JPS62294634A - ジアリ−ルアルカノイドおよびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は゛新規な化合物、医薬組成物、および５−リポ
キシゲナーゼの酵素活性が病理学的状態の一因であるよ
うな疾患を治療するための使用方法に関する。従って本
発明の新規な化合物は喘息、アレルギー、心臓血管疾患
、片頭痛。

乾癖、免疫性炎症状態を治療するために有用であり、そ
して細胞保護剤として有用な活性を有する。

さらに詳しくは以下に定義されるような式■を有する新
規な化合物は酵素である５−リポキシゲナーゼを阻害す
る。リポキシゲナーゼ経路の生成物たとえばロイコトリ
エンＢ４．０４．Ｄ４およびＲ４，５−ヒドロキシ−エ
イコサテトラエン酸、５−ヒドロはルオキシエイコサテ
トラエン酸および１２−ヒドロキシエイコサテトラエン
酸が上記の状態に関係している。本発明の新規なりポキ
シゲナーゼ阻害化合物、その医薬組成物を使用するよう
な特定の状態および本発明による新規な使用方法にはア
レルギー、喘息。

関節炎、乾癖および樫癒（アクネ）を含めて皮膚障害、
炎症性腸疾患または疼痛を含めて炎症、および心筋虚血
、心筋梗塞、アンギナ、不整脈。

発作１片頭痛およびアテローム性動脈硬化症を含めて心
臓血管の疾患が含まれる。

工ｔｏｋａｗａ、Ｈ０氏ら著「ｌ３ｙｎｔｈｅｓｉｓ　
ｏｆＤｉａｒ７１ｍｐｔａｎｏｉｄｓａｎｄ　Ａａａｅ
ｓａｍｅｎｔ　ｏｆ　ｔｈｅｉｒ　Ｐｕｎｇｅｎｃｙｊ
　［ｏｈｅｍ。

Ｐｈａｒｍ、ｎｕｘｌ、　Ｊ第３１巻第２４９１頁（１
９８３年）および”’　Ａ　Ｐｕｎｇｅｎｔ　Ｐｒ１ｎ
ｃｉｐｌｅ　ｆｒｏｍ　ＡｌｐｉｎａＯｘｙｐｈｙｌｌ
ａ’　ｌ”　Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｊ第２１
巻第２４１頁（１９８２年）には化合物 および （ただし式中、ｑｌおよびＱ２は独立して水素、とド筒
キシ、またはメトキシである）、以前に出版されたカブ
サイシンと同属の植物に関する疼痛誘発実験による構造
および刺激の相互関係が開示されている。

ヨーロッパ特許出願第１６６２７０Ａ号明細書にもまた
化せ吻Ａの類似体が開示されている。

Ｉｔｏｋａｗ２Ｌ、Ｌ氏ら著″ＴＷＯＮｅｗ　Ｄｉａｒ
ｙｌｈｅｐｔａｎＯｌｄｓｆｒｏｍ　ＡｌｐＬｎｉａ　
Ｏｆｆｃｉｎａｒｕｍ　Ｈａｎｃｅ’　「Ｃｈｅｍ、Ｐ
ｈａｒｍ。

Ｂｕ１１Ｊ第２９巻８号第２３８３〜５頁（１９８１年
）にはそれらからの抽出物のフラクションとして上記式
Ｂの化合物が開示されている。その抽出物は胃腸管障害
を治療するために漢方薬において使用されており、また
モルモットの回ｉｔ−収縮させることが矧られているフ
ラクションでもある。さらに抗炎症剤、下熱剤、鎮痛剤
または抗動脈硬化剤としての有用性を有するプロスタグ
ランジン生合成阻害作用が、つぎの式（ただし式〒ｓ’
Ｌ１およびＱ２は上記に定義された範囲内の基でありｓ
Ｑ５は水梁であるかまたはＱ４と一緒になってｇを表わ
し、そしてＱ５およびＱ６は水素であり、場合により５
位および４位の炭素の間で二重結合を形成するか、また
は−緒になって３を表わす）のような化合物Ｃについて
はＪ５９０９Ｂ−０２６−Ａ　（ダーウエントアブスト
ラクトＮ１１８４−１７８５５５７２９）に開示されて
いる。

最後にヨーロツ、ｏ特許出願第１４９，２４２号明細書
には式Ｄ 〔ただし式中、　Ｑ７は水素、アルキル、　０ＯＱ９ま
たはＣ０ＮＨＱｐ　（ただし式中、Ｑ９は脂肪族基また
は芳香族基である）であり、ＲＦｉアルキル筐たはアラ
ルキルであり、そして苫へが結合しているフェニルは２
位および／または４位においてアルキルまたは塩素によ
り置換されていてもよく。

そして３位においてアルキルまたはＯＱ’　（ただし式
中　Ｑ＋はアルキル、シクロアルキルまたはアラルキル
である）により置換されていてもよい〕の化合物が開示
されている。式りの化合物はりポキシゲナーゼ阻害削と
して有用であると言われている。

しかしながら本発起の新規な化合物、医薬組成物および
本発明に定義されたような化合物を使用する新規な方法
は教示されていないかまたは上記参照文献の鳳めて限定
された開示からは明らかではないようなチ；ト々の部分
を置き換えて組み合わせたものである。上記の限定的に
開示さｎた化合物は本明細書中では除外されている。

異なった酸素を含む２個の炭素と結合しているジアリー
ルを含む化合物はそれ程重要なものではない。これらの
化合物はクルクミンと関係があり、上記のヨーロッパ特
許出願第Ｌ４９，２４２号明細書、　Ｒａ０氏ら著’Ａ
ｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　Ａｃｔｉｖｉｔｙｏ
ｆ　Ｃｕｒｃｕｍｉｎ　Ａｎａｌｏｇｕｅｓ”「工ｎｄ
ｉａｎ　、Ｔ、Ｍｅｄ、Ｒｅｓ、　ｊ第７５巻第５７４
〜８頁（１９８２年４月）、およびＰａｂＯｎ氏著’Ａ
　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　Ｃｕｒｃｕｍｉｎ　ａｎ
ｄ　ＲｅｌａｔｅｄＣｏｍｐｏｕｎｄｓ”　「Ｒｅ　ｃ
ｕ　ｅ　ｉ　ＩＪ　第８３巻第３７９〜３８６頁（１９
６４年）開示されている。

本発明は式 （ただし式中。

（ａ）　　Ｒ１は（１）ヒドロキシ、（ｉｉ）低級アル
コキシ、（ｉｉＤ０００Ｒ５（ただし式中、Ｒ３は水素
または低級アルキルである）、０ψ低級アルカノイル、
（ψＮＲ３Ｒ４（ただし式中、Ｒ５およびＲ４は独立し
て水素または低級アルキルである）　、（Ｖｌｌ　０ｃ
ｘ５（ただし式中ｓＲ５は上記に定義され九とおりであ
る）　、　　（ｖｌｌ）　ＮＨ’１３Ｒ５（ただし式中
ｈ　Ｒ５は上（ただし式中、Ｒ３は上記に定義されたと
おりである）、または４）ｄ　ＮＨｇＮＢＲ５（ただし
式中。

Ｒ５は上記に定義されたとおりである）であり。

（ｂ）　　Ｒ２は（１）ヒドロキシ、　（ｉｉ）低級ア
ルコキシ、　（Ｉｌｌ）低級チオアルコキシ、　１ｌｖ
）低級アルカノイル。

（■）ハロゲン、〜０トリフルオロメチル、　　（ｖｌ
ｉ）ヒドロキシメチル、　　（Ｖｉｌ＋）低級アルキル
、　ｔｌＸ）ＮＲｓＲａ（ただし式中＆　Ｒ５およびＲ
４は独立して水素または低級アルキルである）、閃ニト
ロ、　　（ｘｉ）。ぬ５（＆ｆｆＬ：ｉ（、、？、　Ｆ
Ｌｓゆ、８□□ゎえあおりである）　、　　（ｘＮ）　
ＭＨｇＲｓ　（タタＬ、　Ｒｓ　Ｉｄ　上（ただし式中
ｈ　Ｒ５は上記に定義されたとおりであル）　、　　（
ｘｉｖ）　ＩＪＮＨＲ，（ただし式中ｓ　”Ｓは上記に
定義されたとおりである）、または（ｘＶ）　３０１５
　（ただし式中、Ｒ３は上記に定義されたとおりである
）であり。

（ｃ）　　Ｔは（１）水素、　（ＩＩ）低級アルキル、
（ｉｉｌ）ヒドロキシ、　（ＩＶ）低級アルカノイル、
　（Ｖ）　ＮＲ５Ｒ４（ただし式中ｓ　”ＳおよびＲ４
は独立して上記に定義されたとおりである）、（ｖＤニ
トロ、付１：ハロゲン。

（Ｖｉａｌ）　）リフルオロメチル、噛力低級アルコキ
シ。

（ｘ）低級チオアルコキシ％保９　ｏＬｔ、　（ただし
式中。

Ｒ５は上記忙定義されたとおりである）、（ｘｉ）ＮＪ
Ｒ４（ただし式中ｓ　Ｒ３は上記に定義されたとおりで
ある）、または（ｘｉｉｉ）　ＮＨ（ｌｉＨＲ５（ただ
し式中、Ｒ３は上記に定義されたとおりである）＆（ｘ
ｌｙ）　ｇｏｎ５　　（ただし式中６　”５は上記に定
義されたとおりである）であり、 （ａ）　　ｚは（１）酸素、（ＩＩ）　！黄、（ｉｉＱ
　Ｎ０Ｒ５（ただし式中、現は上記に定義されたとおり
である）、または（ｌｖ）！であり。

（ｅ）　　ＸおよびＹは独立して（１）　（Ｃ！Ｈｚ）
ｎｓ　（Ｉｔ）　Ｃ３Ｈ−ＣＨ。

＋ｉｉ＋１　（ＯＨ２）ｎＭ　（ただし式中、ｎは１〜
４の整数であり、そしてＭは酸素である−）ＳＮＲ，（
ただし式中ｈＲ５は上記に定義されたとおりである）。

または５（０）ｑ（ただし式中、ｑは０．１または２で
ある）％またはＧｖ）　ｃａ＝ｃａ（Ｃｏ２Ｒ５）（た
だし式中、Ｒ３は上記に定義されたとおりである）であ
り。

（ｆ）　　Ａｒは（１）フェニルまたはナフチル〔それ
らはそれぞれ未置換、またはそれぞれ１個またはそれ以
上の低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級
チオアルコキシ、低級アルカノイル、ハロゲン、トリフ
ルオロメチル。

低級カルボアルコキシ、ヒドロキシメチル、ＮＲ５Ｒ４
（ただし式中ｂＲ５およびＲ４は独立して上記に定義さ
れたとおりである）、ニトロ、ｃｏＲ５（ただし式中ｈ
Ｒ５は上記に定義されたとりである）から成る１（１ａ
ｌ、２個または３個の置換基により置換されている〕、
または（ｉｉ）へテロアリール〔それは未置換または１
個または２個の炭素において１個または数個の低級アル
キル、ヒドロキシ、低級アルコΦシ、低級アルカノイル
オキシ、低級カルボアルコキシ、ハロゲン、トリフルオ
ロメチ；、ヒト。

キシメチル、　ＮＲ５Ｒ４（ただし式中、Ｒ５およびい
る〕、（この場合へテロアリールにはピロリル、フラニ
ル、チオフェニル、オキサシリル、チアゾリル、イミダ
ゾリル、インチアゾリル、インオキサシリルまたはピラ
ゾリルが含まれる）であるが、ただしＴが水素であり。

Ｒ１がヒドロキシまたはメトキシでありｓ　Ｒ２がヒド
ロキシ、低級アルキル、または低級アルコキシであり、
Ｘが（ｃａ２）ｎまたはＣＨ＝ＣＨであり、Ｙが（ＯＨ
２）。であり、そしてＡｒがフェニルまたは低級アルキ
ルにより置換されたフェニルである場合には、２は酸素
であることはできないものとする） を有する化合物またはその製薬上許容しうる塩基または
酸付加塩である。

本発明はまた製薬上許容し５る担体とともに抗アレルギ
ー作用、抗喘息作用、抗関節炎作用。

抗乾癖作用、抗座癒作用、抗炎症作用、鎮痛作用、細胞
保穫作用または心臓血管作用上有効な量の上記に定義さ
れた化合物Ｉを含む、疾患たとえばアレルギー、喘息、
関節炎、乾癖、座癒、炎症、疼痛、潰瘍誘発または心臓
血管障害を治療するための薬学的組成物、および上記の
疾患の一つを有する哺乳動物にある投与形態の式Ｉ（た
だし式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ、　Ｚ、　Ｘ、　ＹおよびＡ
ｒは上記に定義されたとおりである）を有する化合物（
ただしＲ１がヒドロキシまたは低級アルコキシであるカ
リ、Ｒ２がヒドロキシ、低級アルキルまたは低級アルコ
キシであるか、またはＸが（ＣＨ２）ｎであ゛す、そし
てＴが水素であるか、Ｙが（ＣＨ２）ｎであり、モして
ムｒがフェニルまたは低級アルキルにより置換されたフ
ェニルであり、全体的に２が酸素である場合の化合物は
除外するものとする）を投与することによるそのような
哨乳動物の治療方法に関する。

