PT90662B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo derivados arilmetilenilicos de tiazolidinonas, imidazolidinonas e oxazolidinonas uteis como agentes antialergicos e agentes antiinflamatorios - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 90 662

REQUERENTE: WARNER—LAMBERT COMPANY, norte-americana,es tabelecida em 201 Tabor Road, Morris Plains, New Jersey 07950,Estados Unidos da América.

EPÍGRAFE: » PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇQES

FARMACÊUTICAS CONTENDO DERIVADOS ARILMETI LENILICOS DE TIAZOLIDINONAS, IMIDAZOLIDINONAS E OXAZOLIDINONAS ÚTEIS COMO AGENTES ANTIALÉRGICOS E AGENTES ANTIINFLAMATÓRIOS .

INVENTORES: Wiaczeslaw Antin Cetenko, Paul Charles Unan gest, David Thomas Connor,Stephen Russell Stabler e Roderick Joseph Sorenson.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4? da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Estados Unidos da América, em 25 de Maio de 1988 e em 10 de Abril de 1989, sob os n^es. 198,528 e 334,346, respectivamente.

INPI. MOO 113 RF 18732

de invenção de WARNER-LAMBERT COMPANY, norte-americana, industrial e comercial, estabele cida em 201 Tabor Road, Morris Plains, New Jersey 07950, Estados Unidos da América, (inventores! Wiaczeslaw Antin Ce— tenko, Paul Charles Unangest, David Thomas Connor, Stephen Russel Stabler e Roderik Joseph Sorenson, residentes nos E.UA) para PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE COMPOSIÇÕES FAKMACÊUTICAS CONTENDO DERIVADOS ARILMETILENÍLICOS DE TIAZOLIDINONAS, IMIDAZOLIDINONAS E OXAZOLIDINONAS ÚTEIS COMO AGENTES ANTI ALÉRGICOS E AGENTES ANTIINFLAMATÓRIOS

DESCRIÇÃO

ANTECEDENTES DA INCENÇAO

Verificou—se agora que compostos de entre derivados ariImetilenilicos de tiazolidinonas, oxazolidinonas ou imidazolidinonas conhecidos e novos seleccionados possuem / ** actividade util para tratar alergias ou inflamaçao.

Deste modo, a presente invenção refere—se a

N.

compostos novos seleccionados» assim como a composiçoes farma céuticas e métodos de uso para compostos conhecidos e novos seleccionados da fórmula (i)

e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis; em que Ar é (i) fenilo nao substituido, (ii) fenilo substituido por um a trés substituintes seleccionados de entre alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, halogéneo, trifluorometilo, ^em que R-^θ e ^11 ^Sa° t^n<^^eP^en<^^en^^emen^^e hidrogénio ou alquilo inferior, NO , mercapto ou alquiltio inferior, (iii) naftilo;

(iv) benzofuranilo, (v) benzotiofenilo, (vi) 2- ou 3~tienilo, (vii) 2— ou 3-indolilo, (viii) 2- ou 3~furanilo ou (ix) 2—,

3— ou 4—piridilo

Y e Y^ sao oxigénio ou enxofre;

X é enxofre, oxigénio, NH ou NCH^ e Χ_χ ê NH ou NCH^ com a condição de que quando Ar é fenilo substituido, os subs tituintes nao sao 3i5~8i(isopropi1)—4—hidroxilo ou, se X^ =NH, X = S e Y = S, nao sao 3>5^—di(t—butilo) juntamente com 4—hi— droxilo.

Pedido de Patente japonesa ΝΩ 84—133θ26 como referido em Derwent Abstracts N^fi 87—070379/11 revela novas

3,5—diisopropilbenzilideno—2,4—imidazolidinonas e os tiazolos analogos com actividades antialergicas e de inibição de quina se de tirosina, assim como outros compostos contendo heteroci cios. A EP N² 211 67OA conforme descrito em Derwent 87—051809/ /08 dese reve compostos excluídos pela condição acima tendo um substituinte 3»5-diisobutilbenzilideno úteis para tratar in** z flamaçao, danos nas células induzidos por isquemia e artrite. Deste modo, os compostos het ero cx cli co s conhecidos nao estão tao estreitamente relacionados como estes aqui nomeados, e sao excluídos da presente invenção.

Uma Patente francesa N2 2 169 33^, C. H. Boeringer Sohn, de 12 de Outubro de 1973» descreve uma série de oxazolos N-substituidos como anti-artríticos, anti—reumáticos, e imunossupressores tendo a fórmula

que nao estão incluídos na presente invenção.

Pedido de Patente relacionada pendente PD— ** —35I0 refere—se a novos compostos tendo uma fracçao de 3»5-di —terc-butil—4—hidroxifenilo, de modo que as referências a pro dutos e a processos neste pedido de patente relacionados com

A ** referencias nos Antecedentes da Invenção, consideram—se incor porados por referência na presente memória descritiva.

Os compostos da fórmula I possuem uma actividade farmacêutica útil para tratar doenças ou condiçoes alérgicas ou inflamatórias até agora desconhecida. Verificou—se agora também que os compostos da presente invenção possuem ac tividade como inibidores de 5—lipoxigenase e/ou de ciclooxige nase providenciando tratamento de condiçoes afectadas positivamente por tal inibição incluindo inflamaçao, artrite, dor, pirria e similares. Deste modo, a presente invenção refere—se também a um processo para a preparaçao de uma composição farmaceutica util para o tratamento de doenças ou condiçoes afec tadas positivamente por actividade de inibição singularmente ou em conjunto da 5—lipoxigenase e da ciclooxigenase. Por con seguinte, a presente invenção refere—se particularmente a um ** ·* Λ processo para a preparaçao de uma composição farmacêutica para o tratamento de alergia ou de inflamaçao que compreende a incorporação de uma quantidade eficaz como antialergico ou an tiinflamatório de um composto da fórmula I juntamente com um portador farmaceuticamente aceitável. Além disso, a presente *» z invenção refere—se a um método para tratamento de alergias ou inflamaçao em sujeitos sofrendo de tais condiçoes que compreende a administraçao dum composto da fórmula I em forma de do sagera unitária.

A presente invenção abrange também os novos compostos seleccionados da fórmula I referidos em seguida na presente memória descritiva e que possuem actividade até agora desconhecida para compostos análogos.

Entre os compostos conhecidos para as composi ** ** ** çoes ou métodos de uso da presente invenção os seguintes sao referidos por serem compostos que ocorrem em listas para os Exemplos da presente invençãoί

Exemplo NQ

Referencia

J. Chem. Soc.j pp. 950—65 (1946) J. Org· Chem., 26¾ p. 1326 (1961) Chem. Ber.j pp. 459—69 (1941)

J. Chem. Soc., pp. 3547—52 (1950) J. C. S. , p. 1165 (1954)

J. Org. Chem., p. 1326 (1961)

7	U.S. Pat. N2.	3,843,797/JACS, P· 2357 (1951)
8	C.A. 89.: 100767m, JACS, p. 2357 (1951)
9	Tet., p. 2781	(1969)
10	Canadian J. Chem.> p. 2089 (1959)
12	Patente Alemã	DE 3 433 475/C.A. 103, 928404
17	J. 0. C. , p. 32	(1956)
18	Tet., p. 2781	(1969)
19	Tet., p. 2781	(1969)
20	Tet., p. 2781	(1969)
21	J. Ind. Chem.	Soc. , p. 77 (1984)
22	J. Ind. Chem.	Soc., p. 77 (1984)
26	Ver exemplo 8	a cima
28	Int. J. Sulf.	Chem. Part A, p. (1972)
29	C. A. , 76 ( 5 ) j	25152h
30	C.A. 79 (25),	l43522p
32	C.A. 76 (5),	25152h

Exemplo N~s

68 69 71 83 86 87

96

103

104

105

Re ferenci a

C. A. 79 (25). l43522p

Biol. Metn. 9, 200 (1984)

Zh. Org. Khim, p. 212 (1983)

J.C.S. (1), p. 385 (1984)

C. A. j89: 100767η

Chem. Phar. Buli., p. l6l9 (1986)

Int. J. Sulf. Chem. Part A, p. 2Ó1 (1972) J. Pharm. Soc. Jap.1 p. 154 (1956)

Patente Alema DE 3 433 475 J. C.S. , p. 35(17 (1950)

C. A. 47, 9543a

C. A. 47, 9543a

C.A. 71 (17), 81253a

Zh. Ob. Khim 26, p. 3092 (1956)

Ukrain Khim Zh. 16, p. 545 (1950)

Chem. Pharm. Buli., p. l6l9 (1986)

Am. Chem. J., p. 368 (1911)

JACS, ρ. I6O6 (1913)

JACS, ρ. I606 (1913)

MonatS) p. 352 (1961)

Chem. Pharm. Buli., p, l6l9 (1986)

Roecz) Chem., p. 1381 (1984)

U.S. Pat. NS. 3,017,270 Egypt J. Chem., 26, 301 (1983)

Patente francesa NS 1 6θ4 530

Os novos compostos seleccionados da presente invenção encontram—se nos Exemplos 11, 13 a l6, 51 a 53» 55 a 63, 64, 70, 72 a 79, 80, 82, 88, 97, e 99 a 101 e 106 a 111.

Consequentemente, a presente invenção refere—

-se a:

a) um processo para preparar um novo composto seleccionado ou um seu sal farmacologicamente aceitável)

b) um processo para preparar uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (i) ou um seu sal fisiologicamente aceitável, e uma substancia veicular farmaceuticamente aceitável para tal)

c) um método para a inibição da histamina pe— lo uso de uma quantidade nao toxica, eficaz e inibitória de um composto de fórmula I ou um seu sal fisiologicamente aceitável )

d) um método para a profilaxia ou tratamento de doença ou condição num mamífero, incluindo o homem, compreendendo a administraçao ao dito mamífero de uma quantidade nao tóxica, terapeuticamente ou profilaticamente eficaz de um composto de fórmula I ou um seu sal fisiologicamente aceitável

f) um método para a profilaxia ou tratamento de qualquer condição individual aqui descrita, num mamifero, incluindo o homem, compreendendo a administraçao ao dito mamí fero de uma quantidade nao tóxica, terapeuticamente ou profi— laticamente eficaz de um composto de fórmula I ou um seu sal fisiologicamente aceitável)

g) um método para a profilaxia ou tratamento de alergia ou condição inflamatória num mamífero, incluindo o homem, compreendendo a administraçao ao dito mamífero de uma quantidade nao toxica, eficaz, antialergica ou antiinflamato— ria de um composto de fórmula I ou um seu sal fisiologicamente aceitável)

h) um novo pios referidos até aqui ou vel para usar em medicina, —h) acima) composto como especificado nos exem um seu sal fisiologicamente aceitá especialmente como definido em f) —

i) uso de um composto de fórmula sal fisiologicamente aceitável na manufactura de dicos terapêuticos, particularmente aqueles para finido em f) —h), e

I ou um seu agentes mé— usar como de

j) qualquer novo aspecto aqui descrito.

- 6 SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica e um método para uso como definido acima para compostos da fórmula I assim como aos novos compostos refe ridos acima·

Uma concretização preferida da presente inven çao consiste na preparaçao de uma composição ou método de uso para um composto de fórmula (il)

ou dos seus sais farmacêuticamente aceitáveisj em que X e Y possuem os significados definidos acima» R^> R^ , R^» R^ e R^ sao independentemente H, alquilo inferior» alcoxi inferior» OH, halogeneo, CF^, ^em d^ue ^10 ^e ^11 ^{SHO como} definidos acima, NO^, mercapto ou alquiltio inferior, em que de um «« ** a tres dos grupos R^, R^, R^, R^ e R^ sao diferentes de hidro gênio, mas excluindo os compostos em que R^, R^, R^, R^ e R^ sao 3 » 5— di-(-2—i sopropil) e 4—OH ou em que sao 3 > 5—di (t-buti 1) e 4—OH quando X ê NH, ou tanto X como Y sao S.

presente posto da

Uma concretização preferida da fórmula II invenção e a composição ou método de uso para um fórmula (lli) _n da com

ou os seus sais farmacêuticamente aceitêveisj em que R^, R^>

R , R, e R possuem os significados anteriormente definidos. 3 4 5

Outra concretização preferida da fórmula II da

presente invenção é a composição ou método de uso para um com posto da formula (IV)

IV ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis} em que R , R ,

J. u

R^, R^ e R^ possuem os significados anteriormente definidos.

** >

Ainda outra concretização preferida da formu— la II e a composição e método de uso para o composto da formu la (V)

ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis} em que R , R^,

R , R^ e possuem os significados anteriormente definidos.

Outra concretização preferida da formula II e a composição e método de uso para um composto da férmula (VI)

VI ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis} em que R^> R^, R^, R^ e R^ possuem os significados anteriormente definidos.

Outra concretização preferida da fórmula II é a composição e método de uso para os compostos da formula (VII )

ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis} em que X é NH ou NCH e R » R » R » R. e R possuem os significados anterior > J- Λ J ” mente definidos.

a composição (VIII)

Outra concretização preferida da fórmula II e método de uso para os compostos da fórmula

VIII ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis em R^» R^ e R^ possuem os significados anteriorment

E, finalmente» uma concretização preferida da fó ~ _r composição e método de uso para os compostos da que R_x, R_£, e definidos, rmula II é a fórmula (VIIIA)

VIIIA ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis» em que R^» Rg , r₃> r e R^ possuem os significados anteriormente definidos.

A concretização especiakmente preferida da fór mula II e a composição e método de uso para os seguintes compostos que inibem a libertação de histamina dos basófilos humanos conforme descrito seguidamente na análise de HHB estimu lada com anti IgE a um ΙΟ^θ menor que 20 pM.

5-/T 2 » 5-dimetoxi feni1)—meti leno/-2—tioxo-4—tiazoli dinona » 5-/T2 » 4 »5—trimetoxi feni1)—metileno/—2—troxo—4—tiazoli dinona,

- 9 rvxi-j

5—/(3 t4,5-trimet oxifeni1)—metileno/-2—tioxo—4—t i a zoli dinona ,

5-/73 , 4—di clorofenil)—metileno/—2—tioxo—4—tiazoli dinona,

5-/13,4 — dimet oxi feni 1)—tr.eti leno /— 2—ti oxo—4—ti azo li dinona ,

5-/7 3,5— dimet oxi—4—hi droxi feni 1)—meti leno/— 2— t ioxo— 4— tiazoli di nona ,

5-/73,5-dimeti1-4-hidroxi feni1)—metileno/-2-tioxo-4-tiazo li di nona,

5—/(5~bromo—4—hidroxi— 3—metoxi feni1)—metileno/—2—tioxo—4—tia— zoli dinona,

5—/(4—metoxi feni1)—metileno/—2—tioxo—4-tiazoli dinona,

5-/75-hi droxi-4—metoxi feni1)—meti leno/-2—tioxo-4-tiazoli dinona ,

5-/ (3,5—dimetoxi feni1)—metileno/-2—tioxo—4—tiazoli dinona,

5— Γ (4—hi droxi— 3,5—dimetoxi feni1)—metileno/—2,4-ti azoli dine— diona,

5-/~ ( 4—hi droxi-3-metoxi feni 1)—metileno/—2,4—tiazoli dine diona ,

5—/74—hi droxi-3—metoxi feni1)-meti leno/—2—tioxo—4-oxazoli dinona ,

5—/74—hi droxi— 3,5— dimetoxi feni1)—met ileno/-2—t ioxo—4—oxazol— i dinona,

2-tioxo— 5-/T3,4,5—trimetoxi feni1)-metileno/—4—oxazolidinona, «

5— /74-hidroxi— 3,5— dimetoxi feni1)—metileno/-2—tioxo—4—imi dazol i dinona.

