etenil_7-3-fenil-isoxazol
De acordo com o procedimento do exemplo
29, fez-se reagir ;^-/”3,5-bis(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxi-fenil7 -3-fenil-5~isoxazol-etanol, com HCl-metanol para proporcionar
5-/. β -(4’-hidroxi—3’,5'-bis(1,1-dimetil-etil)fenil)etenilj/-3-fenil-isoxazol (0,35 g, 90%); p.f. 157 - 161°C.
Análise para C25H29H02
Calculado C 79.96, H 7.78, N 5.73
Encontrado C 79.78, H 7.74, N 3-71
Exemplo 32 D
5-/, β -(4 ‘hidroxi-3*,5 * -dimetoxi-fenil)etenil_7-3-f enil-isoxazol
De acordo com o procedimento do exemplo
29, fez-se reagir Oi-/~3,5-dimetoxi-4-hidroxi-fenil_7-3-fenil-5-isoxazol-etanol com HOl-metanol para proporcionar 5-ΓΑΗ· -hidroxi-3 ’, 5 * -dimetoxi-fenil) etenil__7-3-f enil-isoxazol (1,1 g, 95%): p.f. 135-14O°C. Análise para C^H^NO^
Calculado C 70.58, H 5.30, N 4.33
Encontrado C 70.70, H 5.17, N 4.25
Exemplo 32 E
5-/“β -(4’-hidroxi-3’-metoxi-fenil)etenilJT-3-fenil-isoxazol
De acordo com o procedimento do exemplo 29, fez-se reagir •y-/_3-metoxi-4-hidroxi-fenil_7-3-fenil-5-iso· xazol-etanol com HCL-metanol para proporcionar 5-// -(4‘-hidro xi-3’-metoxi-fenil)etenil_7-3-fenil-isoxazol (1,0g, 95%) p«f· 148 - 152°C. Análise para
Calculado C 73-71, H 5.15, N 4.77
Encontrado C 73.33, H 5.13, N 4.69
Exemplo 32 F
- 59 5!*;:
5-L β ~(2 ’ -hidroxi-3' -metoxi-f enil) et enil_J-3-metil-isoxazol
De acordo com o procedimento do exemplo 29, fez-se reagir /-/ 2-hidroxi-3-metoxi_7-3-metil-5-isoxazol-etanol com HCL-metanol para proporcionar 5-/77^-(2'-h.idroxi-3‘-metoxi-fenil)etenil_7-3-metil-isoxazol (31/); p.f. = 129-131°O. Análise para C^H^NO^
Calculado C 67.51, H 5.68, N 6.06
Encontrado C 67.51, H 5.70, N 5.95
Exemplo 32 (Ιό-/ / -(4’-hidroxi-3*,51-dibromo-fenil)etenil_7-3-metil-isoxazol
De acordo com 0 procedimento do Exemplo 29, fez-se reagir 3,5-dibromo-4-hidroxi-fenil_7-3-metil-5-isoxazol com HCi-metanol para proporcionar 5-/~/’ -(4‘-hidroxi-3J5L dibromo-fenil)etenil_7-3-metil-isoxazol (15/). p.f. = 167-169°C. Análise para ^2^9^2^2
Cal nu)ajo 0 40.12, H 2.53, N 3·9Ο, Br 44.49 > Encontrado C 40.18, H 2.48, N 3.64, Br 44.88
Exemplo 32 H
5-/~β-(4’-hidroxi-3', 5'-dicloro-fenil)etenil_7-3-metil-isoxazol
Aqueceu-se ao refluxo durante 3 horas uma solução de <y-/ 3,5-dicloro-4-hidroxi-fenil—7-3-metil-(5,5 g,
19,1 mmol) em tolueno (100 ml), contendo uma quantidade catalítica de ácido p-tolueno-sulfónico, fazendo-se a remoção azeotrópica da água· Evaporou-se o solvente e fez-se a cromatografia do resíduo (acetato de etilo/clorofórmio, 1:9) para proporcionar 5-/~β -(4*hidroxi-3',5'-dicloro-fenil)etenil_7-3-metil-isoxazol
Calculado C 53.35, H 3-37, N 5.19
Encontrado C 52.98, H 3-22, N 5.28
Exemplo 32 I
5-/ /7-.(21 -hidroxi-3 ’, 5 ’ -dibromo-fenil) etenil__7-3-metil-isoxazol
De acordo com o procedimento do Exemplo 32 H, fez-se reagir ê/-/~2-hidroxi-3,5-dibromo-fenili_7-3-metil-5-isoxazol-etanol com ácido p-tolueno-sulfónico/tolueno para proporcionar 5-/ /?-(2‘-hidroxi-3’,5'-dibromo-fenil)etenil_/ -3-metil-isoxazol com um rendimento de 70%, p.f. - 15O-157°C. Análise para θj2H9N02Br2
Calculado 0 40.15, H 2.53, N 3*90
Encontrado 0 39.85, H 2.47, N 3.75
Exemplo 32 J
5-/~ // -(2’-hidroxi-3',5‘-dicloro-fenil)etenil_7-3-metil-isoxazol
De acordo com o procedimento do Exemplo 32 H, fez-se reagir cf-/~2-hidroxi-3,5-dicloro-fenil)etenil_7-3-metil-isoxazol-etanol com ácido p-tolueno-sulfónico/tolueno para proporcionar 5-/ -(2‘-hidroxi-3’,5‘-dicloro-fenil) etenil_7-3-metil-isoxazol com o rendimento de 80%, p.f. = 143 - 145°C. Análise para Cl2HgN02Cl2
Calculado G 53.36, H 5.19, N 5.19, Cl 26.25
Encontrado C 53.12, H 3.05, N 5.11, Cl 26.26
Exemplo 33
4-acetoxi-3-metoxi-cinamaldeído
Dissolveu-se acetoxi-vanilina (5,0g; 2,6 x 10“2 M) em THF seco (500 ml) com formil-metileno-trifenil-fos
-2 ~ forano (78 g; 2,6 χ 10 M) e fez-se o refluxo sob uma atmosfera de argon durante 80 horas· Concentrou-se a mistura de reac ção até à secura e fez-se a cromatografia intermitente sobre sí lica para proporcionar 4-acetoxi-3-metoxi-cinamaldeído (3g, ren dimento de 54%) p.f. = 83-86°C
Exemplo 34
4-aoetoxi-3-metoxi-cinamaldeido oxima
Dissolveu-se 4-acetoxi-3-metoxi-cinamal•z deído (2,0 g, 9,1 χ 10“z) em metanol (100 ml) e arrefeceu-se para 0°C com um banho de gelo/água* Adicionou-se cloridrato de hidroxil-amina (0,8 g; 1 2 χ 10“2M) com acetato de sódio (0,97 -2 g; 1,2 χ 10 M) e agitou(-se durante uma hora· Concentrou-se > a mistura de reacçao até à proximo da secura, e dissolveu-se novamente em acetato de etilo (150 ml)· Os resíduos orgânicos lavaram-se duas vezes com água e secaram-se sobre sulfato de sódio, filtraram-se, evaporou-se até à secura e fez-se a cromatografia intermitente em sílica utilizando hexano: acetato de etilo 3:1 para proporcionar 1,45g de 4-acetoxi-3-metoxi—cinamaldeído oxima com o rendimento de 68%; p.f. = 72-74°C.
Exemplo 35
3-/” β “(4’-acetoxi-3’-metoxi-fenil)etenil_7-5-fenil-isoxazol
Dissolveu-se 4-acetoxi-3-metoxi-cinamaldeído oxima (0,6 g; 2,5 x 10^ fó) em DW seco (15 ml) a 0°C sob
uma atmosfera de argon. Dissolveu-se N-cloro-succinimida (0,4g; 3,0 x 10y M) em DMF seco (10 ml) e transferiu-se para a solução de 4-acetoxi-cinamaldeído/DMF através de uma canula sob atmosfera de argon. Agitou-se a reacção a 0°0 durante quase duas horas. Misturou-se fenil-acetileno (1,3 g; 1,3 x 10 M) com trietil-amina (0,38 g; 3,8 x 10 M) e com DMF seco (5 ml). Esta mistura adicionou-se depois com uma seringa à mistura de cinamaldeído/NCS. Deixpu-se a mistura final atingir a temperatura ambiente e agitou-se durante a noite· Dissolveu-se novamente a mistura de reacção em acetato de etilo (150 ml), lavou-se primeiro com água e depois com uma solução salina» Secaram-se os produtos orgânicos sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se até à secura· Fez-se a cromatografia intermitente do resíduo em sílica utilizando hexano: acetato de etilo 3:2 para proporcionar 0,45 g de 3-/ -(4'-acetoxi-3‘-metoxi-fenil)etenil_7-5-fenil-isoxazol com o rendimento de 54%; p.f. = 139-144°C.
Exemplo 35 A
3-/ B-(41 -acetoxi-31 -metoxi-fenil)etenil_7-5-(2’ -hidroxi-etil) isoxazol
De acordo com o procedimento do exemplo 35, fez-se reagir 4-acetoxi-3-metoxi-cinamaldeído oxima com N-cloro-succinimida e com 3-butil-1-ol para proporcionar 3-//?-(41-acetoxi-3’-metoxi-fenil)etenil_7-5-(2‘-hidroxi-etil)isoxazol (2,0g; 50%); p.f. = 62-64°C.
Exemplo 35 B
3-£”/ -(4'-acetoxi-3‘-metoxi-fenil)etenil_7-5-hidroxi-metil-iso xazol
*
De acordo com o procedimento do exemplo 55 fez-se reagir 4-acetoxi-5-metoxi-cinamaldeído oxima com N-cloro -succinimida e com álcool propargílico para proporcionar 5-/7^-(4’-acetoxi-5’-metoxi-fenil)etenil_7, 5-hidroxi-metil-isoxazol (2,5 g; 67%); suficientemente puro para utilização posterior·
Exemplo 55 C
5-fenil-5-metil-isoxazol
Dissolveu-se benzaldeído oxima (20,0 g; 0,165 mol) em DMF (250 ml) e arrefeceu-se para 4°0 num banho de gelo. Adicionou-se N-cloro-succinimida (55,1 g; 0, 248 mol) à mistura de reacção e agitou-se a mistura durante uma hora. Adicionou-se acetato de isopropenilo (41,5 g; 0,41 mol) e trietil-amina (24,8 g; 0,247 mol) através de um funil de adição de pres. são equilibrada, solução de cloreto hidroxamico de benzaldeído. Removeu-se o banho de gelo e agitou-se a mistura durante 24 horas. Depois extraiu-se a mistura com acetato de etilo (1 1) e , A lavou-se com agua (2x1 1). Secou-se a camada organica sobre sulfato de sédio e evaporou-se para proporcionar um resíduo· A cromatografia intermitente (hexano/acetato de etilo 9:1) propor cionou 12,0 g de 5-fenil-5-metil-isoxazol na forma de um óleo amarelo·
Exemplo, 56
5-/7 β - (4 ’ -hidroxi-5 * -metoxi-f enil) etenil_7-5-fenil-isoxazol
Dissolveu-se 5-/~Â-(4‘ -acetoxi-5‘ -metoxi-fenil)etenil_7-5-fenil-isoxazol (0,5 g; 8,9 x 10“^ M) em MeOH (20 ml) e agitou-se com metoxi de sódio (0,1 g; 1,8 χ 10“^ M) durante uma hora· Concentrou-se a mistura de reacção até à secura, dissolveu-se novamente em acetato de etilo (75 ml) e la
Z _ Z a vou-se duas vezes com agua» Os residuos orgânicos secaram-se
sobre sulfato de sódio, filtraram-se, evaporou-se até à secura e fez-se a cromatografia intermitente sobre sílica utilizando hexano:acetato de etilo para proporcionar 0,25 g de 3-/~B-(4’-hidroxi-3*-metoxi-fenil)etenil_7-5-fehil-isoxazol com o rendimento de 97$; p.f. = 135 - 138°C.