最後に、本発明は上記に定義されたような式ｌを有する
化合物の製造法に関する。

式ｉを有する化合物において「低級アルキル」という用
語には１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝細
状アルキル、たとえばメチル、エチル、プロピル、また
はブチルおよびその異性体が含まれるものとする。

ハロゲンには特に弗素、塩素または臭素が含まれる。

低級アルコキシおよびチオアルコキシはそれぞれ「低級
アルキル」に対して上記に定義されたような１〜４個の
炭素原子を含む０−アルキルまたはＳ−アルキルである
。

低級アルカノイルは上記に定義されたような低級アルキ
ルを有する一Ｃ−低級アルキルである。

式Ｉを有する適当な化合物は遊離塩基の形態で、可能な
場合には塩基との塩の形態で、そして酸付加塩の形態で
有用である。上記３つの形態は本発明の範囲内に含まれ
る。実際に垣の形態の使用量は塩基の形態の使用量に匹
敵する。

本発明の範囲内に含まれる製薬上許容しうる塩は鉱酸た
とえば塩酸および硫酸、および有機酸たとえばエタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン・酸％ｐ−）ルエンスルホ
ン酸などから誘導された塩であり、それぞれ塩酸塩、ス
ルファミン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などが得られ、また
塩基たとえば適当な有機および無機塩基から誘導された
塩である。本発明の化合物の塩を生成するための適当な
無機塩基の例としてはアンモニア、ナトリウム、リチウ
ム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウ
ム、亜鉛などの水酸化物、炭酸塩、および炭酸水素塩が
あげられる。

塩はまた適当な有機塩基を用いて形成することもできる
。本発明の化合物との薬学的に許容しうる塩基付加塩を
生成するために適当な塩基としては無毒性でそのような
塩を生成するのに充分に強い有機塩基があげられる。こ
れらの有機塩基は当業者に容易に理解されるような一群
のものである。これらの群にはモノ−、ジーおよびトリ
アルキルアミンたとえばメチルアミン、ジメチルアミン
およびトリエチルアミン、七ノー、ジーまたはトリヒド
ロキシアルキルアミンたとえばモノ−、ジーおよびトリ
エタノールアミン、アミノ酸たとえばアルギニンおよび
リジン、グアニジン、Ｎ−メチルグルコサミン、Ｎ−メ
チルグルカミン、Ｌ−グルタミン、Ｎ−メチルビスラジ
ン、モルホリン、エチレンジアミン、Ｎ−ベンジルフェ
ネチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタ
ンなどが含まれる。

〔たとえば”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　８ａｌｔ
ａ”　［’Ｊ、Ｔ’ｋｍｒｍ。

８ｃｉ　Ｊ第６６巻第１号第１〜１９頁（１９７７年）
を参照されたい〕 上記の塩基性化合物の酸付加塩はつぎのいずれかの方法
で製造される。すなわち式１の遊離塩基を適当な酸また
は塩基を含有する水性または水性アルコール溶液または
他の適当な溶媒に溶解し、そしてその溶液を蒸発させる
ことにより塩を単離するか、または遊離塩基である化合
物！を酸と反応させ、そしてまた酸基を有する化合物Ｉ
４塩・基と反応させるが、その場合それらの反応は有機
溶媒中で行われ、そして塩は直接分離するかまたはその
溶液を濃縮することにより得られる。

本発明の化合物は不斉炭素原子を有する。従つて本発明
には個々の立体異性体およびそれらの混合物が含まれる
。個々の異性体は当業界において知られている方法によ
り製造し、そして単離することがで診る。

好ましい本発明の化合物は式Ｉ〔ただし式中、２は酸素
またはＮ０Ｒ５（ただし式中、Ｒ３は水素である）であ
り、そしてＹは（ＣＨ２）２である〕を有する。

本発明のさらに好ましい化合物は式Ｉ（ただし式中、２
は酸素であり、Ｒ１はヒドロキシであり、モしてＲ２は
ハロゲンまたはトリフルオロメチルである）の好ましい
化合物である。

本発明の最も好ましい化合物を以下に記載する。

１−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）−５−フ
ェニル−１−はンテンー３−オン、１−（４−ヒドロキ
シ−３−メトキシフェニル）−７−フェニル−１−へブ
テン−３−オンオキシム、 １−　（３，４−ジヒドロキシフェニル）−７−フェニ
ル−１−ヘプテン−３−オンオキシム、１−（４−ヒド
ロキシ−３−メトキシフェニル）−５−フェニル−１−
にンテンー３−オンオギシム、 １−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）−５−フ
ェニル−１−ペンテン−３−オンオキシム（異性体Ａお
よび異性体Ｂの両方）、１−（４−ヒドロキシ−３−メ
トキシフェニル）−４−７二ノキシー１−ブテン−３−
オンオキシム、 １−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−６−
７二ノキシー１−ヘキセン−３−オンオキシム、および １〜（４−ヒドロキシ−３−メトキシフエニル）−７−
フェニル−１−へブテン−３−オンー〇−メチルオキシ
ム。

好ましい治療方法は式Ｉを有する上記の好ましい化合物
、さらに好ましい化合物および最も好ましい化合物およ
び上記のようにｒｔｏｋａｗａ氏らにより開示されてい
るが以前には薬学的有用性が知られていなかった化合物
すなわち１−　（３，４−ジヒドロキシフェニル）−７
−フェニル−１−ヘプテン−３−オンを使用して本明細
書中に記載されたようにして行われる方法である。

本発明にはまた薬学的に許容しうる担体とともに上記に
定義されたような式Ｉを有する化合物の有効量を含む薬
学的組成物が含まれる。有効量とはりボキシゲナーゼの
作用を阻害することを含む、種々の疾患または状態を治
療するかまたは改善するのに有用な量である。そのよう
な疾患または状態は本明細書中に記載されたようにリポ
キシゲナーゼの作用を阻害することにより効果を有する
病態として容易に認識される。

従って、本発明のもう一つの態様として、人を含めて疾
患の治療または状態の改善を必要とする哺乳動物に疾患
または状態を治療するために有効量の上記に定義された
式ｌを有する化合物または組成物を投与する方法が提供
される。

リポキシゲナーゼの作用を阻害することで効果のある疾
患または状態に対してその必要性は明らかである。

式■を有する本発明の化合物が５−リポキシゲナーゼ阻
害剤としての活性を有するために、そのよ５な化合物は
上記のような喘息およびアレルギーならびに心臓血管障
害、片頭痛および免疫性炎症状態を治療する際に有用で
ある。

それらが抗喘息および抗アレルギー活性を有するために
種々の症状を有する過敏性反応の治療方法が提供される
。たとえばそのような症状には皮膚炎、流涙、鼻汁分泌
、咳、＜シやみ、吐気、嘔吐、下痢、呼吸困難、疼痛、
炎症、および重篤な場合にはアナクイ２キシーシヨツク
および循環虚脱が含まれる。それらの症状は気管支喘息
、季節花粉症（たとえば枯草熱）、アレルギー性鼻炎、
じんま疹、アレルギー性結膜炎、食品アレルギーおよび
アナフィラキシ一様反応にかかつている人ならびに他の
動物において表われる。

同様に式Ｉを有する化合物の活性により心臓血管障害特
に虚血および心筋梗塞の治療方法が得られる。心臓血管
障害を有する患者の症状は患者の病歴、一般的な身体的
外観および心臓血管障害を示唆するような正常な外観か
らの細かな逸脱についての特定の診断方法により決定す
ることができる。そのような障害はまた人ならびに他の
哺乳動物においても見い出される。それらの障害に関す
る症状ばｒＴｈｅ　Ｍｅｒｃｋ　Ｍａｎｕａｌ　Ｊ第１
４版（１９８２年）に広ね囲にわたって記載されている
。

さらに片頭痛、発作および炎症に対する治療方法は本明
細書中の式■を有する化合物により提供される。このだ
めの治療を要する症状もまた特に人における片頭痛およ
び／または人ならびに他の哺乳動物における炎症に対し
て容易に認められる。

本発明の化合物はまた細胞保護剤としても有用である。

また本発明である薬学的組成物は不活性な薬学的担体を
有する、本発明として記載された式１の化合物およびそ
れらの塩から製造される。

それらの組成物は固体または液体であってもよい。

熟練した医師および獣医は本明細書中に記載された症状
を示す患者を容易に決定することができる。選ばれた投
与経路にかかわらず本発明の化合物は製薬関係者に知ら
れている慣用の方法により製薬上許容し５る投与形態に
処方される。

上記の化合物は経口的薬量単位形態たとえば錠剤、カプ
セル剤、火剤、散剤または顆粒剤として投与することが
できる。それらはまた坐剤またはプジーのような形態で
直腸にかまたは膣に投与することもできる。それらはま
た製薬関係者に知られている形態を使用して非経口的に
（たとえば皮下、静脈内または筋肉内に）導入すること
もできる。それらはまた（たとえば点眼剤の形態でかま
たは吸入により）患部に直接導入される。喘息またはア
レルギーたとえば紅斑、および皮膚障害たとえば乾鮮お
よびアクネを治療するためには、本発明の化合物は才だ
軟膏、クリーム、ゲル剤などの形態で局所的に投与する
こともできる。しかしながら一般的には好ましい投与経
路は経口的である。

有効で、かつ無毒性の量の化合物が治療において使用さ
れる。通常の熟練した医師または獣医は治療が施される
ような状態の進行を阻止するかまたは抑制するために有
効な化合物の量を容易に決定し、そして処方するであろ
う。そのような手厘を用いると医師または獣医は最初に
比較的低い投与量を使用し、つぎに最大の応答が得られ
るまで投与量を増大することができる。

式Ｉを有する本発明の化合物の初期投与量は経口的では
通常１日あたり１０１１１９から２９まで、好ましくは
１０ｗｑ〜５ｏｏｑの範囲内であり、それらは１日あた
り１〜４回投与されるかまたは必要時に投与される。他
の投与形態を使用する場合には等制量を投与する。

本発明の化合物は製薬上許容しうる酸付加塩および／ま
たは塩基との塩を形成することができる。塩基との塩は
金属またはアミンたとえばアンモニウム、アルカリおよ
びアルカリ土類金属または有機アミンを用いて生成され
る。陽イオンとして使用される金属の例としてはナトリ
ウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどがある
。適当なアミンの例はＮ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジ
アミン、クロロブａカイン、コリン、ジェタノールアミ
ン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルフルカミン、および
プロ力インである。

製薬上許容しうる酸付加塩は有機または無機の岐を用い
て生成される。

塩を形成するために適当な酸の例は塩酸、硫酸、燐酸、
酢酸、くえん酸、蓚酸、マロン酸、サリチル酸、りんご
酸、グルコン酸、７マール酸、こはく酸、アスコルビン
酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、アルギニン酸など
である。

塩は遊離塩基の形態を通常の方法で充分量の所望の酸と
接触させてモノ塩才たはジ塩などを生成することにより
製造される。遊離塩基の形態は塩の形態を塩基で処理す
ることにより再生できる。たとえば水性塩基の希薄溶液
を使用することができる。水酸化ナトリウム、炭酸カリ
ウム、アンモニアおよび炭酸水素ナトリウムの水性希薄
溶液はこのために適当である。遊離塩基の形態はある種
の物理的性質たとえば甑性溶媒中の溶解度においてそれ
らのそれぞれの塩の形態とは幾分異なるが、他の点では
それらの塩は本発明の目的に対してそれらのそれぞれの
遊離塩基の形態と同等である。

本発明の化合物は溶媒和されていない形態で、そしてま
た水和された形態を含めて溶媒和された形態で存在する
ことができる。一般的に水和された形態などを含めて溶
媒和された形態は本発明の目的にとって溶媒和されてい
ない形態と同等なものである。

最後に式Ｉ′を有する化合物の製造法は一般的につぎの
とおりである。

スキーム■ ｍ　　　　　　　　ａ　　　　　　　　　　ｒ’〔ただ
し式中、１％Ｒ１、Ｒ２（ただしＲ２がＮＲ５Ｒ４であ
る場合を除外する）、ｎ％ＹおよびＡｒは上記に定義さ
れたとおりである〕 溶媒（たとえばジエチルエーテルなど）中の式■を有す
るメチルケトンをピロリジンおよび酢酸の混合物に加え
る。つぎに溶媒〔たとえばジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭｚ）な
ど〕中中正〔ただし式中、ＴおよびＲ１は上記に定義さ
れたとおりであり、セしてＲ２は上記に定義されたとお
りである（ただしＲ２がアミンである場合を除外するも
のとする）〕を有するベンズアルデヒド類似体の溶液を
滴加し、そして大体室温で約１２〜４８時間攪拌すると
式１’（ただし式中、Ｔ、　Ｒ１，ｎ。

