JPH0262864A - アレルギーおよび炎症治療用の医薬組成物 - Google Patents

アレルギーおよび炎症治療用の医薬組成物

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明によればチアゾリジノン類、オキサゾリジノン類
またはイミダゾリジノン類の知られたおよび選択された
新規のアリールメチレニル誘導体からの化合物はアレル
ギーおよび炎症の治療に有用な活性を有するということ
が見出された。
すなわち、本発明は下記式（１） 〔式中Ａｒは（１）フェニル：　（ＩＤ低級アルキル、
低級アルコキシ、ヒＰロキシ、）・ロゲン、トリフルオ
ロメチル、ＮＯ３、メルカプト、低級アルキルチオまた
はＮＲ１０Ｒ１１（ここでＲ１０およびＲ１１は独立し
て水素もしくは低級アルキルである）の１〜３個によっ
て置換されたフェニル；　（ｉｉｉ）ナフチル；　（Ｉ
Ｖ）−Ｊンゾフラニル；（イベンゾチオフェニル；　（
ｖｉ）　２−または３−チエニル：　（Ｖｉ＋）２−ま
たは３−インドリル；　（Ｖｌｉｉ）　２−または３−
フラニル；または（ｉＸ）２−３−または４−ピリジル
であり、 ＹおよびＹｌは酸素または硫黄であり；Ｘは硫黄、酸素
、ＮＨまたはＮＣＲ５であり；そして ｘｌはＮＨまたはＮＣＨｇであるが、ただしＡｒは３．
５−ジ（インプロピル）−４−ヒドロキシフェニルでは
ないしそしてまたｘｌがＮＨ，Ｘが８そしてＹが８であ
る場合にはＡｒは３．５−　・ジ（を−ブチル）−４−
ヒドロキシフェニルではない〕で表される選択された新
規化合物並びに前記式（Ｉ）の既知化合物および選択さ
れた新規化合物のための医薬組成物および使用方法に関
する。
Ｄｅｒｗｅｎｔ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　Ａ　８７−０７
６３７９／１１　　に見出される日本国特許出願第８４
−１３３８２６号には抗アレルギー活性およびチロシン
キナーゼ阻害活性を有する新規な５．５−ジイソプロピ
ルベンジリデン−２，４−イミダゾリジノンおよび類似
のチアゾールがその他の複素環含有化合物とともに開示
されている。Ｄｅｒｗｅｎｔ　８７−０５１８０９１０
８に記載のヨーロッパ特許第２１１，６７０人号には炎
症、虚血によって惹起される細胞損傷および関節炎を治
療するのに有用である６、５−ジイソブチルベンジリデ
ン置換基を有していて前記ただし書によって除外された
化合物が記載されている。
従って知られている複素環式化合物は本発明で命名され
ているこれらの化合物はどに密接には関係がなく、それ
故に本発明から除外される。
フランス国特許第２，１６９，５５４号には下記の式を
有する一連のＮ−置換オキサゾールが抗関節炎剤、抗リ
ウマチ剤および免疫抑制剤として記載されているが、こ
れらは本発明には包含されない。
本出願人の出願に係る米国出願忙は６，５−ジ第三デチ
ルー４−ヒＰロキシフエエル部分ヲ有する新規化合物に
関するものがあるが１本発明の背景基準に関連している
その開示を参考文献として本明細書中に組み入れる。
式１の化合物はアレルギーまたは炎症性の状態または疾
患治療に有用な今まで知られていない医薬活性を有する
。また本発明の化合物は５−リポキシゲナーゼおよび／
ｉたはシクロオキシゲナーゼの阻害剤としての活性を有
することも見出されている。本発明の化合物はこのよう
な阻害によって有利に作用される状態例えば炎症、関節
炎、疼痛１発熱、等を治療する。従って本発明はまた５
−リポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼを単独
または一緒に阻害する活性によって有利に作用される疾
患または病気のための医薬組成物またはそのための使用
方法である。従って本発明は特に抗アレルギーまたは抗
炎症上有効な量の式■の化合物を医薬的に許容しうる担
体と一緒にして含有するアレルギーまたは炎症治療用の
医薬組成物である。さらに本発明は単位剤形で式！の化
合物を投与することからなるアレルギーまたは炎症の患
者における該疾患の治療法である。
本発明はまた、類似の化合物について今まで知られてい
ない活性を有する後記の式■で表される新規な選択化合
物である。
本発明の組成物または使用方法忙おいて知られている化
合物を用いる場合、本発明の実施例に記載の化合物につ
いては下記の文献が参照される。
実施何屋　　　　　　参考文献 Ｉ　　　Ｊ、Ｃｈｅｍ、８ｏｃ０．ｐｐ、９５８〜６５
（１９４６）２　　　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　
２６．１）、１３２６（１９６１）３　　　Ｃｈｅｍ、
　Ｂｅｒ、、　りり−４５９〜６９（１９４１）４　　
　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　ＢｏＣ，、ｐｐ、　！＋５４７−
５２（１９５０）５　　　Ｊ、Ｃ，８−譬ｐ・１１６５
（１９５４）６　　　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　
ｐ、　１３２６（１９６１）７、　　　Ｕ、８．　Ｐａ
ｔ、　４５，８４５，７９７／ＪｋＣＢ、　ｐ、２５５
７Ｃ，Ａ、８９：　　１００７６７ｍ、ＪＡＣ８，ｐ、
２５５７Ｔａｂ、、ｐ、２７８１（１９６９） Ｃａｎａｄｉａｎ　Ｊ、Ｃｈｅｍ、、ｐ、２０８９（１
９５９）Ｇｅｒ、Ｐａｔ、ＤＨ３，４３３，４７５／Ｃ
，Ａ、１０３゜Ｊ、Ｏ，Ｃ，、ｐ、３２（１９５６） Ｔｅも、、　　ｐ、　　２７８１（１９６９）Ｔｅｔ、
、　　ｐ、２７８１（１９６９）Ｔｅｔ、、　　ｐ、　
　２７８１（１９６９）Ｊ、　　Ｉｎｄ、Ｃｈｅｍ、５
ＯＣｅｌ　　ｐ、７７（１９８４）Ｊ、Ｉｎｄ、Ｃｈｅ
ｍ、８ｏｃ、、ｐ、７７（１９８４）８ｅｅ　　Ｅｘａ
ｍｐｌｅ　　８　ａｂｏｖｅＩｎｔ、Ｊ、８ｕｌｆ、Ｃ
ｈｅｍ、Ｐａｒｔ　Ａ、ｐ−Ｃ，Ａ、　７６　（５）、
　２５１５２ｈＣ，Ａ、　　７９　（２５）、　１４３
５２２ｐＣ，Ａ、ユ（５）、　２５１５２ｈ Ｃ，Ａ、７９　　（２５）、１４５５２２ｐＢｉｏ１．
Ｍｅｍ、９，２００（１９８４）Ｚｈ、　Ｏｒｇ、　Ｋ
ｈｉｍ、　　ｐ、　２１２（１９８３）Ｊ、ｃ、ｓ、　
　（１）、　ｐ、　　３８５（１９８４）Ｃ，Ａ、８９
：　　１１００７６７ ｎＣｈｅ、　Ｐｈａｒ、　Ｂｕｌｌ、、　Ｉ）−１６１
９（１９８６）Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　　８ｏｃ、　Ｊａ
ｐ−、ｐ−１５４（１９５６）Ｇｅｒ、Ｐａｔ、ＤＢ　
３．４３！６４７５Ｊ、Ｃ，８，、ｐ、　　３５４７（
１９５０）Ｃ，Ａ、４７，９５４３ａ Ｃ，Ａ、４７．９５４５ａ Ｃ，Ａ、　　７１　　（１７）、　　８１２５３ａｚｈ
、　Ｏｂ、　Ｋｈｉｍ　２６．　ｐ−３０９２（１９５
６）Ｕｋｒａｉｕ　Ｋｈｉｍ　Ｚｈ、　１６．　ｐ、５
４５（１９５０）Ｃｈｅｍ、　　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌ
ｌ、、　　ｐ−１６１９（１９８６）８６　　　　Ａｍ
、　Ｃｈｅｍ、　　Ｊ、、　　ｐ、　　５６８（１９１
１）８７　　　　ＪＡＣ８，ｐｅ　　１６０５（１９１
５）９０　　　　ＪＡＣ８，１）−１６０６（１９１５
）９１　　　　Ｍｏｎａｔ、ｓ、　　ｐ、　　３５２（
１９５１）９２　　　Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕ
ｌｌ、、　Ｉ）、１６１９（１９８＋！５）９６　　　
　Ｒｏｅｃｚ、　Ｃｈｓｍ、、　　ｐ、　　１３８１（
１９８４）１０３　　　　Ｕ、８．Ｐａｔ、Ａ　５，０
１ス２７０１０４　　　　ｇｇｙｐｔ　Ｊ、　　Ｃｈｅ
ｍ、、　　２６．　３０１（１９８＋）１０５　　　　
Ｆｒｅｎｃｈ　Ｐａｔ、Ａ　ｔ６０４，５３０本発明の
選択された新規化合物は実施例１１．１３〜１６．５１
〜５３．５５〜６３．６４．７０．７２〜７９．８０．
８２．８８．９７および９９〜１０１，１０６〜１１１
　Ｋ、見出される。
従って本発明は下記に示すとおりである。
（ａ）　　後記実施例中に記載の選択された新規化合物
またはその塩； （ｂ）　　新規な選択された化合物またはその医薬的に
許容しうる塩の製造方法； （Ｃ）　　式（１）の化合物またはその生理学的に許容
しうる塩並びにそのための医薬的に許容しうる担体から
なる医薬組成物； （ｄ）　　このような組成物の調製方法：（ｅ）　　式
（１）の化合物または生理学的に許容しうる塩の無毒か
つヒスタミン阻害上有効な量を使用することによるヒス
タミ゛ンの阻害方法；（ｆ）　　式（１）の化合物また
はその生理学的に許容しうる塩の無毒性かつ治療上もし
くは予防上有効な童を哺乳動物に投与することからなる
哺乳動物例えばヒトの疾患もしくは状態の予防または治
療法； （ｇ）　　式（１）の化合物またはその生理学的に許容
しうる塩の無毒性かつ治療上もしくは予防上有効な量を
哺乳動物に投与することからなる哺乳動物例えばヒトに
おける本明細書中に記載のいずれか個々の状態の予防ま
たは治療法；（ｈ）　　式（１）の化合物またはその生
理学的に許容しうる塩の無毒性かつ抗アレルギーもしく
は抗炎症上有効な量を哺乳動物に投与することからなる
哺乳動物例えばヒトのアレルギーもしくは炎症状態の予
防または治療法； （１）特に上記（ｆ）〜（ｈ）Ｋ定義した医薬に使用す
るための前記で特に指摘した実施例に記載の新規化合物
またはその生理学的に許容しうる塩；（ｊ）　　医薬治
療剤特に前記（ｆ）〜（ｈ）に定義したように使用する
それら剤の製造における式（１）の化合物またはその生
理学的に許容し５る塩の使用；および （幻　本明細書中に記載のいずれもの新規な特徴。
本発明は式■の化合物並びＫまた前述の新規化合物につ
いて前記で定義した医薬組成物および使用方法に関する
。
本発明の好ましい態様は下記の式（ＩＩ）！、　５る塩
についての組成物または使用方法である。
本発明の式■の好ましい態様は下記の式（Ｉ）○ 〔式中ＸおよびＹは前述の定義を有し、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ
３、Ｒ４およびＲ５は独立してＨ１低級アルキル、低級
アルコキシ、ＯＨ，！・ロゲン、ＣＦｇ　、　ＮＲｌｏ
Ｒｌｌ（ここでＲｌｏおよびＲ１１は前述の定義を有す
る）［０２、メルカプトまたは低級アルキルチオであり
そしてその際Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４およびＲ５の１〜
３個は水素以外であるが、しかしＲ１，Ｒ２、Ｒ５、Ｒ
４およびＲ５が３．５−ジ（２−インプロピル）および
４−ＯＨである場合を除去しセしてＸが冊またはＸおよ
びＹの両方がＳである時には３．５−・ジ（ｔ−ブチル
）および４−ＯＨである場合を除く〕で表される化合物
またはその医薬的に許容（式中Ｒ１，Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４
およびＲ５は前述の定義を有する）で表される化合物ま
たはその医薬的に許容しうる塩についての組成物または
使用方法である。
本発明の式■の別の好ましい態様は下記の式ＣＰＵ’） （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒｇ　、Ｒ４およびＲ５は前述の定
義を有する）で表される化合物またはその医薬的に許容
しうる塩についての組成物または使用方法である。
また式■の好ましい態様は下記の式（Ｖ）である。
式■の別の好ましい態様は下記の式（■）（式中Ｒ１，
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４およびＲ５は前述の定義を有する）で
表される化合物またはその医薬的に許容しうる塩につい
ての組成物または使用方法である。
式■の別の好ましい態様は下記の式（Ｖｌ）（式中Ｘは
ＮＨまたはＮＣＨ３でありセしてＲ１、Ｒ２、Ｒ１、Ｒ
４およびＲ５は前述の定義を有する）で表される化合物
またはその医薬的に許容しうる塩についての組成物また
は使用方法である。
式■の別の好ましい態様は下記の式（■）（式中Ｒ１、
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４およびＲ５は前述の定義を有する）で
表される化合物またはその医薬的に許容し５る塩につい
ての組成物または使用方法（式中Ｒ１、Ｒ２％Ｒｘ、Ｒ
４およびＲ５は前述の定義を有する）で表される化合物
またはその医薬的に許容しうる塩についての組成物およ
び使用方法である。
最後に式■の好ましい態様は下記の式（■Ａ）（式中Ｒ
１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前述の定義を有する
）で表される化合物またはその医薬的に許容しうる塩に
ついての組成物および使用方法である。
式■の最も好ましい態様は、後記ＨＨＢ検定に示される
よ５１７Ｃ抗Ｉｇｇで刺激されたヒトの好塩基球からの
ヒスタミン放出を２０μＭより小さいＩＣｓｏで阻害す
る下記の化合物： ５−　（（２，５−−ｕメトキシフェニル）メチレンツ
ー２−チオキソ−４−チアゾリジノン、５−　（（２，
４，５−）ジメトキシフェニル）メチレン〕−２−チオ
キンー４−チアシリ・ジノン、５−　（（５，４，５−
）ジメトキシフェニル）メチレンツー２−チオキソ−４
−チアゾリジノン、５−　（（３，４−ジクロロフェニ
ル）メチレン〕−２−チオキンー４−チアゾリジノン、
５−　（（！１．４−・ジメトキシフェニル）メチレン
ツー２−チオキソ−４−チアゾリジノン、５−　Ｃ（５
，５−ジメトキシ−４−ヒｒロキシフェニル）メチレン
ツー２−チオキソ−４−チアゾリジノン、 ５−　（（３，５−ジメチル−４−とＰロキシフェニル
）メチレンツー２−チオキソ−４−チアゾリジノン、 ５−　（（５−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−メトキシ
フェニル）メチレンツー２−チオキソ−４−チアゾリジ
ノン、 ５−（（４−メトキシフェニル）メチレンツー２−チオ
キソ−４−チアゾリジノン、５−（（５−ヒドロキシ−
４−メトキシフェニル）メチレンツー２−チオキソ−４
−チアゾリジノン、 ５−（（３，５−ジメトキシフェニル）メチレン〕−２
−チオキンー４−チアシリ・ジノン、５−（１’４−ヒ
ドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）メチレン）　
−２，４−チアゾリジンジオン ５−　（（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メ
チレン）　−２，４−チアゾリジンジオン、５−　（（
４−ヒｒロキシー６−メトキシフェニル）メチレン〕−
２−チオキソー４−オキサシリ・ジノン、 ５−（（４−ヒＰロキシー３．５−−／メトキシフェニ
ル）メチレン〕−２−チオキソー４−オキサゾリジノン
、 ２−チオキソ−５−（（５，４，５−）ジメトキシフェ
ニル）メチレンツー４−オキサゾリジノン、 ５−（（４−ヒｒロキシー６．５−ジメトキシフェニル
）メチレン〕−２−チオキソー４−イミダゾリジノン についての組成物または使用方法である。
５−リポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼを単
独に寸たは一緒に阻害する新規化合物は、後記のＡＲＢ
ＶＡＲＢＣ全細胞５−リポキシゲナーゼおよびシクロオ
キシゲナーゼ検定（ＡＲＢＶＡＲＢＣＷｈｏｌｅ　Ｃｅ
１ｌ　５−１ｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ　ａｎｄ　Ｃｙｃ
ｌｏｏｘｙ−ｇｅｎａｓｅ　Ａｓ５ａｙｓ　）およびカ
ラゲーナン惹起によるラットの足の浮腫−２検定（Ｃａ
ｒａｇｅｅｎａｎ−ＩｎｄｕｃｅｄＲａｔ　Ｆｏｏｔ　
Ｐａｗ　１１！ｄｅｍａ　−２（ＣＦＥ−２）　Ａｓ５
ａｙ）における阻害％を測定することによって見出され
る。
該ＡＲＢＬ／ＡＲＥＣおよびＣＦＥ−２の検定で測定さ
れる好ましい化合物は下記のとおりである。
２．４−チアゾリジンジオン、５〜（（！；、５−ビス
（１，１−−、’メチルエチル）−４−ヒＰロキシフェ
ニル〕メチレン）−（Ｅ）− ４−オキサゾリジノン、　５−　（（３，５−ビス（１