Calculado C 73.71, H 5.15, N 4.77
Encontrado C 73.35, H 5-35^ N 4.77
Exemplo 36 A
3-/ /9 -(4’-hidroxi-3’-metoxi-fenil)etenil_7-5-(2’-hidroxi)iso xazol
De acordo com o procedimento do exemplo 36, fez-se reagir 3-/ β -(4‘-acetoxi-3’-metoxi-fenil)etenilJT-5-(2'-hidroxi-etil)isoxazol com metoxido de sódio/metanol para proporcionar 3-/ /£-(4,-hidroxi-3,-metoxi-fenil)etenil_7-5-(2’-hidroxi-etil)isoxazol (0,24 g; 93$); pf. = 127 - 131°C. Análise para
Calculado C 64.35, H 5.99, N 5-36
Encontrado C 64.40, H 5.79, N 5.15
Exemplo 37
3-7” β-(4 ‘ -acetoxi-3* -metoxi-f enil) etenil__7-5-metil-pirazol
A uma solução de 3-/77> -(4,-hidroxi-3‘-metoxi-fenil)etenil_7-5-metil-pirazol (2,50 g; 10,9 mol) em piridina (30 ml) adicionou-se anidrido acético (5;54 g; 54,3 mol). Agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante 12 horas. Decorrido este tempo, a mistura de reacção adicionou-se gota a gota a uma mistura de gelo-água vigorosamente agitada (500 ml). A suspensão resultante deixou-se em repouso durante 90 minutos e o produto diacetilo bruto (3,2 g) recolheu-se por filtração· 0 produto diacetilo bruto dissolveu-se em acetona
(300 ml), água (30 ml) e metanol (30 ml). Adicionou-se alumina básica (100 g), básica Woelm, qualidade tlc) e fez-se o refluxo da mistura de reacçao durante 4,5 horas» Filtrou-se a alumina e lavou-se com acetona (100 ml). Evaporou-se o filtrado combina do e repartiu-se o resíduo ehtre água e acetato de etilo. Secou-se a camada organica (MgSO^) e concentrou-se para proporcionar após cromatografia intermitente /clorofórmio de etilo 3:1_7 1,71 g de 3-/ ^-(4'-acetoxi-3'-metoxi)etenil__7-5-metil-pirazol puro; pf = 131-136°C. Análise para Ο^Η^Ι^Ο^
Calculado C 66.16, H 5.92, N 10.29 Encontrado C 66.49, H 5.92, N 10.29
Exemplo 38
3-/7^ -(4*-hidroxi-3*,5’-bis(1,1-dimetil-etil)fenil)etenil_7-5-metil-pirazol
Fez-se o refluxo durante 12 horas de uma solução de 5-//?-(4*-hidroxi-3’ ,5’-bis (1,l-dimetil-etiljfeniletenil-Z^-metil-isoxazol (2,00 g; 6,4 mmol) de água (0,115 g;
6,4 mol) e de hexacarbonil-molibidenio (1,27 g; 48 mmol) em acetonitrilo (75 ml) sob uma atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a mistura de reacção e evaporou-se até à secura· Dissolveu-se o resíduo em metanol (250 ml) e acidificou-se para pH = 1 com HCL 4 N. Após agitação durante 4 horas à temperatura ambiente, evaporou-se o metanol. A solução aquosa resultante neutralizou-se
A com NaOH 1 N e o material orgânico extraiu-se com acetato de etilo. Fez-se passar a solução organica através de uma almofada de gel de sílica (150 gr) e eluiu-se posteriormente com clorofórmio (400 ml). Evaporou-se o filtrado combinado até à secura extraiu-se com q uantidade mínima de acetato de etilo, fez-se passar novamente através de uma almofada de gel de sílica· Depois fez-se passar uma suspensão da dicetona bruta resultante (1,25 g) numa mistura de ácido acético (100 ml) e hidrazina a
- 66 °2OH281Í2°
Calculado
Encontrado
97% (1,0 mi). Agitou-se a mistura de reacção durante 12 horas à temperatura ambiente. A evaporação proporcionou um resíduo em forma de goma que solidificou ao agitar-se em água (100 ml) durante 30 minutos. Purificou-se o sólido por cromatografia intermitente (cloreto de metileno/acetato de etilo 1:1) para proporcionar 1,10 g de 3-/~/^-(4’-hidroxi-3’,5’-bis(1,1-dimetil-etil) fenil)etenil_7-5-metil-pirazol; pf = 218-223°C. Análise para
C 76.88, H 9.05, H 8.96
C 76.65, H 8.84, N 9.02
Exemplo 38 A
3-/ β -(4*-hidroxi-3’ ,5 ‘-bis( 1-metil-etil)fenil)etenil_7-5-metil -pirazol
De acordo com o procedimento do Exemplo
38, fez-se reagir 5-Γβ -(4’-hidroxi-3’;5’-bis(1-metil-etil)fe-
A _ -3-metil-isoxazol com hexacarbonil molibdenio, para proporcionar 3-/β -(4'-hidroxi-3’, 5'-bis(1,1-dimetil-metil)fenil)etenil_7-5-metil-pirazol com o rendimento de 53%; p.f. 183— -184°C. Análise para ^13^24¾^
Calculado C 75.54, H 8.52, H 9.79
Encontrado 0 75.33, H 8.72, N 9-46
Exemplo 38 B
3-/”β-(4 *-hidroxi-3’,5’-dimetil-fenil)etenil_7-5-metil-pirazol
De acordo eom 0 procedimento do exemplo
58, fez-se reagir 5-//? -(4'-hidroxi-3’,5’-dimetoxi-fenil)etenil 7
-3-metil-isoxazol com hexacarbonil molibdenio para proporcionar
3-/, /?-(4’-hidroxi-J4,5- dimetoxi-fenil)etenil_7-5-metil-pirazol com 0 rendimento de 56%; pf. = 153 - 158°C. Análise para
σΐ4Η16Ν2Ο3’
Calculado C 64.60, Η 6.19, N 10.76
Encontrado C 64.36, H 6.24, N 10.61
Exemplo 38 C
3-Γ β -(4’-hidroxi-3'-metoxi-fenil)etenil_7-5-metil-pirazol
De acordo com o procedimento do exemplo
38, fez-se reagir 5-/”/?-(4*-hidroxi-3'-metoxi-fenil)etenil_7A
-3-metil-isoxazol com hexacarbonil molibdenio para proporcionar -(4 *-hidroxi-3’-metoxi-fenil)etenil_7-5-metil-pirazol com o rendimento de 65%. p.f. = 145 - 147°C. Analise para ci5H1?2o2.
Calculado C 67.81, H 6.13, N 12,17
Encontrado C 67.62, H 6.18, lí 11.93
Exemplo 38 D
3-/ β -(2‘-hidroxi-3',5’-dibromo-fenil)etenil_7-5-metil-pirazol
De acordo com o procedimento do Exemplo
38, fez-se reagir 5-/ β -(2*-hidroxi-3’,5'-dibromo-fenil)eteA nil_7-3-metil-isoxazol com hexacarbonil molibdenio para proporcionar 3-/~/^ -(2’-hidroxi-3’ ,5’-dibromo-f enil )etenil__7-5-metil-pirazol com o rendimento de 30%, p.f. = 191 - 200 °C. Análise p ara G ] 10¾0^1½ *
Calculado C 40.26, H 2.82, N 7.82, Br 44.64
Encontrado G 40.02, H 2.82, N 7.71, Br 44.35
Exemplo 39
5-47? -(4’-hidroxi-3‘, 5'-dimetoxi-fenil)etenil_7-3-metil-isoxazol
- 68 Fez-se o refluxo de uma solução de ácido 3-metil-5-isoxazol-acético (10,0 g; 71 mmol), ver a referehcia R. G. Micetich, Canadian J· Chem»«. 48, 2006 (1970), de siringal deído (12,9 g, 71 mmol) de piperidina (0,6 g) 7 mmol) e de áci do acético (0,42 g; 7 mmol) em tolueno (500 ml) com remoção azeotrópica da água, durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura e recolheu-se o sólido por filtração. Dissolveu-se o sólido em piridina (100 ml),e fez-se o refluxo durante 4 horas. Evaporou-se o solvente e purificou-se o residuo por cromatografia intermitente (metanol/clorofórmio 1:9) e a recristalização a partir de acetato de etilo proporcionou 5-/ /’-(4'-hidroxi-3’,5'-dimetoxi-fenil)etenil_7-3-metil-isoxazol (7,73 g, 42^); pf. 152-155°C. Análise para C^H^NO^
Calculado C 64.36, H 5.79, 5.36 Encontrado θ 64.16, Η 5·69, 5.28
Exemplo 39 A
5-/~ β-(3’-metoxi-41-hidroxi-5 *-bromo-fenil)etenil_7-3-metil-iso xazol
De acordo com o procedimento do Exemplo
39, fez-se reagir 5-bromo-vanilina com ácido 3-metil-5-isoxazol-acético para proporcionar 5-/ β-(3‘-metoxi-4’-hidroxi-5’-bromo-fenil)etenil_7-3-metil-isoxazol com o rendimento de 55$, p.f - 178 - 180°C. Análise para C^H^gNOgBr.
Calculado C 50.33, H 3.90, N 4.54
Encontrado C 50.35, H 3.88, N 4.44
Exemplo 40
5-/“°(-carbo-metoxi-B-(4’-hidroxi-31,5’-dimetoxi-fenil)etenil_7_ -3-metil-isoxazol
Durante 12 horas fez-se o refluxo de uma solução de ester metílico do ácido 3-metil-5-isoxazol-acético (7.75g; 50 mmol) de siringaldeído (9,1 g; 50 mmol), de piperidina (0,42 g, 5 mmol) e de ácido acético (0,3 g; 5 mmol) em tolueno (250 ml), com remoção azeotrópica da água* A concentração proporcionou um resíduo que se removeu com acetato de etilo fazendo-sea adsorção sobre uma almofada de gel de sílica seca* Da vou-se a almofada com acetato de etilo, e depois evaporou-se o filtrado. A recristalização a partir de acetato de etilo/hexano proporcionou 5-/, /^-carbo-metoxi-y^-^-hidroxi-^’,5'-dimetoxi-fenil)etenil_7-3-metil-isoxazol (7,9 g, 50%) p.f. 130-132°C. Análise pare
Calculado
Encontrado
C 60.17, H 5.38, N 4.39
C 60.17, H 5.53, H 4.34
Exemplo 41
5-/ O^-carbo-metoxi-/^-(4’-hidroxi-?,5-dicloro-fenil)etenil_7-3-metil-isoxazol
De acordo com o procedimento do Exemplo 40 fez-se reagir ester metílico do ácido 3-metil-5-isoxazol-acético com 3,5-dicloro-4-hidroxi-benzaldeído para proporcionar 5- 0(-carbo-metoxi-/3- (4 *-hidroxi-3,5’-dicloro-fenil)etenil_7-3metil-isoxazol (37%), p.f = 198 - 200°C. Análise para CnHl2N03Br
Calculado C 50.33, H 3.90, N 4.54
Encontrado C 50.35, H 3.88, N 4.44
Exemplo 42
5-/ of-carbo-metoxi-/S_(4‘-hidroxi-3’,5’-bis(1-metil-etil)fenil) etenil 7-3-metil-isoxazol
De acordo com o procedimento do Exemplo fez-se reagir ester metilico do acido 3-metil-5-isoxazol-acetico com 4-hidroxi-3,5(-bis (l-metil-etil)benzaldeído para proporcionar 5-/~ -carbo-metoxi- — (4 *-hidroxi-3 *, 5 *-bis(1,1-dimetil-metil)fenÍl),etenil_7-3-metil-isoxazol (41%), p.f. = 126 - 128°0. Análise para C20H25iT04 *
Calculado C 69.94, H 7.35; N 4.OS
Encontrado C 69.88, H 7.29, N 3-72
Exemplo 43
5-/~ -carbo-metoxi- -(4*-hidroxi-3’,5*-dimetil-fenil)etenil_7
-3-metil-isoxazol
De acordo com o procedimento do Exemplo
40, co com 4-hidroxi-3,5-dimetil-benzaldeido para proporcionar 5-/ -carbo-metoxi- -(4*-hidroxi-3*,5*-dimetil-fenil)etenil_7-3-metil-isoxazol (45%), p.f. = 176-178°C. Análise para °16H17N04 fez-se reagir ester metilico do ácido 3-metil-5-isoxazol-acé;i
C 66.88, H 5.98, N 4.88 Calculado
C 66.46, H 6.01, N 4.85 Encontrado
Exemplo 44
5-/ -carbo-metoxi- -(4*-hidroxi-3’,5'-dibromo-fenil)etenil_7-3-metil-isoxazol
De acordo com o procedimento do Exemplo 40, fez-se reagir ester metilico do ácido 3-metil-5-isoxazol-acé tico com 4-hidroxi-3,5-dibromo-benzaldeído para proporcionar 5-/ -carbo-metoxi- -(4’-hidroxi-3’,5,-dibromo-fenil)etenil-7-3-metil-isoxazol (48%), pf. = 164-166°C. Análise para
- 71 Calculado
Encontrado
C 40.32, H 2.66, N 3.36, Br 38.32
C 40.34, H 2.61, N 3-30, Br 38,38
Exemplo 45
5-/ ίγ -carbo-metoxi-/?-(4*-hidroxi-3*-metoxi-fenil)etenil_7-3-metil-isoxazol
De acordo com o procedimento do Exemplo
40, fez-se reagir ester metilico do ácido 3-metil-5-isoxazol-acético com vanilina para proporcionar -carbo-metoxi-/^-
-(4*-hidroxi-3’-metoxi-fenil)etenil_7-3-metil-isoxazol (51%), p.f.= 117- 119°C. Análise para C^H^NO^.
Calculado C 60.17, H 5.38, N 4.39
Encontrado C 60.17, H 5.53, N 4.34
Exemplo 46
5-/ <X -carbo-metoxi-/#-(4’-hidroxi-3*,5*-bis(1,1-dimetil-etil) fenil)etenil 7-3-metil-isoxazol
De acordo com o procedimento do Exemplo
40, fez-se reagir ester metilico do ácido 3-metil-5-isoxazol-acético com 4-hidroxi-3,5-bis (1,1-dimetil-etil)benzaldeído (com a excepção de o tempo de reacção ter durado mais seis dias) para proporcionar 5-/ Cf -carbo-metoxi- /?-(4*-hidroxi-3’,5’-bis (1,1-dimetil-etil)fenil)etenil_7-3-metil-isoxazol (25$) p.f = = 131 - 136°C. Análise para C20H29HO4*
Calculado C C 71.13, H 7.87, N 3-77 Encontrado G 71.41, H 7-99, N 3-75
Exemplo 46 A
5—/,<X -carbo-metoxi-/% (3’-metoxi-4'-hidroxi-5'-bromo-f enil) ete nil 7-3-metil-isoxazol
De acordo com o procedimento do exemplo
40, fez-se reagir ester metilico do ácido 3-metil-5-isoxazol-acético com 5-bromo-vanilina para proporcionar 5-/~íy-carbo-metoxi-β-(3’-metoxi-4 *-hidroxi-5’-bromo-fenil)etenil_7-3-metil-isoxazol com o rendimento de 3θ%, p-f = 138-14O°C. Análise para C^H^NO^Br
Calculado C 46.93, H 3.84, N 3.80, Br 21.70 Encontrado 0 49.10, H 3.88, N 3.96, Br 21,35
5-/ o/ -carbo-metoxi-/?-(3*-metoxi-4*-hidroxi-5’-bromo-fenil) etenil 7-3-metil-isoxazol
De acordo com o procedimento do Exemplo 40, fez-se reagir ester metilico do ácido 3-metil-5-isoxazol-acético com 5-bromo-vanilina para proporcionar 5-/c/ -carbo-metoxi-^-(3*-metoxi-4 *-hidroxi-5’-bromo-fenil)etenil_7-3-metil-isoxazol com o rendimento de 36%, p.f = 13θ-140°0.
I Análise para G15 H uNO5Br.