ＹおよびＡｒは上記に定義されたとおりであり、セして
Ｒ２は上記に定義されたとおりであるが、ただしＲ２が
アミンである場合を除外するものとする）を有する縮合
生成物が得られる。

弐■の化合物において示されたようにＲ２がアミンであ
る場合には、式■′の化合物を通常の方法によりラネー
ニッケルを使用して還元すると弐■（ただし式中、Ｔ、
Ｒ，ｎ％ＹおよびＡｒは上記に定義されたとおりであり
、セしてＲ２はアミノである）の化合物が得られる。つ
ぎのスキーム■にはこの還元が示される。

スキーム■ １” ↓ ■ （ただし式中、Ｔ、Ｒ１、ｎ、　ＹおよびＡｒは上記に
定義されたとおりである） 別法としては式■の化合物に対する特別の製造がスキー
ム■に示されており、それは上記に定義されたような式
■の化合物および式■（ただし式中、ＹおよびＡｒは上
記に定義されたとおりである）のホスホランを溶媒たと
えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳりなどに溶解し、そして２〜５時間好まし
くは３時間加温還流することから成る。得られる生成物
を水に溶解した過剰の亜硫酸水素ナトリウムを用いてテ
トラヒドロフラン、酢酸エチル（ｘｔｏａｃ）などの中
で処理する。その処理は０°〜２５℃好ましくは２５℃
で約１〜５１１８間好ましくは約１時間行われる。式■
のホスホランはＣＬｅ、　Ｃａｒｒｅ氏’ＩＩ　ｒ　Ｃ
，Ｒ，Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＰａｒｉｓＪ第２７６巻
第８１頁（１９７１年）に記載されたのと同様の方法で
製造されろ。この別法はつぎのようにスキーム■に示さ
れる。

スキーム■ ｍ　　　　　　　　　ｖ ■ （ただし式中、τ、Ｒ１、ｎ１ＹおよびＡｒは上記に定
義されたとおりであり、モしてＲ２は上記に定義された
とおりであるが、ただしＲ２はアミノ基ではないものと
する） 最後に式■を有する化合物はつぎのスキーム■に示され
たようにして製造され、その場合には上記の定義を有す
る式１’、Ｆ／または■の化合物を溶媒たとえばメタノ
ール、エタノール、イソプロパツールなどに溶解する。

この溶液にヒドロキシアミンおよび酢酸ナトリウムを加
え、得られる溶液をほぼ室温で２時間攪拌すると式■の
化合物が得られる。

スキーム■ ｔ’　、　■、　Ｍ　　　　　　　　　　　　　■（た
だし式中、１％Ｒ１、Ｒ２、ｎ、　ＹおよびＡｒは上記
に定義されたとおりである） 式！（ただし式中、２は硫黄である）の化合物は当業界
において知られている同様の方法を使用することにより
製造できる。同様にＸが（ＣＨ２）ｎである場合の化合
物は適当なアルケニレンを含む式■の化合物を使用して
製造することができ、つぎにそれを通常の方法により水
素添加する。白業者は本明細書中の式Ｉを有する化合物
を製造する過程で適当に使用することができる順序の変
更を認めるであろう。

ある場合には上記の過程における中間体のＮまたは０を
既知の適当な保護基で保護する必要がある。そのような
適当な酸素および窒素の保護基の導入および除去は有機
化学の技術においてよく知られている。たとえばｒ　Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｌｖｅＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉ
ｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｊ　、ｌＴ、？、’Ｗ、Ｍｃ
Ｏｍｉｅ　＃ｉ！（１９７３年）第４５ｆｆ１９５ｆｆ
頁Ｊ、１？、Ｗ、ＭｃＯｍｉｅ著「Ａｄｖａｎｃｅｓ　
ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｊ第３巻
第１９１〜２８１頁（１９４３年）、Ｒ，Ａ　、Ｂｏｒ
ｓａｏｎａａ　＠；　ｒｌＭｖａｎｃｅｓｉｎ　Ｏｒｇ
ａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｊ第３巻第１５９〜１
９０頁（１９６３年）および、７．Ｆ、Ｗ、ＭｃＯｍｉ
ｅ　ｒ　Ｃｈｅｍ、　ｓｂ工ｎｄ、Ｊ第６０３頁（１９
７９年）を参照されたい。

適当な酸素の保護基の例はベンジル、第３ブチルジメチ
ルシリル、エトキシエチルなどである。Ｎ−Ｈを含む基
の保護は本発明の化合物を製造するために本明細書中に
記載されたいくつかの過程にとって必要である。適当な
窒素の保護基はベンジル、トリフェニルメチル、トリア
ルキルシリル、トリクロロ−、エチルカルバメート、ト
リクロロエトキシカルボニル、ビニルオキシカルバメー
トなどである。

ある場合には２個の異なった酸素を異なった保護基で保
護する必要がある。なぜならば一方を選択的に除去する
が、他方はその場所に残しておくことが必要だからであ
る。ベンジルおよび第３ブチルジメチルシリル基はこの
方法で使用される。すなわち他方の存在下で一方を除去
することができる。ベンジルは接触的加水分解により除
去され、そして第３ブチルジメチルシリルはたとえばテ
トラ−ｎ−ブチルアンそニウムフルオリドとの反応によ
り除去される。

本明細書中に記載された本発明の化合物の製造法におい
ては、保護基の必要性は有機化学技術者には一般的に充
分に認識される。従って適当な保護基の使用は明確に記
載されていない場合でも必要に応じて本明細書中の過程
に含まれるものとする。

本明細書中に記載された反応生成物は通常の方法、たと
えば抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどにより単離さ
れる。

上記式Ｉの化合物の塩は適当な塩基または酸をそれぞれ
化学量論量の式Ｉの化合物と反応させてそれらの製薬上
許容し、うる塩を得ることにより製造される。

本発明をさらによく理解するために以下に実施例をあげ
て説明するが、本発明はそれらにより限定されるもので
はない。

実施例　１ ｌ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−７−
フェニル−１−へブテン−３−オンピロリジン（２，４
２，Ｆ、３４．ｏミリモル）を酢酸（２，０４ｇ、３４
．０ミリモル）に加え、そしてその混合物を室温で２０
分間攪拌する。その後６−フェニル−２−ヘキサノン（
４，０ＯＮ、２２．６ミリモル）をジエチルエーテル（
２０ｍ）中の溶液として加え、そしてその混合物をさら
に１５分間攪拌する。つぎにイソバニリン（３，４ｓ、
ｙ、　２２．５ミリモル）のエーテル溶液を滴加する。

この反応混合物を４８時間攪拌する。つぎにその反応混
合物に塩酸（１，ＯＮ、　３０ｄ）を加え、そして内容
物を２Ｄ分間攪拌する。つぎにこの混合物を等容量の酢
酸エチルに溶解し、そして相を分離する。有機層を飽和
の水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥しく硫酸す）
　ＩＪウム）、そして濃縮する。残留物をクロマトグラ
フィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル３：１）に
付して１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）
−７−フェニル−１−へブテン−３−オン１，０ｙ（２
８％、ｍ、ｐ、　７０〜７５℃）を得る。Ｃ，Ｈ元素分
析：　Ｃ２ｏＨ２２０ｇに対する計算値（７７，３９，
７，１４）、実測値（７７，６８，６，９４）。実施例
１の操作は工ｔｏｋａｗａ氏らによる上記の参照文献ｒ
Ｃｂｅｍ、　Ｐｈａｒｍ。

Ｂｕｌｌ、Ｊに記載された操作の範囲内である。実施例
１の操作を使用することにより実施例２〜１２が同様に
製造される。

表　１ 元素分析 拳　工ｔｏｋａｗａ、Ｈ氏ら著”５ｙｎｔｈｅａｉｓ　
ｏｆ　Ｄｉａｒｙｌ−ｈａｐｔａｎｏｉｄａ　　ａｎｄ
　Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ　　ｏｆ　　Ｔｈｅｉｒｐｕｎ
ｇｅｎｃ７″、「ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｘｌ
、Ｊ第３１巻２４９１頁（１９ｓ３年）を参照。

実施例　１３ １．５−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル
）−１−はンテンー３−オン １．５−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル
）−１−−？ンテンー３−オンハハニリンおよび３−メ
トキシ−４−ヒドロキシベンジルアセトンから実施例１
の操作により４５チの収率を製造する。Ｃ，Ｈ元素分析
：　Ｃ１９Ｈ２００５に対する計算値（６９，５０，＆
１３）、実測値（６９，５２゜６．１５）。

実施例　１４ １−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−６−
フェノキシ−１−ヘキセン−３−オン１−（４−ヒドロ
キシ−３−メトキシフェニル）−６−フェノキシ−１−
ヘキセン−３−オンを実施例１の操作によりバニリンお
よび５−７二ノキシー２−はンタノンから４０チの収率
で製造する。ｍｐ　ｍ　６７〜７０℃。Ｃ，Ｈ元素分析
：Ｃ１９Ｈ２００４’α１Ｈ２０に対する計算値（７２
，６７゜＆５０）、実測値（７２，４８，６，４９）。

実施例　１５ １−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）−５−フ
ェニル−１−はンテンー３−オン１−（４−？：Ｆ’ロ
キシー３−二トロアトロフェニル−フェニル−１−はン
テンー３−オン（６，０ｙ、ｉ、０Ｘ１０”２モル）を
テトラヒドロフラン（１００ｔＩＩｔ）中ラネーニッケ
ル（Ｉ１２．９）の存在下でかつ１５　ｐｓｉの圧力下
で還元して生成物を得る。この粗反応混合物を蒸発乾固
し、そしてヘキサン：酢酸エチル３：１を使用してフラ
ッシュカラムのクロマトグラフィーに付して１−（３−
アミノ−４−ヒドロキシフェニル）−５−フェニル−１
−４７テンー３−オン２．６ｆｌＣ収率９９慢、ｍ、ｐ
、１５４〜１５８Ｃ）を得る。Ｃ，！（、Ｎ元素分析計
算値（［Ｌ２ＭＨ２０を含む）　Ｃ，！（、Ｎ　（７５
，３６゜６．４７．５．１９）；実測値Ｃ，Ｉ（、Ｎ　
（７５，３６，６，５６゜＆１９）。

実施例　１６ １−　（４’−ヒドロキシ−５′−メトキシフェニノリ
ー４−フェノキシ−１−ブテン−３−オン４−ヒドロキ
シ−３−メトキシ（ンズアルデヒド（２，１１１，ＩＡ
８ミリモル）および３−フェノキシプロパン−２−オン
トリフェニルホスホラン（２，８，９，６，９ミリモル
）　（ＬｅＣｏｒｒｅ氏著ｒ　Ｃ，Ｒ。

Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＰａｒｉｓＪ第２７３巻第８１
頁（ｔ９７１年）により記載されたようにして製造され
る〕をトルエン１００−に溶解し、そして加温還流する
。

３時間後に溶媒を蒸発させ、そして残留物をテトラヒド
ロ７ランに溶解する。亜硫酸水素ナトリウム（１αＯＩ
）を水１００ｇ／に溶解し、そして、上記の溶液ととも
に１時間攪拌する。テトラヒドロ７ランを蒸発させ、そ
して水相をクロロホルムで抽出する。硫酸マグネシウム
で乾燥し、そしてクロロホルムを蒸発させて黄色油状物
を得る。酢酸エチル中でシリカゲルの７ラツシユクロマ
トグラフイーを行うと１−　（４’−ヒドロキシ、３′
−メトキシフェニル）−４−７二ノキシー１−ブテン−
３−オン１．５Ｆ（６５％、ｍ、ｐ。

８５〜８７℃）が得られる。Ｃ，Ｈ元素分析：Ｃ１７Ｈ
１６０４に対する計算値（７１，８１，５，６８）、実
測値（７１゜８５．５．５０）。

実施例　Ｌ６Ａ ２−オキソ−３−（フェニルチオ）プロピリデントリフ
エニルホスホラン 上記の表題化合物をＢａｎθｒｊｅｓ氏の方法（「Ｐｒ
ｏ−ｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　Ｊ第２２巻第１６７〜１
８２頁（１９８１年）〕により製造する。収率５０俤、
”、ｐ、１３３〜１３５℃。