Os novos compostos que inibem singularmente, ou em conjunto a 5—lipoxigenase e a ciclooxigenase sao verifi cados por determinação da inibição em percentagem nas Analises ARBL/ARBC de 5—lipoxigenase de Célula Integral de e de Ci clooxigenase e na Análise do Edema da Planta do pé do Rato In duzido por Carragenano—2 (CFE-2) descrita seguidamente.

Entre os compostos preferidos, conforme deter minado pelas análises ARBL/ARBC e CFE—2, estão os seguintes!

2.4— tiazolidiona, 5—/3»5—bis(1,1—dimetileti1)—4—hidroxifeni l7-met i leno7- , (Ej4—oxazolidinona, 5—/ / 3,5-bis(1,1—dimetileti1)—4—hidroxife— nil/-metileno7-tioxo2.4— oxazolidinona, 5~/ /3i5~bis(1,1-dimetileti1)-4-hidroxifenil7—metileno7- ,

2.4— oxazolidinediona, 5-/~(4-hidroxi-3,5-dimetoxi—feni1)—meti leno/- e

4—tiazoli dinona, 5—/74—bromofeni1)—meti leno/—2—tioxo—.

Os novos compostos especialmente preferidos da presente invenção que se verificou agora terem actividade que inibe a 5—lipoxigenase e a ciclooxigenase sao a 5—/ /3,5— bi s(1,1—dimetileti1) —4—hi droxi fenil7—metileno/—2,4—tiazoli di nediona e a 5-/^3 » 5-bi s (1,1—dimetiletil )-4—hi droxi feni l7-2— — tioxo—4—oxazoli dinona.

Deste modo, a presente invenção refere—se tam bem a um processo para a preparaçao de uma composição farmacêutica para o tratamento de condiçoes afectadas positivamente pela inibição da 5—lipoxigenase e/ou da ciclooxigenase que compreende a incorporação de uma quantidade eficaz para o tra tamento da condição de um composto da fórmula I ou várias con cretizaçoes preferidas e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis de adiçao de ácido ou com bases juntamente com uma substancia veicular farmaceuticamente aceitável. Pretende—se que a condição inclua, por exemplo, artrite ou outras doenças in— flamatorias, condiçoes ou doenças alérgicas, dor, febre, e psoríase, mas de preferência doenças inflamatórias.

A f

A presente invenção refere—se também a um método para tratamento da condição como referida acima num mamí fero, incluindo seres humanos, sofrendo da mesma com um composto da fórmula I ou os seus sais farmaceuticamente aceitá— veis de adiçao de acido ou com bases, sob a forma de dosagem unitaria. A presente invenção também preve o uso de qualquer

de tais compostos de fórmula I ou particularmente das várias concretizações preferidas ou dos seus sais de manufactura de agentes médicos terapêuticos.

Entende—se que composição farmacêutica ou uso do composto ou sal de fórmula I inclui o tratamento considera ** * do como sendo eficaz como profilaxia da condição atras referi da ·

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Na presente invenção, alquilo inferior representa alquilo de entre um e seis átomos de catbono, inclusive, e significa metilo, etilo» propilo, butilo, pentilo ou hexilo e os respectivos isómeros.

Alcoxi inferior significa metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi ou hexoxi e os respectivos isómeros.

Alquiltio inferior significa metilmercapto, etilmercapto, propiimercapto, butilmercapto, pentilmercapto ou hexilmercapto e os respectivos isómeros.

Halogéneo é cloro, bromo, fluoro ou iodo.

Geralmente os novos compostos seleccionados da fórmula I, assim como os compostos conhecidos,sao preparaM *>* dos por processos que sao conhecidos ou sao preparados por processos analogos aqueles que sao conhecidos a partir de matérias primas conhecidas ou de matérias primas que podem ser preparadas por métodos conhecidos. Por exemplo, as matérias primas seguintes sao obtidas como segue:

3^—bromo—4—hi droxibenzaldeí. do e o 3,5~dibromo—4—hidroxi—ben— zaldeído sao preparados de acordo com Paal, Chem. Ber. 28 (1895), 2407.

4,5—dimetoxi—2—hidroxibenzaldeído é preparado de acordo com Robinson & Head’ T. Chem. Soc. (193O)j 2440.

3-metoxi-5-hidroxibenzaldeído é preparado de acordo com Ben, et al, J. Org. Chem. 50 (1985), 223Ô·

3,5-diisopropil-4-hidroxibenzaldeído e o 3 1 5— dimeti 1-4— hi — droxibenzaldeído sao preparados de acordo com a Patente U. S. N2 4 009 210.

3—(dimetilamino)—meti 1—4—hidroxi—5—metoxibenzaldeído ê preparado de acordo com Hemetsberger, Monats. Chem. 102 (1971)» 1110.

A 3-meti 1—hidantoína é preparada de acordo com GUler e Moodie, J. Chem. Soc. Perk II (1980 ) , 1752.

Um esquema para a preparaçao dos compostos de fórmula I acima é como seguei

Esquema 1

ArCHO

em que Ar, X^, X e Y possuem os significados anteriormente de fini do s.

Mais particularmente, a presente invenção in—

em que R., R„, R„, R. e R_ possuem os significados anterior— 12345 ~ mente definidos. Estes compostos sao denominados 5—fenilmeti— leno—2—tioxo—4-oxazolidinonas ou 5—fenilmetileno-2,4-oxazo1idinonas substituídas.

Os sais destes compostos podem ser formados por tratamento com bases organicas e inorgânicas devido a pre sença de um NH acídico.

Um processo geral de preparaçao destes compos ** f f tos consiste na condensação aldolica de um aldeído com um composto de metileno activo (Esquema 1 acima). Esta conden— saçao pode ser levada a cabo em solventes alcoolicos na presença de uma base tal como amónia, sais de amónio ou piperidi na ou com catálise de um ácido mineral.

Esquema 1*

ArCHO + \ NH

X_± é NH Y é S

Um procedimento particularmente preferido con siste no uso de acetato de sódio anidro em ácido acético glacial, com aquecimento por refluxo durante 1 a 24 horas. Referências a este procedimento incluem! G. R. Newkome e A. Nayak, em Advances in Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzzky e A.

J. Boulton Eds., Academic Press, New York, NY, Vol. 25, P· 83 e N. K. Ushenko e Τ. E. Gorizdra, Ukrain Khim. Zhur., l6, 545 (1950).

Um procedimento alternativo para a preparaçao do composto acima quando Y = 0, consiste na preparaçao do oxa zolo 4 correspondente seguido por oxidaçao/hidróli se para dar o oxazolo I pretendido em que X é 0, X^ é NH e Y é 0 (Esquema

2) !

Esquema 2

I_ em que X ê 0

Χ_χ é NH e Y é 0.

Para a preparaçao de 4j ver, por exemplo, F. C, Brown) Chem. Rev. , 6l, 463 (1961) e a referência (Newkome) pre viamente citada. Para a conversão para I_ do Esquema 2, ver também J. W. Clark—Lewis, Chem. rev. , 58 > 63 (1958) e N. A.

Shenberg, L. S. Guseva, A. I. Ginak e E. G. Sochilinj Zhur. Organ. Khim. , 14-, 1323 (1978).

Variações do Esquema 1 acima também se preparam facilmente pelos processos do Esquema 1’ discutido acima Estes sao apresentados no Esquema 1·' como se seguei

Esquema 1

Um procedimento alternativo para a preparaçao do oxazolo I acima referido em que X ê 0, X^ ê NH e Y ê 0 con siste num procedimento de alquilaçao/nidrólise (Esquema 2’) como se segue!

procedimento do Esquema 2' é essencialmente o de Ν. A. Shenberg,V- S. Guseva, A. I. Ginak e E. G. So— chilin, Zhur, Organ. Khim., l4, 1323 (Ι97θ)» e J· S. Davies, W. Hook e F. Long, J. Chem. Soc. , 3θ (Ι95θ)·

Os compostos de fórmula I sao uteis simultaneamente na forma de ácido livre, na forma de sais de base quando possível e na forma de sais de adiçao de ácido. As trés formas encontram—se abrangidas no âmbito da presente invenção. Na prática, o uso sob a forma de sal equivale ao uso sob a for ma de nase. Os sais farmaceuticamente aceitáveis apropriados no domínio da presente invenção sao aqueles derivados de ácidos minerais tais como ácido clorídrico e ácido sulfúricoj e ácidos orgânicos tais como ácido metanossulfónico, ácido ben— zenossulfónico, ácido p—toiuenossulfónico e similares, originando o cloridrato, o sulfamato, o metanossulfonato, o benze— nossulfonato, p—toluenossulfonato e similares, respectivamen— te, ou os derivados de bases tais como bases orgânicas e inorgânicas apropriadas. Exemplos de bases inorgânicas apropriadas para a formaçao de sais dos compostos desta invenção incluem os hidróxidos, carbonatos e bicarbonatos de amónia, só16 -

dio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio, zinco e similares.

Os sais podem também ser formados com bases orgânicas apropriadas. As bases apropriadas para a formaÇao de sais de adiçao de base farmaceuticamente aceitáveis com com postos da presente invenção incluem bases orgânicas que sejam isentas de toxicidade e suficientemente fortes para formar tais sais. Estas bases orgânicas formam uma classe cujos limi tes sao prontamente apercebidos pelos peritos na matéria. Me— ramente para propositos de ilustração, pode—se referir que a classe inclui mono—, di— e trialquilaminas, tais como metil— amina, dimetilamina e trietilamina» mono—, di— ou tri—hidroxi alquilaminas tais como mono—, di— e trietanolamina, ácidos aminados tais como arginina e lisinai guanidinaj N—metilgluco saminaj N—metilpiperazinaj morfolinai etilenodiaminaj N-ben— zilfenetilaminaj tris(hidroximeti1)—aminometanoj e similares. (Ver por exemplo, Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Scj. , 66 (1), 1-19 (1977))Os sais de adiçao de ácido dos compostos bási cos referidos sao preparados quer por dissolução da base livre do composto I em solução aquosa ou aquosa de álcool ou de outros solventes apropriados contendo o ácido ou base apro— priados e isolamento do sal por evaporaçao da solução, quer fazendo reagir a base livre do composto I com um ácido assim como fazendo reagir composto I que contém um grupo ácido com uma base tal que as reacções tenham lugar num solvente orgâni co, caso em que o sal se separa directamente ou pode ser obti do por concentração da solução.

Os sais de base de compostos de fórmula I des critos acima sao preparados fazendo reagir a base apropriada com um equivalente estequiométrico dos compostos ácidos de fórmula I para obter os seus sais de base farmacologicamente a ceitávei s.

Os sais de solução de ácido dos referidos com

postos básicos sao preparados quer por dissolução da base li— vre em solução aquosa ou aquosa de álcool ou de outros solven tes apropriados contendo o ácido apropriado e isolamento por

Μ M evaporaçao da solução, quer fazendo reagir a base livre e o ácido num solvente orgânico apropriado, caso em que o sal se separa directamente ou pode ser obtido por concentração da so luçao.

SAIS DE COLINA DE ARILMETILENIL—TIAZOLIDINONAS E OXAZOLIDINONAS

Certas tiazolidinonas e oxazolidinonas sao ací dicas 4pKa ~3 a 6) devido â presença de um protão tautomérico no anel heterocíclico:

H

OH

Estes compostos podem formar sais com bases inorgânicas e orgânicas, incluindo derivados de colina.

Se se combinam num solvente apropriado (como por exemplo um álcool, água ou uma solução álcool/água) as oxazolidinonas ou as tiazolidinonas e a colina sob a forma de base livre ou um derivado de colina (tal como o bicarbonato de colina ou o cloreto de colina), é possível em geral obter o sal de colina por precipitação a partir da solução ou por eva poraçao da solução reaccionai.

Os compostos da presente invenção podem também existir sob formas hidratadas ou solvatadas,

Os isolados por meios çao, cromatografia

produtos das reacçoes aqui descritas sao convencionais tais como extracçao, destila e similares.

A actividade antialergica e antiinflamatória dos compostos com a fórmula I da presente invenção é determinada por uma analise que mostra a inibição da libertação de histamina de basófilos humanos (HHB). Mais adiante encontra— —se uma descrição do protocolo da análise de HHB.

Por conseguinte, as composiçoes farmacêuticas sao preparadas a partir dos compostos de fórmula I e dos seus sais descritos na presente invenção sob a forma de dosagem unitária compreendendo o composto quer isoladamente, quer numa mistura com uma substancia veicular farmaceuticamente acei tável apropriadamente seleccionada de entre as conhecidas.

Um medico ou veterinário de perícia normal de termina prontamente um sujeito que exibe sintomas alérgicos ou inflamatórios. Independentemente da via de administraçao escolhida, os compostos da presente invenção sao formulados em formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis por métodos convencionais conhecidos da especialidade farmacêutica.

Estes compostos podem ser administrados sob formas de dosagem orais tais como pastilhas, cápsulas, pílulas, pós ou granulados. Podem ser também administrados por via rectal ou vaginal em formas tais como supositórios ou ve— lasj podem também ser introduzidos por via parenteral (p. ex., por via subcutânea, por via intravenosa ou por via intramuscu lar), usando formas conhecidas da especialidade farmacêutica. Podem também ser introduzidos directamente numa área afecta— da (p. ex. , sob a forma de gotas oftálmicas ou por inalaçao).

** χ Z

Para o tratamento de condição alérgicas ou inflamatórias tais ** _z como eritema, os compostos da presente invenção podem também ser administrados topicamente na forma de unguentos, cremes, z ** geis ou similares. Em geral, a via de administraçao preferida

e a oral.

Ê empregue no tratamento uma quantidade eficaz mas nao tóxica do composto I. 0 médico ou veterinário de perícia normal determinará e prescreverá prontamente a quanti dade de agente antialérgico ou antiinflamatôrio eficaz para prevenir ou impedir o progresso da condição. 0 regime de dosa gem é seleccionado de acordo com vários factores incluindo o tipo, a idade, o peso, o sexo e a condição médica do mamífero, a gravidade dos sintomas da doença em tratamento, a via de ad ministraçao e o composto particular da fórmula I que se empre ga· Um médico ou veterinário de perícia normal determinará e prescreverá prontamente a quantidade de composto I eficaz pa— ra prevenir ou impedir o progresso da condição. Pricedendo des te modo, o médico ou veterinário pode empregar primeiramente dosagens relativamente baixas, aumentando sibsequentemente a dose atê obter uma resposta máxima. Por conveniência, a dose total diária pode ser dividida e administrada em porçoes durante o dia se pretendido. Procedendo deste modo, o mêdoco ou veterinário pode empregar primeiramente dosagens relativamente baixas, aumentando subsequentemente a dose atê obter uma resposta máxima.

Ás dosagens iniciais dos compostos da presen— te invenção com a formula I sao normalmente na area dos 10 mg atê 2 g por dia por via oral, de preferência 20 mg a 500 ntg por dose por via oral, dados de uma a quatro vezes diariamente ou como fos necessário. Quando sao usadas outras formas de administraçao, administram-se doses equivalentes.

(Jma dose adequada de um composto de fórmula (i) ou de um seu sal farmacologicamente aceitável para um mamífero sofrendo ou provavelmente sofrendo de qualquer condição conforme descrito anteriormente ê de 0,1 jig a 500 mg do composto por quilograma de peso corporal. Em caso de administração sistémica a dose pode estar na gama de 0,5 a 500 mg do composto por quilograma de peso corporal, sendo a dosagem mais preferida 0,5 a 50 mg/kg de peso corporal do mamífero adminis

trada três vezes diariamente. No caso de administraçao tópica, p. ex. , para a pele ou olho, uma dose apropriada pode estar na gama de 0,1 a 100 fig do composto por quilograma, tipicamente cerca de 0,1 )ig/kg.