Calculado C 48.93, H 3.84, N 3.80, Br 21.70 Encontrado C 49.10, H 3.88, N 3-96, Br 21.35
Exemplo 47 .«M* —
5-/ o/’ -carbo-p - (4 ’ -hidroxi-3 ‘, 51 -dimetoxi-fenil) etenil_/-3-metil-isoxazol
Durante 18 horas agitou-se à temperatura ambiente uma solução de 5-/õ’-carbo-metoxi-/5’-(4'-hidroxi-3’,5'-dimetoxi-fenil)etenil_7-3-metil-isoxazol (3,0g, 9,4 mmol) em KOH 1 N aquoso (100 ml). Acidificou-se a solução com HCL aquoso e o precipitado que se formou recolheu-se por filtração.
- 73 Τ’
A recristalização a partir de metanol/água 1:9 proporcionou 5-/ -carboxi-/5 -(4’-hidroxi-3' ,5’-dimetoxi-fenil)etenil_7-3-metil-isoxazol (2,17 g, 76%); p.f. = 217-219°C· Análise para °15Η15Μ06·
Calculado C 59.01, H 4.96, ff 4.59
Encontrado C 58.96, Η 4.90, ff 4.51
Exemplo 48
5-/~-carboxi- /3-(4 ’-hidroxi-3’,5’-dicloro-fenil)etenil_7-3-metil-isoxazol
De acordo com o procedimento do exemplo
47, saponificou-se 5-/ -carbo-metoxi-/3-(4*-hidroxi-3’,5’-dicloro-f enil) etenil_7-3-metil-isoxazol para proporcionar 5-/7)/-carboxi-^-(4’-hidroxi-3‘,5’-dicloro-fenil)-etenil_7-3-metil-isoxazol (64%) p.f = 229-2J0°C. Análise para C^H^ Ci2ff0^.
Calculado Encontrado C 49.70, H 2.89, ff 4.46, Cl 22.57 C 48.46, H 2.65, ff 4.17, 01 22.54
Exemplo 49
5-/ -carboxi—/?-(4’-hidroxi-5',5’-bis(1-metil-etil)fenil) etenil 7-3-metil-isoxazol.
De acordo com o procedimento do exemplo 47, saponificou-se 5-/ Af-carbo-metoxi-/5-(4,-hidroxi-3,,5,-bis(1-metil-etil-fenil)etenil_7-5-metil-isoxazol para proporcionar 5-/ ^-(carboxi-/3-(4‘-hidroxi-3’,5’-bis(1,1-dimetil-metil)fenil)etenil-7-3-metil-isoxazol (θ?%), p.f - 192 - 194 °C
Análise para G19^23^G4‘
Calculado
Encontrado
G 69.27, H 7.05, N 4.25
C 69.51, H 7.06, ff 4.16 — 74 —
Exemplo 50
5-/ ΰ( -carboxi-/?-(41 -hidroxi-3* -metoxi-fenil)etenilJ7-3-nietil-isoxazol
De acordo com o prodedimento do exemplo 47, saponificou-se 5-/ o( -carbo-metoxi- β-(B- (4 ‘ -hidroxi-31 -metoxi-fenil)etenil_7-3-metil-isoxazol para proporcionar 5-/~íV-carboxi- /3-(4‘-hidroxi-3’-metoxi-fenil)etenil_7-3-metil-isoxazol (73%), p.f· 198- 199°C. Análise para C^H^HO^.
Calculado C 61.08, H 4.77, N 5.09, Encontrado C 60.74, H 4.72, N 4.65
Exemplo 51
5-/ o<-carboxi-/-(4,-hidroxi-3‘,5*-bis(1,1-dimetil-etil)fenil) etenil 7-3-metil-isoxazol
De acordo com o procedimento do Exemplo 47, saponificou-se 5-/ γ-carbo-metoxi-/-(4‘-hidroxi-3* ,5’-bis (1,1-dimetil-etil)fenil)etenil_7-3-metil-isoxazol para proporcionar 5-/ -carboxi-/?-(4*-hidroxi-3*,5*-bis (1,1-dimetil-etil) fenil)etenilJ7-3-metil-isoxazol (85%), p.f· = 219-221°C. Análise para Cg^H^NO^.
Calculado C 70.55, H 7.63, li 3.92
Encontrado C 70.48, H 7.64, N 3.84
Exemplo 52
5-/”ti -carboxi-/?-(4’ -hidroxi-31,51 -dimetil-fenil)-etenilJ7-3-metil-isoxazol
De acordo com o procedimento do Exemplo
47, saponificou-se 5-/ -carbo-metoxi- (4f-hidroxi-3* ,5’- 75 -
-dimetil-fenil)etenil__7-3-metil-isoxazol para proporcionar 5-/V -carboxi-/-(41-hidroxi-3*,5’-dimetil-fenil)etenil_7-3-metil-isoxazol (90%/ p.f· = 228-229°C. Analise para ^15^15^4 Calculado C 65.91, H 5.54, N 5.13
Encontrado C 66.30, H 5.62, N 5*06
Exemplo 53
5-/7o< -carboxi-/#-(4*-hidroxi-3’ ,5idibromo-fenil)etenil_7-3-metil-isoxazol
De acordo com 0 procedimento do exemplo 47, saponificou-se 5-/ í/-carbo-metoxi-/3-(4’-hidroxi-3',5’-dibromo-fenil)etenil__7-3-metil-isoxazol para proporcionar 5-/7* -carboxi- β-(4 * -hidroxi-3’, 51 -dibromo-fenil)etenil_y -3-metil-isoxazol (77%) p.f. 229-230°C. Análise para ^Γ2^θ4
Calculado 0 38.74, H 2.02, N 3.48, Br 39.65
Encontrado C 38.75, H 2.20, N 3-45, Br 39.93
Exemplo 5-3 A
5-/ o( -carboxi- A - (31 -metoxi-4 ‘ -hidroxi-5 * -bromo-f enil) etenil_7-3-metil-i soxazol
De acordo com o procedimento do Exemplo 47, saponificou-se 5-/~Af -carbo-metoxi-/#-(31-metoxi-4'-hidroxi-5'-bromo-f enil) etenil_7-3-metil-isoxazol para proporcionar 5-/7Of -carboxi-β -(3’-metoxi-4’-hidroxi-5’-bromo-fenil)etenil_7 -3-metil-isoxazol (98%), p.f· 225-227°C. Análise para G14H12N05Br·
Calculado 0 47.47, H 3-42, N 3.96, Br 22.56 Encontrado 0 47.45, H 3?42, Ií 4.14, Br 22.84
Exemplo 54
5-/ β -(4*-hidroxi-5*,5’-bis(1,1-dimetil-etil)fenil)etenil_7-5-metil-isoxazol
De acordo com o procedimento do Exemplo 59, fez-se reagir 5-metil-5-isoxazol-acetico com 4-hidroxi-5,5-bis(1,1-dimetil)benzaldeído para proporcionar 5-/~/$-(4’-hidroxi-5’,5*-bis(1,1-dimetil-etil)fenil)etenil_7-5-metil-isoxazol com o rendimento de 44%. P;f. 172-174°C. Analise para C20H27lí02 *
Calculado C 76.64, H 8.68, B' 4.47
Encontrado C 76.44, H 8.58, N 4.59
Exemplo 54 A
5-/7-(4*-hidroxi-5*,5,-dibromo-fenil)etenil_7-5-metil-isoxazol
De acordo com o procedimento do Exemplo 59, fez-se reagir ácido 5-metil-5-isoxazol-acetico com 4-hidroxi-5,5-dibromo-benzaldeído para proporcionar 5-/7^-(4’-hidroxi-5*,5*-dibromo-fenil)etenil_7-5-metil-isoxazol com um rendimento de 86%, p.f. = 178-182°C. Análise para C^H^ ®r2*
Calculado C 40.14, H 2.55, N 5.90
Encontrado C 40.09, H 2.54, 5-99 N
Exemplo 55
5-/ fi-(4’-hidroxi-5’,5*-bis(1,1 -dimetil-etil)fenil)etenil_7-5-carboxi-metil-isoxazol
Arrefeceu-se para -78°C uma solução de 5-Γβ -(4’-hidroxi-5*,5*-bis(1,1-dimetil-etil)fenil)etenil_7-5-metil-isoxazol (0,5 g, 1,6 mmol) em THF (15 ml). Adicionou-se
gota a gota N-butil-lítio (2 ml; 3,2 mmol) e agitou-se a solução durante mais vinte minutos. Depois verteu-se a mistura de reacção sobre gelo seco e deixou-se atihgir a temperatura ambiente sob um fluxo de gas argon. Adicionou-se água (100 ml) e extraiu-se a mistura com acetato de etilo (200 ml)· Lavou-se a camada organica com NH^Cl aquoso saturado (1 x) e com água (2 x e depois secou-se sobre sulfato de sódio. A cromatografia do resíduo sobre sílica (clorofórmio/metanol 95:5 contendo acido acético a 0,1% proporcionou 3-/. /?-(4’-hidroxo-3’,5’-bis(1,1-dimetiletil)fenil)etenil<_7-S-carboxi-metil-isoxazol (0,4 g; 70%), p.f. 205 - 21O°C. Análise para θ21Η27Η°4'
Calculado Encontrado C 70.56, H 7.61, N 3.92 C 70.19, H 7.86, N 3.80
Exemplo 56
3-/~/^ -(4*-hidroxi-31,5‘-bis(1,1-dimetil-etil)fenil)etenil_7-5-metil-pirazol
Durante 24 horas fez-se reagir o refluxo de uma solução de acido 3-metil-5-pirazol-acétieo (20,0 g; 0,14 mol) de 4-hidroxi-3,5-bis (1,1-dimetil-etil)benzaldeido (33,4g; 0,14 mol), de piperidina (1,2 g; 0,014 mol) e de ácido acético (0,85 g, 0,014 mol) em tolueno (1 1) com remoção azeotrópica da água. Arrefeceu-se a mistura e evaporou-se para proporcionar um resíduo, o qual de dissolveu em metanol/ acetato de etilo (1:9) e extraiu-se com água (300 ml)* Evaporou-se a camada organica e recristalizou-se a partir de hexano/acetato de etilo (5:1) para proporcionar 3-//?-(4’-hidroxi-3’,5’-bis (1 ,1-dimetil-etil)fenil)etenil_7-5-metil-pirazol (27,4 g, 61% p.f. = 220-224°C. Análise para θ20^28^2θ*
Calculado C76 .88, H 9.03, N 8.96 Encontrado C 77*15, H 9*U, N 9*09
Exemplo 57
3-/*p _(4‘-hidroxi-3',5 *-dimetil-fenil)etenil_7-5-metil-pirazol
De acordo com o procedimento no exemplo 56, fez-se reagir ácido 3-metil-5-pirazol-acético com 4-hidroxi -3,5-dimetil-benzaldeído para proporcionar 3-/~/^-(4’-hidroxi-3',5’-dimetil-fenil)etenil_7-5-metil-pirazol com o rendimento de 50%, p.f. = 185-188°C. Análise para C^H^Ng0·
Calculado C 73.66, H 7.06, N 12.27
Encontrado C 73.68, H 7.13, N 12.26
Exemplo 58
J-/ / - (4 ·-hidroxi-3‘, 5 ’-dibromo-fenil)etenil_7-5-metil-pirazol
De acordo com o procedimento do Exemplo 56, fez-se reagir ácido 3-metil-5-pirazol-acético com 4-hidroxi-3,5-dibromo-benzaldeído para proporcionar 3-/ / -(4’-hidroxi-3 ‘, 5 ’ -dibromo-fenil) etenil_7-5-metil-pirazol com um rendimento de 51%; p.f. = 101-108°C. Análise para Ο^Η^θΒ^^Ο.
Calculado C 40.26, H 2.82, N 7.82
Encontrado C 39.92, H 2.83, N 7.70
Exemplo 58 A
3-/ -(3’-metoxi-4’-hidroxi-5’-bromo-fenil)etenil_7-5-metil-pirazol
De acordo com o procedimento do Exemple 56, fez-se reagir ácido 3-metil-5-pirazol-acético com 3-metoxi-4-hidroxi-5-bromo-benzaldeído para proporcionar 3-/~β -(3’-metoxi-4’-hidroxi—5'-bromo-fenil)etenil_7-5-metil-pirazol com o rendimento de 20%; p.f. = 158-160°C. Análise para C^H^N^O^Br
- 79 fF>-’
Calculado C 50.50, H 4.24, K 9.06
Encontrado C 50.84, H 4.37, Η 8.88 _h
Exemplo 59
3-/ fi -carbo-metoxi-/?-(4’-h.idroxi-3‘,51-dibromo-fenil)etenil__/ -5-metil-pirazol
De acordo com o procedimento do Exemplo 40, fez-se reagir o éster metílico do ácido 3-metil-5-pirazol-acético com 4-hidroxi-3,5-dibromo-benzaldeido para proporcionar 3-/ CX -carbo-metoxi-β-(4 ‘ -h.idroxi-3 ‘,5 ’ -dibromo-fenil)etenil_7-5-metil-pirazol com o rendimento de 40%; p.f. 182-184°C.
Exemplo 59 A
3-/Τχ -carbo-metoxi-/f-(4’-hidroxi-3’ ,5,-dicloro-fenil)etenil__7
-5-metil-pirazol
De acordo com o procedimento do exemplo 40, fez-se reagir o éster metílico do ácido 3-metil-5-isoxazol-acético com 4-hidroxi-3,5-dicloro-benzaldeído para propor cionar 3-/c2-carbo-metoxi-/5-(41-hidroxi-3‘,5’-dicloro-fenil) etenil_7-5-metil-pirazol com o rendimento de 16%; p.f. = 210 - 212°C. Análise para Cí4H12K2°3G12
C 51.39, H 3.70, U 8.56 0 51.77, H 3.80, U 8.43
Calculado
Encontrado
Exemplo 59
3-Z?-carbo-metoxi-/?-(3*-metoxi-4’-hidroxi-5-bromo-fenil)etenil/ -5-metil-pirazol
De acordo com o procedimento do exemplo 40, fez-se reagir o éster metilico do ácido 3-metil-5-pirazol-acético com 5-bromo-vanilina para proporcionar 3-/ -carbo-metoxi-β - (3 ‘ -metoxi-4 ’ -hidroxi-5 * -bromo-fenil) e tenil__7-5-metil-pirazol com o rendimento de 17%, p.f· 200-201°C. Análise para C^H^N^Br.