，ｉ−−，７メチルエチル）−４−ヒＰロキシフェニル
〕メチレン）−２−チオキソ ２．４−オキサゾリジノン、　５−　（（３，５−ビス
（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒＰロキシフェニル
〕メチレン〕− ２，４−オキサゾリジンジオン、５−［［４〜ヒドロキ
シ−３，５−ジメトキシフェニル）メチレン〕−１およ
び ４−チアゾリジノン、５−〔（４−ブロモフェニル）メ
チレン〕−２−チオキソー ５−リポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼを阻
害する活性を有する本発明の最も好ましい新規化合物は
、５−　（（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン）　−２，４−チ
アゾリジンジオンおよび５−　（（５，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニルツー２
−チオキソ−４−オキサゾリジノンであることが見出さ
れた。
従って、本発明はまた５−リポキシゲナーゼおよび／ｌ
たはシクロオキシゲナーゼの阻害によって有利に作用さ
れる状態を治療するための医薬組成物である。該組成物
は、その状態の治療に有効な量の式Ｉの化合物または種
々の好ましい態様およびその医薬的に許容しうる酸付加
塩もしくは塩基性塩並びに医薬的に許容しうる担体から
なる。該状態とは例えば関節炎またはその他の炎症性疾
患、アレルギー状態もしくは疾患、疼痛、熱および乾鮮
を包含することを意味するが、本発明では炎症性疾患が
より好ましく１゜ 本発明はまた、単位剤形で式■の化合物またはその医薬
的に許容しうる酸付加塩もしくは塩基性塩を用いて哺乳
動物例えばヒトにおける上記の状態を治療する方法であ
る。本発明はまた医薬治療剤の製造における式■の任意
のこのような化合物または特に種々の好ましい態様また
はそれらの塩の使用を提供する。
式■の化合物またはその塩の医薬組成物または使用は、
前記した状態に対して予防的であると理解される処置を
も包含することを意味する。
本発明において「低級アルキル」は１〜６個の炭素を有
するアルキルであり、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチルまたはヘキンルおよびそれらの異性体を意
味する。
「低級アルコキシ」はメトキシ、エトキシ、プロポキシ
、ブトキシ、インドキシまたはヘキソキシおよびそれら
の異性体を意味する。
「低級アルキルチオ」はメチルメルカプト、エチルメル
カプト、プロピルメルカプト、ブチルメルカプト、ペン
チルメルカプトまたはへキシルメルカプトおよびそれら
の異性体を意味する０ ｒ　ハＯ）ｙ’ン」ハクロロ、ブロモ、フルオロまたは
ヨードである。
一般に、式Ｉを有する選択された新規化合物並びに知ら
れた化合物は、知られた出発物質または知られた方法で
製造することができる出発物質から知られている方法に
よってまたはその方法と類似の方法によって製造される
。例えば以下の出発物質は下記のようにして得られる。
３−プロモー４−ヒドロキシベンズアルデヒドおよび３
，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ（ンズアルデヒドはＰ
ａａｌ、　Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、　２８（１８９５）、２
４０７　Ｋよって製造される。
４．５−ジメトキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
はＲｏｂｉｎｓｏｎ　＆　Ｈｅａｄ、　Ｊ、Ｃｈｅｍ、
Ｓｏｃ。
（１９３０）、２４４０によって製造される。
３−メトキシ−５−ヒドロキシベンズアルデヒドはＢｅ
ｎ、　ｅｔ　ａｌｅ　Ｊ、Ｏｒ　、Ｃｈｅｍ、　５０（
１９８５Ｌ２２３８によって製造される。
３１５−ジインプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデ
ヒドおよび３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズア
ルデヒドは米国特許第４，００９，２１０号によって製
造される。
３−（ジメチルアオノ）メチル−４−ヒドロキシ−５−
メトキシベンズアルデヒドはＨｅｍｅ−ｔｓｂｅｒｇｅ
ｒ＊　Ｍｏｎａｔｇ、Ｃｈｅｍ、　１０２　（１９７１
）ｐｌｌｌｏによって製造される。
３−メチルヒダントインは（）ｕｌｅｒ　ａｎｃｌ　Ｍ
ｏｏｄｉｅｙＪ、Ｃｈｅｍ、８ｏｃ、　Ｐｅｒ　ＩＩ　
（１９８０）　、　１７５２　　に従って製造される。
前記式■の化合物の製造スキームは下記のとおシである
。
スキーム１ （式中、Ａｒ　％　Ｘｌ　、Ｙ１％　Ｘ　およびＹは前
述の定義を有する）。
さらに詳しく云えば、本発明は下記のタイプ（式中Ｒ１
、Ｒ２、Ｒｇ　、Ｒ４およびＲ５は前述の定義を有する
）で表される化合物を包含する。これらの化合物は置換
された５−フェニルメチレン−２−チオキソ−４−オキ
サゾリジノンまたは５−フェニルメチレン−２，４−オ
キサゾリジンジオンとして命名される。
これら化合物の塩は、酸性ＮＨが存在するために有機ま
たは無機の塩基での処理によって形成されうる。
これら化合物の一般的な製造方法はアルデヒド２と活性
メチレン化合物３とのアルドール縮合である（＃記スキ
ーム１参照）。該縮合はアルコール溶媒中において塩基
例えばアンモニア、アンモニウム塩もしくはピペリジン
の存在下に実施されうるかまたは鉱酸触媒を用いて実施
されつる。
スキーム１′ 特に好ましい手法は氷酢階中で無水酢酸ナトリウムを用
いて１〜２４時間還流加熱することにある。該手法に関
する参考文献としてはＧ、Ｒ。
Ｎｅｗｋｏｍｅ　ａｎｄ　Ａ、Ｎａｙａｋｔ　ｉｎ　Ａ
ｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｈｅｔｅ−ｒｏｃｙｃｌｉｃ　
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　Ａ、Ｒ，Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ　
ａｎｄ　Ａ、Ｊ。
ＢＯｕｌｔＯｎｐ　　Ｅｄｓ−＊　　Ａｃａｄｅｍｉｃ
　　ＰｒｅＢＢｍ　　ＮｅＷ　Ｙｏｒｋ。
ＮＹ、　　Ｖｏｌ、　　２５＋　　ｐ、　　８３　ａｎ
ｄ　Ｎ、に、　Ｕｓｈｅｒｉｋｏ　ａｎｄＴ、Ｅバ）ｏ
ｒｉｚｄｒａ、Ｕｌｃｒａｉｎ　　Ｋｈｉｍ、　　Ｚｈ
ｕｒ−ｓ　　１６ｔ　　５４５（１９５０）を挙げるこ
とができる。
Ｙ−０である前記化合物を製造するための別の手法は、
対応するオキサゾール４を製造し次いで酸化／加水分解
を行ってＸが０であＪ）、Ｘｌが１用でありそしてＹが
０である式■の所望のオキサゾールを得ることからなる
（スキーム２参照）。
スキーム２ から１への変換については、Ｊ、Ｗ、Ｃ１ａｒｋ−Ｌｅ
ｗｉｓ。
Ｃｈｅｍ、Ｒｅｖ、ｙ旦、６３（１９５Ｂ）、およびＮ
、Ａ、　Ｓｈｅｎ−ｋ１８ｒｇｙ　Ｌ−８−Ｇｕ１９８
’／ａ＋　Ａ−Ｉ−Ｇｉｎａｋ、およびＥ、Ｇ。
８ｏｃｈｉｌｉｎ、　Ｚｈｕｒ、　Ｏｒ　ａｎ、　Ｋｈ
ｉｍ、、　１４ｙ１３２５（１９７８）を参照されたい
。
また前記スキーム１の変法は前記スキーム１′の方法に
よって６易に得られる。これらは下記のスキーム１′に
おいて示されるとおりである。
スキーム１′ Ｙは０である） ４の製造については例えばＦ、Ｃ，Ｂｒｏｗｎ、旦ｈｅ
ｍ工。
Ｒｅｖ、、　６１　、４６５（１９６１）および１旬η
己の（Ｎａｖｒｘｏｍｅ氏著の）文献を参照されたい。
スキーム２の４および ＸがＯであＪ％Ｘ１がＮＨであ）そしてＹが０である式
ｌで表される前記オキサゾールを製造する別法は下記の
ようなアルキル化／加水分解による手法である（スキー
ム２′参照）。
スキーム２′ 上記スキーム２′の手法は本質的にはＮ、Ａ。
Ｓｈｅｎｋ）Ｏｒｇ、Ｌ、Ｓ、Ｇｕａｅｖａ、　Ａ、１
．　Ｇｉｎａｋ、　ａｎｄ　Ｅ、Ｇ。
５ｏｃｈｉｌｉｎ、　Ｚｈｕｒ、　Ｏｒ　ａｎ、　Ｋｈ
ｉｍ、＋　１４＋　１３２３（１９７８）：ａｎｄ　Ｊ
、Ｓ、Ｈ，Ｄａｖｉｅｓ＋　Ｗ、　Ｈｏｏｋ、　ａｎｄ
　Ｆ、　ＬＯｎｇ＋　、Ｔ。
Ｃｈｅｍ、　８ｏｃ、、　３０（１９５０）　　に記載
のと同一である。
弐■の化合物は遊ｌ＠！酸形態、可能ならば塩基性塩形
態および醗付加塩形態の両方で有用である。これらの３
種の形態は本発明の範Ｈ内に包含される。実際には、塩
形態の使用は塩基性形態の使用に等しい。本発明の範囲
内にある適当な医業的に許容しうる塩は、鉱酸例えば塩
酸および硫酸；並びに有機醗例えばメタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、ｐ−）ルエシスルホン削等から誘
導される塩であってそれぞれに塩酸塩、硫酸塩、メタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンス
ルホン酸塩等であるかまたは塩基例えば適当な有機およ
び無機塩基から誘導される塩である。
本発明化合物の塩形成に適当な無機塩基の例としてはア
ンモニア、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛等の水酸化物、
炭酸塩および炭ヤ水素塩を挙げることができる。
塩はまた適当な有機塩基で形成されつる。本発明化合物
との医薬的に許容しうる塩基付加塩を形成させるのに適
当な塩基としては、無毒性であって・しかもこのような
塩を形成させるのに十分強い有機塩基がある。これらの
有機塩基は当業者ならばその＆Ｈな容易に理解する一つ
の群を形成する。単に説明のために挙げれば該群に包含
されるものとしてはモノ−ジーおよびトリアルキルアミ
ン例えばメチルアミン、ジメチルアミンおよびトリエチ
ルアミン；モノ−、ジーまたはトリヒドロキシアルキル
アミン例えば七ノー　ジーおよびトリエタノールアミン
：アミノ醗例えばアルギニンおよびリシン；グアニジン
；Ｎ−メチルグルコスアミン；Ｎ−メチルビ／！！２ジ
ン；モルホリン；エチレンジアミン；Ｎ−ベンジル７エ
ネテルアミン；トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタ
ン等がある（例えば“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　
５ａｌｔｓ　”　、　Ｊ、Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ。
６６　（１）、１−１９（１９７７）参照）。
前ｄピ塩基性化合物の重付加塩は、式Ｉの化合物の遊離
塩基を適当な酸または塩基を含有する水溶液もしくはア
ルコール水溶液またはその他の適当な溶媒中に溶解し次
いでその溶液を蒸発させて塩を単離することにより製造
されるかまたは有機溶媒中において弐Ｉの化合物の遊離
塩基を酸と反応させ、並びに酸性基を有する式■の化合
物を塩基と反応させる（この場合には塩を直接分離させ
るかまたは溶液の濃縮によって得ることができる）こと
によって製造されるかのいずれかである。
前記式Ｉの化合物の塩基性塩は、適当な塩基を式■で表
される酸性化合物の化学滑部的当量と反応させてその生
理学的に許容しつる塩基性塩を得ることによって製造さ
れる。
前記塩基性化合物の酸性溶液塩は該遊離塩基を適当な酸
を含有する水溶液もしくはアルコール水溶液またはその
他の適当な溶媒中に溶解し次いでその溶液を蒸発させて
塩を単離することによって製造されるかまたは該遊離塩
基および酸を有機溶媒中において反応させることによっ
て製造される、そしてこの場合には塩を直接分離させる
かまたは溶液の濃縮忙よって得ることができる。
遣類によ）チアゾリジノンおよびオキサゾリジノンは複
素壌土の互変性のプロトンの存在のために、醐性（ｐＫ
ａ約３〜６）でもある。
これらの化合物はプリン誘導体を含む勲機及び有機塩基
と塩を形成することが出来る。出発のオキサゾリジノン
またけチアゾリジノンおよびプリン遊離塩基またはプリ
ン誘導体（例えば炭酸水素プリンまたは塩化プリン）を
適当な溶媒中（例えばアルコール、水またはアルコール
／水溶液）で結合させる場合、一般にコリン塩は溶液か
らの沈Ｓｔたは反応液の蒸発により得ることが出来る。
本発明の化合物はまた水和物もしくは溶媒和物の形態で
存在することもできる。
本明細書中に記載の各反応による生成物は例えば抽出、
蒸留、クロマトグラフィー等の慣用手段によって単離さ
れる。
本発明の式Ｉを有する化合物の抗アレルギーおよび抗炎
症性活性はヒトの好塩基球からのヒスタミンの放出阻害
を示す検定（ＨＨＢ）によって測定される。ＨＨＢ検定
のプロトコルの記載は後記に示されている。
従って、医薬組成物は、本発明に記載の式■の化合物ま
たはその塩から該化合物を単独でまたは知られたものか
ら適当に選択された医薬的に許容しうる担体との混合物
と一緒にして含有する単位剤形において＃４表される。
通常の技術を有する内科医または獣医ならば、アレルギ
ーまたは炎症性症状を示している患者を容易に診断する
。選択される投与経路にかかわらず、本発明の化合物は
製薬の技術分野で知られた慣用手法によって製薬的に許
容しうる剤形に処方される。
該化合物は例えば錠剤、カプセル、丸剤、粉末または顆
粒のような単位剤形で投与されうる。
これらはまた坐剤またはプジーのような形態で直ｊ！Ｋ
または腟内に投与されうる。これらはまた製薬の技術分
野で知られた形態を使用して非経口的に（例えば皮下に
、静脈内にまたは筋丙内に）導入されうる。これらはま
た患部に直接的に（例えば点眼剤の形態でまたは吸入に
よって）導入される。アレルギーまたは炎症性状態例え
ば紅斑の治療に対しては、本発明の化合物はまた軟膏、
クリーム、ゲル等の形態で局所的に投与される。一般に
好ましい投与経路は経口による。
治療には弐■の化合物の有効かつ無毒性の魔を用いる。
通常の技術を有する内科医または獣医ならばその状態の
進行を予防または阻止すべき抗アレルギーまたは抗炎症
剤の有効量を容易に決定しそして指示するであろう。投
与量範囲は種々の因子例えば哨乳動物の体型、年令、体
重、性および健康状態、治療している疾患の、症状の重
症度、投与経路および用いる式■の特定化合物によって
選択される。通常の技術を有する内科医または獣医なら
ばその状態の進行を予防または阻止すべき式Ｉの化合物
の有効量を容易に決定しそして指示するであろう。その
ような処置において内科医または獣医は最初は比較的少
ない投与量な用い、次いで最高の応答が得られるまでそ
の投与量を増加させながら用いるであろう。便宜上、１
日当たりの全投与量は所望によシその日の中にいくつか
の部分に分割して投与することができる。このような処
置において内科医または獣医は最初のうちは比較的少な
い投与量を用い、次いで最高の応答が得られるまでその
投与量を増加させながら用いるであろう。
式■を有する本発明化合物の初期投与２は、経口的には
通常１日当たシ１０１ｎ９から２１までであシ、好鷹し
くは１日当た＃）１〜４回または必要に応じて分けて１
回の投与量た。９２０Ｉｖ〜５００ｍｇである。その他
の投与形態を用いる場合には同様の投与量が投与される
。
前記したいずれかの状態にあるかまたはその状態になシ
そうな哺乳動物に適した式■の化合物またはその薬理学
的に許容しつる塩の投与量は体重１Ｋｇ当たシ該化合物
０．１μＩＩ〜５００ダである。全身投与の場合、投与
量は体重１にｆ当たシ該化合物１５〜５００■であるこ
とができるが、最も好ましい投与量は１日当た９２回ま
たは３回で投与される咄乳動物の体重Ｉ　Ｋｐについて
０．５〜５０■である。例えば皮膚または眼に対する局
所投与の場合には、適当な投与量は１ｇ当たシ該化合物
α１　ｎ１１〜１００μｍ１代表的には約０．１μｍ１
／　Ｋｐであることができる。
任意の経過によるが、関節炎または炎症一般の治療また
は予防のために経口投与する場合には、式（Ｉ）の化合
物またはその生理学的に許容しうる塩の適当な投与量は
前記で具体的に示した通シであるが、好ましくは体重１
Ｋｆ当たり該化合物ＩＷｇ〜１０ダであシ、最も好まし
い投与量は体重Ｉ　Ｋｐ当たシ１〜〜５ＷＱ例えば１〜
２ｗｇである。
前記本発明の組成物および治療方法は、また式■の化合
物の遊離酸、薬理学的に許容しうる堀基性塩および酸付