No caso de dosagem oral para o tratamento ou profilaxia de artrite ou de inflamaçao em geral, devido a qual quer causa, uma dose adequada de um composto de fórmula (l)ou um seu sal fisiologicamente aceitável pode ser conforme especificado no parágrafo precedente, mas mais preferivelmente é de 1 mg a 10 mg do composto por quilograma, sendo a dosagem mais preferida de 1 mg a 5 mg/kg de peso corporal do mamífero, por exemplo, de 1 a 2 mg/kg.

Entende—se que as composiçoes e os métodos de tratamento da presente invenção conforme descritos acima também incluem o ácido livre, os sais com bases e os sais de adi Çao de ácido farmacologicamente aceitáveis dos compostos de fórmula IOs exemplos que se seguem ilustram adicionalmente a presente invenção, mas nao significam uma limitaçao do seu âmbito.

EXEMPLO 1

5-/?2,3—Dimetoxi feni1)metileno/—2—tioxo-4—tiazolidinona

Agitou—se uma mistura de 2,3—dimetoxibenza1— deído (5,2 g, 30 mmoles), rodanina (4,0 g, 29 mmoles), acetato de sódio (8,4 g, 102 mmoles) e ácido acético (5θ ml) sob atmosfera inerte e aqueceu—se em refluxo. Depois de 4 horas a mistura foi vertida em água (250 ml) com agitaçao, separou—se o precipitado por filtraçao, enxaguou—se sucessivamente com água (3X), etanol (2X) e éter (2X) e secou—se a fim de obter o produto puro (7,0 g), p.f. 268-2ó9°C.

QUADRO 1

Os exemplos seguintes sao dos benzaldeídos correspondentes usando o to no Exemplo 1.

preparados a partir procedimento descri

Exemplo	Ri	R2	S	R4	~ °r ρ· I· C
2	OMe	H	OMe	H	275-276
3	OMe	H	H	OMe	245-246
4	OMe	OMe	OMe	H	205-206
5	OMe	H	OMe	OMe	297 (dec)
6	H	OMe	OMe	OMe	200-201
7	Cl	H	Cl	H	234-235	(Recrist. de	EtOH)
8	H	Cl	Cl	H	241-242
9	H	OMe	OMe	H	232-234
10	H	OMe	OH	OMe	252-253	(Recrist. de	MeOH)
11	H	F	OMe	H	264-265
12	H	OH	OH	H	>0300
13	H	Br	OH	H	283-285	(Re cri st. de	EtOH)
i4	H	Br	OH	Br	>0300
15	H	Me	OH	Me	293-295
16	H	OMe	OH	Br	275 (dec)
17	H	H	H	H	204-205
18	MeO	H	H	H	249-250
19	H	MeO	H	H	232-233
20	H	H	MeO	H	250-251
21	H	OH	H	H	246-248
22	H	H	OH	H	288 (de c)
23	H	OEt	H	H	170-172
24	H	OCHMe2	H	H	191-193
25	H	OCH^Ph	H	H	197-198

Exemplo	Ri	R2	R3	R4	p.f. °C
26	H	Me	H	H	198-200
27	H	CF3	H	H	189-190
28	H	Ci	H	H	233-235
29	H	Br	H	H	239-241
30	H	no2	H	H	265-267
31	H	H	Cl	H	224-226
32	H	H	Br	H	236-238
33	H	H	OPh	H	150-151
34	H	H	no2	H	265-267
35	H	H	SMe	H	258-260
36	H	MeO	OH	H	229-230
37	H	MeO	H	MeO	257-259
38	H	H	Me	H	225-227
39	H	H	Ph	H	240-242

EXEMPLO 4Ο /Τ 2 ,3-Di clorofeni i)—meti leno/-2—t ioxo-4—ti azoli dinona

Agitou-se uma mistura de 2,3^_diclorobenzaldéído (4,6 g, 26 mmoles), rodanina (3»5 g» 25 mmoles), acetato de sódio (7,5 g> 91 mmoles) e ácido acético (40 ml) sob atmosfera inerte e aqueceu—se sob refluxo. Depois de 2,5 horas a mis tura foi vertida em água gelada (25O ml) com agitaçao, separou-se o precipitado por filtraçao, enxaguou—se três vezes com água a secou—se. Obteve—se por recristalização a partir de me tanol o produto puro (2,9 g), p.f. 203—204°C.

Os exemplos seguintes sao preparados a partir dos benzaideídos correspondentes usando o procedimento descri to no Exemplo i.

Exemplo	Ri	*2	E3	*4	R5	p. f. C	Solvente de Re cri st.
Al	Cl	H	H	H	Ci	179-iôl
42	H	tBu	OH	tBu	H	248-249	EtOAc
43	H	F	H	H	H	201-202	MeCN
44	OH	H	H	H	H	216 ( dec )	MeCN
45	H	OH	OMe	H	H	224-225	MeOH
46	H	iPr	OH	iPr	H	200-202	MeCN
47	H	OH	OMe	OMe	H	212-213	MeOH
48	OMe	H	H	H	OMe	273-275	DMF
49	OH	H	H	OMe	H	253 (dec)	—
50	H	OH	H	OMe	H	259-260	THF
51	H	OMe	OH	tBu	H	233-234	MeCN
52	OH	H	OMe	OMe	H	258 (dec)
EXEMPLO	Σ2
VI 1 1	/TDimeti lamino)met	il/-	4—hi droxi—5-metoxi feni T7-metile-
no/-2-ti oxo-4·	-tiazolidinona
		Agitou-se	uma	mistura de 3—/Tdimetilamino)—me
til-/4—h	i droxi·	-5-metoxiben	zaldeí do	(2,5 g» 12 mmoles), rodani—
na (1,6	g t 12	mmoles) , /9	—alanino	(0,6 g, 7 mmoles) e ácido
acético	( 35 m	1) sob	uma a	tmo sfera	inerte e aqueceu—se sob re—
fluxo.	Depoi s	de 4	hora s	o ácido	acético foi removido num eva
porador	rotativo e	o resíduo	foi	dissolvido em	água (25O ml).
A solução foi	levada à neutralidade aproximada	por adiçao de

bicarbonato de sódio aquoso e foi agitada durante 3 horas. 0 precipitado foi separado por filtraçao, enxaguou—se três vezes com água e secou—se e seguidamente triturou—se em metanol em ebulição (100 ml), arrefeceu—se, separou—se por filtraçao e secou-se, obtendo-se o produto puro (2,9 g), p.f. 198°C (dec. ).

EXEMPLO 54

5-/T5-Bromo-2-tieni1)—meti leno7— 2—tioxo-4—tiazolidinona

SBESns;

Preparado pelo processo descrito no Exemplo 1 a partir de 5^-bromo—2-ti ofenocarboxaIdeído, p.f. 250—252°(deal

INTERMEDIÁRIO A

N,6—Dimetoxi—N—meti1—2—benzofurano carboxami da

A uma solução agitada de 6,0 g (0,031 mole) de ácido 6—metoxi—2—benzofuranocarboxilico (A. McGookin, A. Ro— bertson e W. B. Whalley, J. Chem. Soc. 787 (1940) em 100 ml de tetra—hidrofurano (sob atmosfera de azoto) adicionaram—se numa ánica porção 3,3 ml (4,8 gj 0,038 mole) de cloreto de oxa— lilo. A mistura foi agitada durante 5 minutos e seguidamente tratada com 3 gotas de N,N—dimetilformamida. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 2 horas, o solvente foi evaporado deixando um resíduo de cloreto de 6—metoxi-2—benzofurano carbonilo, p. f. 96—99° (um p. f. de 101° ê dado por A. McGookin, etc. , citado acima). 0 resíduo foi re— di ssolvi do em 100 ml de diclorometano e a solução foi filtrada. 0 filtrado foi adicionado gota a gota durante 20 minutos a uma solução gelada de 3,6 g (0,037 mole) de cloridrato de N,0—dimeti1—hidroxilamina e 9,4 ml (7,7 g» 0,077 mole) de 1-metilpiperidina em 100 ml de diclorometano. Depois de agitar durante 2 horas, a mistura foi adicionada a 400 ml de ácido clorídrico aquoso a 5% gelado. Separaram—se as camadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano fresco ( 3X 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (IX 200 ml), bicarbonato de sódio aquoso a 3% (2X 200 ml) e novamente água. Os ex tractos foram secos (sulfato de magnésio anidro) e evaporados. Por trituração do resíduo com éter obtiveram—se 5,4 g (74% de rendimento) da amina analiticamente pura, p.f. 73^—77°*

Calculado para ^^2^13^θ4*

C ól,27i H 5,57;

Determinado: C 61,26; H 5,52;

iN

N

5,96

5,78

INTERMEDIÁRIO B

6-Metoxi-2-benzofurano carboxaldeí do

Tratou—se,cautelosamente uma solução gelada de 4,0 g (0,017 mole) de N,6—dimetoxi—N—meti 1—2—benzofuranocarboxamida em 100 mi de tetra-hidrofurano durante 15 minutos (sob atmosfera de azoto) com 0,65 g (0,017 le) de hidreto mo de litio e alumínio. A mistura foi agitada durante 1 hora e em seguida fez—se terminar a reacçao por adiçao cuidadosa de 100 ml de solução de bissulfato de sódio aquosa saturada- A mistura reaccional foi extraída com éter (3X 75 ml) e os extractos combinados foram lavados com ácido clorídrico aquoso a 2% frio ( 2X 100 ml), seguido por salmoura (IX 100 ml). A camada orgânica foi seca (sulfato de magnésio anidro) e evaporada. 0 resíduo foi cromatografado (sílica gel), eluição de diclorometano) a fim de obter 2,2 g (74% de rendimento) do ai deído analiticamente puro, p.f. 75—77°·

C 68,18 H 4,58 C 68,03 H 4,48

Calculado para:Ο^θΗθΟ^:

Determinado ;

EXEMPLO 55

5_/T6-Met o xi — 2—benzo furani 1)—meti leno/⁷—2—tioxo—4—t iazoli dinona

Agitou—se e aqueceu—se sob refluxo uma mistura de 1,5 g (0,0085 mole) de 6—metoxi—2—benzofuranocarboxaldeído, 1,1 g (0,0083 mole) de 2—tioxo—4-tiazolidinona (roda— nina) e 2,5 g (0,030 mole) de acetato de sódio anidro em 40 ml de ácido acético glacial (sob uma atmosfera de nitrogénio) durante 5 horas. A mistura arrefecida foi adicionada a 250 g de gelo/água. 0 precipitado sólido foi separado por filtraçao, lavado com água e em seguida com etanol ligeiramente frio a fim de obter 2,0 g (8l % de rendimento) do tiazolo analiticamente puro, p.f. > 290°.

Calculado para C H NOS :

9 3 2

C 53,59 H 3,11 N 4,8l S 22,01

Determinado! C 53»82 Η 3»θ8 N 5,15 S 21,71

Os Exemplos seguintes referem—se a compostos preparados também pelos procedimentos que descrevem a prepara çao dos intermediários A e B acima.

EXEMPLO 56

5-/?5-Metoxi-2-b enzo furani1)—metileno?-2—tioxo—4—t iazoli dinona

p.f. 261—263° (recristalizado de acetonitrilo/

N,N— dimetilformami da) .

Calculado para C H NO S :

J- J 7 J c 53,59 H 3,11 N 4,8l S 22,01

Determinado: C 53*68 H 3*23 N 4,87 S 21,88.

ácido carboxílico de partida foi o ácido 5— —metoxi—2—benzofuranocarboxilico (W. B. Whalley, J. Chem. Soc. 3479 (1953))·

EXEMPLO 57

5-/[Benzo/^-b /tieni1—2)—metileno/—2—tioxo—4—tiazolidinona

p. f. 245°—dec lo/N,N—dimetilformami da ).

(recristalizado de acetonitri—

Calculado para C^gH^NOS^:

C 51,96 H 2,54

Determinado: C 51*67 H 2,4l

N 5*05 N 5.13

S 34,68 S 34,45 ácido carboxílico de partida foi o ácido benzo/^-b /tiofeno—2—carboxilico disponível comercialmente.

EXEMPLO 58

5—/~/5—Metoxi-3—(1-metiletoxi)benzo/^-b /tieni1—2/metileno/—2— —tioxo—ti azoli dinona

p.f. 24 2° — dec.

Calculado para C^gH^NO^Sp

3,83 s 26,32 3*75 S 25,95 de partida foi o ácido

Determinado:

c 52,58

C 53*00

H 4,14 N H 4,13 N ácido carboxílico

3—(1—metiletoxi)—5—metoxi—benzo/^-b /tiofeno—2—carboxílico (D. T.Connor, W. A. Cetenko, P. C. Unangst e Ε. A. Johnson, Paten te U.S. Na 4 703 053.

EXEMPLO 59

5-/7 5—Met oxi-1— f eni 1— ΙΗ-indo li 1—2 )—met i leno/- 2—tioxo—4—ti azo 1 i dinoina

p.f. 25θ—253^θ (recristalizado de acetonitrilo/N,N—dimetilfor— mamida aquoso).

Calculado para ^Cx9^H14^N2°₂ ^S2‘^1H2°^:

C 59,35 H 4,19 N 7,29 S 16,68

Determinado: C 59,56 H 4,03 N 7,06 S 16,02 ácido carboxílico de partida foi o ácido 5— -metoxi-l-f eni 1-1H— indolo-2-carboxí li co (P. C. Unangst, D. T. Connor, S. R. Stabler e R. J. Weikert, J. Heterociclic Chem., 24, 811 (1987)).

EXEMPLO 60

5—/75—Metoxi—1—feni1—1H—indoli 1— 2)—metileno/— 2—tioxo—4—t iazo1— idinona, sal de 1-metilpiperidina

Uma suspensão de 3,0 g (0,0082 mole) de 5-/75-metoxi-1— feni1—1H—indoli 1—2)—meti leno/-2—tioxo-4—ti azoli dinona em 50 ml de metanol foi tratada com 1,1 ml (0,89 g» 0,0090 mole) de 1—metilpiperidina. Agitou-se brevemente a mistura no banho de vapor até ficar homogénea e filtrou—se a quente. Por arrefecimento até à temperatura ambiente durante a noite obti veram-se 3,2 g (84% de rendimento) de sal cristalino, analiti camente puro, p.f. 188—191°·

Calculado para C_±9 ^H1Z_t ^N2°2^S2* ^C6^H13^N'

C 64,48 H 5,84 N 9,03 S 13,77

Determinado; C 64,02 H 5,8l N 8,82 S 13,42

EXEMPLO 6l

5-/~(5-Bromo-2—tienil)—meti leno/— 2-tioxo-4—t i a zoli dinona, sal mono s só dj co

Tratou-se uma suspensão de 2,0 g (0,0005 mole) de 5—/T5—bromo-2—tieni1)—metileno/—2—tioxo—4—tiazolidinona em 25 ml de etanol com 3» 3 ^ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2,00 N. Aqueceu—se a mistura num banho de vapor atê ficar homogénea e filtrou—se a quente. Por arrefecimento obti veram-se 1,2 g (56% de rendimento) do sal analiticamente puro, p. f. 288°— dec.