Calculado C 49.06, H 4.13, N 7.63
Encontrado C 49.29, H 4.11, N 7.66
Exemplo 60
Éster metilico do ácido
3-metil-5-pirazol-acético
Saturou-se com HCL gasoso uma solução de ácido 3-metil-5-pirazol-acético (5,0g; 35,7 mmol) Γ ver C. Ainsworth, ,J._ Aner» Chem . Soc. 76, 3172 (1954)_7 em metanol (50 ml). Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 5 horas, após o que se concentrou a solução. 0 resíduo sólido extraiu-se com clorofórmio e lavou-se com bicabornato de sódio aquoso 0,5 N, secou-se sobre HgSO^ e evaporou-se para proporcionar o ester metilico do ácido 3-metil-5-pirazol-acético (3,9, 70%) suficientemente puro para uso posterior.
Exemplo 61
3-/ o(-carboxi-/? -(4‘-hidroxi-31,5 ‘-dibromo-fenil)etenil_7-5-metil-pirazol
De acordo com o procedimento do exemplo 47, saponificou-se 3-/°í-carbo-metoxi-/?-(4'-hidroxi-3’,5’-dibromo-fenil)etenil_7-5-metil-pirazol para proporcionar 3-<Y -carboxi-p~(4*-hidroxi-3’ ,5’-dibromo-fenil)etenil_7-5-metil-pirazol com o rendimento de 88%, p.f. 194-197°C. Análise para ' °15 H10Wr2·
Calculado C 38.83, H 2.51 , E 6.97
Encontrado C 38.80, H 2.51, H 6.98
Exemplo, 62
3-/ oç -carboxi-/^-(4*-hidroxi-3*,5’-dicloro-fenil)etenil_7-5 -metil-pirazol
De acordo com o procedimento do exemplo 47, saponificou-se 3-/ í%-carbo-metoxi-/7-(4*-hidroxi-3*,5’-dicloro-fenil)etenil_7-5-metil-pirazol para proporcionar 3η /07-carboxi-β -(4*-hidroxi-3’,5’-metil-pirazol para proporcionar 3-/ -carboxi-(4*-hidroxi-3', 5 *-dicloro-fenil)etenil_7-5-metil-pirazol com o rendimento de |1$, p.f. = 223-225°C. Análise para C^ gH^NgO^Cig.
Calculado C 49.87, H 3.23, K 8.95, ®1 22.64 Encontrado C 49.66, H 3.13, N 8.82, Cl 22.72
Exemplo 63
3-/~-carboxi-β-(3*-metoxi-4 *-hidroxi-5 *-bromo-fenil)etenil/7-5-metil-pirazol
De acordo com o procedimento do exemplo 63, saponificou-se 3-/” flf-carbo-metoxi-/^-(3*-metoxi-4’-hidroxi-5’-bromo-fenil)etenil_7-5-metil-pirazol para proporcionar 3-of -carboxi-/?-(3’-metoxi-4 *-hidroxi-5 *-bromo-fenil)etenil_7-5-metil-pirazol com o rendimento de 65$, p.f. 145-148°C. Análise para CuHnWr.0.5 H20
Calculado C 46.42, H 3.62, 1Ϊ 7.74, Br 22.06.
EncontradoC 46.64, H 3.82, H 7.82, Br 22.01.
Exemplo 64
- 82 ,/ -(4 ’-hidroxi-3’-metoxi-fenil)etenil 7-3-metil-isotiazol
A uma suspensão de cloreto de 4-acetoxi-e-metoxi-benzil-trifenil-fosfónio /D. Donsky e outros, Manatshef te rur chemie, 107, 685-695 (1976)_7 (2.24 g, 4.7 mmol) em THF seco (100 ml) e 0°C, sob uma atmosfera de argon, adicionou-se hidreto de sódio numa suspensão em óleo a 60/ (0,18 g; 4,7 mmoll. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante uma hora e depois adicionou-se 3-metil-isotiazol-5-carboxaldeído /D. Buttimore e outros, JCS, 2063,(1963)7 (0,6 g; 4.7 mmol) Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 18 horas· Verteu-se a mistura de reacção numa solução saturada de cloreto de amónio (250 ml) e extraiu-se o produto com acetato de etilo (2 χ 200 ml). 0 intermediário bruto 5-/”/-(4’-acetoxi-3'-metoxi-fenil)etenil_7-3-metil-isotiazol (mistura dos isómeros cis e trans) purificou-se por cromatografia intermiten te (silica, EtOAc a 25%/OH2Ol2)* 0 composto acetoxi intermediário (0,72 g) dissolveu-se em metanol (20 ml) e tratou-se com metóxido de sódio (0,26 g) e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante uma hora· Diluiu-se a mistura de reacção com acetato de etilo (50 ml) e lavou-se com água (50 mlj Secou-se a camada organica (MgSO^) e evaporou-se para proporcionar 5-//> -(4’-hidroxi-3’-metoxi-fenil)etenil_7-3-metil-isotiazol (0,54 g). A cromatografia intermitente (silica, EtOAc a 5//CHCI3) proporcionou a separação dos isómeros trans a cis, Isomero de Rf superior (0,35 g, 30/), Rf = 0,53 (sílica, 8:1/ /CH2:EtOA0) p.f. 187-189°C Isomero Rf inferior (0,10 g, 9/) Rf = 0,43 (silica 8;1/CH2C12: E-tOAc); p.f. 120-124°C.
A utilidade dos compostos da presente invenção como inbidores do enzima lipoxigenase ou de outras acções bioquímicas associadas demonstra-se pela sua eficácia em diversas procedimentos de ensaio normalizada· Segue-se uma descrição de cada procedimento.
Ensaio de 5-Dipoxigenase utilizando leucócitos humanos isolados (5L0A2)
Considera-se a formação de 5-HETE nos leucócitos humanos como uma medida de actividade 5-lipoxigenase. 0 protocolo descreve-se do modo seguinte·
Sangue humano recentemente heparinizado ou tratado com EDTA mistura-se com dextrano a 6%-dextrose a 3% numa solução salina isotónica na proporção de 0,25 ml de solução de dextrano por 1,0 ml de sangue. Depois de se misturar deixa-se o sangue repousar à temperatura ambiente durante aproximadamente 90 minutos enquanto o RBC se deposita. Durante este período remo ve-se o plasma com uma pipeta plástica para tubos nalgéneos.
Faz-se a centrifugação do plasma a 800 BPM (125 Kg) num centrifugador refrigerado de Beckman Td-b para remover as plaquetas (que permanecem no sobrenadante). 0 aglomerado constituído por leucócitos e eritrócitos trata-se com 10 ml de cloreto de amonio a 0,87% à temperatura ambiente durante 4 mi nutos, lisando as células vermelhas. Decorridos quatro minutos diluem-se as células com um volume duplo de solução salina tamponada com fosfato de pH 7,4 e faz-se a centrifugação durante 10 μ· Z minutos. Davam-se as células tres vezes com solução salina tamponado com fosfato. Qualquer matéria celular do aglomerado cuja sus pensão não seja fácil de refazer é eliminada durante as lavagens do material que contém as plaquetas (actividade 12-lipoxigenase).
Após a lavagem, faz-se nova suspensão
Z das células em solução salina tamponada com fosfato contendo
1,0 mM de cálcio e 0,5 mM de magnésio. Após a contagem, faz-se a diluição das células até se obter 1,5-2,0 χ 10“ leucócitos por mililitro. A cada tubo de reacção de polipropileno adicionou -se 0,48 ml de leucócitos em solução salina tamponada com fosfato de Ca - Mg, pH 7,4; dissolveu-se entre 1-5 ul do composto
de ensaio em DMSO e em tampão; ou em DMSO para os tubos de control.
Fez-se uma incubação prévia dos tubos a 37 °C durante cinco minutos.
A reacção iniciou-se por adição de 20 μ do seguinte: 0,5 pi, 20 níM de ácido araquidénico - concentração final = 20 uM 1 pl, 5 mM do ionoforo de cálcio Á23187 - concentração final = 10 pM; e 18,5 pl de tampão.
A reacção desenvolveu-se durante cinco minutos, e depois parou-se por adição de 0,5 ml, 0,5 mH de gelo-Tris tampão frio, pH 8,0. Arrefeceu-se os tubos em gelo durante 10 minutos e depois extraiu-se 3 vezes com um total de
3,5 ml de acetato de etilo (removeram-se 3,0 ml).
tubos podem ser armazenados nesta condição. Rara uma armazenagem mais prolongada, os tubos deverão ser cheios com azoto.
acetato de etilo evaporou-se com um equipamento Sorvall Speed-Vac”· Dissolveu-se o resíduo em etanol. Os tubos também se podem armazenar nesta situação a -20°C sob uma atmosfera de azoto.
Injectou-se uma porção da solução de etanol no sistema HPLC para a qualificação de 5-HETE.
sistema HPLC é constituído por um sis tema de espectrofotometria de UV Hewlett-Packard 1040A com um computador HP85. As injecções fazem-se automaticamente com um Waters WISP 710 B. A bomba é uma Spectr Physics SP8700. Os picos mediram-se com um integrador Hewlett-Packard 3390 A. Utilizou-se uma colunaKPO-18. 0 sistema solvente é isocrático; o
solvente é metanol a 70% e acetato de sódio 0,01 K a 30%; pH
5,7 bombeado a 1,0 ml/min. 0 fluxo controla-se a 235 nm para a quantificação 5-HETE. A utilização de uma coluna de 15 cm Antech Nucleosil 0-18 de 5 úM proporciona um período por amostra de aproximadamente 16 minutos.
valor ΙΟ^θ calcula-se como sendo a quantidade do agente de ensaio que origina inibição a 50% da formação de 5-HETE relativamente ao grupo de control*
Ensaio do Enzima Ciclo-oxigenase
Em adição considera-se a inibição de ciclo-oxigenase como uma medida relevante para a patofisiologia das doenças referidas anteriormente. Por exemplo, ver Inhibition of Immunoglobulin E-Kediated by 5,8,11,14-Eicosatetraynoic Acid,” B.S. in Ajiergy Clin. Immonol.. Vol» 67, No 2 pp 146-152.
ensaio consiste em incubar 2 mg de pó de vesícula seminal de bovino com 2 mM de epinefrina; 2,5 mM de glutationa reduzida, 100 u& de ácido araquidónico, e o agente de ensaio durante 20 minutos. Acidifica-se a mistura de reacção e extrai-se com acetato de etilo (3 x 1,0 ml) e evapora-se o extracto até à secura utilizando um equipamento Speed Vac Concentrator sob uma corrente de azoto. Dissolveu-se o resíduo em etanol. Aplicou-se uma aliquota sobre uma placa de gel de sílica de 20 x 20 cm e processou-se utilizando água: acetato de etilD hexano:acido acético (60:54:25:12,5, fase superior) para separar p PGEg do ácido araquidónico. 0 G-PGEg que se formou identificou-se por cromatografia conjunta com o autentico ^H-PGEg e a quantidade de radioactividade quantificou-se utilizando um detector linear automático TDO (Berthold, Pittsburgh, Pensilvania) ligado a um computador Appie II-3 e calculou-se um valos como sendo a quantidade do composto de ensaio que origina
uma inibição a 50% do enzima ciclo-oxigenase relativamente ao grupo de control·
Os valores anteriormente definidos para cada um dos compostos ensaiados da presente invenção que possuem os números de Exemplos assinalados são os que indicam na Tabela 2 seguinte
TABELA 2
Exemplo 5-Ii0(IGpj0 em uM) BSV(IG50 em
1 1.0 66.0
2 53.0 67.0
3 15.0 44.0
4 4.3 40.0
5 7.1 33.0
6 > 20
7 5.5 34.0
8 >20 -
9 7.5 56.0
10 18.0 -
12 29.0 31.0
29 7.8 10.0
50 6.8 -
32 1.8
Ensaios de Ciclo-Oxigenase e de 5-Lipoxigenase em células ARBL/ /ARBC
Materiais
Ag células de leucemia basofílica de ratazana (RBL-1) obtiveram-se em American Type Cultura Collection (Rockeville, MD).”.
Os conjuntos para ensaio de radio-imunologia (RIA) de LTB^ e de RGFg obtiveram-se em Amersham (Arlin gton Heights, IL) e Seragen (Boston MA) respectivamente.
Todos os meios para a cultura de tecidos se obtiveram em G-IBCO (Grand Island, NY).
Método
As células LBR-1 desenvolveram-se numa cultura (suspensão) no mínimo essencial de meio Eagle completado com soro de feto de bovino a 12% e com uma mistura de antibiótico-antimicótico 1:100, a 37°O num incubador alimentado com ar-5% de dióxido de carbono. Destruiram-se as células por centrifugação lavaram-se com uma solução salina tamponada com fosfato, pH 7,4 (PBS; NaCl, 7,1 g; Na2HP04, Ί,15 g; KH2P04, 0,2 g; e KC1, 0,2 g/1.
Pinalmente fez-se uma suspensão das células em PBS contendo 0,88 M de cálcio com uma densidade de 2,4 x x 10^ células / ml· Incubram-se as células com e sem o agente de ensaio (Em DMSO) (1% de DtíSO não teve efeito sobre o metabolismo do ácido araquidónico), durante 10 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se o ionoforo de cálcio A2J187 (5 uM) e incubaram-se as células durante 7 minutos a 37°O. A reacção parou-se por arrefecimento dos tubos em gelo durante 10 minutos. Separaram-se as células por centrifugação e guardou-se o sobrenadante a -20°C. Bez-se uma analise de aliqotas (100 ul) para determinar LTB4 e P0P2 utilizando os conjuntos de ensaios de radio-imunologia, tal como obtidos no fornecedor.
A Tabela 3 apresenta os dados bioquímicos obtidos neste ensaio global de células RBL-1.