１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−
フェニルチオ−１−ブテン−３−オン上記表題の化合物
は実施例１６の方法により製造する。メチレンクロリド
中の７ラツシユクロマトグラフイーに付すと１−（４−
ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−４−フェニルチ
オ−１−ブテン−３−オン１．３．９（６２％、ｍ、ｐ
。

７８〜８０℃）が得られる。元素分析Ｃ１７Ｈ１６０３
Ｂに対する計算値Ｃ−６１９７、Ｈ−５，３８゜実測値
二〇　−６７，８８、Ｈ−５，３１゜ 実施例　１７ １−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−７−
フェニル−１−へブテン−３−オンオキシム １−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−７−
フェニル−１−へブテン−３−オン（Ｉｔｏｋａｗａ　
Ｈ著ｒ　Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｅｕ１ｌ　Ｊ第３
１巻第２４９１頁（１９８３年）を参照。上記実施例１
において製造されたとおりである）（１，５［［。

４、８０　ミリモル）をメタノール（１３ｏｎｇ）に溶
解し、そしてヒドロキシルアミン（２，１＋、　２９．
０ミリモル）および酢酸ナトリウム（２，４［［’。

２９、　ｏ　ミリモル）とともに室温で２時間攪拌する
。つぎにこの混合物を蒸発乾固し、酢酸エチル（１００
ｍ）に再度溶解し、そして水洗する。つぎに有機層を乾
燥しく硫酸ナトリウム）、そして濃縮する。クロマトグ
ラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル、３：１
）に付して１−（４−ヒドロキシ−３−メ）キシフェニ
ル）−７−フェニル−１−へブテン−３−オンオキシム
が定量的収率（ｒｎ、ｐ、　１１５〜１１８℃）で得ら
れろ。（”：、　Ｈ，Ｎ元素分析：　ｃ２ｏａ５５Ｎｏ
３に対する計算値（７五８２．　７．１２．　４３０）
、実測値（７４，０４゜７．１２．４．３９）。

実施例１７の操作に従い、そして上記で製造されたかま
たは同様の方法により製造された適当な出発物質を使用
すると、以下の表２のオキシムが製造される。

表　　２ ２５５−ＮＨ３，４−ＩＪＭ　Ｉ　ＩＬＩＵ　１４５−
１４／７２．９１．６．５４．９．６４ 実施例　２４ １−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニノリー４−
７二ノキシー１−ブテン−３−オンオキシム 実施例１７の操作に従って１−（４−ヒドロキシ−３−
メトキシフェニル）−４−７二ノキシー１−ブテン−３
−オンオキシムが収率６９％　（ｍ、ｐ、　１ｓｓ　〜
１ｓｓｃ）で製造される。Ｃ，Ｈ。

Ｎ元素分析：　Ｃ１ｙＨ１ｙＮＯｓに対する計算値（６
ａ２０゜ｓｙａ、　４．６８）、実測値Ｃ６Ｆ３．．２
６．　＆０２．４．９２）。

実施例　２４Ａ １−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−
フェニルチオ−１−ブテン−３−オンオキシム 実施例１７の操作に従って１−（４−ヒドロキシ−３−
メトキシフェニル）−４−フェニルチオ−１−ブテン−
３−オンオキシムが２８１の収率（ｍ、ｐ、９０〜１０
０℃）で製造される。

Ｃ，Ｈ，Ｎ元素分析：　ｃ１７Ｈ１７Ｎｏ５ｓに対する
計算値（６４７３，５，４４，４４４）、実測値（６４
，４４，５，４Ｂ。

４．３７）。

実施例　２５ １−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−６−
７二ノキシー１−ヘキセン−３−オンオキシム 実施例１７の操作に従って１−（４−ヒドロキシ−３−
メトキシフェニル）−６−フェノキシ−１−ヘキセン−
３−オンが７６％の収率で製造される。Ｃ，Ｈ，Ｎ元素
分析’　Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ４・Ｈ２Ｏに対する計算値Ｃ
６６，０６，６，７２，４，０６）、実測値（６＆２Ｂ
、　　＆８０．４．３９）。

実施例　２６ ｔ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−７−
フェニル−１−へブテン−３−オンー〇−メチルオキシ
ム １−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−７−
フェニル−１−へブテン−３−オン（α５１，１．６１
ミリモル）、メトキシルアミン塩酸塩（（１４０５ｆｉ
、４．８３ミリモル）および酢酸ナトリウム（ＣＪ、３
９／ｄｌ、　４．８３ミリモル）の混合物をメタノール
（１０ｍ）中室源で１２時間攪拌する。

つぎにこの混合物を濃縮し、そしてクロロホルムに溶解
する。有機層を水および食塩水で洗浄し、つぎに乾燥（
硫酸ナトリウム）する。濃縮すると純粋な１−（４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシフェニル）−７−フェニル−１
−へブテン−３−オンーＯ−メチルオキシム（４９０１
１１１９）が半固体分として得られる。

実施例　２７ １−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−５−
（２−フリル）−１−ペンテン−３−オン実施例１の方
法を使用して１−（２−フリル）−３−ブタノン（ｂ、
ｐ、　７５〜７８℃（１０ｍｍＨｇ）、Ｙａｍａａｈｉ
ｔａと同様の方法（ｒ　Ｔｅｔ、　Ｌｅｔ、　Ｊ第１９
７５巻第１８６７頁〕により４７％の収率で製造される
）を用いることによって１−（３−メトキシ−４−ヒド
ロキシフェニル）−５−（２−７リル）−１−はンテン
ー３−オンが４９％の収率（ｍ、ｐ、８２〜８４℃）で
製造される。Ｃ，Ｈ，Ｎ元素分析：Ｃ１６Ｈ１６０４ニ
対する計算値（７１５６、５，９３バ実測値（７α５０
．　６．１４）。

実施例　２８ １−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−５−
（２−フリル）−１−＜ンテンー３−オンオキシム 実施例１７の操作を使用して１−（３−メトキシ−４−
ヒドロキシフェニル）−５−（２−フリル）−１−Ｓン
テンー３−オンオキシムが６１俤の収率（ｍ、ｐ、　１
１０〜１２０Ｃ）で製造される。Ｃ，Ｈ，Ｎ元素分析’
　０１６ＨＩＮＯ４に対する計算値（６＆８８，５．９
８，４．８８）、実測値（６６，５７、６，０３。

４．８０）。

実施例　２９ α−〔（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル
）メチリジンツーβ−オキソ−５−（２−フラン）　７
′！１１ンタン酸エチルエステルトルエン（６００ｄ）
中のエチル５−（２−フラニル）−６−オキツベンタノ
エート　（１５７，４８９，０，７５モル）、シリンガ
アルデヒド（９１，０９，０，５モル）、４−メチルピ
ペリジン（４，０９，０，０４モル）および安息香酸（
０，９７り、０．００７８モル）の混合物を水分離器を
付して窒素下で２４時間加熱還流する。この混合物を冷
却し、エーテル（１，０ｔ）で希釈し、５％塩酸、水、
炭酸水素す）　ＩＪウム溶液、水、５％酢酸および水で
順次に洗浄し、そしてつぎに乾燥（硫酸ナトリウム）す
る。

溶媒を減圧下で除去し、そして粗製の油状物（２１１１
）をシリカゲルのクロマトグラフィーに付す。メチレン
クロリドで溶出すると粗生成物が固体分として得られ、
それをエーテルから再結晶する。収率７０．７り（３ｔ
８％）、ｍ、：［）、１０３〜１０４°Ｃ０ Ｉ　　Ｍａｓａｎａｏ　Ｍａｔａｕｉ氏ら著「、Ｔ、　
Ａｍ、Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｏ、Ｊ第７４巻第２１８４頁（
１９５２年）参照実施例　３０および３１ 適当に置換された４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドお
よびエチル５−（了り−ル）−３−オキソ−ペンタノエ
ートから出発してそれぞれの場合に塩基としてピペリジ
ンまたはメチルビＳ　ＩＪレジン存在下で実施例２９に
記載された操作をくり返すことにより、以下のα−〔（
４−ヒドロキシ−３，５−ジ宜換フェニル）メチリジン
−β−オキソ−はンタン酸エチルエステルカ製造される
。

実施例　６０ α−〔（４−ヒドロキシ−３，５−ジー第３ブチルフエ
ニル）メチリジンツーβ−オキソ−５−（２−フラン）
ハンタン酸エチルエステル ｍ、　ｐ、　８０〜８２℃。

実施例　３１ α−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル
）メチリジンツーβ−オキソ−５−フ二二ルはンタン酸
エチルエステル ｍ、　ｐ、　１０９．５〜１１１．５℃。エチル５−フ
ェニル−３−オキソ−はフタ／エート　およびシリンガ
アルデヒドから出発する。

２　　Ｅ、Ｃ，Ｔａｙｌｏｒ氏ら著「Ｏｒｇ、　Ｐｒｅ
Ｉｌｌ、　Ｐｒｏｃｅｄ、　。

工ｎｔ’　１Ｊ第１０巻第２２１頁（１９７８年）参照
実施例　３２ α−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル
）メチ゛リジン〕−β−オキソ−５−（２−フラン）は
ンタン酸 エチルα−Ｃ（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフ
ェニル）メチレン〕−β−オキソ−５−（２−フラン）
はンタノエート（２０ｇ、α０５３モル）および水性メ
タノール性水酸化カリウム溶液〔水酸化カリウム（１０
，６ｇ）、水（７５ｄ）およびメタノール（１２５ｍ）
から製造される〕の混合物を蒸気浴上で５０時間加熱還
流する。

メタノールを減圧下で除去し、残留物を水（４５〇−）
で希釈し、エーテルで抽出し、そしてつぎに４Ｎ塩酸で
酸性にする。酸性物質を通常どおり酢酸エチルで抽出す
ると上記の酸６．５５９　（３４％、ｍ、ｐ−１３５℃
（分解）〕が得られる。それを酢酸エチルから再結晶す
ると分析用試料［：ｍ、ｐ。

１３５℃（分解）〕が得られる。

実施例　３３ （＠−１−〔（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ）
フェニル）−５−（２−フラニル）−１−はンテンー３
−オン ４−（２−７ラニル）−２−Ａ！！ｙタノｙ（７，８り
、０．０５６モル）を酢酸（６，０９，０，１モル）中
ピロリジン（７，１９，０，１モル）の溶液に加え、そ
してその混合物を２３℃で２８分間攪拌する。つぎにテ
Ｆラヒドロフラン（７０ｍｇ）中のシリンジアルデヒド
（９，８９，０，０５４モル）の溶液を滴加し、そして
その混合物を７２時間攪拌する。この反応混合物を５％
塩酸に加え、そしてその内容物を５．０時間攪拌する。

生成物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、そして濃縮する
と残留物４．９５７が得られる。これをシリカゲルのク
ロマトグラフィーに付してクロロホルム−メタノール（
９５：５）の混合物で溶出すると固体分が得られ、それ
をイソプロピルエーテルから再結晶する。

収量ｔ４り（９％）、ｍ、ｐ、ｔｏ７〜９℃。

実施例　３４ （ｉｔ）−４−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニルツー１−フェノキシ−３
−ブテン−２−オン キシレン（２００ｍ）中の３，５−ジ第３ブチル−４−
ヒドロキシベンズアルデヒド（３，７５Ｍ、０．０１６
モル）および１−フェノキシ−３−（トリフェニルホス
ホラニリデン）−２−ゾロパノン（ウイツテイツヒ試薬
）　　（９，８５り、０．０２４モル）の溶液を窒素気
流中で６時間加熱還流する。さらにウイツテイツヒ試薬
（６，６９，０，０１６モル）を加え、そしてさらに６
時間還流を続行する。暗褐色の反応混合物をシリカゲル
６０（６０９）に通して濾過し、つぎにシリカゲルのク
ロマトグラフィーに付して酢酸エチル−シクロへキサン
（１：２）で溶出する。生成物を含有する暗褐色のフラ
クションを炭末で処理し、つぎにフラッシュクロマトグ
ラフィーカラム（シリカゲル６０．２３０〜４００メツ
シユ、７５り）を用いて再度クロマトグラフィーに付し
て１０％酢酸エチル−シクロヘキサンで溶出する。単離
された純粋な生成物をペンタンから再結晶すると全黄褐
色の結晶（１，３１ｇ、２２％、ｆｆｉ、１）、１００
〜１０１．５℃）が得られる。

３　　Ｍ、ＬｅＣｏｒｒｅ氏著「Ｂｕｌｌ、　Ｓｏａ、
　Ｃｈｉｎ、、　ＩＦｒ、Ｊ第９〜１０号第り部第１９
５１頁（１９７４年）参照実施例　３５〜３９ 適当に置換された４−ヒドロキシベンズアルデヒドおよ
び適当なウイツテイツヒ試薬から出発して実施例３４に
記載された操作をくり返すと、それぞれの場合につぎの
４−（（ｆｉ換４−ヒドロキシフェニル）−１−フェノ
キシ（または置換フェノキシ））−３−ブテン−２−オ
ンが製造される。