加塩を包含することを理解されたい。
以下に本発明を実施例によ＃）説明するが、本発明はそ
れらＶＣ限定されるものではない。
実施例　１ ５−　（（２，３−ジメトキシフェニル）メチレンツー
２−チオキソ−４−チアゾリジノン ２．３−ジメトキシベンズアルデヒド＜ｓ、２１゜５０
ミリモル）、ローダニン（４，（［１，２９ミリモル）
、酢酸ナトリウム（８，４，９，１０２ミリモル）およ
び酢［！ｌ！（５ｏＷＩｔ）からなる混合物を不活性雰
囲気下で撹拌しついで加熱還流した。４時間後混合物を
水（２５０ｖ）中に撹拌しそして沈殿なＦ去し、水で３
回、エタノールで２回そしてエーテルで２回１ｌｌａ次
すすぎ次に乾燥して純粋な生成物（７，８Ｎ）を得た。
融点２６８〜２６９℃。
実施例１に記載の操作を用いて対応するベンズアルデヒ
ドから下記の第１表に示された実施例の化合物が製造さ
れた。
ゴ　＋１！　工　閏　工　閤　閃　国　１）工　閤　頴
　工　国　国　国　国　工　１）工　Φ　閤　田〉 二　悶　閃　０　閑　閤１）閃閤閑　閃工　閤　田ζ　
−Ａ　〜　Φ　閑１）Φ淵Φ　　　Ｏ（Ｊ１０９＜０２
０　　　２１Ｌ１　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　０　寓　“＝　Φ　０ＩＩ　　工　閃　頴　
悶　甫　１）悶　閃　ミ　閃　閃　１）閃　閃　１）国
　１）閤　工　開講 −ａ）ヘロｖ−ｃ％４噂！噴唖りの一ローへ４寸哨カｈ
のへ一−ｇ−Ｃ％４ｃ％４へへヘヘ〜〜ヘヘ哨噂哨噂唖
哨噂噂噂噂実施例　４０ ５−　（（２，５−ジクロロフェニル）メチレンツー２
−チオキソ−４−チアゾリジノン ２．３−ジクロロベンズアルデヒド（４，１゜２６ミリ
モル）、ローダニン（３，５ｇ、２５ミリモル）、酢酸
ナトリウム（７，５，９，９１ミリモル）および酢酸（
４０＋ｄ）の混合物を不活性雰囲気下に撹拌しついで加
熱還流した。２．５時間後、混合物を氷水（２５０ｍ）
中に撹拌しそして沈殿なＰ去し、水で３回すすぎ次に乾
燥した。メタノールから再結晶して純粋な生成物（２，
９１１）を得た。融９点２０３〜２０４℃。
実施例４０に記載の操作を用いて対応するベンズアルデ
ヒドから下記の実施例の化合物が製造された。
ごｌ■頴田！Ｅｌｌ＜ＪＥ）ＩＥＩＩ１２ＸｌｌＩＩ−
Ｉ　　　Φ　　　　Φ　　Φ　　り　　Φ−・−Ｑ　　
　　　　ＯＯ＋”０ 、ｇｌ閃山ｃｘ４　工工山　田頴１）１）〉ニブ ４３　　０、−１０　　００ 実施例　５５ ５−（（３−（（ジメチルアミノ）メチルクー４−ヒド
ロキシ−５−メトキシフエニル〕メチレン〕−２−チオ
キソ−４−チアゾリジノン３−（（ジメチルアミノ）メ
チル〕−４−ヒト°ロキシー５−メトキシベンズアルデ
ヒド（２，５１１，１２ミリモル）、ローダニン（１，
６＃、　１２ミリモル）、β−アラニン（０，６ｊｉｉ
、７ミリモル）、および酢酸（３５ｍ）の混合物を窒素
雰囲気下で撹拌し次いで加熱還流した。４時間後酢酸を
回転蒸発器によって除去し、残留物を水（２５０ｍ）中
に溶解した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
の添加によってＩｆは中性にしついで３時間撹拌した。
沈殿を戸去し、水で５回すすぎそして乾燥し、次に沸騰
メタノール（１００ｍ）中で摩砕し、冷麺し、戸去しそ
して乾燥して純粋な生成物（２，９ｇ）を得た。融点１
９８“Ｃ（分解）。
実施例　５４ ５−（（５−ブロモ−２−チェニ／Ｉ／）メチレンツー
２−チオキソ−４−チアゾリジノン ５−ブロモ−２−チオ７エンカルポキサルデヒドから実
施例１に記載の方法によって製造された。融点２５０〜
２５２°（分解）。
中間体Ａ Ｎ、、６−ジメトキシ−Ｎ−メチル−２−ベンゾ７ラン
カルボキサミｒ テトラヒドロ７ラン１０〇−中に溶解した６−メドキシ
ー２−ベンゾフランカルボン酸（Ａ。
Ｍｃ　Ｇｏｏ　ｋｌ　ｎ　ｐ　Ａ−Ｒｏ　ｂｅ　ｒ　ｔ
ｓ　Ｏｎ　ｐおよびＷ、　Ｂ、Ｗｈａｌｌｅｙ。
Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、７８７（１９４０））６．０１
（０，０５１モル→の撹拌溶液に（窒素雰囲気下で）塩
化オキサリル５．３ｍ（４，８，９，０，０３８モル）
を１回で加えた。この混合物を５分間撹拌し、次にＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド３滴で処理した。室温で２時
間撹拌後、溶媒を蒸発して残留物である粗６−メト中シ
ー２−ベンゾ７ランカルポニルクロライドを得た。融点
９６〜９９°（上記のＡ、ＭｃＧｏｏｋｉｎ氏等では１
０１°の融点が得られている）。残留物を再びジクロロ
メタン１０〇−中に溶解し、その溶液を濾過した。Ｐ液
をジクロロメタン１０〇−中に溶解したＮ、Ｏ−ジメチ
ルヒｒロキシルアミン塩陵塩＆６ｇ（α０３７モル）お
よび１−メチルビイリジン９．４ｖ（７，７１，０，０
７７モル）の水冷溶液に２０分かけて滴加した。２時間
撹拌後にこの混合物を水冷５％塩酸水溶液４００−に加
えた。
各層を分離し、その水性層を新しいジクロロメタン１０
０−ずつで３回抽出した。合わせた有機層を水２００ｄ
で１回、３％炭は水素ナトリウム水溶液２００ｍで２回
そして再び水で洗浄した。抽出物を乾燥しく無水硫酸マ
グネシウム）ついで蒸発した。残留物をエーテルで摩砕
して分析的に純粋なアミド生成物５．１（７４％収率）
を得た。融点７５〜７７゜ 元素分析値（０１２Ｈ１ｓＮＯ＜として）計算値：　　
Ｃ，６１，２７：Ｈ，５，５７：Ｎ、５．９６実測値：
　　Ｃ，６１，２６：Ｈ，５，５２：Ｎ、５．７８中間
体Ｂ ６−メドキシー２−ベンゾ７ランカルポキサルデヒド テトラヒドロ７ラン１０〇−中に溶解したＮ、６−ジメ
トキシ−Ｎ−メチル−２−ベンゾ７ランカルポキサミド
４．１（０，０１７モル）の水冷溶液を慎重に１５分か
けて（窒素雰囲気下に）水素化アルミニウムリチウム０
．．５５ｇ（０，０１７モル）で処理した。この混合物
を１時間撹拌し、次に飽和硫酸水素す）　ＩＪウム水溶
液１００−を慎重に加えることによって冷却した。反応
混合物をエーテル７５−ずつで５回抽出し、合わせた抽
出物を冷２％塩酸水溶液１００＋ｄずつで２回次に塩水
１００−で１回洗浄した。有機層を乾燥しく無水硫酸マ
グネシウムで）ついで蒸発した。
残留物をクロマドグ２フイー（シリカゲル、ジクロロメ
タンで溶離）Ｋかけて分析的に純粋なアルデヒド２．２
ｇ（７４％収率）を得た。融点７５〜７７゜ 元素分析値（ＣｌｏＨａＯｇとして）：計算値：　　Ｃ
，６８，１８：　Ｈ，４，５８実測値：　　ｃ、６８．
０５；　Ｈ，４，４８実施例　５５ ５−（（６−メドキシー２−ベンゾフラニル）メチレン
シー２−チオキン−４−チアゾリジノン 氷酢酸４０ｒｎｔ中における６−メドキシー２−ベンゾ
７ランカルポキサルデヒド１．５　ｇ（０，００８５モ
ル）、２−チオキン−４−チアゾリジノン（°ローダニ
ン”）１．１＃（α００８３モル）および無水酢耐す）
　ＩＪウム２．５ｇ（１１１０３０モル）の混合物を（
窒素雰囲気下Ｋ）撹拌し、還流下に５時間加熱した。冷
却した混合物を氷／水２５０Ｉに加えた。沈殿した固形
物を濾過し、永久に少量の冷エタノールで洗浄して分析
的に純粋なチアゾール２．０．９　（８１％収率）を得
た。融点〉２９０゜元素分析値（０１３Ｈ９ＮＯ５８２
として）：計算値：　　ｃ、５３．５９；Ｈ，ｉｌｌ：
Ｎ、４．８１；Ｓ、２２．０１実測値：　　Ｃ，５３，
８２；Ｈ，′５．０８：Ｎ、５．１５；Ｓ、２１．７１
以下の実施例は、前記の中間体ＡおよびＢおよび実施例
５５の製造を記載した操作によってさらに製造される化
合物に関する。
実施例　５６ ５−（（５−メトキシ−２−ベンゾフラニル）メチレン
〕−２−チオキソ−４−チアゾリジノン 融点２６１〜２６３°（アセトニトリル／Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミドから再結晶）。
元素分析値（、Ｃ１５ＨｐＮＯｓＳ２として）：計算値
：　Ｃ，５３，５９：Ｈ，３，１１：Ｎ、　４．８１　
：Ｓ、　２２．０１実測値：　ｃ、　５５．６８　：Ｈ
，Ｓ、２５　：Ｎ、　４．８７　：ｓ、　２１．８８出
発のカルボン酸は５−メトキシ−２−ベンゾフランカル
ボン酸であった（　Ｗ、Ｂ、Ｗｈａｌｌｅｙ。
Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　５４７９（１９５３））。
実施例　５７ ５−（（−’ンゾ〔ｂ〕チェンー２−イル）メチレン〕
−２−チオキソー４−チアゾリジノン融点２４５°〜ｄ
ｅｃ（アセトニトリル／Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
から再結晶）。
元素分析値（Ｃ１２Ｈ７ＮＯ８３として）：計算値：　
Ｃ，５１，９６：Ｈ，２，５４；Ｎｊ　５．０５：Ｓ、
　５４．６８実測値＋　Ｃ，５１，８７：Ｈ，２，４ｔ
　：Ｎ、　５．ｉ　３　：　Ｓ、　３４．４５出発のカ
ルボン酸は商業的に入手しうるベンゾ（ｂ）チオ７エン
ー２−カルボン酸であった。
実施例　５８ ５−（（５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベ
ンゾ（ｔ））チエシー２−イル〕メチレン〕−２−チオ
キソ−４−チアゾリジノン 融点２４２°〜ｄｅｃ 元素分析値（Ｃ１６Ｈ１ｓＮｏｓｓｓとして）：計算値
：　Ｃ，５２，５８：Ｈ＃　４．１４：Ｎ、　３．８３
　ＳＳ、　２６．３２実測値：　Ｃ，５＆００　：Ｈ，
４，１５；Ｎ、　＆７５：８．２５．９５出発のカルボ
ン酸は６−（１−メチルエトキシ）−５−メトキシ−ベ
ンゾ（１））チオ７エンー２−カルボン酸であった（　
Ｄ、Ｔ、　Ｃｏｎｎｏｒ、　Ｗ、Ａ。
Ｃｅｔｅｎｋｏ、　Ｐ、Ｃ，Ｕｎａｎｇｓｔ、およびＥ
−Ａ−ＪＯｈｎ８０ｎｓ米国特許第４．７０へ０５３号
） 実施例　５９ ５−（（５−メト中シー１−フェニルーＩＨ−インドー
ル−２−イル）メチレンシー２−チオキソ−４−チアゾ
リジノン 融点２５０〜２５３°（アセトニトリル水溶液／Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミドから再結晶）元素分析値（Ｃ１
ｑＨ１４Ｎ２ｏｚ８２・１Ｈ２０として）：計算値：　
Ｃ，５９，３５；Ｈ，４，１９：Ｎ、　７．２９　：８
．１６．６８実測値：　Ｃ，５９，５６：Ｈ，４，０３
：Ｎ、７．０６；８，１４０２出発のカルボン酸は５−
メトキシ−１°−７二二ルー１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸であった（　Ｐ、Ｃｌｕｎａｎｇｓｔ、　Ｄ、
Ｔ、Ｃ０ｎｎ０ｒｌ　８．Ｒ，８ｔａｂ−１６ｒ、およ
びＲ，Ｊ、Ｗｅｉｋｅｒｔ、Ｊ、Ｈｅｔｅｒｏｃ　ｃｌ
ｉｃ　Ｃｈｅｍ、ｔユ土、８１１（１９８７）） 実施例　６０ ５−（（５−メかキシ−１−フェニル−ＩＨ−インドー
ル−２−イル）メチレンシー２−チオキソ−４−チアゾ
リジノン１−メチルピペリジン塩 メタノール５０ｍ中に懸濁した５−［：（５−メトキシ
−１−フェニル−Ｉ　Ｈ−１ンドールー２−イル）メチ
レンシー２−チオキソ−４−チアゾリジノン３．［Ｉ（
α００８２モル）の液を１−メチルピペリジン１．１．
ｄ（α８９１１α００９０モル）で処理した。この混合
物を均一になるまで蒸気浴上で暫時撹拌しついで温いま
まで一過した。室温に一夜冷却して結晶性の分析的に純
粋な塩五２ＪＦ（８４％収率）を得た。融点１８８〜１
９１゜元素分析値（Ｃ１？Ｈ１４Ｎ２０２８２・０６Ｈ
１ｓＮとして）：計算値：　Ｃ，６４，４８：Ｈ，５，
８４：Ｎ、９．０３：８，１３．７７実測値：　Ｃ，６
４，０２：Ｈ，５，８１：Ｎ、　ａ、８２　：８　、１
　＆４２実施例　６１ ５−（（５−プロモー２−チエニル）メチレン〕−２−
チオキソー４−チアゾリジノンモノナトリウム塩 エタノール２Ｓｓｄ中に懸濁した５−（（Ｓ−〕〕モモ
−２−テエニ／Ｉ／メチレン）−２−？オ中ソ−４−チ
アゾリジノン２．０１α００６５の液を２．０ＯＮ水酸
化ナトリウム溶液＆３ｍで処理した。この混合物を均一
になるまで蒸気浴上で加温し、温いままで一過した。冷
却して分析的に純粋な塩１．２ｇ（５６％収率）を得た
。融点２８８°（分解）。
元素分析値（　Ｃ３Ｈ３ＢｒＮＯ８５Ｎａ・１．５Ｈ２
０として）：計算値：　Ｃ，　２７．０５　：Ｈ，　１
．７０　：Ｎ，　３．９４実測値：Ｃ，２７．０６：Ｈ
，１、６６：Ｍ，５．７０実施例　６２ ５−（（３−ブロモー４−ヒドロキシ−５−メトキシフ
ェニル）メチレンシー２−チオキン−４−チアゾリジノ
ン、ジナトリウム塩 水５〇−中に懸濁した５〔（５−ブロモ−４−ヒドロキ
シ−５−メトキシフェニル）メチレンシー２−チオキン
−４−チアゾリジノン３．４６１１（α０１０モル）の
液を２．０ＯＮの水酸化ナトリウム水溶液１０．０−で
処理した。この混合物をほぼ均一になるまで蒸気浴上で
加温しついで温いｔまで一過した。冷却したｐ液を真空
凍結乾燥に付して赤色固形物五８Ｉの残留物を得た。こ
の固形物を蒸気浴上でア七トン２００−で暫時温浸した
。−過を行って分析的に純粋な塩５．１（８８％収率）
を得た。融点５１０。
元素分析値（　ａｔ　１Ｈ６ＢｒＮＯ３Ｓ２Ｎａｚ・０
．５Ｈ２０として）計算値＋Ｃ，３５．０９：Ｈ，１．
７７：Ｎ，＆５１実測値：　Ｃ，　３３．０．５　：Ｈ
，　１．７３　：Ｎ，五３６実施例　６３ ５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル
）メチレン）−２，４−チアゾリジンジオン ３、５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド
＜４．ＦＨｌ，２６ミリモル）および２，４−チアゾリ
ジンジオン（２．９ＪＦ、２５ミリそル）を用いて実施
例１に記載の操作に従って製造された。メタノールから
再結晶して純粋な生成物（１．７，Ｆ）を得た。融点２
４８〜２４９°Ｃ０ 実施例　６４ ５　−　（　（　（　３，５−ビス（１，１−ジメチル
エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン）　−　
２，４−チアゾリジンジオン ３、５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデ
ヒ）”（６．５ｇ、２７ミリモル）、２．４−チアゾリ
ジンジオン（ｉｏｇ、２６ミリモル）、酢酸ナトリウム
（７．６１！，９５ミリモル）および酢酸（４０ｍ）の
混合物を不粘性雰囲気下で撹拌しついで加熱還流した。
７８時間後この混合物を水（３　０　０ｍ）中に撹拌し
そして沈殿をＰ夫し、水で６回すすぎ次にエタノールか
ら再結晶した。生成物を１ＮＮａＯＨ　（　５　０ｙｄ
　）中で撹拌し次にジクロロメタンで数回抽出した。水
溶液を酢酸で醗性にし、１〜２時間撹拌しそして沈殿を
ｐ夫し、水で３回すすぎついで乾燥して純粋な生成物（
２．５１＞を得た。融点２３８〜２４０℃。
下記の化合物が実施例６４に記載の方法によって製造さ
れた。
６５　　　　　　　　Ｈ　　　　　　　　２４７−２４
９６６　　　　　　　５−ＯＭｅ　　　　　　１９７−
１９８６７　　　　　　　４−ＯＭｅ　　　　　　２１
８−２２０６８　　　　５−ＯＭｅ，４−ＯＨ　　　２
２５−２２７実施例　６９ ５　−　（　（　５，５−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒト四キシフェニル〕メチレン）−２，４−
チアゾリジンジオン、コリン塩 炭酸水素コリン（１０５５ｇ、２９．８ミリモル）４６
．６％水溶液を窒素下でエタノール（１００１１１ｔ）
中の５−　（（５，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
）−４−ヒドロキシフェニルクーメチレン〕−２４−チ
アゾリジンジオン（１０，０，！ｉ＋、３０ミリモル）
の撹拌した懸濁液中へ滴下して加えた。その溶液を徐々
に温め１時間還流し、次いで冷却し、回転蒸発器で溶媒
を除去した。エタノール５０ゴずつを２回に分けて混合
しそして残留物から除き、それを真空下で十分乾燥させ
た。残留物をジエチルエーテル中で摩砕し、濾過しエー
テルで２回洗浄し、真空下８０°Ｃで一夜乾燥させ、結
晶性コリン塩（１２，Ｅ［Ｉ）、融点２１５°Ｃ（分解
）を得た。
元素分析値（Ｃ１ａＨ２２Ｎ０３Ｂ−Ｃ５Ｈ１４ＮＯと