TABELA 3
Exemplo ABBL (IOçq, }$)a ARBC (I050
1 1.6 2.5
5 0.8 13.0
7 9.5 6.8
10 5.2 11.0
10A 3.8 4.5
10D 0.3 30
10G-1 4.5 30
10G-2 4.1 30
10H 9.5 30
101 > 10 25
10J > 10 30.0
10K >20 —
10L > 20 -
10M > 30 >30
10N >20 > 30
10P 12.0 >30
10Q >30 >30
29 2.4 1.5
30 5.5 12.0
31 1.0 10.0
32 1.4 22.0
32B 4.5 1.2
32D > 1.0 5.4
32E 4.5 2.8
32P 12.0 30.0
32G 11.0 16.0
. 32H 21.0 13.8
32J ‘4.7 30
36
TABELA 3 (eontin)
Exemplo AKBL (ΙΟ.θ, pH)a ARBC (IC50) ^iH)13
36A 21.5 N
37 3.5 -
38 3.0 0.9
38A 3.6 14.0
39A 4.0 9.3
40 > 10 >25
41 >30 5.0
43 17.0 2.2
44 12.0 5.2
46 10.0 2.0
46A >30 12.0
51 20.0 2.5
52 >20 >20
54 2.7 =0.3
54B 3.3 4.2
55 17.0 >30
57 0.82 4.6
58 5.7 14.5
aValores pM de 5-lipoxigenase em células intactas RBC-1 ^Valores IC^0(|uM) de ciclo-oxigenase em células intactas RSC. -1
Emconsequencia, a presente invenção também engloba uma composição farmacêutica para o tratamento de uma das doenças ou estados anteriores constituída por uma quantidade eficaz contra a doença ou contra o referido estado, de um composto de fórmula I conforme anteriormente definido em conjunto com um veículo farmaceuticamente aceitável.
Além disso, a presente invenção também se refere a um método para o tratamento das doenças ou estados atrás referidos nos mamíferos, incluindo o homem, que delas possam sofrer, o qual consiste em administrar a tais mamíferos
A quer oral quer parenteralmente, de preferencia oralmente, uma composição farmacêutica que contenha um composto de fórmula I conforme atrás definido na forma de uma dosagem unitária apropriada· Para a preparação de composições farmacêuticas a partir dos compostos descritos na presente invenção, os veículos farmaceuticamente aceitáveis inertes podem ser sólidos ou líquidos As preparações na forma sólida englobam o pó, pastilhas, grânulos dispersíveis, cápsulas, comprimidos e supositórios. 0 veículo sólido pode ser uma ou várias substancias que também pode actuar como diluente, agente aromatizante, solubilizador, lubrificante, agente de suspensão, agentes ligantes ou agentes para a desintegração de pastilhas· Também pode ser um material para encapsular. Ho caso dos pós o veiculo é um sólido finamente dividido que se mistura com o composto activo finamente dividido. Nas pastilhas, o composto activo mistura-se com o veículo que possua as necessárias propriedês ligantes em proporções adequadas e faz-se a compactaçao na forma e dimensões de. f A sejadas. Os pos e pastilhas contem preferencialmente entre 5 ou 10 e aproximadamente 70% do ingrediente activo. Os veículos sólidos adequados sao o carbonato de magnésio, o estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amidos, gelatina, goma alcantira, metil-celulose, carboxi-metil-celulo se de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau, e semelhantes. 0 termo preparação pretende significar a formulação do composto activo com um material de encapsular como veículo proporcionando uma cápsula em que o componente activo (com ou sem outros veículos) fica rodeado pelo veículo, estando estão em associação com ele· De modo semelhante também se emglobam nos comprimidos. As pastilhas, pós, comprimidos e cápsulas podem utilizar-se como formas de dosagem sólida adequa das para administração oral· D ara a preparação de supositórios
funde-se primeiro uma cera de baixo ponto de fusão tal como uma mistura de glicéridos e ácido gordo ou de manteiga de cacau, fazendo-se aí por agitação a dispersão homognenea do ingrediente activo· A mistura homogenea fundida verte-se depois em moldes de dimensões convenientemente, deixa-se arrefecer e solidificar·
As preparações na forma líquida englobam as soluções, suspensões e emulsões. Como exemplo podem mencionar-se as soluções em água ou em água/propileno-glicol para injecção parenteral. As preparações líquidas também se podem formular em solução numa solução aquosa de polietileno-glicol. As soluções aquosas adequadas para utilização oral podem preparar-se dissolvendo o composto activo em água e adicionando-lhe corantes, aromas, agentes de estabilização e de espessamento adequados, conforme desejado· As suspensões aquosas adequadas para utilização oral podem preparar-se por dispersão do componente activo finamente dividido, em água com um material viscoso, isto é, gomas naturais ou sintéticas, resinas, metil-celulose, carboxi-metil-celulose de sódio, e outros agentes de suspensão bem conhecidos.
Também ficam abrangidas as preparações de forma sólida que se pretende converter, imediatamente antes de se utilizar, em preparações de forma líquida para administra ção oral ou parenteral· Tais formas líquidas englobam soluções suspensões e emulsões· Estas preparações particulares de forma sólida proporcionam-se convenientemente na forma de dose unitária tendo como objectivo facultar uma unidade de dosagem líquida simples. Em alternativa, pode proporcionar-se o sólido suficiente de modo que apos a conversão na forma líquida se possam obter múltiplas doses líquidas individuais medindo volumes predeterminados da preparação na forma líquida com uma seringa, colher de chá, ou outro instrumento para medir um volume. Quando se preparam doses líquidas múltiplas, é preferível manter a
partes das referidas doses líquidas que não se utilizou, a uma temperatura baixa (isto é, sob refrigeração) no sentido de atra sar a possível decomposição. As preparações de forma solida que se pretendem converter em forma líquida podem conter adicionalmente ao material activo, aromatizantes, corantes, estabilizadores, tampões, edulcorantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agentes de solubilização e semelhantes· 0 líquido utilizado para a preparação de formas líquidas pode ser a agua, água isotónica, etanol, glicerina, propileno-glico e semelhantes bem como as respectivas misturas. Naturalmente, o líquido utilizado escolher-se-á de acordo com a via de administração, por exemplo as preparações líquidas contendo grandes quantidades de etanol não são adequadas para utilização parente ral·
A A
De preferencia a preparaçao farmacêutica apresenta-se na forma de dosagem unitária· Numa forma destas, a preparação subdivide-se em doses unitárias que contem quantidades apropriadas do componente activo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, contendo a embalagem quan tidades discretas de preparação, por exemplo, pastilhas embaladas, cápsulas e pós, em frascos ou ampolas· A forma de dosagem z z z z unitaria também pode ser a própria capsula, comprimido ou pastilha ou pode ser o número apropriado de qualquer deles na forma embalada.
a quantidade de composto activo numa pre paração de dose unitária pode variar ou ajustar-se entre 1 mg e 500 mg, de preferencia entre 1 e 50 mg, de acordo com a aplicação particular também pode conter outros agentes terapêuticos compatíveis.
Na utilização terapêutica atrás descrita as dosagens podem variar segundo as necessidades do paciente, a gravidade do estado que se pretende tratar, e do composto que se utilizar.
A determinação da dosagem adequada para uma situaçao particular é da competência dos especialistas na matéria. Geralmente, o tratamento inicia-se com dosagens inferiores à dose óptima de composto. Seguidamente aumenta-se a dosagem por pequenos acréscimos até se atingir o efeito óptimo * * ' face às circunstancias. Por conveniência, a dosagem diaria total pode dividir-se e administrar-se em porções durante o dia, se desejado.
Os estados ou doenças cardiovasculares aqui referidos englobam 1) reduções de amplitude dos danos numa situação de enfarte do miocárdio, 2) prevenção do enfarte do miocárdio recorrente, 3) colapso, 4) choque anafilático e 5) doenças vasosplástica·
Um benefício vantajoso inicial, digo adicional, da propriedade citoprotectora dos compostos de fórmula I consiste em utilizá-los, por exemplo, para protecção contra os danos de diversos estados do tracto GI.
Paramedir a capacidade citoprotectora podem utilizar-se diversos ensaios geralmente aceites.
A amplitude de uma dose profiláctica ou Λ f -T· f terapêutica de um composto de formula x dependera, evidentemente, da natureza e da gravidade do estado que se pretende tratar e do composto particular de fórmula I e da sua diária para utilização anti-asmática, anti-alérgica ou anti-inflamatória e, de um modo geral, para utilizações diferentes das citoprotectoras, oscila entre aproximadamente entre 10 ug e cerca de 20 mg por Kg de peso do corpo de um mamifero, de preferencia entre 50 ug e aproximadamente 20 mg por Kg de peso do corpo de um mamífero e mais preferencialmente entre 100 ug e aproximadamente 10 mg por Kg de peso do corpo de um mamífero.
A quantidade exacta de um composto de fórmula I que se deve utilizar como agente citoprotector dependerá, inter alia de se administrar para curar células danificadas ou para evitar futura danificaçao da natureza das células danificadas (por exemplo, úmceras gastro-intestinais vs. necrose nefrótica), e da natureza do agente que as provocou· Um exemplo de uti lizaçao de um composto de formula 1 para evitar futuros danos consistirá em administrar-se conjuntamente um composto de fórmula I com uma droga não esteroidal anti-inflamatória (NSAID) (por exemplo indometacina) que de outro modo pode provocar tais danos. Para uma utilização destas, o composto de formula I administra-se desde 30 minutos antes até 30 minutos depois da administração do NSAID.
A
De preferencia administra-se antes ou simultaneamente com a NSAID (por exemplo na forma de uma dosagem combinada) · nível de dosagem diária eficaz para os compostos de fórmula I que induzem citoprotecção nos mamíferos, especialmente nas pessoas, variará geralmente entre 0,002 mg/Kg e 100 mg/Kg aproximadamente de preferencia 0,02 mg/Kg e 30 mg/ /Kg aproximadamente. A dosagem pode administrar-se em doses individuais, simples ou divididas·
Deste modo, em adição aos compostos de fórmula I; as composições farmacêuticas também se podem conter outros ingredientes activos, tais como as drogas anti-inflamatórias não esteroidais inibidoras de ciclo-oxigenase (NSAIDs) agen tes analgésicos periféricos tais como Zomepirac, diflunisal e semelhantes. A proporção entre o peso do composto de fórmula I e o peso do segundo ingrediente activo pode variar e dependerá da dose eficaz de cada ingrediente· Geralmente, utilizar-se-á uma dose eficaz de cada um deles· Deste modo, por exemplo, quando se combina um composto de fórmula I com uma NSAID, a propor- 96 -
ção entre o peso do composto de fórmula I e o peso do composto NSAID variara geralmente entre 1000;1 e 1:1000, aproximadamente, de preferencia entre 200:1 e 1:200 aproximadamente· Ag combinações de um composto de fórmula I e de outros ingredientes activos deverão estar sempre incluidas no intervalo atras referido, mas em qualquer caso dever-se-á utilizar uma dose eficaz de cada um dos ingredientes activos. As combinações entre um composto de fórmula I e outros ingredientes activos estabelecer-se-ao geralmente nas proporçoes atras referidas.
Ag NSAIDS podem caracterizar-se em cinco grupos:
(1) derivados do ácido propiónico;
(2) derivados do ácido acético;
(3) derivados do acido fenamico;
(4) derivados do ácido bifenil-carboxílico;
e (5) os oxicames ou um sal farmaceuticamente aceitável correspondente.
0s derivados do ácido propiónico que se podem utilizar englobam: buprofeno, ibuprufeno-alumínio, indoprofeno, cetoprofeno, naxoprofeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, fenbufeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozina, pranoprofeno, miroprofeno, tioxaprofeno, suprofeno,alminoprofeno, tiaprofeno, fluprofeno e ácido bucloxico. Também se preten de englobar neste grupo os derivados do ácido propiónico estruturalmente relacionados que possuem propriedades anti-inflamató rias e analgésicas semelhantes.
Deste modo, os derivados de ácido propiónico conforme aqui definidos são as drogas anti-inflamatórias não esteroidais/analgésicos não narcóticos que possuem um gru- 97 -
po livre-CH(CH^) COOH ou -OHgCHgGOOH (os quais podem estar opcionalmente na forma de um grupo de sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo -GH(CH3)C00“Na+ ou -CH2CH2G00“Na +)’ ligados directamente ou através de uma função carbonilo ao sistema de anel, de preferência ao sistema de anel aromático.
Os derivados de ácido acético que se po dem utilizar englobam indometacina que é uma NSÀID preferencial sulindac, tolmetin, zomepirac, diclofenac, fenclofenac, aldbfena?, ibofenac, isoxepac, furofenac, tipinac, zidometacina, acemetacina, fentiazac, clinamac, oxpinac e ácido fenclózico»
Neste grupo também se pretende englobar os derivados de ácido acético estruturalmente relacionados que possuem propriedades anti-inflamatérias e analgésicas semelhantes.
Deste modo, os derivados de ácido acético conforme aqui definidos sao as drogas anti-inflamatorias não esteroidais/analgésicos não narcóticos que possuem um grupo livre -CHgCOOH ( o qual pode estar opcionalmente na forma de um grupo de sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, -CH2 COO“Na+) directamente ligados a um sistema de anel, de preferen cia a um sistema de anel aromático ou hetero-aromático.
r zA us derivados de acido fenamico que se
Z A fΛ podem utilizar englobam: acido mefenamico, acido meclofenamico ácido flufenamico, ácido niflumico e ácido tolfenamico· Neste z zA grupo também se pretende englobar os derivados de acido fenamico estruturalmente relacionados que possuem propriedades anti-inflamatórias e analgésicas semelhantes.
heste modo, os derivados de acido fenamico, conforme aqui definidos são as drogas anti-inflamatérias não esteroidais, analgésicos não narcóticos que contem a estrutura básica
COOH a qual pode suportar uma diversidade de substituintes e na qual o grupo livre -COOH pode estar na forma de um grupo de sal farmaceuticamente aceitavel, por exemplo -COO Ba+·
Os derivados de ácido difenil-carboxíli co que se podem utilizar englobam: diflunisal e flufenisal. Res te grupo também se pretende englobar os derivados de acido bifenil-carboxílico estruturalmente relacionados que possuem proprie dades anti-inflamatórias e analgésicas semelhantes.