実施例　４０（中間体であるウイツテイツヒ試薬）１−
トリフェニルホスホラニリデン−３−（４’−メトキシ
アセチルフエノキシ）−２−プロパン 〔式Ｖ（ただし式中、ユは１であり、Ｙは０であり、そ
してＡｒは式ＣＨ３０２ＣＣＨ２のパラ置換基を有する
フェニルである）を有する化合物〕無水テトラヒドロフ
ラン（３００ｄ）中のメチル４−ヒドロキシフェニルア
セテート（４０９，０，２４モル）の溶液をテトラヒド
ロフラン（１５０ｍ）中水素化ナトリウム（１（ｉｉ，
６０％の油中分散物、０．２５モル）の冷却した（０〜
５°Ｃ）懸濁物に４５分間かけて加える。添加が完了し
たのちその混合物を２３℃で１．５時間攪拌する。上記
の塩イオンに１−クロロ−５−トリフェニルホスホラニ
リデン）−２−プロパノンＣ７７，６９，０，２２モル
）を一度に加え、つぎに０．５時間速流する。この反応
混合物を冷却し、酢酸（１０ＷＬｔ）で分解し、つぎに
蒸発乾固する。残留物を０．３３Ｎ塩酸（５００ｄ）に
懸濁し、つぎにメチレンクロリドで抽出する。有機層を
飽和の炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マ
グネシウム）し、そして蒸発乾固する。式■（ただし式
中、ユ、ＹおよびＡｒは上記に定義されたとおりである
）を有する粗生成物を酢酸エチルから再結晶すると生成
物が白色結晶として得られる。収量７３．５７（６３，
５％）、ｍ、　Ｌ　１４３．５〜１４５．５°Ｃ０実施
例　４１ （Ｅ）　−１−（（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキ
シ）フェニルシー４−フェノキシ−１−ブテン−３−オ
ンオキシム ピリジン−エタノール（１：　１）（１ｏｍｘ、）中の
ｆＥ）　−４’−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキ
シフェニル）−１−７二ノキシー３−ブテン−２−オン
（α９５９、α００３モル）およびヒドロキシルアミン
塩酸塩（０，４２９，０，００６モル）の溶液を２．０
時間加熱還流する。この反応混合物をほぼ乾燥状態に蒸
発し、つぎに水（５０ゴ）に懸濁し、そしてエーテルで
抽出する。エーテル抽出液を蒸発乾固し、そして残留物
をシリカゲル６０（１９）のクロマトグラフィーに付し
て酢酸エチル−トルエン（１；２）で溶出する。この精
製した生成物をエーテルから再結晶する。収量２９９（
２９，４％）、ｍ、　ｐ、　１４４〜１４７’Ｃ０本発
明の化合物のりボキシゲナーゼ酵素阻害剤としての有用
性およびその他の関連した生化学的作用は、種々の標帛
的試験法におけるそれらの有効性により証明される。そ
れぞれの方法を以下に記載する。

単離されたヒト白皿球（５ＬＯＡ２　）を使用する５−
リポキシゲナーゼアツセイ ヒト白血球における５　−ＨＫＴＫの生成は５−リポキ
シゲナーゼ活性の尺度と考えられている。

その方法は以下に記載される。

新鮮なヘパリン処理されたかまたはＫＤＴＡで処理され
たヒト血液を等強性食塩溶液中の６％デキストラン−３
％デキストロースと血液１．０−あたりデキストラン溶
液０．２５−の割合で混合する。混合したのち血液を室
温で約９０分間放置するとその間にＲＢＣが沈降する。

この間にプラスチックピはットを用いて血漿をナルゲン
スチューブ（ｎｌＬ１ｇｌ！ｌｕｇ　ｔｕｂｕｅ　）に
移す。

ベックマンＴ（Ｌ−ｂ型冷却遠心機を用いて血漿を８０
０ｒｐｍ　（１２５ｋｇ）で遠心分離ｔ、　’Ｃｍ　小
板（ソれは上澄み液中に残存している）を除去する。

白血球および赤血球から成る血球を室温で４分間０．８
７％塩化アンモニウム１０−で処理して赤血球を溶解す
る。４分間の終点で赤血球を２倍容量の燐酸塩で緩衝化
した食塩水（ｐＨ７，４）で希釈し、そして１０分間遠
心分離する。その赤血球を燐酸塩で緩衝化した食塩水で
３回洗浄する。

容易に再懸濁しない血球性物質（この物質は血小板を含
有している）を洗浄の間に廃菓する（１２−リポキシゲ
ナーゼ活性）。

洗浄後１．　Ｑ　ｍＭカルシウムおよびＱ、５ｍＭマグ
ネシウムを含有する燐酸塩緩衝化食塩水にそれらの細胞
を再度懸濁する。計数後、１ｍｌあたり１．５〜２．Ｏ
Ｘ　１０　　個の白血球を含むように細胞を希釈する。

ポリプロピレン反応管にそれぞれ燐酸カルシウム−燐酸
マグネシウムで緩衝化した食塩水（ｐＨ７，４）中の白
血球０．４８ｍｇ、ジメチルスルホキシドおよび緩衝液
に溶解、または対照のための反応管の場合はりメチルス
ルホキシドに溶解した試験化合物１〜５μｔを加える。

それらの反応管を！１７℃で５分間ブレインキュベート
する。

以下の溶液２０μｔ１すなわち２０　ｍＭアラキｙン酸
０．５μｔ（最終濃度２０ｐｍ）、５ｍＭカルシウムイ
ノフォアＡ２３１Ｂ７　１μｔ（最終濃度１０　ｐｍ　
）、および緩衝液１８．５μｔを加えることにより反応
が開始する。

５分間反応を進行させ、つぎに氷冷した０、５ｍＭトリ
ス緩衝液（Ｉ）Ｈ８，０）０．５−を加えることにより
反応を止める。それらの反応管を１０分間氷冷し、つぎ
に酢酸エチル総量３．５−で３回抽出する（３．０−を
除去する）。

この時点で反応管を保存することができる。

長期間保存するためには反応管を窒素で充填すべきであ
る。

ツルパルスピード−パック（５ｏｒｖａｌｌ　５ｐｅｅ
ｄ−Ｖａｏ　）を用いて酢酸エチルを蒸発させる。残留
物をエタノールに溶解する。またそれらの反応管をこの
時点で窒素下−２０℃で保存することもできる。

上記のエタノール溶液の一部を５−ＨＩＴ：の定量のた
めに高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の装置に
注入する。

ＨＩ’ＬＣ装置はＨＰ８５コンピュータを装備したと二
−レットーパツカード１０４０Ａ型（Ｈｅｗｌｅｔｔ−
Ｐａａｋａｒｄ　１０４０　Ａ型）紫外線（Ｕ’７）吸
収ス＜クトル測定装置から成る。注入はウォーターズ（
Ｗａｔｅｒｓ）Ｗ工５Ｐ７１０Ｂを用いて自効的に行わ
れる。ポンプは５ｐｅｃｔｒａ　Ｐｈｙｓｉｏａ　ＳＰ
　８７００である。

ピークはヒユーレット−パラカード３３９０Ａ型槽分計
で測定される。ＲＰＣ−１８型カラムが使用される。溶
媒系はイソクラティックである、すなわち溶媒はメタノ
ール７０％および０．０１Ｍ酢酸ナトリウム６０％から
成り（ｐＨ５，７）、１．０　ｍ／ｍｉｎでポンプで送
られる。５−Ｈｌｌ：ＴＫを定量するためには２３５　
ｎｍで流出液を検出する。１５筋のＡ１１ｔｅｃｈＮｕ
ａｌｓｏｓｉｌ　Ｃ−１８５ｐＭＱカラムを使用し、１
サンプルに対し約１６分間隔で注入する。

工ＣＳＯは対照と比較して５−ＨＫＴＥの生成を５０％
阻害する試験薬剤の量として計算される。

シクロオキシゲナーゼ酵素のアッセイ（ＢＳｖ）さらに
シクロオキシゲナーゼの阻害は上記の疾患の病態生理学
に関する尺度と考えられる。

たとえばＲａｙ　Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ氏外著「、ｒ、　
Ａｌ１８ｒｇＡｌ１８ｒ、工ｍｍｕｎｏ１．　Ｊ第６７
巻第２号第１４６〜１５２頁″５．８．１１．１４−エ
イフサテトライン酸による免疫グロブリンＥが介在した
抗原誘発性のサルの喘息および皮膚反応の上書”を参照
されたい。

アッセイはウシ由来精のう腺粉末２′ｎ！をエピネフリ
ン２ｍＭ　、還元型グルタチオン２．５ｍＭ、アラキド
ン酸１００μＭおよび試験薬剤とともに２０分間インキ
ュベートすることから成る。この反応混合物を酸性にし
、酢酸エチル（３Ｘ１．Ｏｄ）で抽出し、合した抽出液
をスピードバックコンセントレータ−（５ｐｅｅｄ　Ｖ
ａｏ　Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｏｒ　）を使用してかまた
は窒素気流中で蒸発乾固する。残留物をエタノールに溶
解する。そのアリコートを２０Ｘ２０　ｏｎシリカゲル
プレートに適用し、そして水：酢酸エチル：ヘキサン：
酢酸（６０：５４：２５：１２．５、上相）を使用して
展開するとＰＧＥ２がアラキドン酸から分離する。生成
した１４Ｃ−ＰＧ１１ｉ２は基準試料である３Ｈ−ＰＧ
ＩＣ２とのコクロマトグラフイーにより同定され、そし
てアップルＩＩ−ｅコンピュータに結合した自動ＴＬＣ
リニヤースキャナー（パートホールド社製）を使用して
放射能が定量され、そして工ＣＳＯは対照と比較して酵
素であるシクロオキシゲナーゼを５０％阻害する試験薬
剤の量として計算される。

前記の実施例番号を有する本発明の試験化合物のそれぞ
れに対する上記に定量された値はつぎの表３に示された
とおりである。

表　　６ ５−ＬＯＡ　　　Ｂ　ＳＶ 実施例扁　　　工Ｃｓｏ　　（μＭ）　　　工Ｃ５０（
μＭ）１　　１１．０ ２１．７ ３　　　　　３０％（２０）” ４　　　　　１７％（２０）’ ５８．８ ６　　　　　１９％（２０）’ ７　　１８．０ ８２．０ ９　　１５．０　　３１．０ １０　　１Ｂ、［］　　　９２．０ ｉ１２２．０　　１１０．０ １２　　　　　２２％（２０）”　　　　１３５．０１
３　　１９．０　　８４．０ １４　　　　　　　　　　１１、０　　　　　　　　　
３１．０１５　　　　　　　　　　　　０．０７９　　
　　　１６９１６　　　　　　　　　　２０．０　　　
　　　　　１３０．０１６Ａ　　　　　　　　　　Ｉ２
．０ １７　　　　　　　　　　　　１．７　　　　　　　　
　　２３．０１８　　　　　　　　　　　　５．９ １９　　　　　　　　　　　１．０　　　　　　　　１
２５．０２０　　　　　　　　　　　　８．７ ２１　　　　　　　　　　　０．４２０　　　　　　　
３３．０２２　　　　　　　　　　　５５．０ ２３（異性体Ａ）　　　　　０．１６５　　　　　９８
．０２３（異性体Ｂ）　　　　　０．２６　　　　　　
９０．０２４　　　　　　　　　　　　２．５　　　　
　　　　　　５７．０４Ａ ２５　　　　　　　　　　　　０．７１　　　　　　１
７０．０２６　　　　　　　　　　　　３．０ 来２０μＭにおける工害率 従ってまた本発明には製薬上許容しうる担体とともに上
記に定義されたような式■の化合物の抗疾患または抗状
態に対する有効量を含む、上記の疾１つまたは状態を治
療するための医薬組成物が含まれる。

さらに本発明には上記の疾患または状態にかかつている
人を含めて哺乳動物において、上記の疾患または状態を
治療するための方法が含まれ、それは適当な薬量単位形
態で上記に定義された式Ｉの化合物を含有する対応する
医薬組成物をその上うな哺乳動物に経口的にかまたは非
経口的に好ましくは経口的に投与することから成る。