して）計算値；Ｃ１６五２７　：Ｈ，８，３１；Ｎ、　
６．４２実測値！　Ｃ，６５，１２；Ｈ，８，２８：Ｎ
、　６．１７中間体Ｃ ２−チオキソ−４−オキサゾリジノン 水８５−中に溶解したチオシアン酸カリウム７２、ｉ（
０，７５モル）およびシアン化カリウム４８．Ｑ（α７
５モル）の溶液を水浴中で撹拌しそして３７％ホルムア
ルデヒド水溶液６０ｉ（約０．８０モル）で５０分かか
つて処理した。添加速度はく１０ｏの反応温度を維持す
るように調整された。この混合物をさらに９０分間撹拌
し次いで濃塩津１５６ｙｄで１時間かけて処理した（反
応温度は＜１０°に維持した）。この混合物を１６時間
撹拌し、それを徐々に室温に加温した。無機固形物を濾
過しついで除去し、ｐ液を蒸気浴上で９０分間加温した
。反応混合物を再び一過し、Ｐ液をエーテル２００ゴず
つで５回抽出した。合わせた抽出物を乾燥しく無水硫酸
す）　ＩＪウムで）ついで蒸発して油状物を得、それを
除々に結晶化させた。
この固形物をヘキサンで洗浄して２２．７ｇ（２６％収
率）を得た。融点１０６〜１０９°。一つの試料を酢酸
エチ／Ｌ／／ヘキサンから再結晶して分析的に純粋なも
のを得た。融点１１０〜１１２°（１１３℃の融点がＮ
、　Ｋ、　ＵＳｈｅｎｋＯおよび’ｒ、ｇ、Ｇｏｒｉｚ
ａｒａｐ　Ｕｋｒ−ａｉｎ、Ｋｈｉｍ、Ｚｈｕｒ、ｙ　
１互、　５４５（ｊ　９５０）によって示されている）
。
実施例　７０ ５−（（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニ／Ｉ／）
メチレンシー２−チオキン−４−オキサゾリジノン４−
ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド五２５１！
（０，０２１モル）、２−チオキン−４−オキサゾリジ
ノン２．３４Ｎ（０，０２０モル）、酢酸ナトリウム５
．８．！ｉ＋（０，０７１モル）および酢酸１５−の混
合物を撹拌しそして窒素雰匠気下に２時間加熱還流した
。次にこの混合物を室温で１６時間撹拌し、氷／水３０
０１に加えた。沈殿した固形物を一過し、水洗しそして
メタノール水溶液／Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドから
再結晶してオキサゾール生成物２．４．９（４９％収率
）を得た。
前記のようＫして２回目に行った再結晶から得られた試
料は分析的に純粋であった。融点２４０゜（分解）＜２
５７〜２３８°の融点がＴ、Ｅ、Ｇｏｒｉｚｄｒａおよ
び８．Ｎ、ＢａｒａｎＯ’Ｖｌ　ｚｈｕｒ、　０ｂｓｈ
ｃｈｅｉ　Ｋｈｉｍ、、　２＋５＃３０９２（１９５６
）により示されている）。
元素分析値（Ｃ１１Ｈ９Ｎ０４Ｂ・０．２５Ｈ２０とし
て）：計算値：　Ｃ，５１，６５：Ｈ，ｉ７４　；Ｎ、
　５．４８　；Ｓ、　１２．５４実測値：　Ｃｐ　５１
．５４：Ｈ，五９７：Ｎ、５．３８；Ｓ、１２．１７ま
た、適当なアルデヒド中間体を用いて、前記実施例６９
に記載の操作によって下記の化合物が得られた。
実施例　７１ ５−（（３−メトキシフェニル）メチレンツー２−チオ
キン−４−オキサゾリジノン 融点２１５°〜分解。（メタノール／Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミドから再結晶）。
元素分析値（Ｃ１１Ｈ？Ｎ０５Ｂとして）：計算値：　
Ｃ，５１５：Ｈ，３，８６：Ｎ、　５．９５　；８．１
５．６５実測値：Ｃ１５６，５４：Ｈｅ五８７　：Ｎ、
　５．９５　ＳＳ　、　１　＆５１５１実施７２ ５−（（４−メトキシフェニル）メチレンツー２〜チオ
キソー４−オキテゾリジノン 融点２０５〜２０７°（メタノール水溶液／Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミｒから再結晶）。（融点１９２°がＮ
、に、ＵｓｈｅｎｋｏおよびＴ、１．Ｇｏｒｉｚｄｒａ
＊ｒＪｋｒａ１ｎ　Ｋｈｉｍ、Ｚｈｕｒ、　、１１５＃
５４５（１９５０）　：によシ示されている）。
元素分析値（Ｃ１ｔＨｐＮＯｓｓとして）：計算値：　
Ｃ，５６，１５：Ｈ，ｉ８６：Ｎ、　５．９５：８，１
５．６５実測値：　Ｃ，５４１０：Ｈ，５，８８：Ｎ、
４０３：８，１ｉ６２実施例　７３ ５−　（（５，４−ジメトキシフェニ／Ｌ／）メチレン
ツー２−チオキソ−４−オキサゾリジノン融点２４９°
〜分解。
元素分析値（Ｃｔ　２Ｈ１１ＮＯ４Ｂとして）：計算値
：　Ｃ、５４，３２：Ｈ，４１８；Ｎ、　５．２８：Ｓ
、１２．０９実測値：Ｃ２５五９２：Ｈ，４，１０：Ｎ
、５．２２；Ｓ、１１．８４実施例　７４ ５−［”（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニ
ル）メチレンツー２−チオキソ−４−オキサゾリジノン
融点２５０（分解。（アセトニトリル水溶液／　Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミドから再結晶）。
元素分析値（Ｃｔ２Ｈ目Ｎ０５Ｂとして）：計算値：　
Ｃ，５１，２４：Ｈ，５，９４：Ｎ、４．９８：Ｓ、１
１．４０実測値：　Ｃ１５１，００；Ｈ，３７８：Ｎｔ
　５．３０　：Ｓｓ　１１．４５実施例　７５ ５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）
メチレンツー２−チオキソ−４−オキサゾリジノン融点
２５３°〜分解。
元素分析値（Ｃ１２Ｈ１１ＮＯ５Ｓとして）：計算値：
　Ｃ，５７，８１；Ｈ，４，４５：Ｎ、　５．６２　：
Ｓ　、　１２．８６実測値：　Ｃ，５７，８４：Ｈ，４
，４９：Ｎｔ　５．５６　ＳＳ　、　１２．５４実施例
　７６ ５−（（３−プロモー４−ヒドロキシ−５−メトキシフ
ェニル）メチレンツー２−チオキン−４−オキサゾリジ
ノン 融点２６０〜２６２゜ 元素分析値（Ｃ１１ＨｓＢｒＮＯ４Ｂとして）：計算値
：　Ｃｌ２Ｏ，４１：Ｈｎ２．４４：Ｎ、４２４：ｓ、
９．７１　：Ｂｒ＊２４．２０実測値：　Ｃ，４０，１
８：Ｈ，２，３４：Ｎ、４．０７：８，９．６１　：Ｂ
ｒ、２４４）２実施例　７７ ２−チオキソ−５−（（２，４，５−）ジメトキシフェ
ニル）メチレン〕−４−オキサゾリジノン融点２６５°
〜分解。（メタノール水溶液／　Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミドから再結晶）。
元素分析値（ｃ１３Ｈｆ　！１ＮＯ５８として）：計算
値：　Ｃ９５２，８７：！Ｌ　４．４４：Ｎ、　４．７
４　ＳＳ、　１０．８６実測値：　Ｃ，５２，５５：Ｈ
，４，３０：Ｎ、４．７９：Ｓ、１０．４７実施例　７
８ ２−チオキソ−５−（（３，４，５−トリメトキシ７エ
二ル）メチレン〕−４−オキサゾリジノン融点２３００
〜分解。（メタノール水溶ｏ、／Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミドから再結晶）。
元素分析値（ＣＩ！ｌＨＩ　５ＮＯ５Ｂとして）：計算
値：　ｃ、５２゜８７：Ｈ，４，４４；Ｎ、４．７４：
Ｓ、１０．８＜Ｓ実測値：　Ｃ，５２，８１：）ｆ、　
４．５２　：Ｎ、　４．６２　ＳＳ　、　１０．３９実
施例　７９ ５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシ７エ二ル
）メチレンツー２−チオキソ−４−オキサゾリジノン、
ジナトリウム塩 水２０ｄ中に懸濁した５−（（４−ヒドロ中シー３，５
−ジメトキシフェニル）メチレンクー２−すオキソ−４
−オ中サシリジノン５．１ｇ（０，０１１モル）の液を
２．０ＯＮ水醜化ナトリウム水溶液１１．０−で処理し
た。この混合物をｒｔｆ１均一になるまで蒸気浴上で暫
時加温し次に温いままで一過した。冷却したｐ液を真空
凍結乾燥に付して分析的に純粋な塩生成物工１（９８％
収率）を得た。〉２６５゜ 元素分析値（Ｃ１２ＨｔＮＯ５８Ｎａ２・ＱＡＦｉ２０
として）：計算値Ｆ　Ｃ，４２，８９：Ｈ，＆０６：Ｎ
ｊ４゜１７実側値：　Ｃ，４２，６７：ＨＩ３．８Ｂ：
Ｎ、４．００また、前記操作によシ下記の化合物が製造
された。
実施例　８０ ５−（（４−ヒトセキシー３−メトキシ７エ二ル）メチ
レン〕−２−チオキンー４−オキサゾリジノン、ジナト
リウム塩 融点〉２７０゜ 元素分析値（Ｃ１１Ｈ７ＮＯ４ＳＮａ２・１Ｈ２０とし
て）：計算値：　Ｃ，４２，１８；Ｈ，２，９０：Ｎ、
４．４７実測値：　ｃ、４１．８４：Ｈ，２，５２：Ｎ
、４．５７実施例　８１ ５−　（（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル
）メチレンシー２−チオキソ−４−イミダゾリジノン 実施例１に記載の操作に従って３，５−ジブロモ−４−
ヒドロキシベンズアルデヒド（４，５ｇ、１６ミリモル
）、２−チオヒダントイン（１，７Ｊｌ。
１５ミリモル）、酢酸ナトリウム（４，５ＪＦ、５５ミ
　リモル）および酢酸（３５ゴ）を用いることによシ標
記化合物を製造した。エタノールからの再結晶によって
純粋な生成物（ｆ、４１が得られた。
融点２６７℃（分解）。
実施例　８２ ５−（（４−ヒＦロキシー３，５−ビス（１−メチルエ
チＡ／）フェニル〕メチレン〕−２−チオキソ−４−イ
ミダゾリジノン 実施例１に記載の操作に従って４−ヒドロキシ−３，５
−ビス（１−メチルエチル）ベンズアルデヒド（３，ｏ
、？、１５ミリモル）、２−チオヒダントイン（１，ｉ
、１４ミリモル）、酢酸ナトリウム（４，２ｇ、５１ミ
リモル）および酢酸（３５ｍ）を用いることによシ標記
化合物を製造し、次にｐ夫し、乾燥しそしてアセトニト
リルから再結晶して純粋な生成物（１，４Ｆ）を得た。
融点２２５〜２３０℃。
実施例　８３ ５−（（５−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）メチレ
ンシー２−チオキソ−４−イミダゾリジノン 実施例１に記載の操作に従って６−ブロモー４−ヒドロ
キシベンズアルデヒド（３，１ｇ、１　ｓ　ミリモル）
、２−チオヒダントイン（１，７ｇ、１５ミリモル）、
酢酸ナトリウム（４，５＆、５５ミリモル）および酢（
ｆ！（３５＋ｓｇ）を用いる仁とによシ標記化合物を製
造し、さらに後処理を行って純粋な生成物１４．９）を
得た。融点２６２’ｃ（分解）。
実施例　８４ ５−　（（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフェニル〕メチレン）−２−チオキソ−
４−イミダゾリジノン 実施例１に記載の操作に従って、３，５−ジ−ｔ−ブチ
ル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（６，２Ｉ１１２
６ミリモル）、２−チオヒダントイン（２，９，９，２
５ミリモル）、酢酸ナトリウム（７，５ｇ、９１ミリモ
ル）および酢酸（４０ｍ）を用いることによシ標記化合
物を製造した。その際、還流下での加熱は３６時間保持
した。アセトニトリルから再結晶して純粋な生成物（４
，０１１）を得た。融点２７９〜２８１℃（分解）。
実施例　８５ ５−（（２−メ）キシフェニル）メチレン〕−２−チオ
キソ−４−イミダゾリジノン ２−メトキシベンズアルデヒド（２，５ｇ、１８ミリモ
ル）、２−チオヒダントイン（２，Ｏ，ｆ、１７ミリモ
ル）、酢酸ナトリウム（４，０ｇ、４９ミリモル）、無
水酢酸（カー）および酢酸（１５ｄ）の混合物を不活性
雰囲気下に撹拌しついで加熱還流した。１時間後この混
合物を水（３０ｏ−）中に入れて撹拌し、次に沈殿を戸
去し、水で３回すすぎそして乾燥した。生成物を沸騰メ
タノール中で摩砕し、ｐ去しついで乾燥して純粋な生成
物（３，４Ｉｉ）を得た。
融点２３４〜２３５℃。
下記実施例の化合物が実施例８５に記載の操８６　　　
　ＯＭｅ　　　ＨＨ２３８−２３９ＭｅＯＨ８７ＨＯＭ
ｅ　　　Ｈ２６６−２６７ＭｅＯＨ８８ＯＭｅ　　ＯＨ
Ｈ２３７−２３８ＭｅＣＮ８９　　　　ＯＭｅ　　ＯＨ
ＯＭｅ　　　２６８（分解）　　　ＭｅＯＨ実施例　９
０ ５−（（４−（アセチルオキシ）−３−メトキシフェニ
ル〕メチレン）−２，４−イミダゾリジンジオン 実施例８４に記載の操作に従って４−アセトキシ−３−
メトキシ７エ二ルデヒ）″（４，０ｇ、２１ミリモル）
およびヒダントイン（２，１，２０ミリモル）を用いる
ことによシ標記化合物を製造した。メタノール／　ＤＭ
Ｆから再結晶して０．１５当量のＤＭＦを保持したまま
で生成物（１，１）を得た。融点２７５〜２７７℃。
実施例　９１ ５−（（４−ヒドロキシ−３−メトキシ７エ二ル）メチ
レン）−２，４−イミダゾリジンジオン４−ヒドロキシ
−３−メトキシベンズアルデヒド（４，＋ｌ、３０ミリ
モル）、ヒダントイン（３，０，９，３０ミリモル）、
β−アラニン（１，４ＪＦ。
１６ミリモル）および酢［（４（ｌｄ）の混合物を不活
性雰囲気下に撹拌しついで加熱還流した。
４時間後この混合物を水（５５０ｍｊ）中に入れて撹拌
しそして沈殿をｐ去し、順次に水で６回、エタノールで
２回そしてエーテルで２回すすぎ次いで乾燥した。メタ
ノールから再結晶して純粋な生成物（３，０１１）を得
た。融点２７２〜２７３°Ｃ０実施例　９２ ５−　（（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニ
ル）メチレン）　−２，４−イミダゾリジンジオン 実施例９０に記載の操作に従って、３，５−ジメトキシ
−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５，６Ｎ、３０ミ
リモル）、ヒダントイン（ａｏＩＩ。
３０ミリモル）およびβ−アラニン（１，４Ｉｉ、１６
ミリモル）を用いることによシ標記化合物を裂遺し次に
後処理を行って純粋な生成物（６，０ｊｌ）を得た。融
点２９６〜２９７℃。
実施例　９３ ５−　（（５，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフェニル〕メチレン）−２，４−イミダ
ゾリジンジオン ３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデ
ヒド（７，０，９，３０ミリモル）、ヒダントイン（３
，０１１，３０ミリモル）、β−アラニン（１，４ｇ、
１６ミリモル）および酢酸（４０−）の混合物を不活性
雰囲気下に撹拌しついで加熱還流した。４８時間後この
混合物を水（３００ｍ）中に入れて撹拌しそして沈殿を
戸去し、水で３回すすぎ次に乾燥した。アセトニトリル
から再結晶して純粋な生成物（４，ｌ［’）を得た。融
点２５１〜２５２℃。
実施例　９４ ５−（（２−メトキシフェニル）メチレン〕−３−メチ
ル−２，４−イミダゾリジンシオン２−メトキシ（ンズ
アルデヒドＣ１４ｔｉ、２ｓミリモル）、６−メチルヒ
ダントインＢｏＩＩ。
２１ミリモル）、酢酸ナトリウム（ｓ、ｏｇ、７３　ミ
リモル）、無水酸酢（３ゴ）および酢酸（２０ｍ）から
なる混合物を不活性雰囲気下に撹拌しそして加熱層流し
た。１５時間後にこの混合物を水（２ｏｏｆｎｔ）中に
注ぎ、撹拌しそして沈殿を戸去し、水で３回すすぎつい
で乾燥した。アセトニトリルから再結晶して純粋な生成
物０１，９）を得た。
融点１８９〜１９０°Ｃ６ 実施例　９５ ５−Ｃ（５−メトキシフェニル）メチレンツー３−メチ
ル−２ｊ４−イミダゾリジンジオン実施例９４に記載の
操作に従って、３−メトキシベンズアルデヒド（３，５
ｙｄ、２８ミリモル）および３−メチルヒダントイン（
ｉｏｇ、２１ミリモル）を用いることにより槍記化合物
を製造して生成物１ｔｓｇ）を得た。融点２０３〜２０
５℃。
実施例　９６ ５−（（４−メトキシフェニル）メチレンクー３−メチ
ル−２，４−イミダゾリジンジオン実施例９４に記載の
操作に従って、４−メトキシベンズアルデヒド（３，ｌ
Ｆ、２５ミリモル）および３−メチルヒダントイン（３
，（［’、２１ミリモル）を用いることによシ標記化合
物を製造した。アセトニトリルから再結晶して純粋な生
成物（２，０ｇ）を得た。融点２２１〜２２２°Ｃ０ 実施例　９７ ５−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチ
レン〕−３−メチルー２．４−イミダゾリジンジオン 実施例９４に記載の操作（二従って４−ヒドロキシ−６
−メトキシベンズアルデヒド（Ｓ、２ｔ。
２１ミリモル）および３−メチルヒダントイン（３，（
１，２１ミリモル）を用いることにより標記化合物を製
造した。酢酸エチルから再結晶して純粋な生成物（０，