Deste modo, os derivados de ácido bife nil-carboxilico conforme aqui definidos sao as drogas anti-infla matérias não esteroidais/analgésicos não narcóticos que possuem a estrutura básica:
a qual pode suportar uma diversiadade de substituintes e em que o grupo livre -COOH pode estar na forma de um grupo de sal far- 99 -
J Μ *7* maceuticamente aeeitavel, por exemplo -COO Na ·
Os oxicames que se podem utilizar na presente invenção englobam: piroxicam, sudoxicam e 4-hidroxil-1,2-benzo-tiazina-1,1-dioxido-4-(N-fenil)-carboxamida. Neste grupo também se pretende englobar os oxocanes estruturalmente relacionados que possuem propriedades anti-inflamatorias e anal gésicas semelhantes.
descrito são as drogas gésicos não narcóticos
Deste modo, os oxicanes conforme aqui anti-inflamatórias não esteroidais/analque possuem a fórmula geral:
em que R é um sistema de anel arilo ou hetero-arilo.
Também se podem utilizar as seguintes NSAIDs: acemetacina, alminoprofen, anfenac-sódio, aminoprofen, anitraza fen, antrafenina, auranofin, lisinato de bendazac, benzidamina, beprozin, briperamol, bufezolac, carprofeno, cinemetacina, ciproquazona, clidanac, cloximate, dazidamina, deboxamet, delmetacina, detomidina, dexindoprofeno, diacerein, di-fasalamina, z A difenparamida, emorfazona, acido enfenamico, enolicam, epirizol, etersalato, etodolac, etofenamato, mesilato de fanetisol, fenclofenac, fenclorac, fendosal, fenflumizol, fentiazac, feprazona, floctafenina, flunixim, flunoxaprofen, fluproquazona, fopirtolina, fosfosal, furcloprofen, furofenac, glucametacina, guai- 100 -
mesal, ibuproxam, isofazolac, isonixin, isoprofeno, isoxepac, isoxicam, lefetamina HC1, z
leflunomida, lofemizol, lonazolac-calc
LO lotifazol, loxoprofeno, lisina, clonixinato, meclofenamato de sódio, meseclazona, microprofeno, nabumetona, nictindol, nime sulida, orpanoxim, oxametacina, oxapadol, oxaprozin, citrato de perisoxal, pimeprofeno, pimetacina, piproxeno, pirazolac, pirfenidona, pirprofeno, pranoprofeno, maleato de proglumetacina proquazona, piridoxiprofeno, sudoxicam, suprofeno, taimetacina talniflumato, tenoxicam, tiazol-inobutazona, tielavin B, ácido tiaprofénico, tiaramida HC1, tiflamizol, timegadina, tioxaprofeno, ácido tolfenamico, tolpadol, triptamida, ufenamato e zido metacina»
Finalmente, as NSaIDs que também se podem utilizar englobam os salicilatos, especificamente a aspirina e as fenil-butazonas, e os sais farmaceuticamente aceitáveis correspondentes
As composições farmacêuticas constituídas pelos compostos de fórmula I também podem conter como segundo ingrediente activo agentes anti-istamínicos tais como benadrilo, dramamina, histadilo, fenergan e semelhantes. Em alternativa podem incluir antagonistas de prostaglandina tais como os descritos do pedido de patente Europeia 11 067, ou antagonistas de tromboxano tais como os descritos na Patente dos USA 4237 160. Também podem conter inibidores de decarboxilase de histidina tais como -fluoro-metil-histidina, descritos na Patente dos USA 4 325 961.
Os compostos de fórmula I também podem combi nar-se vantajosamente com um antagonista receptor de ou Hg, tal como por exemplo cimetidina, ranitidina, terfenadina, famotidina, temelastina, acrivastina, loratadina, cetrizina, tazifilina, azelastina, amino-tia-diazois descritos em EP 81102976.ε e compostos semelhantes, tais como os descritos nas Patentes
101
do U.S.A. N°s. 4 283 408; 4 362 736; 4 394 508 e no Pedido de Patente Europeia 3° 40 696.
n /
As composiçoes farmacêuticas também podem conter um inibidor ATPase K /H+ tal como omeprazol, descri to na patente dos USA 4 253 431 e semelhantes· As referencias indicadas neste parágrafo apresentam-se por ilustração.
102 -
Processo para a preparação de um composto <le fórmula I
e de sais farmaceuticamente aceitáveis correspondentes em que
1) - - - é uma ligação simples ou dupla;
2) R, R^ e Rg podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo inferior, hidróxi, OR^ em que R^ é alquilo inferior, 0(0)0R^ em que R^ é hidrogénio ou alquilo inferior, 00(0)R^ em que R3 é independentemente como definido anteriora ente, NR^Ry, em que Rg e Ry podem ser iguais ou diferentes e são hidrogénio ou alquilo inferior, ITHG (O)R^ é independentemente como definido atrás, NHCHO, NHSOgRj é independentemente como definido atrás NHCONHR^ em que R^ é como definido atrás, hidroximetil, halogéneo, trifluorometilo, SR^ em que R^ é independentemente como definido atrás, ou nitro;
3) q é CH=CH ou CH=Ç c°2r4
4) X e Ϊ são (i)N, (11) NR^ é hidrogénio, -CHGOnRÀ alquilo inferior, e são hidrogénio ou alquilo inferior 0(0)3^ em que R^ é independentemente como definido atrás ciclo-alquilo de três a vint átomos de carbono tendo de 3 a 8 átomos de carbono no anel
- 103 -
arilo ou aralquilo, (iii) 0, (iv) S,; com a condição de X e I não poderem ser ambos simultaneamente $, RR^, 0 e 5 com a condi ção de um de e Y não poder ser 0 ao mesmo tempo que o outro é S ou NR5 e de um de X e Ϊ não poder ser S ao mesmo tempo que outro é ER^;
5) Z é H, alquilo inferior, arilo, aralquilo, OG(O)R^ em que R^ é independentemente como definido atrás, U(0)0R4 em que R^ é independentemente como definido atrás, C(O)R^ em que R·? é independentemente como definido atrás, CH(RpOOgR^ em que Rj e R2 em que R^ e R£ são independentemente como definido atrás, halogéneo, trifluorometilo
CH=CH
em que R, R^ e R2 sa0 independentemente como definido atrás, hetero-arilo, ou hetero-aralquilo; com a condição geral de quando um de R, R^ e R2 2-hidroxi, 1 for θ, Y for E e Q for OH=GH, então Z não pode ser H, alquilo, e também com a condição geral de quando R, R^ e Rg forem hidroxi ou alquilo inferior, Y e 1 forem E ou EH, n for zero então Z não pode ser furilo ou fenilo insubstituído ou substituído com halogéneo, trifluormetilo, alquilo, alcoxi ou EOg, caracterizado por,
1) se fazer reagir um composto da fórmula
GHO
- 104 -
em que R, R^ e Rg são como definido anteriormente com um compos to de fórmula
em que - - - Y e X são 0 e Η, N e 0, S e N, ou N e S, Ph é fenilo e Z é como definido anteriormente na presença de uma base adequada, para se obter o composto de fórmula I em que 2 é como definido anteriormente, Y e X são 0 e R, H e 0, S θ N; Η e S e R, R^ e Rg são como definido atrás·
2) se tratar um composto da fórmula
em que R, Rp Rg e Z são como definido anteriormente e Q é HG = CH ou (0H?) ; com hidrazina, hidrogenar-se opcionalmente a ligação - - - quando e uma ligação dupla, para se obter um composto de fórmula I em que X e Y são H e EH θ R, RpRg e Z são como definido atrás
3) (passo a) se tratar um composto de fórmula
- 105 -
f em que R, Rp R2 sao como definido atras, com um composto de fórmula
em que Li é lítio, W é H ou 00 ^R^ em que R^ é como definido atrás e Z é como anteriormente; e então (passo b) tratar-se produto do passo a com ácido clorídrico em metanol, para se obter um produto de fórmula I em que X e Y sao 0 e N e Q é CH=C I w e R, Rp Rg e Z são como definido atrás;
e, em alternativa, tratar-se adicionalmente 0 composto obtido no passo b com Mo(GO)g e depois hidrazina para se obter 0 composto da fórmula I em que X e Y são N e ffi e S, Rp Rg ou Z são como definido atras; ou
4) se tratar 0 composto da fórmula
em que R,R^ e Rg são como definido anteriormente com N-cloro-succinimida e base seguido por tratamento composto da fórmula HC = CZ ou HgC - GH - Z para se obter 0 composto de fórmula I em que X é e I é 0, Q é HG - - - CH e R, Rp Rg e Z são como definido atras.
106 -
Processo para a preparação de um composto de fórmula I em que X e Y são azoto caracterizado por
a) se tratar um composto de fórmula I em que um de X e Y é oxigénio e o outro é azoto com acetonitrilo na presença de hexacar bonil-molibdénio e depois b) tratar-se com hidrazina· — 5— —
Processo para a preparação de um composto de fórmula 1 em que um de X e Y é RH e o outro é B ou um de X e Y é 0 e o outro é E caracterizado por
1) fazer-se contactar um composto de fórmula
R
em que R, R^ e Rg são como definido atrás e um composto da fórmula
em que Z e R^ são como definido na reivindicação 1, e X e Y são como definido atrás e depois in situ
2) desidratar-se e descarboxilar-se o produto do passo 1) em que
R4 é hidrogénio para se obter um composto da fórmula
- 107 -
em que X e X são como definido atrás e R, Rp Rg e 4 são como definido na reivindicação 1; OR
2) desidratar-se o produto do passo (1) (in situ) em que R^ é alquilo para se obter o composto da fórmula
co2K4
em que X e X são como definido atrás e R, R^,Rg e R^ são como definido na reivindicação 1.

Claims (7)

  1. Processo de acordo com a reivindicação
    1, caracterizado por Q ser CH=CH, em que R^ tem a significação anterior
    108 -
  2. 3, caracterizado por
    0.
    5, caracterizado por
    5, caracterizado por
    7, caracterizado por
    5, caracterizado por génio.
    5, caracterizado por génio.
    caracterizado por X
    -5-Processo de acordo com a reivindicação
    X e Y serem N e NR^, e N, 0 e N ou N e
    - 6- Processo de acordo com a reivindicação
    X e Y serem N e em que é hidrogénio.
    - 7- -
    Processo de acordo com a reivindicação
    X e Y serem 0 e Ií ou N e 0.
    -8â Processo de acordo com a reivindicação
    X ser 0 e Y ser N·
    - 9- -
    Processo de acordo com a reivindicação
    X ser N e Y ser NR^, em que nao é hidro- 10ã Processo de acordo com a reivindicação
    X ser NR^ e Y ser N, em que não é hidrô_ 112 _
    Processo de acordo com a reivindicação 7, : N e Y = 0.
    - 109 - 12- -
    Processo de acordo com a reivindicação
    6, caracterizado por se preparar 3, 5-bisZ” b -(4'-hidróxi-3 ' -metoxi-fenil) etenil__7~ pirazol.
    -13a -
    Processo de acordo com a reivindicação
    6 caracterizado por se preparar 3~Z~5-(4'-hidroxi-3'“iiietoxi-fenil)etenil_7~5-fenil-pirazol.
    -14- -
    Processo de acordo com a reivindicação
    6 caracterizado por se preparar 3-/~ /-(4'-hidroxi-3’-metoxi-fenil)etenil_7-5-metil-pirazol.
    -15- -
    Processo de acordo com a reivindicação
    6, caracterizado por se preparar 3- r -(4’-hidroxi-3’-cloro-fenil)etenil_7~ 5-metil-pirazol.
    -16- -
    Processo de acordo com a reivindicação
    6, caracterizado -or se preparar 3~Z”^ “(4'-πetoxi-3’-hidroxi-fenil) etenil_J7-5-metil-pirazol.
    -17- _
    Processo de acordo com a reivindicação
    6, caracterizado por se preparar 3-/” ^-(4'-hidroxi-3'-inetoxi-f enil) etenil_7-5-etil-pirazol.
    -18- Processo de acordo com a reivindicação
    6, caracterizado por se preparar 3“Z”fj“(3-iaetoxi-4-hidroxi-fenil)etenil_7-lH-pirazol-5~carboxilato de etilo.
    110 -
    Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se preparar ácido 3-//5-(3-metoxi-4-hidroxi-fenil)etenil__7-lH-pirazol- 5-carboxílioo.
    - 20^ Processo de acordo corn a reivindicação 8, caracterizado por se preparar 5-/~β -(4'-acetoxi-3'-metoxi-f enil)etenil_7~3-trifluoro-metil-isoxazol.
    - 21- Processo de acordo com a reivindicação
    8, caracterizado por se preparar 5- r? -(4'-hidroxi-3*-meto· xm-fenil)-etenil 7-3-trifluoro-metil-isoxazol.
    Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por se preparar 5“//>-(4*-hidroxi-3*, 5*-bis (l,l-dimetil-etil)-fenil)etenil_7~3-metil-isoxazol.
    -23- -
    Processo de acordo com a reivindicaç$8 8, caracterizado por se preparar 5-//”(4*-hidroxi-3*-Eietoxi-fenil)etenil_7-3-metil-isoxazol.
    -24- -
    Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por se preparar 5-//) -(4*-hidroxi-3',5*-bis(l-metil-etil)fenil)-etenil_J7-3-metil-isoxazol.
    -25- Processo de acordo com a reivindicação
    8, caracterizado por se preparar 5-/--(4*-hidroxi-3' >5’-dimetoxi-fenil)-etenil_7-3-metil-isoxazol.
    111 -
    - 26- Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por se preparar 3-/? -(4'-acetoxi-3'-meto· xi-fenil)etenilJZ-5-fenil-isoxazol.
    -27- -
    Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por se preparar 3-ββρ-(4'-hidroxi-3'-metoxi-f enil)etenil_7-5-fenil-isoxazol.