Calculado para CgH^BrNOS^Na*1,5 H^O:

Determina do c 27,05 c 27,06

H 1,70 H 1,66

N 3 »94 N 3,70

EXEMPLO 62

5-/73-Eromo-4-hidroxi-5~metoxi f eni 1 )-meti leno/- 2-tioxo—4— tiazolidinona, sal dissódico

Tratou-se uma suspensão de 3i46 g (0,010 mole) de 5-/7 3-b romo—4—hidroxi—5—metoxi feni i)-metiieno/-2—tioxo—4—t i a zo li di nona em 50 ml de água com 10,0 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2,00 N_. Aqueceu—se a mistura num banho de vapor ate ficar quase homogénea e filtrou—se a quente. 0 filtrado arrefecido foi sujeito a liofilização a fim de deixar um resíduo de 3,8 de um sólido vermelho. 0 sólido foi digerido brevemente num banho de vapor com 200 ml de acetona. Por filtraçao obtiveram—se 3i5 S (88% de rendimento) do sal analiticamente puro, p. f. 310°.

Calculado para C^^H^BrNO^SgNa^O:

C 33,09 H 1,77 N 3,51

Determinado: C 33>O3 H 1,73 N 3>36

EXEMPLO 63

5-/74—Hidroxi— 3,5-dimet oxifeni1)-metileno/-2,4-t i a zo ii dino dio—

na

Preparado de acordo com o procedimento descri to no Exemplo 1, usando 3,5—dimetoxi—4-hidroxibenzaldeído (4,8 g, 26 mmoles) e 2,4-tiazolidinodiona (2,9 g, 25 mmoles), Por recristalizaçao a partir de metanol obteve—se o produto puro (1,7 g) , p. f. 248-249°C.

EXEMPLO 64

5-/~/3,5-Bi s(1,1-dimetileti1)—4—hidroxi feni1/-meti leno/-2,4—tiazolidinodiona

Ágitou-se uma mistura de 3j5-di-t—buti1-4-hi— droxibenzaldeído (6,5 gi 27 mmoles), 2,4-tiazolidinodiona (3»θ g, 26 mmoles), acetato de sódio (7>6 g, 93 mmoles) e ácido acé tico (40 ml) sob atmosfera inerte e aqueceu—se sob refluxo. Depois de 76 horas a mistura foi misturada com agitaçao com água (300 mi) e o precipitado foi separado por filtraçao, enxaguado três vezes com água, seco e recristalizado a partir de etanol. 0 produto foi agitado em NaOH 1 N (50 ml) e extraído várias vezes com diclorometano. A solução aquosa foi acidificada com ácido acético, agitada durante i a 2 horas e o preci pitado foi separado por filtraçao, enxaguado três vezes com água e seco a fim de se obter o produto puro (2,3 g), p.f. 238-24O°C.

Os seguintes compostos foram preparados pelo processo descrito no Exemplo 64:

R

Exemplo

P. F.

H

3- OMe

4- OMe

3—OMe, 4-OH

247-249

197-198

218-220

225-227

INTERMEDIÁRIO C

2-Tj oxo-4-oxazoli dinona

Agitou—se num banho de gelo uma solução de 72,9 g (0,75 mole) de tiocianato de potássio e 48,9 g (0,75 mole) de cianeto de potássio em 85 mi de água e tratou—se durante 30 minutos com 60 ml (~0,80 mole) de uma solução aquosa a 37% de formaldeído. 0 ritmo de adiçao foi ajustado de modo a manter uma temperatura de reacçao de ^10°. A mistura foi agi tada por mais 90 minutos e depois tratada durante i hora com 156 ml de ácido clorídrico concentrado (temperatura de reacçao mantida a -5Í0°). A mistura foi agitada durante l6 horas enquanto aqueceu lentamente até à temperatura ambiente. Os só lidos inorgânicos foram então filtrados e desprezados e o fi1 trado foi aquecido no banho de vapor durante 90 minutos. A mis tura de reacçao foi filtrada de novo e o filtrado foi extraído com éter (5X 200 ml). Os extractos combinados foram secos (sulfato de sódio anidro) e evaporados a fim de se obter um óleo, o qual cristalizou lentamente. 0 sólido foi lavado com hexano obtendo-se 22,7 g (26% de rendimento), p.f. 106—109°· Uma amostra recri stalizada a partir de acetato de etilo/hexano era analiticamente pura, p.f. 110-112° (um p.f. de 113° θ dado por Ν. K. Ushenko e T. e. gorizdra, Ukrain. Khim· Zhur., 16, 545 (195O)).

EXEMPLO 69

5—/ (4-Hidroxi— 3-metoxifeni1)—metileno/-2-tioxo-oxazoli dinona

Agitou—se uma mistura de 3,25 g (0,021 mole) de 4—hidroxi—3—metoxibenzaIdeído, 2,34 g (0,020 mole) de 2— —tioxo-4-oxazolidinona, 5)8 g (0,071 mole) de acetato de sódio e 15 ml de ácido acético e aqueceu—se sob refluxo numa atmosfera de azoto durante 2 horas. A mistura foi então agita da à temperatura ambiente durante l6 horas e adicionada a 3θθ g de geio/água. 0 precipitado sólido foi nntao filtrado, lava do com água e recri stalizado a partir de metanol aquoso/Ν,Ν—

Determinado: C 51,54

—dimetiiformamida obtendo—se 2,4 g (49% de rendimento) de pro duto de oxazoio. Uma amostra recri sta lizada segunda vez como acima era analiticamente pura, p.f. 240°—dec. (Um p.f. de 237—23θ° θ dado por T. E. Gorizdra e S. N. Baranov. Zhur. Obs— chei Khim., 26, 3092 (1956)).

Calculado para C H NO,S*0,25H 0:

-1 7 2

C 51,65 H 3,74 H 3,97

N 5,48 S 12,54 N 5,38 S 12,17

Também foram preparados peio procedimento des crito no Exemplo 69, utilizando o intermediário de aiceído apropriado. '

EXEMPLO 70

5-/73-Metoxi feni1)-metileno/-2-tioxo-4-oxazoli dinona

p.f. 215°-dec ( re cri st a ii za do a partir de metanol (N,N—dimeti1formamida)·

Calculado para C^^H^NO^S:

C 56,15 H 3,66 N 5,95 S 13,63

Determinado} C 56j34 H 3,87 N 5,95 S 13,51

EXEMPLO 71

5-/74—Metoxi feni i)—meti leno/—2-1 ioxo—4—oxazoli dinona

p.f. 205—207° ( re cri st a li zado a partir tanoi aquoso/N,N—dimetilformamida)- (Um p.f. de 192° é por N. K. Ushenko e T. E. Gorizdra, Ukrain Khim. Zhur. 545 (I95O)).

de me— da do 16,

Calculado para Cj^H^NO S:

C 56,15 H 3,86

Determinado: C 56,10 H 3,88

N 5,95 S 13,63 N 6,03 S 13,62

EXEMPLO 72

5-/T3,4-Dimetoxifeni1)-metileno7-2-tioxo-4-oxazolidinona «VmCtn

p.f. 24 9°-dec.

Calculado para C^^U^^NO^S:

C 54,32 H 4,18 N 5)28

Determinado-' C 53) 92 H 4,10 N 5)22

12,09 11,84

EXEMPLO 73

5-/T4-HÍdroxi— 3,5—dimetoxifeni1)—me t ileno7— 2—t ioxo—4—oxazo1— i dinona

p.f. 250°—dec. (recristalizado a so/N,N— dimetilformamida ).

Calculado para C,_OH NO S:

11 5

C 51)24 H 3,94

Determinado: C 51)00 H 3)78 partir de acetonitrilo aquo—

N 4,98 S 11,40 N 5)30 S 11,45

EXEMPLO 74

5-/ (4—Hi droxi-3)5— dimetilfeni1)-metileno/—2-ti oxo-4-oxazo1— i dinona

p. f. 253°—dec.

Calculado para

Determina do ^C12^H11^N°3^S C 57,81 C 57-84,

H 4,45 H 4,49

N 5)62 S 12,86 N 5,56 S 12,54

Exemplo 75

5-/73-bromo-4-hidroxi—5—metoxi fenil)—meti ieno7—2—tioxo—4—oxa— zoli dinona

p.f. 260-262°

Calculado para BrNO^S

C 40,01 H, 2,44 N 4,24 S 9,71 Br 24,20 Determinado C 40,l8 H 2,34 N 4,07 S 9)θ1 Br 24,02

EXEMPLO 76

2-Tioxo-5/T2,4, 5-t rimetoxifeni1)-metileno7-4—oxazo ii dinona

p.f. 265°-dec. (recristalizado a partir de metanol aquoso/N,

N—dimetilformamida).

Calculado para C H NO S:

13 5 c 52,87 H 4,44 n 4,74 s 10,86

Determinado; C 52,55 H 4,30 N 4,79 S 10,47

EXEMPLO 77

2—Ti oxo— 5/(3 »4,5—trimetoxi feni1)—metileno/-4—oxazoli dinona

p.f. 23θ°—dec. (recristalizado a partir de metanol aquoso/N, N—dimet i1formami da).

Calculado para ^^^^13^^5^¹

C 52,87 H 4,44 N 4,74 S 10,86

Determinado: C 52,8l H 4,32 N 4,62 S 10,39

EXEMPLO 78

5-/T4-Hidroxi-3,5— dimetoxi fenil)—metileno/— 2—tioxo—4-oxazo1 — idinona, sal dissódico

Tratou—se uma suspensão de 3,1 g (0,011 mole) de 5-/T4-hidroxi-3,5—dimetoxi feni1)—meti leno/—2—tioxo—4—oxa— zolidinona em 20 ml de água com uma solução de 11,0 mi de solução aquosa de hidróxido de sódio 2,00 N. Aqueceu—se brevemente a mistura num banho de vapor até ficar quase homogénea e seguidamente filtrou—se a quente. 0 filtrado arrefecido foi sujeito a iiofilizaçao obtendo-se 3,5 S (98% de rendimento)do sal analiticamente puro, p.f. ^265°.

Calculado para C Η N0 SNa * 0,6 H 0:

J. Λ 7 / &

C 42,89 H 3,06 N 4,17

Determinado: C 42,67 H 2,88 N 4,00

Também foi preparado pelo procedimento acima:

EXEMPLO 79

5-(4-Hidroxi-3—metoxi f eni1)—metileno/-2—tioxo-4-oxazoli di — nonai sal dissódjco

p.f. y 270°

Calculado para	CHH7NO4SNa2·1 H2°:
c	42,18 H	2,90	N	4,47
Determinado:	c	41,84 H	2,52	N	4,37

EXEMPLO 80

5— í~ (3 i 5-Dibromo-4-hidroxifenil)-metileno/-2-tioxo-4-imidazol i dinona

I

I j Preparado de acordo com o procedimento descri ιto no Exemplo 1, usando 3 i 5—dibromo—4—hidroxibenzaldeído (4,5 ;g, l6 mmoles), 2—tiohidantoína (1,7 g, 15 mmoles), acetato de jsódio (4,5 g, 55 mmoles) e ácido acético (35 ml). Por recris— Italizaçao a partir de etanol obteve—se o produto puro (1,4 g), ; p. f- 2Ô7°C ( dec. ).

EXEMPLO 81

5- f~ (4-hi droxi— 3,5—bi s(1—met ileti1) — feni1/-meti leno/-2—tioxo— — 4—imi dazoli dinona

Preparado de acordo com o procedimento descri to no Exemplo 1, usando 4-hidroxi-3,5-bis(1—metileti1)-benza1 deído (3,0 g, 15 mmoles), 2—tio—hidantoína (1,6 g, l4 mmoles), acetato de sódio (4,2 g, pl mmoles) e ácido acético (35 ml), separado por filtraçao, seco e recrista lizado a partir de ace tonitrilo a fim de obter o produto puro (1,4 g), p.f. 225—230° C.

EXEMPLO 82

5— f~ (3-Bromo-4—hidroxi feni1)—metileno?-2—tioxo—4—imi dazoli di— nona

Preparado de acordo com o procedimento descri to no Exemplo 1, usando 3—bromo—4—hidroxibenzaldeído (3»1 g, 15 mmoles), 2—tio—hidantoína (l,7 g, 15 mmoles), acetato de sódio (4,5 gi 55 mmoles) e ácido acético (35 ml), a fim de ob ter o produto puro (3»4 g), p.f. 2Ó2°C (dec.).

EXEMPLO 83

5~/~ / 3 » 5—Bi s(l,l— dimetiletil) —4—hi droxi f eni 1/—meti leno/- 2—

-tioxo—4—imi dazoli dinona

Preparado de acordo com o procedimento descri to no Exemplo 1, usando 3>4-di—t-buti1—4-hidroxibenzaldeído (6,2 g, 26 mmoles), 2-tio-hidantoína (2,9 g, 25 mmoles), acetato de sódio (7,5 gi 91 mmoles) e ácido acético (40 ml). Man teve-se o aquecimento sob refluxo durante 36 horas. Por recris talizaçao a partir de acetonitrilo obteve—se o produto puro (4,0 g), p.f. 279-281°C (dec.).

EXEMPLO 84

5-/ (2—Metoxi fenil)—meti leno/— 2—ti oxo—4—imi da zo ii dinona

Agitou—se sob uma atmosfera inerte uma mistura de 2—metoxibenzaldeído (2,5 g> l8 mmoles), 2—tio-hidantoína (2,0 g, 17 mmoles), acetato de sódio (4,0 g, 49 mmoles), anidrido acético (1/2 ml) e ácido acético (15 ml) e aqueceu— —se sob refluxo. Depois de 1 hora, a mistura foi vertida em água (300 ml) com agitaçao e o precipitado foi separado por filtraçao. enxaguado com água três vezes e seco. 0 produto foi triturado em metanol em ebulição, separado por filtraçao e se co a fim de obter o produto puro ( 3,4 g) , p. f. 234-235°C.

Os produtos dos exemplos seguintes foram preparados a partir dos benzaldeídos correspondentes usando o pro cedimento descrito no Exemplo 84.

Exemplo

Solvente de Re cri st.

85	OMe	H	H	238-239	MeOH
86	H	OMe	H	2 6 6— 267	MeOH
Ô7	OMe	0H	H	237-238	M e CN
88	OMe	0H	OMe	268 (dec)	MeOH

EXEMPLO 89

5-/ /4—(Acetiloxi) — 3^_metoxi feni1/—metileno/— 2,4—imidazolidino diona

Preparado de acordo com o procedimento descri to no Exemplo 84, usando 4—acetoxi—3—metoxibenzaldeído (4,0 g, 21 mmoles) e hidantoína (2,0 g, 20 mmoles). Por recri sta lizaçao a partir de inetanol/DMF obteve—se o produto (1,8 g) , p.f. 275-277°C, retendo 0,15 equivalentes de DMF.

EXEMPLO 90

5-/ (4-Hidroxi-3—metoxi feni1)-meti leno/-2,4-imidazoli dino diona

Agitou-se sob uma atmosfera inerte uma mistura de 4-hi droxi—3-metoxi benza ider do (4,6 g, 30 mmoles), hidan toína (3,0 g, 30 tnmoies), fí ~alanina (i,4 g, 16 mmoles) e áci do acético (40 ml) e aqueceu—se sob refluxo. Depois de 4 horas a mistura foi vertida em água (350 ml) com agitaçao e o precipitado foi separado por filtraçao, enxaguado sucessivamente com água (3X)> etanol(2X) e éter (2X) e seco. Por recristalizaçao a partir de metanol obteve-se o produto puro (3,0 g), p.f. 272-273°C.

EXEMPLO 91

5-/ (3,5-Dimetoxi-4—hidroxi fenil)—met ileno/— 2,4—imi da zo ii di no diona

Preparado de acordo com o procedimento descri to no Exemplo 90, usando 3,5-dimetoxi—4-hidroxibenzaIdeído (5,b g, 30 mmoles), hidantoína (3,θ g, 30 mmoles) e /3-aianina (1,4 g, l6 mmoles), a fim de obter o produto puro (6,0 g), p.f. 296-297° C.