７９）を得た。融点２２７〜２２８℃。
実施例　９８ ５−　Ｃ（６，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニ
ル）メチレンクー３−メチル−２，４−イミダゾリジン
ジオ／ ３．５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベ／ズアルデヒド
（ｊ、２１．１８ミリモル）、６−メチルヒダントイン
（２，Ｏｆ、　１８ミリモル）、酢酸ナトリウム（６，
ｏｒ、フロミリモル）、無水酢酸（３ｄ）および酢酸（
２５ｍｇ）の混合物を不活性雰囲気下Ｃ二攪拌しついで
加熱還流した。７２時間後、この混合物を水（３００ｍ
）中に入れて攪拌しそして沈殿を戸去し、水で３回すす
ぎ次（；乾燥して所望の生成物とその０−アセテートの
混合物である生成物（４，Ｏｆ）を得た。この生成物（
２，ＩＰ）、炭酸ナトリウム（３，５ｆ）、ＤＭＳＯ（
５−）およびメタノール（５０ｍ）の混合物を攪拌しつ
いで加熱還流した。１８時間後この混合物を氷水（４０
０ｄ）中（＝入れて攪拌し次に４Ｎ　ＨＣＬで酸性：：
シた。沈殿を戸去し、順次水で３回、エタノールで２回
そしてエーテルで２回すすぎついで乾燥した。メタノー
ル／　ＤＭＦから再結晶して純粋な生成＠（０，６ｒ）
を得た。融点２６９〜２７０″Ｃ０ 実施例　９９ ５−Ｃ（３−メトキシフェニル）メチレンクー１−メチ
ル−２，４−イミダゾリジンジオン２−メトキシベンズ
アルデヒド（３，Ｅｌ、２８ミリモル）、１−メチルヒ
ダントイン（五〇？、２６ミリモル）、酢酸ナトリウム
（８，１’、１０２ミリモル）、無水酢ｅ１１（１０ｍ
）　オ！　ヒ６ｍ（４０−）の混合物を不活性雰囲気下
に攪拌しついで加熱還流した。２４時間後にこの混合物
を水（３５０ＷＬｔ）中に、入れて攪拌し、得られたガ
ム状物を単離し、傾角（−より洗浄し次（ニイソブロパ
ノールから結晶化した。アセトニトリルから再結晶して
純粋な生成物（１，１Ｆ）を得た。融点１９５〜１９７
℃。
実施例　１ｏＯ ５−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチ
レンクー１−メチル−２，４−イミダゾリジンジオン ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（４，
６ｆ、３０ミリモル）、１−メチルヒダントイン（５，
５ｆ、３０ミリモル）、β−７’５二ン（ｔ４ｔ、１６
ミリモル）および酢ｃＲ（４Ｍ）の混合物を不活性雰囲
気下に攪拌しついで加熱還流した。８時間後この混合物
を水（３００ｍ）中（＝入れて撹拌しそして沈殿を戸去
し、水で６回、エタノールで２回そしてエーテルで２回
順次洗浄し次（二乾燥した。アセトニトリルから再結晶
して純粋な生成物（１，１７）を得た。融点１９７〜１
９８℃。
実施例　１０１ ５−　Ｃ（！１．５−ジメトキシー４−ヒドロキシフェ
ニル）メチレンツー１−メチル−２，４−イミダゾリジ
ンジオン 実施例１００１ニー記載の操作（二従って６，５−ジメ
トキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５，８２，
６１ミリモル）および１−メチルヒダントイン（３，！
１Ｍ、６０ミリモル）を用いることにより標記化合物を
製造した。エタノールから再結晶して純粋な生成物（２
，８５’）を得た。融点１９４〜１９６℃。
実施例　１０２ ５−　〔（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル
）メチレンクー１−メチル−２，４−イミダゾリジンジ
オン 実施例１００に記載の操作Ｃ二従って６，５−ジブロモ
−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（８，４ｒ、３０ミ
リモル）および１−メチルヒダントイン（３，５？、３
０ミリモル）を用いること（二より純粋な生成物（８，
２ｆ）を得た。融点２７１〜２７７°Ｃ０実施例　１０
３ ５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ビス（１−メチルエ
チル）フェニル〕メチレン〕−１−メチル−２，４−イ
ミダゾリジンジオン 実施例９３に記載の操作亀二従って６．５−ジイソプロ
ピル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２，７ｆ、１
３ミリモル）および１−メチルヒダントイン（１，４ｒ
、１２ミリモル）を用いることにより標記化合物を製造
した。アセトニトリルから再結晶して純粋な生成物（０
，７１）を得た。
融点１９７〜２０８℃。
実施例１：二記載の操作（二従って適当な対応する出発
物質を用いること）二より以下の化合物を製造した。
実施例　１０４ ５−（（４−ピリジル）メチレン〕−２−チオキソー４
−チアゾリジノン、融点〉５００゜実施例　１０５ ５−Ｌ（２−チエニル）メチレン〕−２−チオキソ−４
−チアゾリジノン、融点２２７〜２２９℃。
実施例　１０６ ５−Ｃ（５−ニトロ−２−フラニル）メチレン−２−チ
オキソ−４−チアシリジノ／、融点２０１〜２０２℃。
実施例　１０７ ５−（（１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）
メチレンツー２−チオキソ−４−チアゾリジノン、融点
２８２〜２８３℃。
実施例　１０８ ５−［：（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）メチ
レンクー２−チオキソ−４−オキサゾリジノン、融点２
４０℃（分解）。実施例７０に記載の操作に従って製造
した。
実施例　１０９ ５−　（（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル−４
−ヒドロキシフェニル〕メチレン−２−チオキソ−４−
オキサゾリジノン ３．５−ｕ−ｔ−７’チル−４−ヒドロキシベンズアル
デヒド１４．１ｆ（０，０６０モル）、２−チオキソ−
４−オキサゾリジノン７、０　Ｐ　（α０６０モル）、
酢酸ナトリウム１７．１’（０，２１モル）および酢酸
７５ゴの混合物を攪拌しそして窒素雰囲気下（二２０時
間加熱還流した。冷却した反応混合物を氷／水９００ｆ
（二加えセして内戚した生成物を濾過し次いで水洗した
。さらに先の反応）；適しているオキサゾール生成物１
＆２ｆ（８１％収率）を得た。
上記粗生成物の１試料をジクロロメタン中の２．５％酢
酸エチル次シー２５％酢酸エチルを溶離剤として用いる
シリカゲル上でのクロマトグラフィー（二かけた。得ら
れた生成物をアセトニトリル水溶液から再結晶して分析
的に純粋なオキサゾールを得た。融点２４０℃（分解）
。
元素分析値（０１ａＨ２３ＮＯ５Ｂとして）：計算値：
　　Ｃ，６４，８５ｒ　Ｈ，＆９５；　Ｎ、４．２０実
測値：　　Ｃ，６５，ＯＯｉ　Ｈ，ｔＬ９５；　Ｎ、４
．１７実施例　１１０ ５−　（［：　５．５−ビス（１，１−ジメチルエチル
）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン）−２−チオキ
ソ−４−オキサゾリジノン、コリン塩メタノール５０ｗ
ｊ中の炭酸水素コリン２．４！Ｍ（０，００６９モル）
４６．６％水溶液を攪拌し、５−［（５，５−ビス（１
，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メ
チレン］−２−チオキソ−４−オキサゾリジノン２．３
１？（０，００６９モル）と５分間以上処理する。反応
混合物を２．３分間温めスティーム浴上で還流し、熱い
状態で濾過した。冷却したＦｇを蒸発させ残留物をアセ
トン／ｌ−ブチルメチルエーテルから再結晶して、分析
的１：純粋なりロリン塩２．１ｒ（収率７０％）を得た
。融点は１６７℃（分解）であった。
元素分析値（Ｃ２５Ｈ５６Ｎ２０４８として）：計算値
：　　Ｃ，６５，２７ｉ　Ｈ，８１ｉ　Ｎ、６．４２分
析値：　Ｃ，６５，２２：　Ｈ，８，２１ｉ　Ｎ、６．
２８実施例　１１１ ５−　［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル−４
−ヒドロキシフェニル〕メチレン）　−２，４−オキサ
ゾリジンジオン テトラヒドロフラン１５〇−中１；溶解した５−（（３
，５−ビス（１，１−ジメチルエチル−４−ヒドロキシ
フェニル〕メチレン−２−チオキソ−４−オキサゾリジ
ノンの溶液を水中（＝冷却し次：コトリエチルアミン４
．２　ｔａｌｌ　（５，Ｏｆ、　０．０５０モル）で処
理した。この混合物を水冷却しながら１時′間攪拌し、
次（＝ヨードメタン１αＯｍ（２２，８ｒ。
０．１６モル）で処理した。水浴を外し、混合物をさら
ｉ二２４時間攪拌した。反応混合物を炉遇し、ｐ過ケー
クを新しいテトラヒドロフランで数回洗浄した。合わせ
たＰ液を蒸発して、残留物をクロマトグラフィー（シリ
カゲル、ジクロロメタン中の２％メタノールで溶離）に
かけて？＃製された２−メチルチオ−中間体４．１’（
４２％収率）を得た。この物質はそれ以上ｎｔ製しない
で加水分解された。
エタノール９〇−中に溶解した上記２−メチルチオ−中
間体３．　Ｏｆ　（０，０８６モル）の溶液を水６０−
で希釈し次（二１０分かけて製塩ｃＲ５，０−で滴下処
理した。この反応混合物を２４時間攪拌しそして沈殿し
た生成物を濾過しついでヘキサンで洗浄した。粗収澁は
１．４４５’（５５％）であった。酢酸エチル／ヘキサ
ンから再結晶した試料は分析的（二純粋なオキサゾリジ
ンジオンな与えた。融点２６９℃（分解）。
元素分析値（０１８Ｈ２３ＮＯ４として）：計算値：　
　Ｃ，６８，１２；　Ｉ（，７，３１；　Ｎ、４．４１
実測値：　　Ｃ，６８，２２；　Ｈ，７，２９ｉ　Ｎ、
４．０５また１、前記操作により適当な２−チオキソ−
４−オキサゾリジノン中間体を用いて下記の化合物が得
られた。
実施例　１１２ ５−（（４−ヒドロキシ−３１５−：）メトキシフェニ
ル）メチレン）　−２，４−オキサゾリジンジオン 融点２６８℃（分解）（アセトニトリル／　ＤＭＦ　／
水から再結晶）。
元素分析値（ａｔ　２Ｈｔ　ｌＮＯ６として）：計算イ
直　：　　Ｃ，５４，５４ｉ　　Ｈ，４，１８ｉ　　Ｎ
、５．２８実測値：　Ｃ，５４，ＯＯｉ　Ｈ，４，１７
ｉ　Ｎ、５．１５実施例　１１３ ５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）
メチレン〕−２，４−オキサゾリジンジオン融点２７５
℃（分解）（アセトニトリル／　ＤＭＦ　／水から再結
晶）。
元素分析値（Ｃｔ　２Ｈ１１ＮＯ４・０．５Ｈ２０とし
て）：計算１直　：　　　Ｃ，５９，５０ｉ　　）１．
４．９９；　　Ｎ、５．７８実測値：　　Ｃ，５９，３
１；　Ｈ，５Ｄ２；　Ｎ、５．７２ヒスタミン放出阻害
剤としての本発明化合物の有用性は、下記の検定１＝よ
って証明される。
該検定は、本質的）；は当業者間において本発明に記載
のような疾患または状態の治Ｒに対しての有用性がある
活性を示すものとして一般的（；受入れられている。該
手法の記載を以下シ；示す。
ヒト好塩基球からのヒスタミン放出（以下、旧と称する
） ＨＨＢ検定はヒト血液の好塩基球からの油性ヒスタミン
放出および薬＠ζ；よるその阻害を定量する。すなわち
この検定によって本発明の目的である状態または疾患の
治療に対する式１の化合物の評価が得られる。ここ（二
記載するように、該検定はＲ，Ｐ、　ｓｉｒａｇａｎｉ
ａｎ″ｌ　”Ａｎ　ＡｕｔｏｍａｔｅｄＣｏｎｔｉｎｕ
ｏｕｓ−Ｆｌｏｗ　８ｙｓｔｅｍ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　Ｅ
ｘｔｒａｃｔｉｏｎａｎｄ　Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ
　Ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ”Ａｎ
ａｌ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、、　５７．３８５〜３９４　
（１９７４）に記載の方法の変法からなる。
方法 白血球の調製 アレルギー供給者（対抗鷺Ｌ＝よって惹起された適当な
ヒスタミン放出に基づいて選択される）から血液を標準
の静脈穿刺法によって、水中のＥＤＴＡを抗凝固剤とし
て入れたパキュテーナー中ζ二採集する。血液試料を回
転ミキサー上（二暫時置く。血液ヲヘスパン（ヒドロキ
シエチルスターチ、血液ｔＯ１Ｉｔ当たり０．５　ｍ　
）と混合し、管を数回逆さにして混合し次に沈降した赤
血球並びに白血球および血小板（二富んだ血漿との間の
明確な分離が観察されるまで室温に静置する。
該分＊ｉ通常６５〜４５分以内１：行われる。
血漿分画を取り出し、１０５０ＲＰＭ　（１００Ｘｆ）
において４℃で１２分間遠心分離機にかける。
血小板は血漿中に残留し、それを捨てる。沈殿した白血
球を静か（＝振とうして細胞粒（ｃｅｌｌｂｕｔｔｏｎ
）を粉砕し、０．００５　Ｍ　ＥＤＴＡ　含有のＨＡ緩
衝液で２回洗浄しついで再びＨＡＣＭ緩ｇｆｉ液（：懸
濁して初期の血液容量の約−にする。血液学用（二試料
を調製し、そして全白血球および血小板の数をコールタ
−計数器で測定する。
プロトコル計画法 細胞の適１ｔ（ｏ、１−）を６％過塩素酸（全ヒスタミ
ン含ｉｌｌ二対して）、ビヒクル対照物（自発性放出（
二対して）または薬物のいずれか０．４−を含有する３
部構成からなる測定管に加える。
これらの管を室温で８分間インキュベートし、次（１５
７℃水浴中（＝２分以上入れる。緩衝剤または対抗剤（
３７℃）をこれらの管（二加え、それらを振とり水浴中
において６７℃でさらに４５５分間インキュベートる。
次（二これらの管を２００ＯＲＰＭ　（１２００？）で
６分間回転して細胞を沈殿させ、上溌み液を取出しそし
てヒスタミンについて螢光測定法により検定する。
薬物調製 各供試化合物の６００μＭ原液を、浴解促進のためｔ：
、　０．５　ｄ　ＤＭ８０／１００ｍおよび／または０
．２ｔｔｄ　Ｉ　Ｎ　ＮａＯＨもしくはＨＣｌおよび／
または熱を用いて蒸留水中≦：ａｌｌ製する。該原液５
−を２倍濃縮（７）　ＨＡＣＭ　緩衝液５−で希釈（１
：２）して１５ｏμＭ濃度の作業液にする。該液は細胞
および刺激（二加えられる場合（；は、薬物１００μＭ
の最終供試濃度（；なる。３３．１０．３．３、ｔｏμ
Ｍ等の場合にはＨＡＣＭ緩衝剤でさら（＝希釈を行う。
対抗剤調製 短すワギクおよびハウスダストの各エキス（Ｇｒｅｅｒ
　Ｌａｂｏｒａｔｒｉｅｓ社製）は、１−当たりそれぞ
れ４０，０００および１０，０００のタンパク質窒素単
位（ＰＮＵ／ｄ　）である原濃度の水性エキスとして供
給される。抗ＩｇＥ抗血清（ウサギからの抗体）の水溶
液ｕ　Ｄａｋｏ　Ｖｉａ　Ａｃｃｕｒａｔｅ　Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌｓ社から購入される。サワギク、ハウスダスト
および抗Ｉｇｇの各水溶液を２倍濃縮のＨＡＣＭで１＝
２に希釈し次に）ＬＡＣＭでさら（二希釈してサワギク
およびハウスダストの場合には６０００　ＰＮＵ／ｓｄ
そして抗ＩｇＥ抗血清の場合１；は１：５０希釈の最終
原液濃度Ｃ：する。作業溶液のために航ｙ緩衝剤でさら
に希釈を行う。原液および作業溶液のすべでは４℃で保
存する。作業溶液は細胞反応において最終容量の％を構
成する。従って対抗剤の作業溶液は必要とされる最終濃
度の６倍に調製される。
各実験Ｃ：おいて、細胞は特定の対抗剤（二対する前記
供給者のあらかじめ測定された過敏性（：従って攻撃さ
れる。短すワギクおよびハウスダストの各濃度はＰＮＵ
／−で表され、抗ＩｇＥ抗血清のそれは希釈度、例えば
工Ｅ−５（１：１００，０００　）、５ｇ−５（１：　
３０．０００　）およびＩＥ−４（１：１０，０００）
として表示される。
計算および結果の説明 １全体の″（ｒＲ処理された）試料における全ヒスタミ
ン濃度は、許容されうるには１５ｎｇ／ｓｄでなければ
ならない。細胞からのヒスタミンの自発性放出は全ヒス
タミンの１５％を越えるべきではなくて、しばしば〈５
％である。放出されるヒスタミンの最大％は供給者によ
って変化する。供試化合物（二よる阻害を信頼をもって
評価する（二は、対抗剤）二よって放出される正味の麓
は全細胞ヒスタミンの２５％より多くなければならない