本発明により記載された化合物から医薬組成物を製造す
るためＫは、不活性な製薬上許容しうる担体は固体また
は液体であってもよい。固体状の製剤には散剤、錠剤、
分散性顆粒剤、カシセル剤、カシェ剤および坐剤が含ま
れる。固体状担体は希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤
、懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用するこ
とができる１種または数種の物質でありうる。それはま
たカプセル生成物質であることもできる。散剤の場合に
は担体は微細分割された固体分であり、それは微細分割
された活性化合物と混合される。錠剤の場合には活性化
合物を必要な結合作用を有する担体と適当な割合で混合
し、そして圧縮して所望の形状およびサイズにする。散
剤および錠剤は好ましくは５または１０％から約７０％
までの活性成分を含有する。適当な固体状担体は炭酸マ
グネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖
、ラクトース、はクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチ
ン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカル
ボキシメチルセルロース、低融点のろう、ココア乳脂な
どである。「製剤」という用語には担体としてのカプセ
ル生成物質とともに活性化合物を含む処方物が含まれ、
活性成分が（他の担体とともにかまたはそれを伴わずに
）担体により包まれていて、従ってそれと組合わされて
いるようなカプセル剤が提供される。同様にカシェ剤が
含まれる。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は経
口投与に適当な固体状の投薬形態として使用することが
できる。

坐剤を製造するためには、最初に低融点のろうたとえば
脂肪酸グリセリドの混合物またはココア乳脂を融解し、
そして攪拌することにより活性成分をそれに均質に分散
させる。つぎに融解した均質な混合物を便利なサイズの
型に注ぎ、放冷すると固化する。

液体状製剤には溶液、懸濁物および乳濁液が含まれる。

たとえば非経甲的注射剤としては水または水−プロピレ
ングリコール溶液をあげることができる。液体状製剤は
また水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液とし【処
方することもできる。経口的に使用するのに適当な水性
溶液は活性成分を水に溶解し、そして所望により適当な
着色剤、香味剤、安定剤および濃厚化剤を加えることに
より製造できる。経口的に使用するのに適当な水性懸濁
物は微細分割された活性成分を粘稠な物質すなわち天然
または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウム
力ルボキシメ・チルセルロースおよび他のよく知られて
いる懸濁剤とともに水に分散させることにより製造でき
る。

また使用直前に経口的または非経口的投与のための液体
状製剤に変換するように意図された固体状製剤も含まれ
る。そのような液体の形杏には溶液、懸濁物および乳濁
液が含まれる。これらの特別の固体状製剤は薬量単位形
態として最も便利に提供され、そして単一の液体状薬量
単位を提供するためにそのまま使用される。別法として
は液体状の形態にしたのちに、たとえば注射器、茶さじ
または他の容量測定用容器を用いて前もって定められた
容量の液体状製剤を測定することにより多数の個々の液
体状薬量が得られるような充分量の固体分が提供される
。

多数の液体状薬量がそのようにして製造される場合には
、可能な分解を遅延するために上記の液体状薬量の使用
されなかった部分を低温で保存する（すなわち冷蔵する
）ことが好ましい。

液体の形態に変換するように意図された固体状製剤は、
活性物質に加えて香味剤、着色剤、安定剤、緩衝剤、人
工および天然甘味剤、分散剤、濃化剤、可溶化剤などを
含有することができる。

液体状製剤を製造するために使用される液体は水、等強
性の水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコー
ルなどであり、またそれらの混合物である。当然、使用
される液体は投与経路によって選ばれる。たとえば大量
のエタノールを含有する液体状製剤は非経口的に使用す
るためには適当なものではない。

好ましくは医薬製剤は薬量単位形態である。

そのような形態においては製剤は適量の活性成分を含有
する薬量単位に分割される。薬量単位形態はばらばらの
量で製剤を含有する包装された製剤、たとえば包装され
た錠剤、カプセル剤およびバイアルまたはアンプル中の
散剤であってもよい。薬量単位形態はまたカプセル剤、
カシェ剤または錠剤それ自体であってもよく、またこれ
らを任意に適当数包装した形態であってもよい。

製剤の薬量単位における活性化合物の量は活性成分の特
定の適用および効力により１〜から５００ηまで、好ま
しくは１〜５０■の間で変えるかまたは調節することが
できる。所望により組成物はまた他の適合しつる治療剤
を含有することもできる。

上記のように治療上使用する場合には、投与量は患者の
要求、治療すべき状態の重篤さ、および使用される化合
物により変えることができる。特定のｊ合に対する過当
な投与量の決定は当業者にとっては容易なことであろう
。一般的に化合物の最適投与量よりも少ない薬量を用い
て治療が開始される。その後その状態において最高の効
果に達するまで少量ずつ投与量を増大させる。便宜上１
日の総投与量は所望により１日の間で少量ずつ分けて投
与することができる。

本明細書中で使用する場合、心臓血管疾患または状態に
は特に１）心筋梗塞において梗塞による損傷の程度の軽
減、２）心筋梗塞の再発防止、３）発作、４）アナフィ
ラキシ−ショックおよび５）血管痙輩疾患が含まれる。

式Ｉの化合物の細胞保護作用に関してさらに有利な点は
たとえば胃腸（Ｇ工）管の種々の状態からくる損傷に対
して保護するために使用できることである。

細胞保護活性を測定するために一般的に許容されている
検定法を使用することができる。

もちろん式Ｉを有する化合物の予防作用量または治療蚤
は治療すべき状態の重篤さおよび式Ｉを有する特定の化
合物およびその投与経路により異なる。一般的に抗喘息
作用、抗アレルギー作用または抗炎症作用上使用するた
め、および一般的に細胞保護作用以外に使用するための
１日あたりの投与量範囲は哺乳動物の体重呻あたり約１
０μ７から約２０■まで、好ましくけ捕乳動物の体重神
あたり約５０μ７から約２０１１９まで、そして最も好
ましくは補具動物の体重ヰあたり約１００μりから約１
０ｒＨｉまでの範囲内にある。

細胞保護剤として使用するための式Ｉを有する化合物の
正確な量は、特に損傷を受けた細胞を治療するために投
与するのかそれとも将来損傷を受けないように投与する
のか、損傷を受けた細胞の性質（たとえば胃腸管の潰瘍
形成、ネフローゼ様壊死）、および原因となる薬剤の性
質によるであろう。将来損傷を受けないように式Ｉの化
合物を使用する例としては、そのような傷害を引き起こ
す可能性がある非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡよりま
たとえばインドメタシン）とともに式Ｉの化合物を投与
することがあげられる。そのような目的で使用する場合
には式Ｉの化合物はＮＳＡよりを投与する３０分まえか
らＮＳＡよりを投与して３０分後までの間に投与される
。好ましくはそれは１１ＳＡよりを投与するまえかまた
はＮＳＡ工つと同時に（たとえば組合わせ剤の形態で）
投与される。

補具動物特にヒトにおける細胞の保饅を含めて式Ｉの化
合物の有効な１日あたりの投与量レベルは、一般的に約
０．００２〜／に９から約１００ηｈまで、好ましくは
約０．０２〜／ｌｃ９から約３０■／に９までの範囲内
である。そのＭＮは１回の投与量でかまたは分割された
それぞれの投与量で投与することができる。

このように医薬組成物は式Ｉの化合物に加えて他の活性
成分たとえばシクロオキシゲナーゼ阻害剤、非ステロイ
ド性抗炎症剤（ＮＳＡより）、末梢性鎮痛剤たとえばゾ
メピラック、ジフルニサルなどを含有することもできる
。第２の活性成分に対する式Ｉの化合物の重量比は変え
ることができ、そしてそれぞれの成分の有効量によるで
あろう。一般的にそれぞれの有効量が使用される。たと
えば式Ｉの化合物がＮＳＡｍＤと組合わされる場合、式
Ｉの化合物のＵＳＡよりに対する重量比は一般的に約１
０００４１から約１：１０００まで、好ましくは約２０
０：１かも約１：２００までの範囲内であろう。式Ｉの
化合物および他の活性成分との組合わせはまた一般的に
前記の範囲内に含まれるが、それぞれの場合にそれぞれ
の活性成分の有効量が使用されるべきである。

式Ｉの化合物および他の活性成分との組合わせは一般的
に前記の割合で存在する。

ＮＳＡ工っは特徴的につぎ０５つの群に分けられる。

１）プロピオン酸誘導体、 ２）酢酸誘導体、 ６）フエナム酸誘導体、 ４）ビフェニルカルボン酸誘導体、および５）オキシカ
ム またはそれらの医薬上許容しつる塩。

使用することができるプロピオン酸誘導体にはイブプロ
フェン、イブプルフェンアルミニウム、インドプロフェ
ン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフエ
ン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブ
フェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ビルプロ
フェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロ
フェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロ
フエン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フル
プロフェンおよびブクロキシ酸が含まれる。同様の鎮痛
および抗炎症作用を有する構造的に関連性のあるプロピ
オン酸誘導体もまたこの群中に含まれるものとする。

従って本明細書中で定餞される「プロピオン酸誘導体」
は遊離の−ＣＨ（Ｃ１（３）ＣＯＯまたは−〇Ｈ２０Ｈ
２Ｃ０ＯＨ基（それらは場合により製薬上許容しつる塩
の基たとえば−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃｏｏ−Ｎａ＋または−
ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＮａの形態で存在することもできる
）を有し、典型的には直接にかまたはカルボニル基を介
して環系好ましくは芳香族のＨＡ系に結合しているよう
な非麻酔性の鎮痛剤／非ステロイド性の抗炎症剤である
。

使用することができる酢酸誘導体には好ましイＮＳＡよ
りであるインドメタシン、スリンダック、トルメチン、
ゾメピラック、ジクロフェナック、フェンクロフェナッ
ク、アルクロフェナック、イブフェナック、インキセノ
ぐツク、７０フエナツク、チオビナツク、シトメタシン
、アセメタシン、フェンチアザツク、クリダナツク、オ
キシビナツクおよびフェンクロシン酸が含まれる。

同様のＭ痛および抗炎症作用を有する構造的に関連性の
ある酢酸誘導体もまたこの群中に含まれるものとする。

従って本明細書中で定義される「酢酸誘導体」は遊離の
−ｃａ２ｃｏｏｎ基（それは場合により医薬上許容しう
る塩の基たとえば一〇Ｈ２Ｃ０ＯＮａ　　の形態で存在
することもできる）を有し、典型的には直接に環系好ま
しくは芳香族の環系または芳香族複素環系に結合してい
るような非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド性抗炎症剤であ
る。

使用することができるフエナム酸誘導体にはメフェナム
酸、メクロフエナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸お
よびトルフエナム酸が含まれる。同様の鎮痛作用および
抗炎症作用を有する構造的に関連性のあるフエナム酸誘
導体もまたこの群中に含まれるものとする。

従って本明細書中で定義される「フエナム酸誘導体」は
基本構造 （ただし、これは種々の置換基を有することができ、そ
してその遊離の一〇〇〇Ｈ７５は医薬上許容しうる塩の
基たとえば−Ｃｏｏ　Ｎａ　の形態で存在することがで
きる）を含む非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド性抗炎症剤
である。

使用することができるビフェニルカルボン酸誘導体には
ジフルニサルおよびフルフエニサルが含まれる。同様の
鎮痛および抗炎症作用を有する構造的に関連性のあるビ
フェニルカルボン酸誘導体もまたこの群中に含まれるも
のとする。

従って本明細書中で定義される「ビフェニルカルボン酸
誘導体」は基本構造 （ただし、これは種々の置換基を存することができ、そ
してその遊離の一〇〇〇Ｈ基は医薬上許容しつる塩の基
たとえば−Ｃｏｏ−Ｎａ＋の形態で存在することができ
る）を含む非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド性抗炎症剤で
ある。

本発明において使用することができるオキシカムにはピ
ロキシカム、ストキシカム、イソキシカムおよび４−ヒ
ドロキシル−１，２−ベンゾチアジン１，１−ジオキシ
ド４−　（Ｎ−フェニル）−カルボキサミドが含まれる
。同様の鎮痛および抗炎症作用を有する構造的に関連性
のあるオキシカムもまたこの群中に含まれるものとする
。

従って本明細書中で定３される「オキシカム」は一般式 （ただし式中、Ｒはアリールまたはへテロアリール環系
である）を有する非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド性抗炎
症剤である。