EXEMPLO 92

5—//3,5-Bi s—(1,1—dimetileti1) —4-hi droxi feni1)—met ileno/-2,4—imidazolidinodiona

Agitou—se sob uma atmosfera inerte uma mistura de 3,5~di-t-buti1-4-hidroxibenzaIdeído (7,0 g, 30 mmoles), hidantoína (3,0 g, 30 mmoles), f)— alanina (l, 4 g, 16 mmole s) ácido acético (40 ml) e aqueceu-se sob refluxo. Depois de 48 horas a mistura foi misturada, agitando, em água (300 mi) e o precipitado foi separado por filtraÇao, enxaguando com água tres vezes e seco. Por recristalizaÇao a partir de acetonitri lo obteve—se o produto puro (4,8 g), p.f. 251-252°C.

EXEMPLO 93

5—f(2—Metoxi feni i)—meti leno/-3-meti1-2,4-imi dazoli dinodiona

Agitou—se sob uma atmosfera inerte uma mistura de 2—metoxibenzaIdeído (3,4 g, 25 mmoles), 3-meti1—hidan— toína (3,0 g, 21 mmoles), acetato de sódio (6,0 g, 73 mmoles) anidrido acético (3 ml) e ácido acético (20 ml) e aqueceu—se sob refluxo. Depois de 15 horas a mistura foi vertida em água (200 mi), agitada e o precipitado separado por filtraçao, enxaguado três vezes com água e seco. Por recristalizaÇao a par tir de acetonitrilo obteve-se o produto puro (3,1 g), p.f. 189-19O°C

EXEMPLO 94

5-/ (3—Metoxi feni i)—meti leno/— 3—meti 1- 2,4—imi dazoli dino diona

Preparado de acordo com o procedimento descri to no Exemplo 93 usando 3—metoxibenzaldeído (3,5 ml, 28 mmo— les) e 3-metiI-hidantoína (3>θ g, 21 mmoles), a fim de obter o produto (3,6 g), p.f. 2O3-2O5°C.

EXEMPLO 95

5-/ (4—Metoxi feni1)—metileno/— 3—meti1— 2,4—imi dazoli dino diona

Preparado de acordo com o procedimento descri to no Exemplo 93 usando 4-metoxibenzaldeído (3,4 g, 25 mmoles) e 3-meti1-hidantoína (3,θ g, 21 mmoles). Por recri sta lizaçao a partir de acetonitrilo obteve-se o produto puro (2,0 g), p. f. 221—222°C.

EXEMPLO 96

5-/~(4—Hi droxi-3—met oxi feni1)-meti1eno/-3—me ti 1-2,4-imi da zo1— idinodjona

Preparado de acordo com o procedimento descri to no Exemplo 93 usando 4—hidroxi—3—meza1deído (3,2 g, 21 mmo les) e 3—meti1—hidantoína (3,0 g, 21 mmoles). Por recristaiizaçao a partir de acetato de etilo obteve—se o produto puro (0,7 g) , p.f. 227- 228°C.

EXEMPLO 97

5-/^-(3,5-0imetoxi —4-hi droxi feni1)-metileno/-3-met i1—2,4—imi da zolidinodiona

Agitou—se sob uma atmosfera inerte uma mistura de 3,5-dimetoxi—4-hidroxibenzaldeído (3,2 g, 18 mmoles),

3-meti1-hidantoína (2,0 g, l8 mmoles), acetato de sódio (6,0 g, 73 mmoles), anidrido acético (3 ml), e ácido acético (25

ml) e aqueceu-se sob refluxo. Depois de 72 horas a mistura foi vertida em água (300 mi) com agitaçao e o precipitado foi separado por filtraçao, enxaguado três vezes com água e seco a fim de obter um produto (4,0 g) que era uma mistura do produto pretendido e dos seus 0-acetatos. Uma mistura deste produto (2,1 g), carbonato de sódio (3,5 g), DMSO (5 ml) e metanol (50 ml) foi agitada e aquecida sob refluxo. Depois de i8 horas a mistura foi vertida em água gelada (400 ml) com agitaçao e acidificada com HC1 4 N. 0 precipitado foi separado por filtraçao, enxaguado sucessivamente com agua (3X)>etanol (2X) e seco. Por rectistalizaçao a partir de metanol/DMF obteve—se o produto puro (0,6 g), p.f. 269-270°C.

EXEMPLO 98

5-/ (3-Metoxifeni1)—met ileno/-2,4—imi dazoli dino di ona

Agitou—se sob uma atmosfera inerte uma mistura de 2—metoxibenzaldeído (3*8 g, 28 mmoles), 1—meti1-hidanroína (3,0 g, 26 mmoles), acetato de sódio (8,4 g, 102 mmoles)) anidrido acético (10 ml) e ácido acético (4θ mi), e aque ceu—se sob refluxo. Depois de 24 horas a mistura foi vertida em água (350 ml) com agitaçao, continuando—se a agitar e a go ma resultante foi isolada e lavada por decantaçao e seguidamente cristalizada a partir de isopropanol. Por re cri st a li za— çao a partir de acetonitrilo obteve—se o produto puro (l,l g), p,f, 195-197°C.

EXEMPLO 99

5-/ (4—Hi droxi— 3—met oxi feni1)—metileno/—1—meti i—2,4—imi da zo1— i dino di ona

Agitou—se sob uma atmosfera inerte uma mistura de 4—hi droxi— 3^—met oxi. benza ldeí do (4,6 g, 3θ mmoles), 1— meti 1—hi dant oí na (3>5 g , 30 mmoles), /3— alanina (1,4 g, l6 mmoles) e ácido acético (40 ml) e aqueceu—se sob refluxo. Depois de 8 horas a mistura foi vertida em água (300 ml) com agita—

çao e o precipitado separado por filtraçao, lavado sucessivamente com agua (3X), etanol (2X) e éter (2X) e seco. Por recristalizaçao a partir de acetonitrilo obteve—se o produto pu ro (1,1 g), p.f. 197-198°C.

EXEMPLO 100

5-/7 3,5-Dimetoxi-4-hidroxi feni1)—meti leno/-1-meti1—2,4-imi dazolj dinodiona

Preparado de acordo com o procedimento descri to no Exemplo 99 usando 3,5-dimetoxi-4-hidroxibenzaldeído (5,8 g, 31 mmoles) e 1-meti1—hidantoína (3,5 S, 3θ mmoles). Por re cri st a li za çao a partir de etanol obteve—se o produto puro (2,8

g), p.f. 194-196°C.

EXEMPLO 101

5-/7 3,5-Dibromo-4-hidroxi feni1)-metileno/—1—meti 1—2,4—imi dazoli djnodiona

Preparado de acordo com o procedimento descri to no Exemplo 99 usando 3,5—dibromo—4—hidroxibenzaldeído (8,4 g, 30 mmoles) e 1-meti1—hidantoína (3,5 g, 3θ mmoles) a fim de obter o produto puro (8,2 g), p.f. 271— 277°0·

EXEMPLO 102

5—tf /4—Hi droxi-3,5—bi s(1—metilet i1) —feni1/—metileno/-1—meti 1— — 2,4—imi da zoli djno di ona

Preparado de acordo com o procedimento descri to no Exemplo 99 usando 3,5—diisopropi1—4-hidroxibenzaldeído (2,7 g, 13 mmoles) e 1-meti1-hidantoína (1,4 g, 12 mmoles). Por recri staIizaçao a partir de acetonitrilo obteve—se o produto puro (0,4 g), p.f. i97-20Ô°C.

Os compostos seguintes foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 ueando as ma4l -

terias primas correspondentes apropriadas.

EXEMPLO 103

5-/” ( 4-Piri di 1)—meti leno/-2-tioxo-4-ti azo li dinona , p.f. 3·3ΟΟ°.

EXEMPLO 104

5—/”(2—Tieni1)-metileno/—2-tioxo-4-tiazolidinona, p.f. 227— -229°.

EXEMPLO 105

5-/ (5-Nitro—2—furanil)—meti leno/-2—tioxo—4—tiazoiidinona, p« f. 201-202°.

EXEMPLO 106

5— í~ (I-feni1—ΙΗ-indoli 1—2)—met ileno/—2-t ioxo—4-1iazoli dinona, p. f. 282-283°.

EXEMPLO 107

5- f~ (3—Bromo-4-hi droxi feni i)—meti leno/-2-t i oxo—4-oxazoli dinona , p.f. 240° (dec. ). Preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 69·

EXEMPLO 108

5-/~/3 » 5—Bi s(1,i—dimetileti1-4-hi droxi feni i/—meti leno—2-tioxo —4—oxazolidinona

Agitou—se e aqueceu—se sob refluxo sob uma atmosfera de azoto uma mistura de l4,1 g (0,000 moie) de 3,5— -di-tert—buti1—4-hidroxibenzaldeído, 7j0 g (0,06ú mole) de 2—

-tioxo—4—oxazolidinona5 17,4 g (0,21 mole) de acetato de sodio e 75 mi de ácido acético durante 20 horas- A mistura reac cional arrefecida foi adicionada a 900 g de uma mistura de água e gelo e o produto precipitado foi filtrado e lavado com

água. Obtêm—se 16,2 g ( 8l% de rendimento) de oxazolo, apropria do para a reacçao seguinte.

Uma amostra do produto bruto acima foi croma— tografado ayravês de sílica gei, usando uma eluição com 2,5 % de acetato de etilo em diclorometano seguido por 25% de aceta to de etilo. 0 produto de cromatografia foi recristalizado a partir de acetonitrilo aquoso a fim de se obter o oxazolo puro, p.f. 24o°C dec.

Calculado para :

Determinado:

C 64,83 C 65,00

6,95

6,95

N 4,20 N 4,17

EXEMPLO 109

5-/ /3 , 5-Bi s(l,l—dimetileti1—4—hi droxi feni1/-meti leno?-2,4— oxa zoli dinediona

Arrefeceu—se em gelo uma solução de 10,0 g (0,030 mole) de 5^—/ /3,5-bis(1,1—dimetiIetii-4-hidroxifeni1/-metileno-2-tioxo-4-oxazolidinona em 15° ml de tetra-hidrofurano e tratou—se com 4,2 ml (3,0 S, 0,030 mole) de trietiiami na. A mistura foi agitada com refrigeração por gelo durante uma hora e seguidamente tratada com 10,0 ml (22,8 g, 0,1b mole) de iodometano. 0 banho de gelo foi retirado e a mistura foi agitada por mais 24 horas. A mistura reaccional foi filtrada e o bolo de filtraçao foi lavado várias vezes com tetra -hidrofurano fresco. Os filtrados combinados foram evaporados e o resíduo foi cromatografa do (sílica gel, eluição por 2% de metanol em diclorometano) a fim de obter 4,4 g (42% de rendimento) do intermediário 2—metiitio purificado. Este material foi hidrolisado sem purificaÇao adicionai.

Diluiu—se uma solução de 3,0 g (0,086 mole) do intermediário de 2—metiitio acima em 9θ ml de etanol com 30 ml de água e tratou—se durante 10 minutos com 5,0 mi de áci do clorídrico concentrado adicionado gota a gota. A mistura

reaccional foi agitada durante 24 horas e o produto precipita do foi filtrado e lavado com hexano. 0 rendimento do produto bruto foi de 1,44 g (53%)· A partir de uma amostra recristali zada a partir de acetato de etilo/hexano obteve-se a oxazoidi nediona analiticamente pura, p.f. 239°C dec.

Calculado para C^gH^^NO^:

C 68,12 H 7,31 N 4,4i

Determinado: C 68,22 H 7,29 N 4,05

Também foram preparados pelo procedimento aci ma, utilizando os intermediários 2-tioxo—oxazolidinona apropriado s l

EXEMPLO 110

5-f(4-Hi droxi-3,5-dimetoxi feni1)-metileno7-2,4-oxazoli dinediona

p.f. 268° dec. ( recristalizado a partir de acetonitrilo/DMF/ /água).

Calculado para Ο^^Β^^ΝΟθ:

C 54,34 H 4,18 N 5,28

Determinado! C 54,00 H 4,17 N 5,15

EXEMPLO 111

5- f~ (4—Hi droxi — 3,5-dimeti1feni1)—met ileno/— 2,4—oxa zolidinedi— ona

p.f. 275°C dec. (recristalizado a partir de acetonitrilo/DMF/ -/água).

Calculado para C- 0,5H^0 :

C 59,50 H 4,99 N 5,78

Determinado: C 59,31 ^H 5,02 N 5,72

EXEMPLO 112

Sal de colina da $-/ /3,5-bis(1,1-dimetileti1)-4-hidroxifenil7

-metileno7—2-ti oxo-4-oxazoli dinona

Determina do

Agitou—se uma solução de 2,45 S (0,0009 mole) de bicarbonato de colina aquoso a 46,6% em 50 ml de metanol e tratou—se no decurso de 5 minutos com 2,31 £ (0,0069 mole) de 5-f/3,5—bi s(1,1— dimetileti1) —4—hi droxi fenil/—meti leno?-2—tio xo-4—oxazolidinona. Aqueceu-se a mistura reaccional durante alguns minutos a refluxo num banho de vapor e filtrou-se a quente. Evaporou—se o filtrado frio e tecristaiizou—se o resí duo a partir de acetona/éter terc—buti1—meti lico, obtendo—se

2,1 g (70% de rendimento do sal de colina analiticamente puro, p.f. 167° de c. .

Calculado para ^₂3^36^2θ4^*

C 63,27 H 8,31 C 63,22 H 8,21

N 6,42 N 6,28

EXEMPLO 113

Sal de colina da 5—/ /3,5-bi s(1,1-dimeti Ieti 1 )-4-hidroxi feni l/· —meti leno/—2,4—tia zolidinodiona

Adicionou—se uma solução a 46,6 % de bicarbona to de colina aquoso (10,55 g 29,8 mmoles) gota a gota sob atmosfera de azoto a uma suspensão agitada de 5-/~/3,5-bis(l,l-dimetiletil) —4-hi droxi fenil/-metileno/-2,4-ti azoli dino di ona (10,0 g, 30,0 mmoles) em etanol (100 ml). Aqueceu—se gradualmente a solução até refluxo durante uma hora e em seguida arrefeceu—se e evaporou—se o solvente do resíduo secando em seguida completamente sob vácuo. Triturou—se o resíduo em éter dietílico, separou-se por filtraçao, lavou-se duas vezes com éter e secou—se sob vácuo a 80°C de um dia para outro, obtendo-se o sal de colina cristalino (12,8 g), p.f. 215° dec..

Calculado para	C18H22NO3S· c 63,27	c5h H	14NO:
8,31	N	6,42
Determinado	c 63,12	H	8,28	N	6,17

A utilidade dos compostos da presente inven— çao como inibidores da libertação de histamina e demonstrada pela análise seguinte. A análise está essencialmente de acor—

do com o que é aceite geralmente entre os especialistas na ma teria com uma preparaçao normal para demonstrar uma activida— de com utilidade para tratar as doenças ou condiçoes conforme especificado na presente invenção. Segue-se uma descrição do procedimento.

LIBERTAÇÃO DE HISTAMINA DE BASÔFILOS HUMANOS (designado seguidamente por HHB)

A análise de HHB quantifica a libertação de histamina activa e a sua inibição por produtos, de basofilos de sangue humano. Deste modo, a análise permite uma avaliaçao dos compostos de fórmula I para o tratamento das condiçoes ou doenças conforme descrito na presente invenção. Como descrito na presente memória descritiva a análise inclui modificações do método descrito por R. P. Siraganian em ”An Automated Con— tinuous—Flow System for the Extraction and Fluorometric Analy sis of Histamine, Anal. Bjochem., 57, 383—394 (1974).