。６全体”および攻撃された細胞の両方から自発性のヒ
スタミン放出を減じて、正味の放出鴨を計算する。阻害
％は表櫨二示されるとおりでありそしてそれは下記の式
を用いて計算される。
霞ＨＥ−Ｂ ｒ ｅ Ｍｅ ｅＯ Ｈ Ｅｔ ＣＨＭｅ２ ０Ｈ２Ｐｈ ｅ Ｆ３ ｔ ｒ Ｏ２ ｅＯ ｅＯ ｅＯ ｅＯ ｅＯ ｔ ｅＯ Ｍｅ Ｍｅ ｔ Ｍｅ Ｍｅ Ｈ ｒ Ｍｅ Ｍｅ Ｍｅ Ｍｅ ｔ ｔ Ｍｅ Ｈ Ｍｅ Ｈ Ｈ Ｍｅ Ｍｅ Ｍｅ Ｍｅ Ｈ’ＨＢ ＨＢ ０Ｈ Ｍｅ Ｍｅ２ＮＣＲ２ Ｍｅ Ｂｕ Ｍｅ ｅ０ Ｉ（ＨＩ３− ｅＯ ｅＯ ｅ ｒ ｅＯ ｒ ｅＯ Ｈ Ｈ Ｈ ｅＯ ｅＯ Ｈ ｅＯ ｅ ｅＯ ｅＯ ｅＯ ｒ ｒ Ｂｕ Ｍｅ Ｍｅ Ｍｅ ｅＯ Ｂｕ Ｍｅ Ｍｅ ｅＯ Ｂｕ ｅＯ ｅＯ ｅＯ ｅＯ ｅＯ ｅＯ Ｂｕ ｅＯ Ｂｕ ｅＯ ｅＯ ｅＯ ＨＭｅＯＨＨＨ ＨＭｅＯＯＨＨＨ ＨＭｅＯＯＨＭｅＯＨ ＨＢｒ　　　　　ＯＨＢｒ　　　　Ｈ 中６３μＭでは活性でないことを示す。
Ｅ　該濃度での高められた放出。
ＭｅＯはメトキシである。
○ＣＨＭｅ　２はインプロポキシである。
０ＣＨ２Ｐｂはベンジルオキシである。
ｔＢｕは第三ブチルである。
Ｍｅ２ＮＣＨ２ｔ！ジメチルアミンである。
活性は薬物３３μＭ濃度における、抗ＩｇＥで攻撃され
・たヒト好塩基球からのヒスタミン放出の阻￥１％とし
て測定されている。
ＩＣ５０は阻害５０％を得るの１＝必要なμＭを示すた
めＣ；計算される。
５−リポキシゲナーゼ酵素、シクロオキ７ゲナーゼの各
阻害剤としてまたは関連の疾患もしくは状態の治療（＝
おける本発明化合物の有用性は、種々の標準的な試験法
での該化合物の有効性によって証明されうる。
以下に各手法を記載する。
ＡＲＢＬ／ＡＲＢＣ全細胞５−リポキシゲナーゼ検定お
よびシクロオキ７ゲナーゼ検定 材料 ラットの塩基性染色細胞である白血病細胞系統（ＲＢＬ
−１）は米国型培養菌委託機関（ｔｈｅＡｍｅｒｉｃａ
ｎ　’Ｉ’ｙｐｅ　Ｃｕ１ｔｕｒｅ　Ｃｏ１１ｅｃｔｉ
ｏｎ、　Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ。
■）から得た。
ＬＴＢ　４およびＰＧＦ　２αの放射線免疫検定法（Ｒ
ＩＡ）キットはそれぞれＡｍｅｒｓｈａｍ社（Ａｒｌｉ
ｎｇｔｏｎＨｅｉｇｈｔｓ、　ＩＬ）およびＳｅｒａｇ
ｅｎ社（Ｂｏｓ　ｔｏｎ　、　ＭＡ　）から得た。
組織培養基はＧＩＢＣＯ（Ｇｒａｎｄ　ｌ５ｌａｎｄ、
　ＮＹ）から得た。
方　　法 ＲＢＬ−Ｉ　Ｆｉ、空気−５％二酸化炭素を供給したイ
ンキュベーター中で６７℃Ｃ；おいて、１２％胎児午血
清を補充したイーグルの最小必須培地中の懸濁培養で増
殖させる。細胞は遠心分離（二より収穫する。該細胞を
りん酸塩で緩衝された冷塩水ｐｉ（７，４（ＰＢ８＋Ｎ
ａＣ２７，１ｆ、Ｎ５Ｌ２）ＩＰＯ４１１５ｔ。
ＫＨ２ＰＯ４０，２ｔおよびＩＣ２Ｑ、２　ｆ／ｌ　）
で洗浄する。
最終的（二は細胞を１ｍｇ当たり２Ｘ１０６個の細胞密
度屯ニジて１０ｍＭカルシウムを含有するＰＢＳ中に懸
濁する。これらの細胞を試験剤（ＤＭ８０中の）（１％
ＤＭＥ　Ｏはアラキドン酸代謝ζ：影響しない）と−緒
にそしてまた試験剤なしで室温において１０分間インキ
ュベートする。カルシウムイオン透過担体Ａ２３１８７
　（５μＭ）を加え次めで細胞を３７℃で７分間インキ
ュベートする。これらの管を氷上で１０分間冷却するこ
と（：よって該反応を停止させる。細胞を遠心分離によ
って分離し、上澄み液を一２０’に保存する。適量（１
００μｔ）を前記供給会社からの放射線免役検定キット
を用いてＬＴＢ　ａおよびＰＣ）Ｆ１ａについて分析す
る。
表１はＬＴＢ　４またはＰＧＦ２α生成を５０％阻害す
る供試化合物の量として計算されているＩＣ５Ｑについ
て前記全細胞検定より得られた生化学データを包含して
いる。
カラゲーナン惹起（二よるラットの足浮腫−２（ＣＥＰ
−２）検定：プロトコル カラゲーナン溶液（１％ｗ／ｖ）は、カラゲーナン（Ｍ
ａｒｉｎｅ　Ｃｏ１１ｏｉｄａｌ　Ｄｉｖ、、　Ｓｐｒ
ｉｎｇｆｉｅｌｄ、ＮＪ）１００ｍｙを滅菌塩水（０，
９％）溶液（Ｔｒａｖｅｎｏｌ）　１０−中に溶解する
ことにより調製される。該溶液は３０〜４５分間渦巻き
運動させる。カラゲーナン攻撃の１時間前に化合物を動
物に投与する。
足浮腫は、軽く麻酔したラット各々の右後足の足底部分
に１％力ラう−ナン０．１０−を皮下注射することによ
り生起される。最初の定容積をカラゲーナン攻撃直後（
二水銀肢体容積記録計（Ｂｕｘｃｏ　Ｅｌｅｃｔｒｏｎ
ｉｃｓ社製）を用いて測定する。
浮腫はカラゲーナン攻撃の５時間後に測定する。
５時間経過後と最初との定容積の差をΔ浮腫として表示
する。動物の各試験群（：関するΔ浮腫を用いて、ビヒ
クル対照群との比較（−おいて前記試験投与量での本発
明化合物（二よって得られる浮腫阻害のうを計算する。
ＩＤ４０　（膨化が４０％阻害される投与量）は、阻害
４０％が得られる投与量についてのプロビット分析Ｃ：
よって計算される。
表 ■ ３１．８ ３９．８ ５＆７ ５８．８ ４４．１ ｔ１ ３２．１ ４０．４ １８．５ ２６．５ ３６．８ ３９．４ が４） １６μＭｌ＝おける細胞の５−リポキシゲナーゼの阻害
＄。
（２）１６μＭ（：おける細胞の５−シクロオキンゲナ
ーゼの阻害う。
（３）供試薬物の種々の投与量（８９／Ｋｌ　）　Ｈお
ける、カラゲーナンによるフットパッド浮Ｍ　（ＣＦＥ
）試験での阻害鴨。
（４）Ｎニスクリーニング濃度で不活性。
従って、本発明はまた前記の疾患または状態に対して有
効な量の前記式ｌの化合物を製薬的（＝許容しうる担体
と一緒孟二含有する該疾患および状態の治療用医薬組成
物を包含する。
本発明はさら（−哺乳動物例えばヒト（＝おける前記の
疾患または状態のうちの１種を治療する方法を包含し、
それは適当な単位剤形における前記式！の化合物を含有
する対応する医薬組成物を前記哺乳動物（＝経口または
非経口、好ましくは経口投与することからなる。
本発明（二より記載される化合物から医薬組成物を調製
する場合、不活性で製薬的に許容しうる担体は固形物ま
たは液体のいずれかであることができる。固形製剤とし
ては例えば粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ
剤および生薬を挙げることができる。固形担体はさら番
＝希釈剤、香味剤、溶解剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤ま
たは錠剤崩壊剤としても作用しうる１種またはそれ以上
の物質であることができる。またそれはカプセル化物質
であることもできる。粉末の場合、該担体は微粉化活性
化合物である。
錠剤では活性化合物は、必要な結合性質を有する担体と
適当な割合で混合されついで所望の形および大きさで成
形される。粉末および錠剤は活性成分５または１０％〜
約７０％を含有するのが好ましい。適当な固形担体は炭
酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
砂糖、ラクトース、はクチン、デキストリン、デンプン
、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリ
ウムカルボキシメチルセルロース、低融解ワックス、コ
コア脂等である。「製剤」の用語は活性成分（その他の
担体と一緒のまたはそれらを含有しない）が担体（＝よ
って取り囲まれる、すなわちそれと結合されているカプ
セルを提供する担体のようなカプセル化物質による活性
化合物の製剤を包含することを意味する。
同様にカシェ剤も包含する。錠剤、粉剤、カシェ剤およ
びカプセル剤は経口投与（＝適した固形剤形として使用
されうる。
生薬を調製するには、低融解ワックス例えば脂肪酸グリ
セリドの混合物またはココア脂を最初に融解し、次に活
性成分を攪拌によってその中（＝均一に分散させる。次
に融解した均一混合物を好都合な大きさの鋳型中に注ぎ
、放置して冷却しそしてそれにより固化させる。
液体形態の製剤としては例えば溶液、懸濁液および乳液
がある。例としては非経口注射用の水溶液または水−プ
ロピレングリコールｆｆＥＲがある。また液体製剤はポ
リエチレングリコール水溶液での溶液状態で処方されう
る。経口用に適当な水溶液は、活性成分を水中に溶解し
そして所望（二より適当な着色剤、香料、安定化剤およ
び濃稠化剤を加えることＣ二よって調製されうる。経口
用の水性懸濁液は、微粉化活性成分な粘稠性物質すなわ
ち天然もしくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナ
トリウムカルボキシメチルセルロースおよびその他のよ
く知られたｌＩ！ｉ！濁剤とともＣ二本中（：分散する
ことによって調製されうる。
また、使用直前Ｃ二経口または非経口のいずれかの投与
用の液体製剤に変換されうろことを意図する固形製剤も
包含される。このような液体形態としては溶液、懸濁液
および乳液がある。
これら特定の固形製剤は単位剤形として最も好都合Ｃ二
提供されそしてそのままで使用して単一の液体投与量単
位を与えることができる。あるいはまた、液体形態に変
換後に注射器、ティースプーンまたはその他の定量容器
で該液体製剤のあらかじめ決められた容量を測定するこ
とＣ二よって多数回の個々の液体投与量が得られるよう
な十分な固形物も提供されうる。このようζ二して多数
回の液体投与量が調製される場合≦：は、該液体投与量
の未使用部分を低温（すなわち冷蔵下（：）に維持して
可能な分解を遅延させるのが好ましい。液体形態Ｃ；変
換するための固形製剤は活性物質の外Ｃ二番味剤、着色
剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味剤、分散剤、
濃化剤、′溶解剤等を含有することができる。液体製剤
の１ｉｌ製ζ二用いる液体は水、等張性水、エタノール
、グリセリン、プロピレングリコール等並びＣ二それら
の混合物であるのがよい。当然、用いられる液体は投与
経路Ｃ二よって選択される。
例えば多量のエタノールを含有する液体製剤は非経口用
としては適当でない。
製剤は単位剤形であるのが好ましい。このような形態Ｃ
；おいて、該製剤は適当な意の活性成分を含有する単位
投与量に細分される。単位剤形は包装された製剤である
ことができる。そのパッケージは製剤の別々の首を官有
しており、例えばバイアルまたはアンプル中Ｃ二包装さ
れた錠剤、カプセルおよび粉剤であることができる。
該単位剤形はまたカプセル、カシェ剤もしくは錠剤それ
自体であることができるか、またはそれは適当な数の、
包装された形態でのこれらのいずれかであることができ
る。
展剤の単位投与量中の活性化合物の量は、個個の適用お
よび活性成分の効力）二よって１　ｍｆｌ〜５００Ｑ好
ましくは１〜５０８９で変更または調整されうる。また
、組成物は所望（二よりその他の相容性治療剤を含有す
ることもできる。
前記治療用の場合、その投与ｆは患者の必要性、治療さ
れている状態の１度および用いられている化合物Ｉ：左
右されて変更されうる。個々の状態に適当な投与量の決
定は当業者（二は自明である。一般Ｃ二治僚は、該化合
物の最適投与量より少ない、より少なめな投与量から開
始される。その後投与量は、一定の状況の下で最適な効
果が達成されるまで少しずつ増加させていく。
便宜上、１日当たりの全投与濾を所望（；よりその日の
うち（二いくつかの部分ζ：分けて投与してもよい。
式ｌの化合物の外ζ二、該医薬組成物はまたその他の活
性成分例えばシクロオキシゲナーゼ阻害剤、非ステロイ
ド系抗炎症性ａａｅ３（ＮＳＡＩＤ）、末梢性アレルギ
ー剤例えはゾメビラツク、ジフルニサル等を含有するこ
ともできる。式ｌの化合物対第２活性成分の重量比は変
えることができるが、各成分の有効投与［によるであろ
う。
一般（二、それぞれの有効投与量が用いられる。
すなわち、例えば式ｌの化合物なＮ５ＡＩＤと一緒にす
る場合、式１の化合物対Ｎ８ＡＩＤのＸｔ比は一般的に
は約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２０
０：１〜約１：２００である。式！の化合物とその他の
活性成分との組合せはまた、−収約（二上記範囲内（二
あるが、しかし谷場合においてそれぞれの活性成分の有
効投与量が使用されるはずである。
式ｌの化合物とその他活性成分との組合せは一般（二前
記の割合砿：あるであろう。
Ｎ５ＡＩＤは下記の５種の群： （１）　　プロピオン酸誘導体； （２）酢酸誘導体； （３）　　フェナミン酸誘導体； （４）　　ビフェニルカルボン酸誘導体および（５）　
　オキシカム類 またはそれらの製薬的に許容しうる塩に特徴ずけられる
。
使用できる前記プロピオン酸誘導体に、イブプロフェン
、イブブルフエンアルミナム、インドフロフェン、ケト
プロフェン、ナブａキセン、ベノキサブロフエン、フル
ルビプロフェン、フェノプロ７エン、７エンプ７エン、
ヒルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、フ
ラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン
、スプロフエン、アルミノプロフェン、デアプロブエン
、フルプロフェンおよびブタロキ／＃！かうなる。また
同様の鎮痛および抗炎症性質を有する構造的ζ：類似し
たプロピオン酸誘導体も腋群に包含されうるものである
。
すなわち、ここに定義される６プロビオン酸誘導体”は
、遊離−〇Ｈ（ＯＨ５）ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２
ＣＯＯＨ基（これは場合により！Ｉ！！薬的Ｉ：許容し
うる塩の基例えば−ｃＨ（ＣＨ３）Ｃｏｏ−Ｎａ＋また
は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ−Ｎａ＋の形態であることがで
きる）を有していて、しかも核晶は典型的シニは壊系好
ましくは芳香族環系（：直接またはカルボニル官能五を
介して結合されたものである非麻痺性鎮痛剤／非ステロ
イド系抗炎症性薬物である。
使用できる前記酢酸誘導体はインドメタシン（これはよ
り好ましいＮ５ＡＩＤである）、スリンダック、トルメ
チン、ゾメビラック、シクロフエナツク、フェンクロフ
ェナック、アルクロフェナック、イブフェナック、イン
キセパツク、フロフェナック、チオビナツク、シトメタ
シン、アセメタシン、フェンチアザツク、クリダナツク
、オキシビナツクおよびフェンクロシン酸からなる。ま
た同様の鎮痛および抗炎症性質を有する構造的（二類似
した酢酸誘導体も咳群（二よって包含されうる。
すなわち、ここに定義される”酢酸誘導体”は、遊離−
ＣＨ２ＣＯＯＨ基（これは場合によりａ＃＆的に許容し
うる塩の基例えば−ＣＨ２ＣＯＯ−Ｎａ＋の形態である
ことができる）を有していて、しかも族基は典型的ζ二
は壊系好ましくは芳香族またはへテロ芳香族環系に直接
結合されたものである非麻痺性鎮痛剤／非ステロイド系
抗炎症性薬物である。
すなわち、本明細書中で定義される前記の６フ工ナミン
酸誘導体″は下記の基本構造：を含有し、そこでは種々
の置換基を担持することができしかも式中遊離−〇〇〇
Ｈ基は製薬的Ｃ二許容しうる塩の基、例えば−ＣＯＯ−
Ｈａ＋の形態であることができる非麻痺性鎮痛剤／非ス
テロイド系抗炎症性薬物である。
使用できる前記のビフェニルカルボンｒｓｍ４体ハ、ジ
フルニサルおよびフルフエニサルカラなる。また同様の
鎮痛および抗炎症性質を有する構造的Ｃ二・類似したビ
フェニルカルボン酸鰐導体も線群Ｃ；よって包含される
。
ｔｈｅわち、ここに定義された１ビフエニルカルボン［
８導体”は下記の基本構造： を含有し、そこでは種々の置換基を担持することができ
しかも式中遊離−〇〇〇Ｈ基は製薬的に許容しうる塩の
基例えば−ｃｏｏ−Ｎａ＋の形態であることができる非
麻痺性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症性薬物である。
本発明で使用しうるオキシカム類はピロキシカム、スト
キシカム、イソキシカムおよび４−ヒドロキシ−１，２
Ｔぺ／ジチアジン−１，１−ジオキシド４−（Ｎ−フェ
ニル）−カルボキサミドからなる。また同様の鎮痛およ
び抗炎症性質を有する構造的に類似したオキシカム類も
線群によって包含される。
丁なわち、ここ（；定義された”−オキシカム類”は下