    -28- -
    Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se preparar 3-/7 p-(4'-acetoxi-3'-metoxi-3 '-metoxi-f enil) etenil__7-5-metil-pirazol.
    -29- -
    Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se preparar 3- -(4-hidroxi-3',5'-bis (1,1-dim etil-etil)fenil)etenilJ-5-metil-pirazol.
    -30- -
    Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se preparar 3-/7 f-(4'-hidroxi-3'-metoxi-f enil) etenilJ7- 5- trifluoro-metil-pirazol.
    _ 3iâ _
    Processo de acordo com a reivindicação
    6 caracterizado por se preparar 3- r? -(4'-t-butil-dimetil-silil-oxi- 3 '-metoxi-f enil )etenil_J7- 5-metil-pirazol.
    - 32^ Processo de acordo com a reivindicação
    6, caracterizado por se preparar 3-/7 5-(4'-t-butil-dimetil-silil-oxi-3,5-dimetoxi-fenil)etenilJ7-5-metil-pirazol.
    112
    - 33- -
    Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por se preparar o éter etílico do ácido (E)-5“Z~-(4'-hidroxi-3', 5'-dimetoxi-fenil)etenil_JZ-3-metil-lH-pirazol-l-acético.
    - 34- -
    Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por se preparar o éster metilico do ácido 5-zTf -(4'-butil-dimetil-nilil-oxi-3'-metoxi-fenil) etenil_7~ -3~metil-lH-pirazol-l-acético.
    - 35- -
    Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por se preparar o éster metilico do ácido -(4 '-t-bu.til-dimetil-nilil-oxi-3 '-metoxi-f enil) etenil_7 -5-metil-lH-pirazol-l-acético.
    - 36- -
    Processo de acordo com a reivindicação
    9, caracterizado por se preparar o éster metilico do ácido
    3-ΓΡ - (4-hidroxi- 38, 5' - di- t-butil-fenil) et enil_7- 5-m e til-lH-pirazol-l-acético.
    - 37- -
    Processo de acordo com a reivindicação
    10, caracterizado por se preparar 0 éster metilico do ácido £-(4'-hidroxi-3',5'-di-t-butil-fenil)etenil_7-3-metil-ΙΗ-pirazol-l-acétic 0.
    - 38- Processo de acordo com a reivindicação
    9, caracterizado por se preparar 0 éster metilico do ácido
    3-/”p-(4-hidroxi-3',5'-dimetil-fenil)etenilJ7-5-metil-lH-pirazol-l-acético.
    113 -
    Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por se preparar o éster metílico do ácido '-hidroxi-3'-metoxi-fenil)etenil_7-3-metil-lH-pirazol-l-acético.
    - 40& Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por se preparar o éster metílico do ácido
    3-Z-? -(4'-hidroxi-3'-metoxi-fenil)etenil_J7-5-metil-lH-pirazol-l-acético.
    -41- -
    Processo de acordo com a reivindicação
    9, caracterizado por se preparar o ácido 3-/~P-(4'-hidroxi-3 '-metoxi-fenil)etenilJZ-5-metil-lH-pirazol-l-acético.
    -42- -
    Processo de acordo com a reivindicação
    10, caracterizado por se preparar o ácido 5- -(4'-hidro- xi-3 '-metoxi-f enil) etenil_7-3-metil-lH-pirazol-l-ac ético.
    -43- -
    Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por se preparar o ácido 5-/”p -(4'-hidroxi-3 ',5’-dimetoxi-fenil)etenil_7-3-metil-lH-pirazol-l-acético
    -44S _
    Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por se preparar 0 ácido 3-/~7 -(4'-hidroxi-3',5'-dimetoxi-fenil)-etenilJ7-5-metil-lH-pirazol-l-acético.í
    - 114 - 45- -
    Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por se preparar o ácido 5-/”^ -(4'-hidroxi-3' , 5'-di-t-bu.til-fenil)-etenil_7-3-metil-lH-pirazol-l -acético.
    - 46- Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por se preparar o ácido 3- Cí -(4'-hidroxi-3'í 5'-di-t-butil-fenil)-etenil_7~5-metil-lH-pirazol-l-acético.
    _ 47S _
    Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por se preparar 5-£~-(4'-hidroxi-fenil) etenil_J7-3-metil-isoxazol.
    - 48- Processo as acordo com a reivindicação 8, caracterizado por se preparar 5-/~r‘ -(4'-hiãroxi-3' > 5'-dimetil-fenil)etenil 7~3-metil-isoxazol.
    Processo· de acordo com a reivindicação
    8, caracterizado por se preparar 5-/™^-(a'--iiuroxi-31 > 5'—bis (l,l-ãimetil-etil)fenil)-etenilJ7-3-xvnil-isoxazol.
    _ :.e lco:?ô,q co%. i-GivincLice.Oao o, caracxerizauú ^or se pre_-_.rar 5-/7p -(^-'-iiirroxi-3’ ,
    - d i_. e τ sxi-f enil) s tenilJZ- 3-íP nil-is oxaz cl.
    Processo de acordo com a reivindicação
    8, caracterizado por se preparar 5/ “(4'-hidroxi-3'-metoxi-fenil)etenil_/-3-fenil-isoxazol.
    - 115 44
    - 52- -
    Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por se preparar 5-/~j>-(2'-hidroxi-3'-metoxi-f enil) etenil_7-3-metil-isoxazol.
    - 53- -
    Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por se preparar 5-/-p -4'-hidroxi-3',5'-dibromo-fenil)etenil_7-3~'metil-ixoxazol.
    _ 54S _
    Processo de acordo com a reivindicação
    8, caracterizado por se preparar 5-/~p-(4'-hidroxi-3,,5’-dic1or0-fe nil)et e nil_J7- 3-m e t il-i s ox a z ol.
    Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por se preparar 3-/~3-(4’-aoetoxi-3'-iietoxi-fenil)etenil_7-5-(2’-hidroxi-etil)-isoxazol.
    - 56- -
    Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por se preparar 3-/-p -(4'-acetoxi-3'-metoxi-f enil)etenilZ/5-hidroxi~metil-isoxazol.
    Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por se preparar 3-/-p(4'-hidroxi-3'-metoxi-fenil)etenil_7-5-(2'-hidroxi-etil)isoxazol.
    - 58- Processo de acordo com a reivindicação
    11, caracterizado por se preparar 3-Γ? -(4'-hidroxi-3‘-metoxi-f enil) etenilJZ-5-hidroxi-metil-isoxazol.
    116 - .,1 '*:.l
    Processo de acordo com a reivindicação
    I 6, caracterizada por se preparar β -(4'-hidroxi-3',5'-bis E (l-metil-etil)-fenil)etenilJ- 5-metil-pirazol.
    -60^L k Processo de acordo com a reivindidaçâo f 6» caracterizado por se preparar 3-/“p-(4,-hidroxi-3'-5'-dimetoxi-fenil)etenilJZ-5-metil-pirazol.
    -hidroxi-3 ’ t5 ’-dimetoxifenil) etenil_JT-3-metil-isoxazol.
    - 62- Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar 5-/^“carto“met°xi-/-(4 -hidroxi-3»5-dicloro-fenil)etenilJZ-3-metil-isoxazol.
    63- Processo de acordo com a reivindicação
  3. 4, caracterizado por se preparar
  4. 5-£~ d-carbo-metoxi-/ -(4'-hidroxi-3*,5*-bis(l-metil-etil)fenil)etenil_7“3-metil-isoxa- — 64— —
    Processo de acordo com a reivindicação
    4, caracterizado por se preparar 5-/- oé-carbo-metoxi-/? -(4'E -hidroxi-3* , 5*-dimetil-fenil)etenil_7-3-metil-isoxazol.
    Processo de acordo com a reivindicação |j 4, caracterizado por se preparar 5-/~(Y-carbo-metoxi-/-(4fα -hidroxi-3*»5*-dibromo-fenil)etenil_J7-3~metil-isoxazol.
    - 117 -
    - 66$ -
    Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar -carbo-metoxi--(4’’ -hidroxi-3 Maetoxi-fenil) etenilJ7-3-metil-iBoxazol.
    - 67- Processo de acordo com a reivindicação
    4, caracterizado por se preparar 5-£~o( -carbo-metoxi-/?-(4'- • -hidroxi-3* 151-bis-(1,1-dim e til-e til)fenil)e tenilJT-3-m e tilí-isaxazol.
    - 68- Processo de acordo com a reivindicação
    4, caracterizado por se preparar 5-/~ #-carboxi-/3 -(4’-hidroxl-3’t5’-diBetoxi-fenil)etenil_7-3-metil-isoxazol.
    > ’ E-.
    - 69= Processo de aoordo com a reivindicação *_
    4, caracterizado por se preparar 5-/ o/-carboxi-/?-(4'-hidrof 5*-dieloro-fenil) etenilJZ-3-metil-isoxazol.
    - 70& g|4, caracterizado por se
    Processo de acordo com a reivindicação í preparar 5-/~’</-carboxi-/^-(4‘-hidroxi-3·,5'-bi»(1-metil-etil)fenil)etenilJZ- 3-metil-isoxazol.
    - 71- Processo de acordo com a reivindicação
    4, caracterizado por se preparar 5-/V-carboxi-/^-(4’-hidroxi-3’, 5‘~metoxi-fenil)etenil_7’-3-inetil-isoxazol.
    - 118 ·»
    *.
    Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar 5-/~o(-carboxi-/?-(4'-hidroxi-3’ , 5’“bis(l,l-dimetil-etil)fenil) etenil_7-3“inetil-isoxazol.
    Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar 5-/// -carboxi-/? -(4’-hidroxi-3’,5’-dimetil-fenil)etenil_7-3-metil-isoxazol.
    - 74â Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar carboxi-β-(4’-hidroxi-3',5‘-dibromo-fenil)etenil_7-3-metil-isoxazol.
    - 75- -
    Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por se preparar 3-/~ /^-(4‘-hidroxi-3', 5‘-bis (l,l-dimetil-etil)fenil)-etenil_/-5-metil“isoxazol.
    - 76- -
    Processo de acordo coç a reivindicação 11, caracterizado por se preparar 3-/“/-(4‘-hidroxi-3;5'-bis (l,l-dimetil-etil)fenil)-etenil_7-5-carboxi-metil-isoxazol.
    Processo de acordo com a reivindicação
  5. 6, caracterizado por se preparar 3- c /-(4.·-hidroxi-3' ,5'-dimetil-fenil)etenilJ7-5-metil-pirazol.
    - 119
  6. 7&Processo da acordo com a reivindicac,ão
    6, caracterizado por se preparar 3-/f^-(4’-hidroxi-3',5*-dibromo-fenil)etenilJZ-5-metil-pirazol.
    Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar 3-/”{/-carbo-metoxi-/,-(4’-hidroxi-3’} 5 '-dibromo-fenil) etenilJZ-5-metil-pirazol.
    - 8C)2 -
    Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por se preparar 5-Z-/-(2'-hidroxi-3'í5’-dicloro-fenil)etenilJZ-3-metil-isoxazol.
    - 812 _
    Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por se preparar 5-/~ ^-(2’-1ιίάΓθχί-3’,5'-dibromo-fenil)etenil_7-3-inetil-isoxazol.
    - 822 _
    Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se preparar 3-(/_/’-(2'“hidroxi-3',5’-dibromo-fenil)etenil_/,--5“metil-pirazol.
    - 83- Processo de acordo com a reivindicação
  7. 8, caracterizado por se preparar 5-/”^-(3’-metoxi-4'-hidroxi_5«-bromo-fenil)etenil_7-3-metil-isoxazol.
    - 120 - 84- -
    Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar 5-/--carbo-metoxi-/-(3'-metoxi-4'-hidroxi-5'-brom o-f enil) etenil_J7-3-metil-isoxazol.
    - 85- -
    Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar 5-/-^-car'boxi-%-(3'-metoxi-4'-hidroxi-5'-bromo-fenil)etenil_7-3-metil-isoxazol.
    - 86- -
    Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por se preparar 3-/-/-(4^1^^^1-3^5^ -dibromo-fenil)etenil_7-5-metil-isoxazol.
    _ 87- Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por se preparar (E)-5-(4T-hidroxi-3',5'-bis (l,l-dimetil-etil)fenil)etenil_7-3-trifluoro-metil-isoxazol.
    - 88â -
    Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se preparar 3-/ /-(3'-metoxi-4'-hidroxi- (5'-bromo-fenil)eteniljZ-5-metil-pirazol.
    - 89- Processo de acordo com a reivindicação
    4, caracterizado por se preparar 3-/“‘jí-carbo-metoxi-^ -(4'-hidroxi-3',5’-dicloro-fenil)etenilJ7-5-metil-pirazol.
    - 121
    - go- _
    Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar 3-/\-carbo-inetoxi-/?-(3'-metoxi-4'-hidroxi-5'-bromo-fenil)etenil_7-5-metil-pirazol.
    - 91- -
    Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar 3-/~./-carboxi- />-(4'-hidroxi-3',5'-dibromo-fenil)-etenilJZ-5-metil-pirazol.
    _ 92ê _
    Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar 3-/7/ -carboxi-/^ -(4'-hidroxi-3‘,5'-dicloro-fenil)-etenil_7-5“metil-pirazol.
    _ 93a „
    Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar 3-/~/5-carboxi-o(-(3'-met0xi-41-hidroxi-5'-bromo-fenil)etenil_7-5-metil-pirazol.
    - 94- -
    Processo de acordo com a reivindicação
    4, caracterizado por X ser S e Y ser N.
    Processo de acordo com a reivindicação
    94, caracterizado por se preparar 5-/” />-(4'-hidroxi-3'-metoxi-fenil)etenil 7-3-2ietil-isotiazol.
    - 122
    - 96- -
    Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para utilização como inibidora de 5-lipoxigenase ou de ciclo-oxigenase, caracterizada por se incorporar como inibidor de 5- lipoxigenase ou de ciclo-oxigenase uma quantidade de um composto de fórmula (I) quando preparado de acordo com as reivindicaçâes 1, 2 ou 3» em associação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
    _ 97®· _
    Processo para a preparação de uma composição de protecção solar para utilização com filtro selar, caracterizada por se incorporar como absorvente dos ultravioletas uma quantidade do composto de fórmula (I), quando preparado de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 3» em associação com um veículo adequado.