MÉTODOS

Preparaçao de leucócitos

Recolhe—se sangue de dadores alérgicos (escolhidos com base na libertação adequada de histamina induzida por um estímulo), usando métodos normais de venipunctura, em Vacutainers com EDTA em água como anticoagulante. As amostras de sangue sao colocadas brevemente num misturador rotativo. 0 sangue é misturado com Hespan (hidroxi—eti1—amido, 0,5 ml por 1,0 ml de sangue), invertendo o tubo várias vezes para misturar e depois deixando em repouso à temperatura ambiente até se observar uma separaçao nítida entre os glóbulos vermelhos sedimentados e o plasma rico em leucócitos e plaquetas. Esta separaçao ocorreo geralmente em 35 a 45 minutos.

A fracçao de plasma é removida e centrifugada durante 12 minutos a 4°C a 1050 RPM (100 Xg)· As plaquetas per

manecem no plasma e sao desprezadas. Os leucócitos agregados sao agitados suavemente para romper a protuberância celular, sao lavados duas vezes com tampao HA contendo EDTA 0,005 M e sao ressuspensos em tampao HACM atê aproximadamente um quarto do volume original de sangue. Prepara—se unia amostra para hematologia, em que ê feita uma contagem total de glóbulos bran cos e plaquetas usando um Coulter Counter.

Protocolo de Análise

Adicionam—se alíquotas (0,1 mi) de células a tubos de ensaio em triplicado contendo alternadamente 0,4 ml de ácido perciórico a 6% (para determinação da histamina total), ou substancia veicular para comparaçao (para libertação espontânea), ou então o produto. Os tubos sao incubados à tem peratura ambiente durante 8 minutos e seguidamente colocados num banho de água a 37°C durante mais 2 minutos. Adicionam—se aos tubos tampao ou agentes desencadeadores (a 37°C) e incubam—se por mais 45 minutos a 37°C num banho de água com agita çao. 0s tubos sao então centrifugados a 2000RPM (1200 g) durante 3 minutos para agregar as células sendo os sobrenadantes removidos e analisados pelo método fluoromêtrico para determinação da histamina.

Preparaçao do Produto

Prepara—se uma solução—mae 3θθ /iM de cada com posto a analisar em água destilada, usando 0,5 ml de DMSO/iOO ml e/ou 0,2 ml de NaOH ou HCl 1 N e/ou calor para auxiliar a dissolução. Diluem—se (1:2) 5 ml da soluçao-mae com 5 ml de tampao HACM concentrado duas vezes a fim de obter a concentra çao de trabalho da solução —mae de 150 fiM- Quando adicionado às células e ao produto de estímulo, resulta uma concentração da solução final a analisar de 100 uM de produto. Sao feitas diluições adicionais com tampao HACM para 33) 1θ 3)3) 1)0 ,μΜ) et c. .

Preparaçao do Agente De sen ca dea do r

Extractos de ambrósia americana curta e de pó de casa (Greer Laboratories, Inc. ) sao fornecidos sob a fornia de extractos aquosos em concentrações de solução—mae de 40 000 e 10 000 unidades de azoto proteico por mililitro (PNU/ml), respectivamente. Obtêm—se de Dako via Accurate Chemicals solu çoes aquosas de anti—soros anti—IgE (anticorpo desenvolvido em coelho). As soluçoes aquosas de ambrósia americada, pó de casa e anti-IgE sao diluídas 1:2 com HACM concenrrado duas vezes e depois diiuidas adicionalmente com HACM a fim de obter as concentrações finais de soluçao-mae de Ó000 PNU/ml para a ambrósia americana e para o pó de casa e diluição de 1:50 para os anti—soros anti—IgE, Sao feitas diluições adicionais pa ra soluçoes trabalho em tampao HACM. Todas as soluçoes—mae e soluçoes de trabalho sao armazenadas a 4°C. As soluçoes detra balho constituem 1/6 do volume final na reacçao com as célu— ;las, portanto, as soluçoes de trabalho dos agentes desencadea I - , ~ ^— ‘dores sao acertadas ate seis vezes a concentração final requei

J

I rida.

Em cada experiência, as células sao estimuladas de acordo com a sensibilidade previamente determinada do dador ao agente desencadeador específico. As concentrações de ambrósia americana curta e de pó de casa sao expressas em PNU/ /mi e os anti—soros de anti—IgE sao expressos como diluições, p. ex., IE—5 (1:100 000), 3E-5 (1:30 000), IE-4 (1:10 000). Cálculo e interpretação dos resultados

A concentração total de histamina nas amostras totais (tratadas com ácido) deve ser de 15 ng/ml para ser aceitável. A libertação espontânea de histamina das células nao deve exceder 15% do total de histamina e e frequentemente < 5%· A percentagem máxima de histamina libertada varia com o dador. A quantidade líquida libertada pelo agente desencadea— 25% do total de histamina celular para avaa inibição pelos compostos de teste. A liber de histamina é subtraída das células tanto dor deve exceder liar íiavelmente taçao espontânea

como estimuladas a fim de calcular a percentagem de libertação líquida. A percentagem de inibição e mostrada no Quadro e é calculada usando a fórmula seguinte:

to tais

1% de libertação líquida média das amostras tratadas .Ιό de libertação líquida média para controle estimulado x 100 = % de inibição

QUADRO

HHB de Inibição de Libertação a 33 °/o

Ex.	R1	R2		R4	R5	de Histamina
i	MeO	MeO	ri	ri	H	+í
2	MeO	H	OMe	H	H
3	MeO	ri	ri	OMe	ri	86
4	MeO	OMe	OMe	H	H	+í
5	MeO	H	OMe	OMe	H	73
6	H	OMe	OMe	OMe	H	92
7	Cl	ri	Cl	H	H	8l
8	H	Cl	Cl	H	H	88
9	H	OMe	OMe	H	ri	84
10	ri	OMe	OH	OMe	H	90
li	ri	F	OMe	H	H	94
12	H	OH	OH	H	ri	4i
13	ri	Br	OH	H	H	Dl
14	H	Br	OH	Br	H
15	H	Me	OH	Me	H	84
ló	H	OMe	OH	Br	H	51
					49 -

Ex.

H

H

OMe

OH

H

H

OH

Ex.

103

104

105

106

Ex. Rl R₂

R,

HHB % de Inibição de Libertação de Histamina a 33 yM

63	H	MeO	OH	MeO	H	6O
64	H	tBu	OH	tBu	H	49
65	H	H	H	H	H	M
66	H	OMe	H	H	H	92
67	H	H	OMe	H	H	90
68	H	OMe	OH	H	H	81

	R1	0
					\ NH °“ÁS
			R '	QV
			3	1 5
				R4		HHB
					0/ /0	de Inibição de Libertaça
Ex.	Ri	R2		R4	R5	de Histamina a 33 y^·
69	H	MeO	OH	H	H	77
70	H	MeO	H	H	H	58
71	H	H	MeO	H	H	83
72	H	MeO	MeO	H	H	43
73	H	MeO	OH	MeO	H	89
74	H	Me	OH	Me	H	88
75	H	Br	OH	MeO	H	·«
76	MeO	H	MeO	MeO	H
77	H	MeO	MeO	MeO	H	76
107	H	Br	OH	H	H	66

Ex.	R,	*2	R	R,	R^
1	3	4	5
89	H	MeO	AcO	H	H
90	H	MeO	OH	H	H
91	H	MeO	OH	MeO	H
92	H	t Bu	OH	t Bu	H

ΗΗΒ % de Inibição de Libertação de Histamina a 33 íí il

Ex.	R,	R„	R	R,	R
	1	2	3	4	5
93	MeO	H	H	H	H
94	H	MeO	H	H	H
95	H	H	MeO	H	H
96	H	MeO	OH	H	H
97	H	MeO	OH	MeO	H

ΗΗΒ % de Inibição de Libertação de Histamina a 33 p &

X

X

HHB % de Inibição de Libertação

Ex.	Ri	R2	5	*4	B5	de Histamina
98	H	MeO	H	H	H	X
99	H	MeO	OH	H	H	92
100	H	MeO	OH	MeO	H	68
101	H	Br	OH	Br	H	96
x—indi ca	nao i	activo a	33 pr

E Libertação intensificada a esta concentraçao. MeO é metoxi.

OCHMe^ θ isopropoxi.

• OCH^Ph ê benziloxi.

. tBu é butilo terciário.

Me NCH é dimetilamina.

A actividade é medida como % de inibição da libertação de histamina de basófilos humanos estimulados com anti—IgE a uma concentração de produto de 33

A ICçjq é calculada de modo a dar a yuM necessá ria para proporcionar 5θ% de inibição.

A utilidade dos compostos da presente inven— «rf çao como inibidores das enzimas 5—lipoxigenase e ciclooxigena se ou no tratamento de doenças ou condiçoes relacionadas pode ser demonstrada pela sua eficácia em vários procedimentos de teste padrao. Segue—se uma descrição de cada procedimento.

Análise de 5—Llpo^xisenase e de Ciclooxigenase de Célula Inteira ARBL/ARBC

Mat eri ai s

A linha de células de leucemia basofílica de rato (RBL—l) foi obtida de American Type Culture Collection (Rockville, MD).

Os conjuntos de radioimunoanálise (RIA) de LTB^ e PGF^ foram obtidos de American Heights, IL) e Seragen (Bostan, MA), respectivamente.

Todos os meios de cultura de tecidos foram obtidos de GIBCO (Grand Island, NY).

Método

Cultivam—se células de RBL—1 em cultura de suspensão num meio essencial mínimo de Eagle suplementado com 12% de soro fetal de bovino a 37°C num incubador arejado com ar contendo 5% de dióxido de carbono. Às células sao separadas por centrifugação. Lavam—se as células com solução salina

tamponizada com fosfato fria a pH 7,4 (PBS} NaCl, 7,1 gi NA2HPO4, 1,15 gi KH2P04, 0,2 gi e KC1, 0,2 g/i). Suspendem—se finalmente as células em PBS contendo cálcio 1,0 mM a uma den sidade de 2 x 10 células/ml. Incubam—se as células com e sem agente de teste (em DMSO) (1% de DMSO nao tem efeito no metabolismo do ácido araquidônico) durante 10 minutos à temperatu ra ambiente. Adiciona—se ionoforo de cálcio Α231θ7(5 jiM) e incubam—se as células durante sete minutos a 37°C. A reacçao é interrompida arrefecendo os tubos em gelo durante 10 minu— tos. As células sao separadas por centrifugação e o sobrenadar-te é armazenado a —20°. Analisam—se as aliquotas (100 μΐ) ao LTB4 e PGF20C usando os conjuntos de radioimunoanáli se conforme estabelecido pelo fornecedor.

Quadro 1 contém dados bioquímicos obtidos a partir desta análise de célula inteira como as IC ^s, as quais sao calculadas como a quantidade do composto a analisar que causa 5θ% He inibição da formaÇao de LTB^ ou de PGF^·

Análise do Edema da Planta do pé do Rato Induzido por

Carragenano—2 (CEF—2): Protocolo

Prepara—se uma solução de carragenano (1 % p/v) dissolvendo 100 mg de Carragenano (Marine Colloidal Div., Springfield, NJ) em 10 ml de solução salina (0,9 %) estéril (Travenol). A solução é agitada no vortex durante 30 a 45 minutos. Administra—se o composto doseado aos animais uma hora ** z antes da estimulação por carragenano. 0 edema da planta do pe ê induzido injectando 0,10 ml do carragenano a 1 % por via subcutânea na porção plantar da pata posterior direita de cada rato sob anestesia suave. 0 volume iniciai do planta do pé é medido imediatamente a seguir à estimulação por carragenano usando pletismografia de mercúrio (Buxco Electronics). A ede— mia é medida cinco horas depois do carragenano. A diferença entre os volumes depois de cinco horas e inicial é expressa como delta edema. 0 delta edema para cada grupo de teste de animais é usado para calcular a percentagem de inibição de edema atingida pelo composto a dose de teste comparada com o grupo de controle no qual se usou substancia veicular. A (a dose à qual o inchaço e inibido em 40%) e calculada por aná lise de unidade de probabilidade para biçao de 40%.

dose a qual ocorre ini

QUADRO II

Exemplo NQ	ARBL(	(2) ARBC? '	(3) CFE J
64	100	95	31,8	(D
			39,8	(3)
			53,7	(10)
			58,8	(30)
108	92	86	44,1	(1)
			41,1	(3)
			32,1	(10)
			40,4	(30)
109	95	89	18,5	(1)
			23,5	(3)
			36,8	(10)
			39,4	(30)
110	67	K<4>
32	93	59

(1)	Percentagem	de	inibição	de	5—lipoxigenase celular a	l6
(2)	Percentagem	de	inibi çao	de	5—ciclooxigenase celular	a l6
(3)	Percentagem	de	inibição	do	teste do edema do planta	do

pé pelo carragenaiio (CEE) a várias doses (mg/kg) do produto a analisar.

(4) N inactivo à concentração de análise.

Consequentemente, a presente invenção também inclui um processo para a preparaçao de uma composição farmacêutica para tratamento de uma das doenças ou condiçoes acima, compreendendo uma quantidade eficaz para o tratamento da doen ** 9 ça ou da condição de um composto da formula I como definido acima juntamente com uma substancia veicular farmaceuticamente aceitável.

A presente invenção inclui também ú.m método para tratamento de uma das referidas doenças ou condiçoes em mamíferos, incluindo o homem, sofrendo daquelas, compreendendo a administraçao a tais mamíferos, oral ou parenteralmente, de preferência oralmente, de uma composição farmacêutica correspondente contendo um composto de fórmula I como definido acima sob a forma de dosagem unitária apropriada.

Para preparar composiçoes farmacêuticas a par tir dos compostos descritos pela presente invenção as substân cias veiculares farmaceuticamente aceitáveis, inertes, podem ser sólidas ou líquidas. As formas de preparaçao sólidas incluem pós, comprimidos, granulados dispersíveis, cápsulas, hóstias e supositórios. Uma substancia veicular sólida pode ser uma ou várias substâncias que podem agir também como dilu entes, agentes edulcorantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes ou agentes de desintegração de pastiihasj pode ser também material de encapsulamento. Nos pós, a substância veicular é um composto activo finamente dividido. Nas pastilhas o composto activo é misturado com uma substância veicular tendo as propriedades aglutinantes necessárias em proporçoes adequadas e compactado na forma e tamanho pretendidos. Os pós e pastilhas contêm de preferência de 5 ou 10 até cerca de 70 por cento do ingrediente activo. Substâncias veiculares sólidas adequadas sao carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, goma adragante, metilcelulose, car boximeti1celulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau e similares. Com o termo preparaçao pre— tende—se incluir a formulação do composto activo com material

de encapsulaçao como substancia veicular dando origem a uma cápsula em que o componente activo (com ou sem outras substan

cias	vei culares)	e	rodeado por	uma substância veicular,	a qual
está	deste modo	em	M associaçao com aquele componente. Do	mesmo
mo do	consi deram—	se	incluídas as	hóstias. Pastilhas, pós	, hó s—

tias e cápsulas podem ser usados como formas de dosagem sólidas apropriadas para administraÇao oral·

Para preparaçao de supositórios, funde—se em primeiro lugar uma cera de baixo ponto de fusão tal como uma mistura de glicéridos de ácidos gordos ou manteiga de cacau, dispersando—se de forma homogénea o ingrediente activo na mas sa em fusão, por exemplo por agitaçao. A mistura homogénea fundida ê ehtno vertida em moldes convenientemente dimensiona dos, deixada arrefecer e deste modo solidificar.