記の一般式 （式中Ｒはアリールまたはへテロアリール環系である）
を有する非麻痺性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症性薬物
である。
また以下のＮ５ＡＩＤを使用することもできる；アセメ
タシン、アルミノプロフェン、アンプエナツクナトリウ
ム、アミノプロフェン、アントラフェン、アントラフェ
ニン、アウラノフイン、ペンダザツクリシネート、ベン
ジダミン、ベプロジン、プロはラモル、ブフエゾラック
、カルプロフェン、シンメタシン、シプロクアゾン、ク
リダナツク、クロキシメート、ダジダミン、デボキサメ
ット、デルメタシン、ブトミジン、デキシンドプロフエ
ン、ジアセレイン、ジフイサラミン、ジフェンビラミド
、エモルファゾン、エンフェナミン酸、エノリカム、エ
ビリシール、エテルサレート、エトドラック、エトフェ
ナメート、ファネチゾールメシレート、フェンクロフェ
ナック、フェンクロシン酸、フエンドサル、フエンフル
ミゾール、フェンチアザツク、フエプラゾン、ブロクタ
フエニン、フルニキシン、フルクロプロフェン、フルブ
ロクアゾン、フオビルトリン、フオスフオサル、フルク
ロプロフェン、フロフェナック、グルカメタシン、グア
インサル、イブプロキサム、インキセパツク、イソニキ
ム、インプロフェン、インキセパツク、インキジカム、
レフエタミンＨＣ１、レフルノミド、ロフエミゾール、
ロナゾラツクカルシウム、ロテファゾール、ロキソブロ
フエン、リシン、クロニキシネート、メクロフエナメー
トナトリウム、メセクラゾン、ミクロプロフェン、ナブ
メトン、ニクチンドール、ニメスリド、オルパノキシン
、オキサメタクン、オキサバドール、オキサプロジン、
ベリツキサルシトレート、ビルプロフェン、ビメタシン
、ビプロキセン、ビラシラツク、ピルフェニドン、ビル
プロフェン、プラノプロフエ／、フロゲルメタシンマレ
アート、ブロクアゾン、ピリドキシプロフェン、ストキ
シカム、スプロフエン、タルメタシン、タルニフルメー
ト、テノキシカム、チアゾリノプタゾン、チェラビンＢ
、チアプロフェン酸、チアラミドＨＣ１、チンラミゾー
ル、チメガジン、チオキサプロフェン、トルフエナン酸
、トルパドール、トリブタミド、ウフエナメートおよび
シトメタシン。
最後に、さらに使用されうるＮ５ＡＩＤとしては例えば
サツシレート類具体的（二はアスピリンおよびフェニル
ブタシン類並び６二それらのＭｉ的に許容しうる塩があ
る。
また、式１の化合物を含有する医薬組成物は第２活性成
分として抗ヒスタミン剤例えばベナトリル、ドラマミン
、ヒスタジル、フエネルガン等を含有することができる
。あるいはまた、それらは例えばヨーロッパ特許出願第
１１，０６７号に開示されているようなプロスタグラン
ジンアンタゴニストまたは例えば米国特許第４，２３７
，１６０号（＝開示されているようなトロンボキサンア
ンタゴニストを包含することができる。また、それらは
ヒスチジンデカルボキシラーゼ阻害剤例えば米国特許第
４．３２５，９６１号に開示されているα−フルオロメ
チルヒスチジンを含有しうる。
式Ｉの化合物はまたＨｌまたばＨ２−レセプターアンタ
ゴニスト例えばシメチジン、ラニチジン、チルフェナジ
ン、ファモチジン、テメラスチン、アクリパスチン、ロ
ラチジン、セトリジン、タジフイルリン、アゼラスチン
、ヨーロッパ特許第８１１０２９７６．８号（二開示さ
れているようなアミノチアジアゾール類並びに例えば米
国特許第４．２８３，４０８号、第４，３６２．７３６
号、第４，３９４，５０８号およびヨーロッパ特許出願
第４０，６９６号（二開示されているようなオメプラゾ
ール等を含有することができる。上記の参考文献のそれ
ぞれは参考まで（：本明細書中に記述した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）下記の式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ａｒは（ｉ）フェニル； （ｉｉ）低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、
    ハロゲン、トリフルオロメチル、ＮＯ＿２、メルカプト
    、低級アルキルチオまたはＮＲ＿１＿０Ｒ＿１＿１ （ここでＲ＿１＿０およびＲ＿１＿１は独立して水素も
    しくは低級アルキルである）の１〜３個によつて置換さ
    れたフェニル； （ｉｉｉ）ナフチル： （ｉｖ）ベンゾフラニル； （ｖ）ベンゾチオフエニル； （ｖｉ）チエニル； （ｖｉｉ）インドリル； （ｖｉｉｉ）フラニル；または （ｉｘ）ピリジルであり、 ＹおよびＹ＿１は酸素または硫黄であり； Ｘは硫黄、酸素、ＮＨまたはＮＣＨ＿３であり；そして Ｘ＿１はＮＨまたはＮＣＨ＿３であるが、ただしＡｒは
    ３，５−ジ（イソプロピル）−４−ヒドロキシフェニル
    ではないしそしてまたＸ＿１がＮＨ、ＸがＳそしてＹが
    Ｓである場合にはＡｒは３，５−ジ（ｔ−ブチル）−４
    −ヒドロキシフェニルではない〕 で表される化合物およびその医薬的に許容しうる塩並び
    に医薬的に許容しうる担体からなる医薬組成物。 ２）前記化合物が下記の式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中ＸおよびＹは前述の定義する）からなりそして水
    素低級アルキル、低級アルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ
    Ｆ＿３、ＮＲ＿１＿０Ｒ＿１＿１（ここでＲ＿１＿０お
    よびＲ＿１＿１は前述の定義を有する）、ＮＯ＿２、メ
    ルカプトまたは低級アルキルチオからなる群より選択さ
    れるＲ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５のう
    ちの１〜３個を有している請求項１記載の組成物。 ３）前記化合物が下記の式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は
    前述の定義を有する）からなる請求項２記載の組成物。 ４）前記化合物が下記の式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は
    前述の定義を有する）からなる請求項２記載の組成物。 ５）前記化合物が下記の式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は
    前述の定義を有する）からなる請求項２記載の組成物。 ６）前記化合物が下記の式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は
    前述の定義を有する）からなる請求項２記載の組成物。 ７）前記化合物が下記の式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は
    前述の定義を有する）からなる請求項２記載の組成物。 ８）前記化合物が下記の式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は
    前述の定義を有する）からなる請求項１記載の組成物。 ９）前記化合物が下記の式（VIIIＡ） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIIIＡ） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は
    前述の定義を有する）からなる請求項２記載の組成物。 １０）５−〔（２，５−ジメトキシフェニル）メチレン
    〕−２−チオキソ−４−チアゾリジノンである請求項３
    記載の組成物。 １１）５−〔（２，４，５−トリメトキシフエニル）メ
    チレン〕−２−チオキソ−４−チアゾリジノンである請
    求項３記載の組成物。 １２）５−〔（２，４，５−トリメトキシフェニル）メ
    チレン〕−２−チオキソ−４−チアゾリジノンのモノナ
    トリウム塩である請求項３記載の組成物。 １３）５−〔（３，４，５−トリメトキシフェニル）メ
    チレン〕−２−チオキソ−４−チアゾリジノンである請
    求項３記載の組成物。 １４）５−〔（３，４−ジクロロフェニル）メチレン〕
    −２−チオキソ−４−チアゾリジノンである請求項３記
    載の組成物。 １５）５−〔（３，４，５−トリメトキシフェニル）メ
    チレン〕−２−チオキソ−４−チアゾリジノンのモノナ
    トリウム塩である請求項３記載の組成物。 １６）５−〔（３，４−ジメトキシフエニル）メチレン
    〕−２−チオキソ−４−チアゾリジノンである請求項３
    記載の組成物。 １７）５−〔（３，４−ジクロロフェニル）メチレン〕
    −２−チオキソ−４−チアゾリジノンのモノナトリウム
    塩である請求項３記載の組成物。 １８）５−〔（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフ
    ェニル）メチレン〕−２−チオキソ−４−チアゾリジノ
    ンである請求項３記載の組成物。 １９）５−〔（３，４，５−トリメトキシフェニル）メ
    チレン〕−２−チオキソ−４−チアゾリジノンのジナト
    リウム塩である請求項３記載の組成物。 ２０）５−〔（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェ
    ニル）メチレン〕−２−チオキソ−４−チアゾリジノン
    である請求項３記載の組成物。 ２１）５−〔（３，４−ジメトキシフェニル）メチレン
    〕−２−チオキソ−４−チアゾリジノンのジナトリウム
    塩である請求項３記載の組成物。 ２２）５−〔（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メト
    キシフエニル）メチレン〕−２−チオキソ−４−チアゾ
    リジノンである請求項３記載の組成物。 ２３）５−〔（３，４−ジクロロフェニル）メチレン〕
    −２−チオキソ−４−チアゾリジノンのジナトリウム塩
    である請求項３記載の組成物。 ２４）５−〔（４−メトキシフェニル）メチレン〕−２
    −チオキソ−４−チアゾリジノンである請求項３記載の
    組成物。 ２５）５−〔（３−ヒドロキシ−４−メトキシフエニル
    ）メチレン〕−２−チオキソ−４−チアゾリジノンであ
    る請求項３記載の組成物。 ２６）５−〔（３，５−ジメトキシフェニル）メチレン
    〕−２−チオキソ−４−チアゾリジノンである請求項３
    記載の組成物。 ２７）４−チアゾリジノン、５−〔（２，３−ジメトキ
    シフエニル）メチレン〕−２−チオキソ４−チアゾリジ
    ノン、５−〔（２，４−ジメトキシフエニル）メチレン
    〕−２−チオキソ４−チアゾリジノン、２−チオキソ−
    ５−〔（２，３，４−トリメトキシフェニル）メチレン
    〕−； ４−チアゾリジノン、５−〔（２，４−ジクロロフェニ
    ル）メチレン〕−２−チオキソ−；４−チアゾリジノン
    、５−〔（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチ
    レン〕−２−チオキソ−； ４−チアゾリジノン、５−〔（３，４−ジヒドロキシフ
    エニル）メチレン〕−２−チオキソ−； ４−チアゾリジノン、５−〔（３−ブロモ−４−ヒドロ
    キシフェニル）メチレン〕−２−チオキソ−； ４−チアゾリジノン、５−〔（３，５−ジブロモ−４−
    ヒドロキシフエニル）メチレン〕−２−チオキソー； ５−〔（フェニル）メチレン〕−２−チオキソ−４−チ
    アゾリドン； ４−チアゾリジノン、５−〔（２−メトキシフエニル）
    メチレン〕−２−チオキソ−； ４−チアゾリジノン、５−〔（３−メトキシフェニル）
    メチレン〕−２−チオキソ−； ４−チアゾリジノン、５−〔３−ヒドロキジフェニル）
    メチレン〕−２−チオキソ−； ４−チアゾリジノン、５−〔（４−ヒドロキシフェニル
    ）メチレン〕−２−チオキソ−；４−チアゾリジノン、
    ５−〔（３−エトキシフェニル）メチレン〕−２−チオ
    キソ−； ４−チアゾリジノン、５−〔（３−（１−メチルエトキ
    シ）フェニル〕メチレン〕−２−チオキソ−； ４−チアゾリジノン、５−〔〔３−（フェニルメトキシ
    ）フェニル〕メチレン〕−２−チオキソ−； ４−チアゾリジノン、５−〔（３−（メチルフェニル）
    メチレン〕−２−チオキソ−； ４−チアゾリジノン、２−チオキソ−５−〔〔３−（ト
    リフルオロメチル）フエニル〕メチレン〕−； ４−チアゾリジノン、５−〔（３−クロロフエニル）メ
    チレン〕−２−チオキソ−； ４−チアゾリジノン、５−〔（３−ブロモフェニル）メ
    チレン〕−２−チオキソ−； ４−チアゾリジノン、５−〔（３−ニトロフェニル）メ
    チレン〕−２−チオキソ−； ４−チアゾリジノン、５−〔（４−クロロフェニル）メ
    チレン〕−２−チオキソ−； ４−チアゾリジノン、５−〔（４−ブロモフェニル）メ
    チレン〕−２−チオキソ−； ４−チアゾリジノン、５−〔（４−フェノキシフェニル
    ）メチレン〕−２−チオキソ−；４−チアゾリジノン、
    ５−〔（４−ニトロフエニル）メチレン〕−２−チオキ
    ソ−； ４−チアゾリジノン、５−〔（メチルチオフエニル）メ
    チレン〕−２−チオキソ−； ４−チアゾリジノン、５−〔（４−ヒドロキシ−３−メ
    トキシフェニル）メチレン〕−２−チオキソ−およびそ
    のジナトリウム塩： ４−チアゾリジノン、５−〔（４−メチルフェニル）メ
    チレン〕−２−チオキソ−； ４−チアゾリジノン、５−〔（１、１′−ビフエニル−
    ４−イル）メチレン〕−２−チオキソ−； ４−チアゾリジノン、５−〔（２，６−ジクロロフェニ
    ル）メチレン〕−２−チオキソ−；４−チアゾリジノン
    、５−〔（３−フルオロフェニル）メチレン〕−２−チ
    オキソ−；４−チアゾリジノン、５−〔（２−ヒドロキ
    シフェニル）メチレン〕−２−チオキソ−；４−チアゾ
    リジノン、５−〔（３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキ
    シフエニル）メチレン〕−２−チオキソ−； ４−チアゾリジノン、５−〔（２，６−ジメトキシフェ
    ニル）メチレン〕−２−チオキソ４−チアゾリジノン、
    ５−〔（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）メチ
    レン〕−２−チオキソ−； ４−チアゾリジノン、５−〔（３−ヒドロキシ−５−メ
    トキシフェニル）メチレン〕−２−チオキソ−； ４−チアゾリジノン、５−〔〔３−（１，１−ジメチル
    エチル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシフエニル〕メ
    チレン〕−； ４−チアゾリジノン、５−〔〔３−〔（ジメチルアミノ
    ）メチル〕−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル〕
    メチレン〕−２−チオキソ−；および ４−チアゾリジノン、５−〔（２−ヒドロキシ−４，５
    −ジメトキシフェニル）メチレン〕−２−チオキソ−か
    らなる群より選択される請求項３記載の組成物。 ２８）４−チアゾリジノン、５−〔（５−ブロモ−２−
    チエニル）メチレン〕−２−チオキソ４−チアゾリジノ
    ン、５−〔（５−ブロモ−２−チエニル）メチレン〕−
    ２−チオキソ−、モノナトリウム塩； ４−チアゾリジノン、５−〔（６−メトキシ−２−ベン
    ゾフラニル）メチレン〕−２−チオキソ−； ４−チアゾリジノン、５−〔（５−メトキシ−２−ベン
    ゾフラニル）メチレン〕−２−チオキソ−； ５−〔（ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル）メチレン〕−
    ２−チオキソ−４−チアゾリジノン； ４−チアゾリジノン、５−〔〔５−メトキシ−３−（１