以下のＮＳＡよりすなわちアセメタシン、アルミノプロ
フェン、アムフエナツクナトリウム、アミノプロフェン
、アントラフェン、アントラフェニン、アウラノフイン
、ペンダザツクリソネート、ベンジダミン、ベプロジン
、ゾロはメチル、プフエゾラック、カルプロフェン、シ
ンメタシン、シプロクアゾン、クリダナツク、クロキシ
メート、ダジダミン、デボキサメト、デルメタシン、ブ
トミジン、デキシンドプロフエン、ジアセレイン、ジフ
ェンラミド、ジフェンピラミド、エモルファゾン、エン
フエナム酸、エノリカム、エピリシル、エテルサレート
、エトドラック、エトフェナメート、ファネチゾールメ
シレート、フェンクロフェナック、フェンクロラック、
フエンドサル、フエンフルミゾール、フェンチアザツク
、フエプラゾン、フロフタフェニン、フルニキシン、フ
ルノキサプロフエン、フルゾロクアゾン、フオビルトリ
ン、ホスホサル、フルクロソロフェン、フロフェナック
、グルカメタシン、グアイソサル、イブプロキサム、イ
ソフエゾラツク、イソキシカ、イソプロフェン、イソキ
セパツク、イソキシカム、レフエタミン塩酸塩、レフル
ノミド、ロフエミゾール、ロナゾラツクカルシウム、ロ
チ７アゾール、ロキソプロフエン、リジンクロニキシネ
ート、メクロフエナメートナトリウム、メセクラゾン、
ミクロプロフェン、ナプメトン、ニクチンドール、ニメ
スリド、オルパノキシン、オキサメタシン、オキサバド
ール、オキサプロジン、はリソキサールシトレート、ピ
メプロフエン、ピメタシン、ピプロキセン、ビラシラツ
ク、ピルフ二二ドン、ビルプロフェン、フラノプロフェ
ン、フロゲルメタシンマレエート、フロクアゾン、ピリ
ドキシプロフェン、ストキシカム、スプロフエン、タル
メタシン、タルニフルメート、テノキシカム、チアゾリ
ノプタゾン、チェラビンＢ１チアプロフェン酸、チアラ
ミド塩酸塩、チンラミゾール、チメガジン、チオキサプ
ロフェン、トルフエナム酸、トルノトール、トリブタミ
ド、ウフエナメートおよびシトメタシンもまた使用する
ことができる。

最後に使用することができるＩＳＡよりにはサリシレー
ト特にアスピリン、およびフェニルブタシン、およびそ
れらの製薬上許容しうる塩が含まれる。

式Ｉの化合物を含有する医薬組成物はまた第２の活性成
分として抗ヒスタミン剤たとえばベナドリル、ドラマミ
ン、ヒスタジル、フエネルガンなどを含有することもで
きる。あるいはまたそれらはプロスタグランリン拮抗物
質たとえばヨーロッパ特許出願第１１，０６７号明細書
に開示されたもの、またはトロンボキサン拮抗物質たと
えば米国特許第４．２３７，１６０号明細書に開示され
たものを含むこともできる。それらはまたヒスチリンデ
カルボキシラーゼ阻害剤たとえば米国特許第４，３２５
，９６１号明細書に記載されたα−フルオロメチルヒス
チジンを含むことができる。また式１を有する化合物は
ＨｌまたはＨ２−受容体拮抗物質たとえばＩＰ　８１１
０２９７６．８号に開示されたシメチジン、ラニチジン
、チルフェナジン、ファモチジン、アミノチアジアゾー
ル、またはテメラスチン、アクリパスチン、ロラタジン
、セトリジン、タジフイリン、アゼラスチンおよび同様
の化合物たとえば米国特許第４．２８４４０８号、同第
４，３６２，７３６号、同、第４，３９４，５０８号各
明ＮＩ書およびヨーロッパ特許出願第４０，６９６号明
細書に開示された化合物と有利に組合わせることができ
る。薬学的組成物はまたＫＡＡＴＰａｓｅ　（エイティ
ーピーアーゼ）阻害剤たとえば米国特許第４，２５５，
４３１号明細書に開示されたオメプラゾールなどを含有
することもできる。従ってここに記載された参照文献は
それぞれ参考までに本明細書中に含まれる。