As preparações sob forma líquida incluem solu

M MM çoes, suspensões e emulsões. Como exemplo podem—se mencionar soluçoes em água ou água/propileno-glico1 para injecção paren teral. As preparações líquidas podem ser também formuladas em

M solução aquosa de polietileno—glico1. Podem-se preparar soluções aquosas adequadas para uso geral dissolvendo o componente activo em água e adicionando agentes corantes, aromatizan— tes, estabilizadores e espessantes adequados conforme preten—

M dido. Podem—se preparar suspensões aquosas adequadas para uso oral dispersando o componente activo finamente dividido em água com um material viscoso, isto ê, gomas sintéticas ou naturais, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e outros agentes de suspensão bem conhecidos.

Também estão incluídas preparações sob forma sólida concebidas para serem convertidas, pouco antes do uso, para preparações em forma liquida quer para admini straçao oral, quer parenteral. Tais formas liquidas incluem soluçoes, sus— pensões e emulsões. Estas preparações em forma solida em particular sao mais convenientemente fornecidas sob a forma de dosagem unitária e como tal serem usadas para fornecer uma uni

dade simples de dosagem de líquido. Alternativamente, pode—se fornecer suficiente sólido para que depois da conversão para forma líquida, múltiplas doses de líquido individuais possam ser obtidas medindo volumes pré-determinados da preparaçao em forma líquida, tal como com uma seringa, colher de chá ou outros contentores volumétricos. Quando sao preparadas deste mo do múltiplas doses de líquido, ê preferível manter a porção nao usada das referidas doses de líquido a baixa temperatura (isto ê, sob refrigeração) de modo a retardar uma possível de composição. As preparações em forma solida concebidas para se rem convertidas para forma líquida podem conter, além do mate rial activo, aromatizantes, corantes, estabilizadores, tampões, edulcorantes naturais e artificiais, dispersantes, espessantes, agentes solubilizantes e similares. 0 líquido usado para preparar a forma de preparaçao líquida pode ser água, água isotónica, etanol, glicerina, propileno—glicol e similares, assim como as suas misturas. Naturalmente, o líquido usa do sera escolhido tendo em conta a via de administraçao, por exemplo, preparações líquidas contendo grandes quantidades de etanol nao sao adequadas para uso parenteral.

De preferência, a preparaçao farmacêutica e apresentada sob a forma de dosagem unitária. Nesta forma, a preparaçao é subdividida em doses unitárias contendo quantida des apropriadas do componente tária pode ser uma preparaçao quantidades discretas de prep embalados, cápsulas embaladas quenos ou ampolas. A forma de uma cápsula, uma hóstia ou um de ser o número apropriado de 1 a da · activo. A forma de dosagem uni— embalada, contendo a embalagem raçao, por exemplo, comprimidos e pós embalados em frascos pe— dosagem unitária pode também ser comprimido por si próprio ou po qualquer destes sob forma emba —

A quantidade de composto activo numa dose uni tária de preparaçao pode ser variada ou ajustada de 1 mg a mg, de preferência de 1 a 5θ mg be acordo com a aplicaçao específica e a potência do ingrediente activo. As composiçoes podem, se pretendido, conter também outros agentes terapêuti—

cos compatíveis.

Em uso terapêutico como descrito acima, as do sagens podem ser variadas dependendo das necessidades do paciente, a gravidade da condição em tratamento e o composto em pregue. A determinação da dosagem adequada para uma situaçao particular faz parte das capacidades dos especialistas na matéria. Geralmente, o tratamento é iniciado com as dosagens ** \ t mais pequenas, que sao inferiores a dosagem óptima do composto. Daí em diante a dosagem é incrementada por pequenos incre mentos até que o efeito óptimo sob as circunstancias é atingi do. Por conveniência, a dose total diária pode ser dividida e administrada em porçoes durante o dia se pretendido.

Para além dos compostos de fórmula I, as com— posiçoes farmacêuticas podem também conter outros ingredientes activos, tais como inobidores de ciclooxigenase, produtos antiinflamatórios nao esteroides (AlNEs), agentes analgésicos periféricos tais como zomepirac, diflusinal e similares. À re laçao de peso do composto da formula I para o segundo ingrediente activo pode ser variada e vai depender da dose eficaz de cada ingrediente. Geralmente, é usada uma dose eficaz de cada. Deste modo, por exemplo, quando um composto da fórmula! é combinado com um ΑΙΝΕ, a relaçao de peso do composto de fór mula I para ο ΑΙΝΕ será geralmente na gama de cerca de 1000:1 a cerca de 1:1000, de preferência cerca de 200:1 a cerca de 1:200. As combinações de um composto de formula I e outros in gredientes activos geralmente também estarao compreendidos na gama acima mencionada, mas em cada caso, uma dose eficaz de cada ingrediente activo deve ser usada.

As combinações de um composto de fórmula I com outros ingredientes activos estará geralmente nas relações aci ma mencionadas.

6l Os AlNEs podem ser distinguidos em cinco grupo s:

(1)	0 s	derivado s	de	á ci do	propióni co »
(2)	0 s	deriva dos	de	á ci do	acético;
(3)	0 s	deriva do s	de	á ci do	fenãmi co ;
(4)	0 s	deriva do s	de	á ci do	bi feni 1 ca rboxí li co ;
(5)	0 s	oxi canis

ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os derivados de ácido propiónico que podem ser usados compreendem! ibuprofeno, ibuprofeno de alumínio, indo— profeno, quetoprofeno, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofe— no, fenoprofeno, fenbufeno, pirprofeno, carprofeno, ozaprozi— na, pranoprofeno) miroprofeno, tioxaprofeno, suprofeno, almi— noprofeno, tiaprofenoj fluprofeno e ácido bucióxico. Também se entende como estando incluídos neste grupo os derivados de ácido propiónico relacionados estruturalmente tendo proprieda des analgésicas e antiinflamatórias similares.

Deste modo, derivados de ácido propiónico tal como aqui definido sao produtos anaigésicos/nao esterói— des nao narcóticos tendo um grupo —CHÍCH^JCOOH ou -CH^CH^COOH livre (que pode ser opcionalmente na forma de um grupo de sal farmaceuticamente aceitável, p. ex. —CH(CH^)COO^-Na⁺ ou —CH CH COO^-Na⁺), tipicamente ligado directamente ou por meio

M tf de uma função carbonilo a um sistema em anel, preferivelmente a um sistema aromático em anel.

Os derivados de ácido acético que podem ser usados compreendem! indometacina, que é um ΛΙΝΕ preferido, su lindac, tolmetina, zomepirac, diclofenac, fenclofenac, alclo— fenac, ibufenac, isoxepac, furofenac, tiopinac, zidometacina , acemetacina, fentiazac, clidanac, oxpinac e acido fenclózico. Também se entende como incluídos neste grupo os derivados de ácido acético relacionados estruturalmente e tendo propriedades analgésicas e antiinflamatórias similares.

Deste modo, derivados de ácido fenámico tal como definido aqui sao produtos analgésicos/antiinflamatórios

nao esteróides nao narcóticos que contêm a estrutura < /λ^νηλ2>

COOH que podem conter vários substituintes e em que o grupo — COOH livre pode ocorrer sob a forma de um grupo de sal farniaceuticamente aceitável, p. ex., —COO^-Na⁺.

Os derivados de ácido bifenilcarboxílico que podem ser usados compreendem: diflusinal e flufesinai. Também se entende como incluídos neste grupo os derivados de ácido bifeni1carboxilico relacionados estruturalmente e tendo propriedades analgésicas e antiinflamatórias similares.

Deste modo, derivados de ácido bifenilcarbo— xílico tal como definido aqui sao produtos analgésicos/antiinflamatórios nao esteróides nao narcóticos que contêm a estrutura básica:

COOH que podem conter vários substituintes e em que o grupo —COOH livre pode ocorrer sob a forma de um grupo de sal farmaceuticamente aceitável, p. ex., — COO—Na⁺.

Os oxicams que podem ser usados na presente invenção compreendem: piroxicam, sudoxicam, isoxicam e 4—hidroxi 1—1,2—benzoti a zina-1,1-dióxi do —4—(N—feni1)— carboxami da. Também se entende como incluídos neste grupo os oxicams relacionados estruturaimente tendo propriedades analgésicas e an— tiinflamatórias similares.

Deste modo, oxicams tal como definido aqui sao produtos analgésicos/antiinflamatórios nao esteróides nao narcóticos que têm a seguinte fórmula geral:

em que R é um sistema de anel arilo ou heteroalquilo.

Os ÀINEs seguintes podem também ser usados! acemetacina, alminoprofeno, amfenac sódico, aminoprofeno, ani trazafeno, antrafenina, auranofina, lisinato de bendazac, ben zidamina, beprosina, bropreamole, bufezolac, carprofeno, cime tacina, ciproquazone, clidanac, cloximate, dazidamina, deboxa met, delmetacina, detomidina, dexindoprofeno, diacereína, di— —fisalamina, difempiramide, emorfazona, ácido enfenãmico, eno licam, epirizolo, etersalato, etodolac, etofenamato, mesilato de fanetiazolo, fenclofenac, fenclorac, fendosal, fenflumizolo, fentiazac, feprazona, floctafenina, flunixina, flunoxapro feno, fluproquazona, fopirtolina, fosfosal, furcloprofeno, fu rofenac, glucametacina, guaimesal, ibuproxam, isofezolac, iso nixim, isoprofeno, isoxepac, isoxicam, lefetamina HCl, leflunomida, lofemizolo, lonazolac cálcico, lotifazolo, loxoprofeno, lisina, clonixinato, meclofenamato sódico, mezeclazona, microprofeno, nabumetona, nictindolo, minesulida, orpanoxina, oxapadol, oxaprozina, citrato de perisoxal, pimeprofeno, oxa— metacina, pimetacina, piproxeno, piproxeno, pirazolac, pirfe— nidona, pirprofeno, pranoprofeno, maleato de proglumetacina, proquazona, piridoxiprofeno, sudoxicam, suprofeno, taimetacina, talniflumato, tenoxicam, tiazolinobutazona, tielavin B, ácido tiaprofênico, tiaramida HCl, tiflamizolo, timegadina, tioxaprofeno, ácido tolfenãmico, tolpadol, triptamida, ufena— mato e zidometacina.

Finalmente, os ÀINEs que podem ser usados incluem os salicilatos, especificamente a aspirina e as fenilbu tazonas e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Às composiçoes farmacêuticas que contêm com—

postos da fórmula I podem também conter como segundo ingredien te activo agentes anti—histamínicos tais como benadril, drama nina, histadil, fenergan e similares. Alternativamente, podem incluir antagonistas de prostaglandinas tais como os apresentados no Pedido de Patente Europeia 11 0Ó7 ou antagonistas de tromboxano tais como os apresentados em U.S. 4 237 l60. Podem também conter inibidores de decarboxila se de histidina tais como f luorometi 1—hi st i dina , descrita em U.S. 4 325 96l. Os compostos de fórmula I podem também ser combinados vantajosamente com um antagonista dos receptores ou , yal como por exemplo cimetidina, ranitidina, terfenadina, famotidina, teme lastina, acrivastina, loratidina, cetrizina, tazifilina, aze— lastina, aminotiadiazolos descritos em EP 81102976.8 e compos tos similares, tais como os descritos nas Patentes U.S. N2s 4 283 4o8; 4 362 736} 4 394 5θθ e Pedido de Patente Europeia N2 40 696. As composiçoes farmacêuticas podem também conter um inibidor de K⁺/H⁺ÀTPase tal como omeprazolo, descrito na Patente U.S. 4 255 431 e similares. Cada uma das referências citadas neste parágrafo é incorporada deste modo por referência na presente memória descritiva.

Deste modo, derivados de ácido acético tal como definido aqui sao produtos analgésicos/antiinflamatSrios nao esteroides nao narcóticos que contêm um grupo —CH^COOH li vre (que pode ser opcionalmente na forma de um grupo de sal farmaceuticamente aceitável, p. ex., —CH^COO—Na⁺), tipicamente ligado a um sistema de anel, preferivelmente a um sistema de anel aromático ou heteroaromático.

Claims (4)

1. REIVINDI CAÇOES

   Processo para a preparaçao de composiçoes far macêuticas antial*rgicas e antiinflamatórias, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula (I ) de preferencia nas proporçoes de 1 a 5θθ mg por dose, opcio— nalmente em combinaÇao com um produto antiinflamatorio nao es teroide (ΑΙΝΕ) numa proporção entre o composto da fórmula I e ο ΑΙΝΕ entre cerca de 1000:1 e cerca de 1:1000, de preferência entre cerca de 200:1 e cerca de 1:200 ou em combinação com outros ingredientes activos, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável) na qual Ar é (i) fenilo} (ii) fenilo substituido por um a três grupos seleccionados de entre alquilo inferior, alcoxi inferior, hidro xi lo , halogéneo, trifluorometilo, N0 , mercapto ou alquiltio inferior, NR^^R^^ ^em 9^ue ^10 θ ^11 ^Sao independentemente hidrogénio ou alquilo inferior}

   (iii) na ftilo} ( i V ) benzo furanilo} (v) benzotio fenilo} (vi ) ti enilo } ( Vii ) indo li lo } (viii) furanilo} (ix) pi ri dilo

   Y e Y^ sao oxigénio ou enxofrei

   NCH }

   X ê enxofre, oxigénio, NH ou

   X, —e NH ou NCH :

   ¹ ~ ³ ~ com a condição de que Ar nao é 3,5—di(isopropi1)-4—hidroxife— nilo e ainda de que se X^ é NH, X é S e Y é S, então Ar é 3,5— —di(t—buti1)—4—hidroxifenilo, em conjunto com uma substância veicular farmaceuticamente aceitável.

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto ter a fórmula (II )

   II em que X e Y possuem os significados anteriormente definidos e contendo entre um e três grupos R^, R^, , R^ e R^ seleccionados de entre o grupo constituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, OH, haiog-éneo, CF^, ^em 9^ue ^10 ^θ ^11 possuem os significados anteriormente definidos, N0^, mercapto ou alquiltio inferior.

   - 3^a Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o composto ter a fórmula (III)

   III em que Ρ_χ, R₂ , R^ , mente definidos.

   R, e R_ possuem os significados anterior- 4a Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o composto ter a fórmula (IV)

   - 5^a Processo de acordo com a racterizado por o composto ter a fórmula reivindicação 2, (V) ca-

   R„ po s suem em que , R_2> Rg, R^ e mente definidos.

   os significados anterior—

   - 6â racterizado por

   Processo de acordo com a o composto ter a fórmula reivindicação (VI )
2. 2,

   C868 - e

   R.

   possuem os em que R^, R^, ^3’ ^4 mente definidos.

   significados anterior—

   Processo de acordo com «a reivindicação 2, caracterizado por o composto ter a fórmula (VII) em que R , R , R , R. e R possuem os significados

   J. J X 7 mente definidos.

   ant eri o r—

   Processo de acordo com a reivindicação 1, racterizado por o composto ter a fórmula (VIII) ca-

   R.

   po ssuem em que R_±, R₂, R^, R^ e mente definidos.

   significados anterior—

   69 ca—

   Processo de acordo com a racterizado por o composto ter a formula reivindi caÇao (VIIIA)

   2,

   VIIIA em que R^, R^ R^, mente definidos.

   R, R possuem os + e >

   signi fi cado s anterior—

   Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o composto ser 5—/T2,5—dimetoxifeni1)—metileno/— 2— tioxo— 4— tiazoli dinona.

   - lia Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o composto ser 5— /Ϊ2,4>5—trimetoxi fenii) —meti leno/—2—tioxo—4—tiazoli dinona.

   - 12â Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o composto ser o sal monossódico de 5—/T2,4,5 trimetoxi feni1)—metileno/-2—tioxo-4—t iazoli dinona.

   70 13^a Processo de acordo com a reivindicação 3, c racterizado por o composto ser 5—/T3»4,5—trimetoxifeni1) —me t ileno/-2—ti oxo—4—ti azo li dinona.