    - 98- -
    Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 96, caracterizado por se incorporar adicionalmente uma quantidade eficaz de um segundo ingrediente activo que é um fármaco anti-inflamatório não esteróide; um agente analgésico periférico; um inibidor de ciclo-oxigenase; um anatgonista de leucotrieno; um agente anti-hietamínico; um antagonista de prostaglandina ou um antagonista de tromboxano.
    A requerente declara que os primeiros pedidos desta patente, foram depositados nos Estados Unidos da
    América em 9 de Maio de 1986, 22 de Setembro de 1986 e em 6 de Abril de 1987, sob os números de série 861, 179, 910,692 e 032,730, respectivamente.
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Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL91418A (en) * 1988-09-01 1997-11-20 Rhone Poulenc Agrochimie (hetero) cyclic amide derivatives, process for their preparation and fungicidal compositions containing them
DE3923649A1 (de) * 1989-07-18 1991-01-31 Hoechst Ag Neue pyrazoline und ihre verwendung als safener
GB8920519D0 (en) * 1989-09-11 1989-10-25 Rhone Poulenc Ltd New compositions of matter
DE3939010A1 (de) * 1989-11-25 1991-05-29 Hoechst Ag Isoxazoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als pflanzenschuetzende mittel
US5324840A (en) 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
JPH06135948A (ja) * 1992-10-30 1994-05-17 Taiho Yakuhin Kogyo Kk スチレン誘導体又はその塩
JP2738486B2 (ja) * 1992-11-20 1998-04-08 ファイザー製薬株式会社 抗炎症剤としての新規なイソオキサゾリン類
US5973160A (en) * 1992-12-23 1999-10-26 Poss; Michael A. Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes
US6172115B1 (en) 1993-02-11 2001-01-09 Allergan Sales, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid
US5455265A (en) 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
ES2139754T3 (es) * 1993-11-26 2000-02-16 Pfizer 3-fenil-2-isoxazolinas como agentes antiinflamatorios.
MX9603943A (es) * 1994-03-09 1997-04-30 Pfizer Compuestos de isoxazolina como inhibidores de 5-lipooxigenasa.
DE4408084A1 (de) * 1994-03-10 1995-09-14 Hoechst Ag 3,5-Disubstituierte und 3,4,5-trisubstituierte 2-Isoxazoline und Isoxazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US5510361A (en) * 1994-10-20 1996-04-23 The Procter & Gamble Company Di-tert-butylphenol compounds with heterocyclic moiety, useful as anti-inflammatory agents
CA2170661A1 (en) 1995-03-22 1996-09-23 John K. Thottathil Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates
US6011052A (en) * 1996-04-30 2000-01-04 Warner-Lambert Company Pyrazolone derivatives as MCP-1 antagonists
DE59808163D1 (de) * 1997-01-17 2003-06-05 Basf Ag Verfahren zur herstellung von schwefelhaltigen 2-chlor-3-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-benzoesäuren
AU2474399A (en) 1998-01-26 1999-08-09 Mitokor Mitochondria protecting agents for treating mitochondria associated diseases
EP1140079B1 (en) 1998-12-23 2009-06-03 Glaxo Group Limited Assays for ligands for nuclear receptors
EP1368306B1 (en) * 2001-01-18 2013-01-16 Welichem Biotech Inc. Novel 1,2-diphenylethene derivatives for treatment of immune diseases
DE10121252A1 (de) * 2001-04-30 2002-11-07 Christos C Zouboulis Behandlung der Akne
WO2003105751A2 (en) * 2002-06-17 2003-12-24 Ho-Jeong Kwon Novel curcumin derivatives
FR2842806B1 (fr) * 2002-07-26 2005-07-29 Mayoly Spindler Lab Nouveau procede de preparation de derives styryle pyrazoles, isoxazoles et isothiazoles
AU2003275637A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-13 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole-4-alkanoate derivatives inhibiting cyclooxygenase and 5-lipoxygenase
ATE361739T1 (de) * 2002-10-29 2007-06-15 Oreal Haarpflegemittel enthaltend eine styrylpyrazole verbindung
FR2846232B1 (fr) * 2002-10-29 2004-12-10 Oreal Composition capillaire contenant un compose styryl-pyrazole, son utilisation pour stimuler ou induire la pousse des cheveux et/ou freiner leur chute
EP1797072A4 (en) * 2004-09-17 2009-09-09 Exelixis Inc PYRAZOLKINASE MODULATORS AND USE METHOD
KR100604696B1 (ko) * 2004-12-16 2006-07-31 연세대학교 산학협력단 신규한 커큐민 유도체
US20080227866A1 (en) * 2005-07-05 2008-09-18 Symrise Gmbh & Co. Kg Hydroxyphenylalkadiones and Their Use for Masking Bitter Taste and/or for Intensifying Sweet Taste
US8329757B2 (en) * 2008-10-14 2012-12-11 Charlesson, Llc Curcumin analog compositions and related methods
EP2424521A4 (en) 2009-04-29 2015-03-04 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING EPA AND CARDIOVASCULAR AGENT AND METHODS OF USE
RU2625790C2 (ru) 2011-04-11 2017-07-19 Грин Тек Ко.,Лтд. Новое пиразольное производное
CN104903297A (zh) 2012-10-10 2015-09-09 绿色科技株式会社 新型吡唑衍生物
JP6052673B2 (ja) * 2013-04-25 2016-12-27 富士フイルム株式会社 ピラゾール誘導体またはその塩ならびにそれらを含有する医薬組成物
CN104304244B (zh) * 2014-09-11 2016-08-24 广西田园生化股份有限公司 一种用于农药制剂中的抗紫外线吸收剂
CN109563053B (zh) * 2016-06-28 2023-02-28 肯塔基大学研究基金会 前列腺素e合成酶抑制剂及使用其的方法

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133080A (en) * 1964-05-12 Optical whitening agents of the
US2640056A (en) * 1949-06-03 1953-05-26 Ilford Ltd Pyrazoline sulphonic acids
GB669590A (en) * 1949-06-03 1952-04-02 Ilford Ltd Improvements in or relating to a process for improving the whiteness of colour materials
US2721143A (en) * 1950-11-18 1955-10-18 Knoll Ag 3-phenyl pyrazol compounds and preserved composition containing said compounds
DE1039743B (de) * 1957-03-27 1958-09-25 Bayer Ag Verfahren zur Stabilisierung von halogenhaltigen Polymerisaten und Mischpolymerisaten aus Vinylhalogeniden
US3239533A (en) * 1963-01-24 1966-03-08 Shionogi & Co (phenyl-isoxazolyl)-diazomethylketones
DE1287997B (pt) * 1964-04-05 1969-01-23
US3551440A (en) * 1966-07-25 1970-12-29 Bristol Myers Co 3 phenyl - 5(alkyl)isothiazole - 4 - carboxylic acids and intermediates thereof
US3631169A (en) * 1966-09-22 1971-12-28 Dainippon Pharmaceutical Co 3-(5-nitro-2-furyl)isoxazoline derivatives
US3772284A (en) * 1966-12-20 1973-11-13 American Cyanamid Co Azirine compounds
US3479365A (en) * 1967-05-19 1969-11-18 Bristol Banyu Res Inst Ltd New isothiazole synthesis
GB1164510A (en) * 1967-06-15 1969-09-17 Ici Ltd Novel Isoxazole Derivatives, the preparation thereof, and Compositions containing the same
US3464999A (en) * 1967-07-27 1969-09-02 R & L Molecular Research Ltd Thiadiazolylisothiazoles
GB1180268A (en) * 1967-09-26 1970-02-04 Ici Ltd Pharmaceutically Active Phenyl-Heterocyclic-Alkanol Derivatives
US3835126A (en) * 1968-04-19 1974-09-10 Hoechst Ag Styryl-pyrazoline compounds
DE1900349A1 (de) * 1969-01-04 1970-08-06 Basf Ag Neue Pyrazolinderivate
FR2073284B1 (pt) * 1969-12-23 1973-07-13 Ferlux
US3711495A (en) * 1970-01-07 1973-01-16 Merck & Co Inc Isoxazalin-3-yl-substituted-5-nitroimidazoles
US3687971A (en) * 1970-06-22 1972-08-29 Merck & Co Inc 4-(pyrrolyl)-salicylic acid derivatives
GB1373212A (en) * 1970-12-07 1974-11-06 Wyeth John & Brother Ltd Pyrazole compounds
US4045169A (en) * 1971-09-09 1977-08-30 Hoechst Aktiengesellschaft 3-[3',4'-Dichloro-6'-alkyl-phenyl]-Δ 2-pyrazoline derivatives and their use as optical brighteners
US3948937A (en) * 1972-02-29 1976-04-06 E. I. Du Pont De Nemours And Company Pyrazole plant growth regulants
US3849436A (en) * 1972-10-04 1974-11-19 Du Pont Cyclization of 2-(3-aryl-5-pyrazolyl)benzoic acids,esters and amides to 2-arylpyrazolo(5,1-a)isoindol-8-ones
US3895027A (en) * 1974-04-12 1975-07-15 Lilly Co Eli Process for preparing pyrazole-3-carboxylic acids
US3910949A (en) * 1974-12-09 1975-10-07 American Cyanamid Co Manufacture of 1,2-dimethyl-3,5-diphenylpyrazolium methylsulfate in a single reaction zone
DE2526469A1 (de) * 1975-06-13 1976-12-30 Bayer Ag 1-substituierte pyrazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2536003C2 (de) * 1975-08-08 1985-11-14 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Derivate
US4032644A (en) * 1975-12-29 1977-06-28 Sandoz, Inc. Isoxazolyl benzoic acids
US4153707A (en) * 1976-08-12 1979-05-08 The Upjohn Company Fungicidal isoxazolyl phenols and method of use
US4140515A (en) * 1977-05-12 1979-02-20 Monsanto Company Aryl-3-isoxazole benzoates as plant growth regulants and herbicides
US4129568A (en) * 1977-05-12 1978-12-12 Monsanto Company 2-[3-Aryl-2-isoxazolin-5-yl]benzoates
US4139366A (en) * 1977-05-12 1979-02-13 Monsanto Company 2-[5-aryl-2-isoxazolin-3-yl]benzoates and use as herbicides
SU717046A1 (ru) * 1978-03-01 1980-02-25 Предприятие П/Я Р-6496 Способ получени 3-арил-5-фенил-1(4-формилфенил)-2-пиразолинов
DE2818999A1 (de) * 1978-04-29 1979-11-15 Basf Ag Aminoderivate von 3-alkyl-5-(2- hydroxystyryl)-isoxazolen
DD138770A1 (de) * 1978-09-20 1979-11-21 Juergen Liebscher Verfahren zur herstellung von 5-styryl-pyrazolen und ihren vinylogen
US4229204A (en) * 1978-12-04 1980-10-21 Monsanto Company Trifluoromethylphenyl isoxazolyl benzoates
SU792872A1 (ru) * 1979-01-15 1981-09-07 Ордена Трудового Красного Знамени Институт Органического Синтеза Ан Латсср Способ получени 2-(изоксазолил-5)-бензойных кислот
JPS6043064B2 (ja) * 1979-11-28 1985-09-26 ウェルファイド株式会社 新規イソオキサゾ−ル誘導体
DE3006809A1 (de) * 1980-02-23 1981-09-24 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 2-((3-amino-2-hydroxy-propoxy)-styryl)-isoxazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
JPS5740468A (en) * 1980-08-25 1982-03-06 Kuraray Co Ltd Vinyl substituted pyrazole derivative and its preparation
US4346094A (en) * 1980-09-22 1982-08-24 Eli Lilly And Company 3-Aryl-5-isothiazolecarboxylic acids and related compounds used to lower uric acid levels
BE891489A (fr) * 1980-12-16 1982-06-15 Wellcome Found Composes heterocycliques
DE3148291A1 (de) * 1981-12-05 1983-06-09 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses
JPS58177977A (ja) * 1982-04-09 1983-10-18 Grelan Pharmaceut Co Ltd ４−フエニルピラゾ−ル類
US4495195A (en) * 1982-11-01 1985-01-22 Eli Lilly And Company Xanthine oxidase inhibiting 3(5)-phenyl-substituted-5(3)-pyrazole-carboxylic acid derivatives, compositions, and methods of use
US4451476A (en) * 1982-12-13 1984-05-29 Sterling Drug Inc. Isoxazoles as antiviral agents
DE3418395A1 (de) * 1984-05-17 1985-11-21 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Biologisch aktive mittel enthaltend substituierte isoxazolidine sowie neue isoxazolidine und ihre herstellung
US4609666A (en) * 1984-06-18 1986-09-02 Eli Lilly And Company Aromatase inhibiting derivatives of α,α-bis(4-halophenyl)methyltetrazoles and triazoles
US4560695A (en) * 1984-06-18 1985-12-24 Eli Lilly And Company Isoxazolyl and isothiazolyl aromatase inhibitors
CA1280753C (en) * 1985-07-02 1991-02-26 Philip Michael Carabateas Process for preparing heterocyclic substituted- phenoxyalkyl isoxazoles and-furans
AU611437B2 (en) * 1987-05-29 1991-06-13 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-n-hydroxypropanamides and method for synthesizing the same
JPS6440266A (en) * 1987-08-04 1989-02-10 Toshiba Machine Co Ltd Working pressure control device for polishing machine

Also Published As

Publication number Publication date
IE59813B1 (en) 1994-04-06
DE3768553D1 (de) 1991-04-18
AU7197387A (en) 1987-11-12
NZ220248A (en) 1989-05-29
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DK226987A (da) 1987-11-10
FI872015A0 (fi) 1987-05-06
EP0245825B1 (en) 1991-03-13
JP2656035B2 (ja) 1997-09-24
EP0245825A1 (en) 1987-11-19
NO871917D0 (no) 1987-05-08
PT84840A (en) 1987-06-01
US5208251A (en) 1993-05-04

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