    −メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕メ
    チレン〕−２−チオキソ−； ４−チアゾリジノン、５−〔（５−メトキシ−１−フエ
    ニル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチレン〕−２−
    チオキソ−； ４−チアゾリジノン、５−〔（５−メトキシ−１−フエ
    ニル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチレン〕−２−
    チオキソ、１−メチルピペリジン塩； ５−〔（４−ピリジル）メチレン〕−２−チオキソ−４
    −チアゾリジノン； ５−〔（２−チエニル）メチレン〕−２−チオキソ−４
    −チアゾリジノン； ５−〔（５−ニトロ−２−フラニル）メチレン〕−２−
    チオキソ−４−チアゾリジノン；および ５−〔（１−フエニル−１Ｈ−インドール−２−イル）
    メチレン〕−２−チオキソ−４−チアゾリジノンからな
    る群より選択される請求項１記載の組成物。 ２９）５−〔（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフ
    エニル）メチレン〕−２，４−チアゾリジンジオンであ
    る請求項４記載の組成物。 ３０）５−〔（４−ヒドロキシ−３−メトキシフエニル
    ）メチレン〕−２，４−チアゾリジンジオンである請求
    項４記載の組成物。 ５１）５−〔（３，５−ｂｉｓ（１，１′−ジメチルエ
    チル）−４−ヒドロキシフエニル）メチレン〕−２，４
    −チアゾリジンジオン； ５−〔（フェニル）メチレン〕−２，４−チアゾリジン
    ジオン； ２，４−チアゾリジンジオン、５−（ｍ−メトキシベン
    ジリデン）−；および ５−〔（４−メトキシフェニル）メチレン〕−２，４−
    チアゾリジンジオンからなる群より選択される請求項４
    記載の組成物。 ３２）５−〔（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル
    ）メチレン〕−２−チオキソ−４−オキサゾリジノンで
    ある請求項５記載の組成物。 ３３）５−〔（４−ヒドロキシ−３、５−ジメトキシフ
    エニル）メチレン〕−２−チオキソ−４−オキサゾリジ
    ノンおよびそのジナトリウム塩である請求項５記載の組
    成物。 ３４）４−オキサゾリジノン、５−〔（３−メトキシフ
    ェニル）メチレン〕−２−チオキソおよびそのジナトリ
    ウム塩； ４−オキサゾリジノン、５−〔（４−メトキシフェニル
    ）メチレン〕−２−チオキソ−；４−オキサゾリジノン
    、５−〔（３，４−ジメトキシフエニル）メチレン〕−
    ２−チオキソ−； ４−オキサゾリジノン、５−〔（４−ヒドロキシ−３，
    ５−ジメチルフェニル）メチレン〕−２−チオキソ−； ４−オキサゾリジノン、５−〔（３−ブロモ−４−ヒド
    ロキシ−５−メトキシフェニル）メチル〕−２−チオキ
    ソ−； ４−オキサゾリジノン、２−チオキソ−５−〔（２，４
    ，５−トリメトキシフエニル）メチレン〕−；および ４−オキサゾリジノン、２−チオキソ−５−〔（３−ブ
    ロモ−４−ヒドロキシフェニル）メチレン〕−からなる
    群より選択される請求項５記載の組成物。 ３５）２−チオキソ−５−〔（３，４，５−トリメトキ
    シフェニル）メチレン〕−４−オキサゾリジノンである
    請求項５記載の組成物。 ３６）５−〔（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフ
    エニル）メチレン〕−２−チオキソ−４−イミダゾリジ
    ノンである請求項６記載の組成物。 ３７）４−イミダゾリジノン、５−〔（３，５−ジブロ
    モ−４−ヒドロキシフェニル）メチレン〕−２−チオキ
    ソ−； ４−イミダゾリジノン、５−〔（３−ブロモ−４−ヒド
    ロキシフエニル）メチレン〕−２−チオキソ−； ４−イミダゾリジノン、５−〔〔３−ビス（１，１−ジ
    メチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕
    −２−チオキソ−； ４−イミダゾリジノン、５−〔２−メトキシフェニル）
    メチレン〕−２−チオキソ−； ４−イミダゾリジノン、５−〔（３−メトキシフェニル
    ）メチレン〕−２−チオキソ−；４−イミダゾリジノン
    、５−〔（４−メトキシフェニル）メチレン〕−２−チ
    オキソ−；ヒダントイン、２−チオ−５−バニリリデン
    −；および ４−イミダゾリジノン、５−〔（４−ヒドロキシ−３，
    ５−ジメトキシフエニル）メチレン〕−２−チオキソ−
    からなる群より選択される請求項６記載の組成物。 ３８）２，４−イミダゾリジンジオン、５−〔〔４−（
    アセチルオキシ）−３−メトキシフェニル〕メチレン〕
    −； ２，４−イミダゾリジンジオン、５−〔（４−ヒドロキ
    シ−３−メトキシフエニル）メチレン〕−； ２，４−イミダゾリジンジオン、５−〔（４−ヒドロキ
    シ−３，５−ジメトキシフエニル）メチレン〕−； ２，４−イミダゾリジンジオン、５−〔〔３，５−ビス
    （１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル
    〕メチレン〕−； ２，４−イミダゾリジンジオン、５−〔（３−メトキシ
    フェニル）メチレン〕−１−メチル−； ２，４−イミダゾリジンジオン、５−〔（４−ヒドロキ
    シ−３−メトキシフェニル）メチレン〕−１−メチル−
    ； ２，４−イミダゾリジンジオン、５−〔（４−ヒドロキ
    シ−３，５−ジメトキシフエニル）メチレン〕−１−メ
    チル−； ２，４−イミダゾリジンジオン、５−〔（３，５−ジブ
    ロモ−４−ヒドロキシフェニル）メチレン〕−１−メチ
    ル−；および ２，４−イミダゾリジンジオン、５−〔（４−ヒドロキ
    シ−３，５−ビス（１−メチルエチル）フェニル）メチ
    レン〕−１−メチル−からなる群より選択される請求項
    ７記載の組成物。 ３９）２，４−イミダゾリジンジオン、５−〔（２−メ
    トキシフェニル）メチレン〕−３−メチル−： ２，４−イミダゾリジンジオン、５−〔（３−メトキシ
    フェニル）メチレン〕−３−メチル−； ２，４−イミダゾリジンジオン、５−〔（４−メトキシ
    フェニル）メチレン〕−３−メチル−； ヒダントイン、３−メチル−５−バニリリデン−；およ
    び ２，４−イミダゾリジンジオン、５−〔（４−ヒドロキ
    シ−３，５−ジメトキシフエニル）メチレン〕−３−メ
    チル−からなる群より選択される請求項８記載の組成物
    。 ４０）５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
    ）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２，４−オ
    キサゾリジノン； ５−〔（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフエニル
    ）メチレン〕−２，４−オキサゾリジノン；および ５−〔（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）
    メチレン〕−２，４−オキサゾリジノンからなる群より
    選択される請求項９記載の組成物。 ４１）アレルギー患者に請求項１記載の組成物のアレル
    ギー上有効な量を単位剤形で投与することからなるアレ
    ルギーの治療方法。 ４２）単位剤形における請求項１記載の組成物の抗炎症
    量を含有する抗炎症剤としての使用方法。 ４３）５−〔（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）
    メチレン〕−２−チオキソ−４−チアゾリジノン。 ４４）５−〔（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）
    メチレン〕−２−チオキソ−４−チアゾリジノン。 ４５）５−〔（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフエ
    ニル）メチレン〕−２−チオキソ−４−チアゾリジノン
    。 ４６）５−〔（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メト
    キシフェニル）メチレン〕−２−チオキソ−４−チアゾ
    リジノン。 ４７）請求項４２記載の化合物のジナトリウム塩。 ４８）５−〔（３−フルオロフェニル）メチレン〕−２
    −チオキソ−４−チアゾリジノン。 ４９）５−〔（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−第
    三ブチルフェニル）メチレン〕−２−チオキソ−４−チ
    アゾリジノン。 ５０）５−〔（２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシフ
    ェニル）メチレン〕−２−チオキソ−４−チアゾリジノ
    ン。 ５１）５−〔３−（ジメチルアミノ）メチレン〕−２−
    チオキソ−４−チアゾリジノン。５２）５−〔（４−ヒ
    ドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）メチレン〕−
    ２，４−チアゾリジンジオン。 ５３）５−〔（３−メトキシフェニル）メチレン〕−２
    −チオキソ−４−オキサゾリジノン。 ５４）５−〔（３，４−ジメトキシフェニル）メチレン
    〕−２−チオキソ−４−オキサゾリジノン。 ５５）５−〔（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフ
    ェニル）メチレン〕−２−チオキソ−４−オキサゾリジ
    ノン。 ５６）５−〔（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェ
    ニル）メチレン〕−２−チオキソ−４−オキサゾリジノ
    ン。 ５７）５−〔（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メト
    キシフェニル）メチレン〕−２−チオキソ−４−オキサ
    ゾリジノン。 ５８）２−チオキソ−５−〔（２，４，５−トリメトキ
    シフェニル）メチレン〕−４−オキサゾリジノン。 ５９）５−〔（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェ
    ニル）メチレン〕−２−チオキソ−４−イミダゾリジノ
    ン。 ６０）５−〔（３−ブロモ−４−ヒドロキシフエニル）
    メチレン〕−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン。 ６１）５−〔（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ）
    メチレン〕−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン。 ６２）５−〔（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフ
    エニル）メチレン〕−３−メチル−２，４−イミダゾリ
    ジンジオン。 ６３）５−〔（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル
    ）メチレン〕−１−メチル−２，４−イミダゾリジンジ
    オン。 ６４）５−〔（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフ
    ェニル）メチレン〕−１−メチル−２，４−イミダゾリ
    ジンジオン。 ６５）５−〔（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェ
    ニル）メチレン〕−１−メチル−２，４−イミダゾリジ
    ンジオン。 ６６）５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
    ）−４−ヒドロキシフエニル〕−メチレン〕−２，４−
    チアゾリジンジオン。 ６７）５−〔〔３，５−ビス（１、１−ジメチルエチル
    ）−４−ヒドロキシフェニル〕−メチレン〕−２−チオ
    キソ−４−オキサゾリジノン。 ６８）５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
    ）−４−ヒドロキシフエニル〕−メチレン〕−２，４−
    オキサゾリジノン。 ６９）５−〔（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフ
    ェニル）メチレン〕−２，４−オキサゾリジノン。 ７０）５−〔（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフエ
    ニル）メチレン〕−２，４−オキサゾリジノン。 ７１）４−チアゾリジノン、５−〔（６−メトキシ−２
    −ベンゾフラニル）メチレン〕−２−チオキソ−； ４−チアゾリジノン、５−〔（５−メトキシ−２−ベン
    ゾフラニル）メチレン〕−２−チオキソ−； ローダニン、５−（ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イルメチ
    レン）−； ４−チアゾリジノン、５−〔〔５−メトキシ−３−（１
    −メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕メ
    チレン〕−２−チオキソ−；および ４−チアゾリジノン、５−〔（５−メトキシ−１−フエ
    ニル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチレン〕−２−
    チオキソ−からなる群より選択される化合物。 ７２）医薬治療剤の製造における下記式（ I ）▲数式
    、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ａｒは（ｉ）フエニル；（ｉｉ）低級アルキル、
    低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロ
    メチル、ＮＯ＿２、メルカプト、低級アルキルチオまた
    はＮＲ＿１＿０Ｒ＿１＿１（ここでＲ＿１＿０およびＲ
    ＿１＿１は独立して水素もしくは低級アルキルである）
    の１〜３個によつて置換されたフェニル；（ｉｉｉ）ナ
    フチル：（ｉｖ）ベンゾフラニル；（ｖ）ベンゾチオフ
    エニル；（ｖｉ）チエニル；（ｖｉｉ）インドリル；（
    ｖｉｉｉ）フラニル；または（ｉｘ）ピリジルであり、 ＹおよびＹ＿１は酸素または硫黄であり； Ｘは硫黄、酸素、ＮＨまたはＮＣＨ＿３であり；そして Ｘ＿１はＮＨまたはＮＣＨ＿３であるが、ただしＡｒは
    ３，５−ジ（イソプロピル）−４−ヒドロキシフェニル
    ではないしそしてまたＸ＿１がＮＨ、ＸがＳそしてＹが
    Ｓである場合にはＡｒは３，５−ジ（ｔ−ブチル）−４
    −ヒドロキシフェニルではない〕 で表される化合物およびその医薬的に許容しうる塩並び
    に医薬的に許容しうる担体の使用。 ７３）付加的に有効量の第２活性成分である非ステロイ
    ド系抗炎症薬物、末梢性鎮痛剤、シクロオキシゲナーゼ
    阻害剤、ロイコトリエン拮抗物質、抗ヒスタミン剤、プ
    ロスタグランジン拮抗物質またはトロンボキサン拮抗物
    質を含有する請求項１記載の医薬組成物。
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