特許出原人　　　ワーナーーランパート・コノー外斗−
外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １） ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｛ただし式中、 （ａ）Ｒ＿１は（ｉ）ヒドロキシ、（ｉｉ）低級アルコ
   キシ、（ｉｉｉ）ＣＯＯＲ＿３（ただし式中、Ｒ＿３は
   水素または低級アルキルである）、（ｉｖ）低級アルカ
   ノイル、（ｖ）ＮＲ＿３Ｒ＿４（ただし式中、Ｒ＿３お
   よびＲ＿４は独立して水素または低級アルキルである）
   、（ｖｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ただし
   式中、Ｒ＿３は上記に定義されたとおりである）、（ｖ
   ｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ただし式中
   、Ｒ＿３は上記に定義されたとおりである）、（ｖｉｉ
   ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ただし式中、
   Ｒ＿３は上記に定義されたとおりである）、または（ｉ
   ｘ）▲数式、化学式、表等があります▼（ただし式中、
   Ｒ＿３は上記に定義されたとおりである）であり、 （ｂ）Ｒ＿２は（ｉ）ヒドロキシ、（ｉｉ）低級アルコ
   キシ、（ｉｉｉ）低級チオアルコキシ、（ｉｖ）低級ア
   ルカノイル、（ｖ）ハロゲン、（ｖｉ）トリフルオロメ
   チル、（ｖｉｉ）ヒドロキシメチル、（ｖｉｉｉ）低級
   アルキル、（ｉｘ）ＮＲ＿３Ｒ＿４（ただし式中、Ｒ＿
   ３およびＲ＿４は独立して水素または低級アルキルであ
   る）、（ｘ）ニトロ、（ｘｉ）▲数式、化学式、表等が
   あります▼（ただし式中、Ｒ＿３は上記に定義されたと
   おりである）、（ｘｉｉ）▲数式、化学式、表等があり
   ます▼（ただし式中、Ｒ＿３は上記に定義されたとおり
   である）、（ｘｉｉｉ）▲数式、化学式、表等がありま
   す▼（ただし式中、Ｒ＿３は上記に定義されたとおりで
   ある）、（ｘｉｖ）▲数式、化学式、表等があります▼
   （ただし式中、Ｒ＿３は上記に定義されたとおりである
   ）、または（ｘｖ）▲数式、化学式、表等があります▼
   （ただし式中、Ｒ＿３は上記に定義されたとおりである
   ）であり、 （ｃ）Ｔは（ｉ）水素、（ｉｉ）低級アルキル、（ｉｉ
   ｉ）ヒドロキシ、（ｉｖ）低級アルカノイル、（ｖ）Ｎ
   Ｒ＿３Ｒ＿４（ただし式中、Ｒ＿３およびＲ＿４は独立
   して上記に定義されたとおりである）、（ｖｉ）ニトロ
   、（ｖｉｉ）ハロゲン、（ｖｉｉｉ）トリフルオロメチ
   ル、（ｉｘ）低級アルコキシ、（ｘ）低級チオアルコキ
   シ、（ｘｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ただ
   し式中、Ｒ＿３は上記に定義されたとおりである）、（
   ｘｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ただし式
   中、Ｒ＿３は上記に定義されたとおりである）、または
   （ｘｉｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ただ
   し式中、Ｒ＿３は上記に定義されたとおりである）、（
   ｘｉｖ）▲数式、化学式、表等があります▼（ただし式
   中、Ｒ＿３は上記に定義されたとおりである）であり、 （ｄ）Ｚは（ｉ）酸素、（ｉｉ）硫黄、（ｉｉｉ）ＮＯ
   Ｒ＿３（ただし式中、Ｒ＿３は上記に定義されたとおり
   である）、または（ｉｖ）ＮＨであり、 （ｅ）ＸおよびＹは独立して（ｉ）（ＣＨ＿２）＿ｎ、
   （ｉｉ）ＣＨ＝ＣＨ、（ｉｉｉ）（ＣＨ＿２）＿ｎＭ（
   ただし式中、ｎは１〜４の整数であり、そしてＭは酸素
   である）、ＮＲ＿３（ただし式中、Ｒ＿３は上記に定義
   されたとおりである）、またはＳ（Ｏ）＿ｑ（ただし式
   中、ｑは０、１または２である）、または（ｉｖ）ＣＨ
   ＝ＣＨ（ＣＯ＿２Ｒ＿３）（ただし式中、Ｒ＿３は上記
   と同様に定義される）であり、 （ｆ）Ａｒは（ｉ）フェニルまたはナフチル〔それらは
   それぞれ未置換、またはそれぞれ１個ま たはそれ以上の低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコ
   キシ、低級チオアルコキシ、低 級アルカノイル、ハロゲン、トリフルオロ メチル、低級カルボアルコキシ、ヒドロキ シメチル、　ＮＲ＿３Ｒ＿４（ただし式中、Ｒ＿３およ
   びＲ＿４は独立して上記に定義されたとおりである）、
   ニトロ、ＣＯＲ＿３（ただし式中、Ｒ＿３は独立して上
   記に定義されたとおりである）、 または▲数式、化学式、表等があります▼（ただし式中
   、Ｒ＿３およびＲ＿４は独立して上記に定義されたとお
   りである）から成る１個、２個または３個の置換基に より置換されている〕、または（ｉｉ）ヘテロアリール
   〔それは未置換または１個または２ 個の炭素においてそれぞれ１個またはそれ 以上の低級アルキル、ヒドロキシ、低級ア ルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級 カルボアルコキシ、ハロゲン、トリフルオ ロメチル、ヒドロキシメチル、ＮＲ＿３Ｒ＿４（ただし
   式中、Ｒ＿３およびＲ＿４は独立して上記に定義された
   とおりである）、▲数式、化学式、表等があります▼（
   ただし式中、Ｒ＿３は上記に定義されたとおりである）
   または▲数式、化学式、表等があります▼（ただし式中
   、Ｒ＿３およびＲ＿４は独立して上記に定義されたとお
   りである） により置換されている〕、（この場合ヘテ ロアリールにはピロリル、フラニル、チオ フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、イ ミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサ ゾリルまたはピラゾリルが含まれる）であ るが、ただしＴが水素であり、Ｒ＿１がヒドロキシまた
   はメトキシであり、Ｒ＿２がヒドロキシ、低級アルキル
   、または低級アルコキシ であり、Ｘが（ＣＨ＿２）＿ｎまたはＣＨ＝ＣＨであり
   、Ｙが（ＣＨ＿２）＿ｎであり、そしてＡｒがフェニル
   または低級アルキルにより置換されたフェニ ルである場合には、Ｚは酸素であることは できないものとする｝ を有する化合物またはその製薬上許容しうる付加塩。 ２）Ｔが水素である特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ３）Ｚが酸素である特許請求の範囲第２項記載の化合物
   。 ４）ＺがＮＯＲ＿３（ただし式中、Ｒ＿３は上記に定義
   されたとおりである）である特許請求の範囲第２項記載
   の化合物。 ５）４−（３−オキソ−７−フェニル−１−ヘプテニル
   ）−安息香酸である特許請求の範囲第３項記載の化合物
   。 ６）４−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−７
   −フェニル−１−ヘプテン−３−オンである特許請求の
   範囲第３項記載の化合物。 ７）１，５−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェ
   ニル）−１−ペンテン−３−オンである特許請求の範囲
   第３項記載の化合物。 ８）（Ｅ）−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニ
   ル）−５−フェニル−１−ペンテン−３−オンである特
   許請求の範囲第３項記載の化合物。 ９）（Ｅ）−１−〔４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシ
   メチル）フェニル〕−５−フェニル−１−ペンテン−３
   −オンである特許請求の範囲第３項記載の化合物。 １０）（Ｅ）−１−〔４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキ
   シメチル）フェニル〕−７−フェニル−１−ヘプテン−
   ３−オンである特許請求の範囲第３項記載の化合物。 １１）１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）
   −６−フェノキシ−１−ヘキセン−３−オンである特許
   請求の範囲第３項記載の化合物。 １２）（Ｅ）−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフ
   ェニル）−４−フェノキシ−１−ブテン−３−オンであ
   る特許請求の範囲第３項記載の化合物。 １３）１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル−
   ４−フェニルチオ−１−ブテン−３−オンである特許請
   求の範囲第３項記載の化合物。 １４）（Ｅ）−１−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェ
   ニル）−５−フェニル−１−ペンテン−３−オンである
   特許請求の範囲第３項記載の化合物。 １５）１−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）−
   ５−フェニル−１−ペンテン−３−オンである特許請求
   の範囲第３項記載の化合物。 １６）１−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）
   −５−（２−フリル）−１−ペンテン−３−オンである
   特許請求の範囲第３項記載の化合物。 １７）α−〔（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフ
   ェニル）メチリジン〕−β−オキソ−５−（２−フラン
   ）ペンタン酸エチルエステルである特許請求の範囲第３
   項記載の化合物。 １８）α−〔（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−第３ブチ
   ルフェニル）メチリジン〕−β−オキソ−５−（２−フ
   ラン）ペンタン酸エチルエステルである特許請求の範囲
   第３項記載の化合物。 １９）α−〔（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフ
   ェニル）メチリジン〕−β−オキソ−５−フェニルペン
   タン酸エチルエステルである特許請求の範囲第３項記載
   の化合物。 ２０）α−〔（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフ
   ェニル）メチリジン〕−β−オキソ−５−（２−フラン
   ）ペンタン酸である特許請求の範囲第３項記載の化合物
   。 ２１）（Ｅ）−１−〔（３，５−ジメトキシ−４−ヒド
   ロキシ）フェニル〕−５−（２−フラニル）−１−ペン
   テン−３−オンである特許請求の範囲第３項記載の化合
   物。 ２２）（Ｅ）−４−〔３，５−ビス（１，１−ジメチル
   エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕−１−フェノキシ
   −３−ブテン−２−オンである特許請求の範囲第３項記
   載の化合物。 ２５）（Ｅ）−４−〔（３，５−ビス（メトキシ）−４
   −ヒドロキシフェニル）−１−フェノキシ〕−３−ブテ
   ン−２−オンである特許請求の範囲第３項記載の化合物
   。 ２４）（Ｅ）−４−〔（３，５−ビス（イソプロピル）
   −４−ヒドロキシフェニル）−１−フェノキシ〕−３−
   ブテン−２−オンである特許請求の範囲第３項記載の化
   合物。 ２５）（Ｅ）−４−〔（３，５−ビス（第３ブチル）−
   ４−ヒドロキシフェニル）−１−（４−（メトキシアセ
   チル）フェノキシ〕−３−ブテン−２−オンである特許
   請求の範囲第３項記載の化合物。 ２６）（Ｅ）−４−〔（３，５−ビス（メトキシ）−４
   −ヒドロキシフェニル）−１−（４−（メトキシアセチ
   ル）フェノキシ〕−３−ブテン−２−オンである特許請
   求の範囲第３項記載の化合物。 ２７）（Ｅ）−４−〔（３−メトキシ−４−ヒドロキシ
   フェニル）−１−（４−（メトキシアセチル）フェノキ
   シ〕−３−ブテン−２−オンである特許請求の範囲第３
   項記載の化合物。 ２８）（Ｅ）−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメト
   キシフェニル）−４−フェノキシ−１−ブテン−３−オ
   ンオキシムである特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ２９）（Ｅ）−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフ
   ェニル）−７−フェニル−１−ヘプテン−３−オンオキ
   シムである特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ３０）（Ｅ）−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフ
   ェニル）−７−フェニル−１−ヘプテン−３−オンＯ−
   メチルオキシムである特許請求の範囲第４項記載の化合
   物。 ３１）（Ｅ）−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
   −７−フェニル−１−ヘプテン−３−オンオキシムであ
   る特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ３２）（Ｅ）−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフ
   ェニル）−７−フェニル−１−ヘプテン−３−オンオキ
   シムである特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ３３）（Ｅ）−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフ
   ェニル）−５−フェニル−１−ペンテン−３−オンオキ
   シムである特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ３４）（Ｅ）−１−〔４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキ
   シメチル）フェニル〕−７−フェニル−１−ヘプテン−
   ３−オンオキシムである特許請求の範囲第４項記載の化
   合物。 ３５）１−〔４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル
   ）フェニル〕−５−フェニル−１−ペンテン−３−オン
   オキシムである特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ３６）（Ｅ）−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフ
   ェニル）−６−フェノキシ−１−ヘキセン−３−オンオ
   キシムである特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ３７）（Ｅ）−１−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェ
   ニル）−５−フェニル−１−ペンテン−３−オンオキシ
   ムである特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ３８）１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）
   −４−フェニルチオ−１−ブテン−３−オンオキシムで
   ある特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ３９）（Ｅ）−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフ
   ェニル）−１−フェノキシ−３−ブテン−２−オンオキ
   シムである特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ４０）１−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）
   −５−（２−フリル）−１−ペンテン−３−オンオキシ
   ムである特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ４１）５−リポキシゲナーゼ阻害作用量の式（ I ）▲
   数式、化学式、表等があります▼ I ｛ただし式中。 （ａ）Ｒ＿１は（ｉ）ヒドロキシ、（ｉｉ）低級アルコ
   キシ、（ｉｉｉ）ＣＯＯＲ＿３（ただし式中、Ｒ＿３は
   水素または低級アルキルである）、（ｉｖ）低級アルカ
   ノイル、（ｖ）ＮＲ＿３Ｒ＿４（ただし式中、Ｒ＿３お
   よびＲ＿４は独立して水素または低級アルキルである）
   、（ｖｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ただし
   式中、Ｒ＿３は上記に定義されたとおりである）、（ｖ
   ｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ただし式中
   、Ｒ＿３は上記に定義されたとおりである）、（ｖｉｉ
   ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ただし式中、
   Ｒ＿５は上記に定義されたとおりである）、または（ｉ
   ｘ）▲数式、化学式、表等があります▼（ただし式中、
   Ｒ＿３は上記に定義されたとおりである）であり、 （ｂ）Ｒ＿２は（ｉ）ヒドロキシ、（ｉｉ）低級アルコ
   キシ、（ｉｉｉ）低級チオアルコキシ、（ｉｖ）低級ア
   ルカノイル、（ｖ）ハロゲン、（ｖｉ）トリフルオロメ
   チル、（ｖｉｉ）ヒドロキシメチル、（ｖｉｉｉ）低級
   アルキル、（ｉｘ）ＮＲ＿３Ｒ＿４（ただし式中、Ｒ＿
   ３およびＲ＿４は独立して水素または低級アルキルであ
   る）、（ｘ）ニトロ、（ｘｉ）▲数式、化学式、表等が
   あります▼（ただし式中、Ｒ＿３は上記に定義されたと
   おりである）、（ｘｉｉ）▲数式、化学式、表等があり
   ます▼（ただし式中、Ｒ＿３は上記に定義されたとおり
   である）、（ｘｉｉｉ）▲数式、化学式、表等がありま
   す▼（ただし式中、Ｒ＿３は上記に定義されたとおりで
   ある）、（ｘｉｖ）▲数式、化学式、表等があります▼
   （ただし式中、Ｒ＿３は上記に定義されたとおりである
   ）、または（ｘｖ）▲数式、化学式、表等があります▼
   （ただし式中、Ｒ＿３は上記に定義されたとおりである
   ）であり、 （ｃ）Ｔは（ｉ）水素、（ｉｉ）低級アルキル、（ｉｉ
   ｉ）ヒドロキシ、（ｉｖ）低級アルカノイル、（ｖ）Ｎ
   Ｒ＿３Ｒ＿４（ただし式中、Ｒ＿３およびＲ＿４は独立
   して上記に定義されたとおりである）、（ｖｉ）ニトロ
   、（ｖｉｉ）ハロゲン、（ｖｉｉｉ）トリフルオロメチ
   ル、（ｉｘ）低級アルコキシ、（ｘ）低級チオアルコキ
   シ、（ｘｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ただ
   し式中、Ｒ＿３は上記に定義されたとおりである）、（
   ｘｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ただし式
   中、Ｒ＿３は上記に定義されたとおりである）、または
   （ｘｉｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ただ
   し式中、Ｒ＿３は上記に定義されたとおりである）、（
   ｘｉｖ）▲数式、化学式、表等があります▼（ただし式
   中、Ｒ＿３は上記に定義されたとおりである）であり、 （ｄ）Ｚは（ｉ）酸素、（ｉｉ）硫黄、（ｉｉｉ）ＮＯ
   Ｒ＿３（ただし式中、Ｒ＿３は上記に定義されたとおり
   である）、または（ｉｖ）ＮＨであり、 （ｅ）ＸおよびＹは独立して（ｉ）（ＣＨ＿２）＿ｎ、
   （ｉｉ）ＣＨ＝ＣＨ、（ｉｉｉ）（ＣＨ＿２）＿ｎＭ（
   ただし式中、ｎは１〜４の整数であり、そしてＭは酸素
   である）、ＮＲ＿３（ただし式中、Ｒ＿３は上記に定義
   されたとおりである）、またはＳ（Ｏ）＿ｑ（ただし式
   中、ｑは０、１または２である）、または（ｉｖ）ＣＨ
   ＝ＣＨ（ＣＯ＿２Ｒ＿３）（ただし式中、Ｒ＿３は上記
   に定義されたとおりである）であり、 （ｆ）Ａｒは（ｉ）フェニルまたはナフチル〔それらは
   それぞれ未置換、またはそれぞれ１個ま たはそれ以上の低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコ
   キシ、低級チオアルコキシ、低 級アルカノイル、ハロゲン、トリフルオロ メチル、低級カルボアルコキシ、ヒドロキ シメチル、ＮＲ＿３Ｒ＿４（ただし式中、Ｒ＿３および
   Ｒ＿４は独立して上記に定義されたとおりである）、ニ
   トロ、ＣＯＲ＿３（ただし式中、Ｒ＿３は上記に定義さ
   れたとおりである）、または ▲数式、化学式、表等があります▼（ただし式中、Ｒ＿
   ３およびＲ＿４は独立して上記に定義されたとおりであ
   る）から 成る１個、２個または３個の置換基により 置換されている〕、または（ｉｉ）ヘテロアリール〔そ
   れは置換されていないかまたは１個 または２個の炭素において１個またはそれ 以上の低級アルキル、ヒドロキシ、低級ア ルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級 カルボアルコキシ、ハロゲン、トリフルオ ロメチル、ヒドロキシメチル、ＮＲ＿３Ｒ＿４（ただし
   式中、Ｒ＿３およびＲ＿４は独立して上記に定義された
   とおりである）、ＣＯＲ＿３（ただし式中、Ｒ＿３は上
   記に定義されたとおりである）または▲数式、化学式、
   表等があります▼（ただし式中、Ｒ＿３およびＲ＿４は
   独立して上記に定義されたとおりである） により置換されている〕、（この場合ヘテ ロアリールにはピロリル、フラニル、チオ フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、イ ミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサ ゾリルまたはピラゾリルが含まれる）であ るが、ただしＴが水素であり、Ｒ＿１がヒドロキシまた
   はメトキシであり、Ｒ＿２がヒドロキシ、低級アルキル
   、または低級アルコキシ であり、Ｘが（ＣＨ＿２）＿ｎであり、Ｙが（ＣＨ＿２
   ）＿ｎであり、そしてＡｒがフェニルまたは低級アルキ
   ルにより置換されたフェニルである場合 には、Ｚは酸素であることはできないもの とする｝ を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩基また
   は酸付加塩、および製薬上許容しうる担体を含有する、
   ５−リポキシゲナーゼ阻害剤として使用するための医薬
   組成物。 ４２）特許請求の範囲第４１項記載の化合物に加えてさ
   らに有効量の第２の活性成分すなわち非ステロイド性抗
   炎症剤、末梢性鎮痛剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、
   ロイコトリエン拮抗物質、抗ヒスタミン剤、プロスタグ
   ランジン拮抗物質またはトロンボキサン拮抗物質を含有
   する医薬組成物。 ４３）特許請求の範囲第４１項記載の式 I の化合物に
   おいてＴが水素である、特許請求の範囲第４１項記載の
   組成物。 ４４）１−（３，４−ジ−ヒドロキシフェニル）−７−
   フェニル−１−ヘプテン−３−オンである、特許請求の
   範囲第４１項記載の組成物。 ４５）抗炎症作用量、抗アレルギー作用量、抗喘息作用
   量、心臓血管作用量か、または抗乾癬作用量の特許請求
   の範囲第４１項記載の組成物を投与することから成る、
   そのような疾患にかかつている哺乳動物において炎症、
   アレルギー、喘息、心臓血管疾患、または乾癬の状態を
   治療する方法。 ４６）式III ▲数式、化学式、表等があります▼III （ただし式中、Ｔ、Ｒ＿１およびＲ＿２は上記に定義さ
   れたとおりであるが、ただしＲ＿２はアミノではないも
   のとする）を有する化合物を式（VIII）▲数式、化学式
   、表等があります▼VIII （ただし式中、Ｑは−ＣＨ＿３、▲数式、化学式、表等
   があります▼またはＣＨ＿２ＣＯ＿２低級アルキルであ
   る）の化合物と反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ′ （ただし式中、Ｗは水素またはＣＯ＿２低級アルキルで
   あり、そしてｎ、Ｙ、Ａｒ、Ｔ、Ｒ＿１およびＲ＿２は
   上記に定義されたとおりであるが、ただしＲ＿２はアミ
   ノではないものとする）を有する化合物を得、そしてさ
   らに場合により式 I ′（ただし式中、Ｒ＿２はニトロ
   である）の化合物をラネーニッケルで還元して式 I ′
   （ただし式中、Ｒ＿２はアミノである）の化合物を得る
   か、式 I ′の化合物を水素添加して式（ I ＿１） ▲数式、化学式、表等があります▼ I ＿１ の化合物を得るか、または既知の方法により式 I ′ま
   たは I ＿１の化合物を反応させて式 I （ただし式中、
   ＸはＮＯＨである）の化合物を得るかまたは式 I （た
   だし式中、Ｘは硫黄である）の化合物を得ることから成
   る、特許請求の範囲第１項記載の式 I の化合物の製造
   法。