   _ l4a -

   Processo de acordo com a reivindicação 3» ca racterizado por o composto ser 5—/ (3»4—dicloroíeniI)—metile no/-2-tioxo- -4—tiazoli dinona. ra ct eri za do - 15^a - Processo de acordo com a reivindicação 3> ^ca por o composto ser o sal monossódico de 5—/(3*4,

   — trimet oxi feni1) —met i ieno/—2—tioxo—4—tiazoli di nona.

   - lbâ _

   Processo de acordo com a reivindicação 3» ca ra ct eri za do por o composto ser 5-/73»4—dimetoxifeni1)—meti1e no/-2-ti oxo- -4—t i a zoli dinona. - 17^a - Processo de acordo com a reivindicação 3> ca

   racterizado por o composto ser o sal monossódico de 5^—/73>4— — di cloro f eni1) —met ileno/—2—tioxo—4—ti azoli dinona.

   - l8â Processo de acordo com a reivindicação 3» caracterizado por o composto ser 5— /73»5—dimetoxi—4—nidroxife— ni1)—meti leno/—2—tioxo—4—tiazo li dinona.

   - 19^a Processo de acordo com a reivindicação 3j caracterizado por o composto ser o sal dissódico de 5—/73»4,5— — tri me toxi f eni 1)—met i leno/’— 2—ti oxo—4—t ia zo li dinona.

   - 20a _

   Processo de acordo com a reivindicação 3i caracterizado por o composto ser 5—/73>5—dimeti1—4—hidroxiíeni1) -metileno7—2—tioxo—4—tiazoli dinona.

   Processo de acordo com a reivindicação 3) caracterizado por o composto ser o sal dissódico de 5— /7 3) di — metoxifenil)—metileno7— 2—tioxo—4—tia zoli dinona.

   - 223 72

   Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o composto ser 5—/T3—bromo—4—hidroxi-5—metoxi feni i)—meti leno/—2—tioxo—4—tiazoli dinona.

   Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o composto ser o sai dissódico de 5—/T3,4—di— cloro feni1)—meti leno?-2—tioxo—4—ti azoli di nona.

   Processo de acordo com a reivindicação 3, ca racterizado por o composto ser 5—/T4—metoxifeni1)—meti leno/— — 2-tioxo—4—tiazoli dinona.

   - 25^a Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o composto der 5—/T-hidroxi—4—metoxifeni1)—me tileno/—2—t ioxo—4—tiazoli dinona.

   Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o composto ser 5—/T3,5—dimetoxifeni1)—metileno/- 2—tioxo—4—tiazoli dinona.

   - 27^a 73

   Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o composto ser seleccionado no grupo constituído por

   5-/7 2,3-dimetoxi feni1)-metileno/—2-tioxo-4—tia zolidinona)

   5-/72,4—dimetoxifeni1)—meti leno/—2—tioxo-4—tiazolidinona>

   5-/72,3 >4—trimetoxi feni1)-meti leno/-2—tioxo—4-tiazolidinona)

   5-/72,4—di cloro feni1)—meti leno/—2—tioxo—4—tiazoli dinonaj 5-/7 3r fluoro—4—metoxi feniI)—metileno/—2—t ioxo—4—ti azoli dinona) 5-/7 3,4—dihi droxi feni1) —meti leno/-2—tioxo—4—tiazoli dinona í 5-/7 3-bromo-4-hidroxi feni1)-metileno/-2-tioxo-4-tiazolidinona» 5-/73»5—di—bromo—4—hi droxi feni1) —metileno/—2—tioxo—4-tiazo1— i dinona)

   5-/7feni1)—metileno/—2—tioxo—4—tiazoli dinona>

   5-/72—metoxi feni1)—meti leno/-2—tioxo-4—tiazoli dinona >

   5-/73-metoxifeni1)—meti leno/—2—t i oxo—4—ti a zoli dinona>

   5-/7 3-hidroxi feni1)—metileno/— 2—tioxo—4—tiazoli dinonaj

   5—/74—hidroxi feni1)-meti leno/—2-tioxo—4-tiazoli dinona)

   5-/73-etoxifeni1)—meti leno/— 2—tioxo—4—tia zoli dinonaj

   5-/7 3-(i—metiletoxi)feni1)-mfetileno/-2—tioxo—4-tia zoli dinona) 5-/73-(fnniImetoxi)feni1)—meti leno/—2—ti oxo—4—ti a zoli dinonaJ 5-/7 3-meti ifeni i)—meti leno/— 2—tioxo—4—tia zoli dinona j 2—tioxo—5-/7 3-(trifluorometi1)feni1)—meti leno/—4-ti a zoli dinona 5-/73— cloro feni1)—metileno/—2—tioxo—4—ti a zoli dinona)

   5-/7 3“bromofeni1)—meti leno/—2—tioxo—4—tiazolidinona »

   5-/73-nitro feni1)-metileno/-2—tioxo—4—tia zolidinona j 5—/74—cloro feni1)—meti leno/-2—ti oxo—4—ti azo ii dinona »

   5—/74—bromo feni1)—metileno/-2—tioxo—4—ti azolidinonaj 5—/74-fenoximeti 1)—meti leno/—2-tioxo-4-tia zoli dinona >

   5-/74—ni tro feni1)—meti leno/-2—tioxo—4-tia zoli dinona »

   5—/74—metiltio feni1)-metileno/-2-tioxo-4-tia zoli dinona )

   5—/74-hi droxi— 3—metoxi feni1)-metileno/-2—t ioxo-4—ti azoli dinona e o seu sal dissódico)

   5-/7 4-metilfeni1)-meti leno/-2-t ioxo—4-ti azoli dinonaj

   5-/71,1’—bifeni1) —4—i Imetileno/— 2—tioxo-4-ti a zoli dinona »

   5-/72,6-dicloro feni1)—metileno/—2—tioxo-4—ti azoli dinonaj 5-/7 3-fluorofenil)-metileno/-2-tioxo-4-tiazolidinonaj 5-/72—hidroxi feni1)—metileno/—2—tioxo—4—tiazoli dinona>

   - 74 —1

   5-/7 3—hi droxi—4,5—dimetoxifeni1)-metileno/-2—t i oxo-4-ti azo1— i dinona j

   5-/7 2,6—dimetoxi feni1)—metileno/— 2—tioxo—4—ti azo li dinona j 5-/7 2—hi droxi—5—metoxi feni1)—met ileno/—2-1 ioxo-4—ti azo ii dinona 5-/7 3-hidroxi—5—metoxi feni1)—meti leno/—2—tioxo—4—ti azo ii dinona 5-/ /3-(1»1—dimetiletil)-4-hidroxi-5-metoxifenil/-metileno7—4—tiazoli dinona}

   5-/ /3—/7dimetilamino)metil7—4—hi droxi—5—metoxi fenil7—meti leno/— 2—tioxo—4—tiazolidinona, e

   5-/2—hi droxi—4,5—dimetoxi fenil)—metileno7—2—tioxo—4—tiazoli di nona .

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto ser seleccionado no grupo constituído por

   5-/7 5-bromo-2-tieni1)—meti leno/-2-tioxo-4-tiazoli dinona j sal monossódico de 5—/75—bromo—2—tieni1)—metileno/—2—tioxo—4— — tiazoli dinona j

   5-/76—metoxi— 2—benzo furani1)-met ileno/— 2—tioxo—4—tiazoli dinona ;

   5— f~ (5—metoxi — 2—benzo furani1)—met ileno/— 2—t i oxo—4—ti azoli di— nona j

   5-/7benzo/~b /ti eni 1—2)—meti leno/— 2—tioxo—4—t iazojLdinona ί 5-/~/5 —metoxi—3“(1“metiletoxi) — benzo f~ b 7tieniI—2/—me tileno/— -2—tioxo—4—tiazolidinona i

   5-/~(5—metoxi—1— feni i—IH—indoli i—2)—meti leno/-2-tioxo—4-1ia— zo ii dinona » sal de metilpiperidina dc 5—/75—metoxi-1—feni1-IH—indoli 1—2) — -metileno/-2—tioxo-4—tia zoli dinona »

   5—/74—pi ri di1)-met ileno7- 2—t ioxo—4—ti a zoli dinona j

   5-/72-tieni1)-metileno7-2-tioxo-4-tiazoli dinona i

   5-/75 —nit ro—2— furani1)—metileno/— 2—tioxo—4—tia zoli dinona j e 5-/7l-feni1—IH-indoli 1-2)-metileno/-2-tioxo—4-tiazoli dinona.

   - 29^a Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o composto ser 5—/74—hidroxi—3>5—dimetoxife— nil)-meti leno/-2,4-tiazolidinadiona.

   Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o composto ser 5-/74—hidroxi—3—metoxifeni1)— —metileno/—2 >4—tiazolidinadiona.

   - 31^a I

   Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o composto ser seleccionado no grupo constituído por 5-/7 3,5-bi s-(1,1-dimeti leti 1 )-4-hi droxi feni 1 )-metileno/—2,4—tiazolidinadiona j

   5-/7feni1)—meti leno/—2,4—ti azoli dina diona j

   5— (m-rr. et oxi benzi ii deno )-2,4-tiazoli dina diona j e

   5-/7 4—metoxi feni1)—metileno/-2,4-t ia zoli dina diona.

   - 32S Processo de acordo com a reivindicação 5» caracterizado por o composto ser 5-/74—hidroxi—3—metoxifeni1)— meti leno/—2—tioxo—4—oxazoli dinona.

   - 33^a - 76 -

   Processo de acordo com a reivindicação 5j caracterizado por o composto ser 5-/74—hidroxi-3,5—dimetoxifenil)— metileno/— 2— tioxo-4— oxazoii dinona e o seu sal dissódico.

   Processo de acordo com a reivindicação 5» caracterizado por o composto ser seleccionado no grupo constituído por 5-/73-metoxifeni1)—metileno/—2—tioxo—4—oxazolidino— na e o seu sal dissódico j

   5-/74-metoxifenil)-metileno/-2—tioxo—4-oxazoli dinona »

   5-/73,4—dimetoxi feni1)-meti leno/— 2-tioxo-4—oxazo±i dinona J 5-/74-hidroxi—3,5—dimeti1feni1)—metileno/-2—tioxo—4—oxa zoli di nona j

   5-/7 3—bromo—4—hi droxi—5—metoxi feni1)—metilrno/-2—tioxo-4—oxazo li dinona »

   2—tioxo— 5-/72,4,5-1rimetoxifeni1)—metileno/—4—oxazoli dinona j e

   2—tioxo— 5-/7 3-bromo-4-hidroxi feni1)—meti1eno/-4—oxazoli dinona.

   - 35^â Processo de acordo com a reivindicação 5> caracterizado por o composto ser 2—tioxo—5—/73>4,5—trimetoxife— nil)-meti leno/-4-oxazolidinona.

   - 360 Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o composto ser 5—/74-hidroxi—3>5—dimetoxifenil )-metileno/-2-tioxo-4-imidazolidinona.

   37^â Γ

   Processo de acordo com a reivindicação o, caractzrizado por o composto ser seleccionado no grupo constituido por 5-/73,5-dibromo—4-hidroxifeni1)—meti leno/-2-tioxo-4— imidazolidinona »

   5-/73—bromo—4—hi droxi fenil)—metileno/—2—tioxo—4—imi dazoli dino na >

   5-/7 3-bi s (1,1-dimeti Ieti 1)—4—hi droxi feni1)—metileno/-2—tioxo— — 4—imi dazoli dinona}

   5—/72—metoxifenil)—meti leno/—2—tioxo—4—imi dazoli dinona j 5-/73—metoxi feni1)—meti leno/—2—tioxo—4—imi da zoli dinona}

   5-/74—met oxifeni1)—metileno/—2—tioxo—4—imi da zoli dinona j

   2—tio—5—vani li deno—hi dantoí na j e

   5-/7 4—hi droxi—3,5—dimetoxi feni1)—metileno/— 2—t ioxo—4—imi da zo1 i dinona.

   - 38a Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o composto ser seleccionado no grupo consti tuido por 5—/74—(acetiloxi)—3—metoxifenil)—metileno/—2}4—imi— dazo li dinadionaj

   5—/74—hi droxi— 3—metoxi feni1)—metileno/—2,4—imi dazo ii dina di ona j 5—/74—hi droxi— 3,5—dimet oxifeni1)—met ileno/— 2,4—imi da zoli dina— di ona >

   5—/ /3,5-bí s(1,1—dimet i1eti1) —4—hi droxi fenil/—metileno/- 2,4—imidazolidinadiona ϊ

   5-/7 3~metoxi feni1)-met ileno/-l—meti1—2,4—imi dazoli dina diona j 5-/7 4—hi droxi— 3—met oxi feni1)-metileno/-1—met i1—2,4—imi dazo1i dinadionaj

   5-/74-hi droxi-3,5-dimetoxifeni1)-metileno/—1—meti1— 2 >4—imi da— zolidinadiona j

   5-/73,5-dibromo-4-hidroxi feni1)—metileno/—1—meti 1— 2,4—imi da— zoli dinadiona J e

   5-/74-hi droxi-3 , 5-bis(1-metileti1)-feni1)-metileno/-1-meti 1-2y4-imidazolidinadiona.

   - 39^a Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o composto ser seleccionado no grupo constituido por 5—/72—metoxifeni1)—meti leno/—3—meti 1—2,4—imidazo1— i dinadiona >

   5-/73 —metoxi feni1)—meti leno/— 3—meti 1—2,4—imi dazoli dinadiona >

   5—/74-metoxi feni1)—meti leno/-3—meti1—2,4—imi dazoli dinadiona J
3. 3—meti 1—5—vanili deno—hi dantoína » e
4. 5-/74-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-metileno/-3-metil-2,4-imidazoli dinadiona.

   - 4oa Processo de acordo com a reivindicação 9> caracterizado por o composto ser seleccionado de entre o grupo constituido por 5—/7/3j5—bis(1,1—dimetileti 1) — 4—hidroxifeni1/— -meti leno/-2,4-oxa zoli dinona i

   5-/74—hi droxi — 3 » 5-dimetoxi feni1)—meti leno/—2,4—oxazoli dinona j e 5-/74-hidroxi— 3,5-dimetiIfeni1)-metileno/—2,4—oxazoli dinona.

   Processo de acordo com a reivindicaÇao 1, ca79 - racterizado por o composto ser 5—/T4—hidroxi—3—metoxi-3—t—bu— ti 1feni1)—meti leno/— 2—tioxo-4—ti azoli dinona.

   - 42ô _

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto ser 5-/T3-climeti lamino )-meti leno7— -2—tioxo—4—tiazolidinona.

   - 43a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto ser 5—/T4—hidroxi—3,5^—dimetoxife— ni1)—meti leno/-2,4—tiazoli dinadiona.

   - 44a _

   Processo de acordo com a reivindicaçao 1, caracterizado por o composto ser 5~/”Z5,5—his(1,1—dimetileti1)— -4—hi droxi feni1/—meti leno?—2—tioxo—4-oxazoli dinona.

   - 45^a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto ser 5-/~/3,5— hi s (1,1— dimeti leti 1 )— 4—hi droxi f eni1/—metileno7-2,4—oxazoli dinona.

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto ser 5-/T^-hidroxi-3,5—dimetoxifenil )-meti leno/-2,4-oxazolidinadiona.

   - 47^a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto ser 5-/T4—hidroxi-3,5-dimetilfeni1)-metileno7-2,4-oxazoli dinona.

   - 48β Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto ser 5—(benzo/b 7tieni1-2—metileno )—rodamina.

   - 49^a «rf

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto ser o sal de colina da 5~/~/3,5— —bi s(1,1—dimetileti1)—4—hi droxi feniletil7-metileno7— 2—tioxo— -4—oxazoli dinona.

   - 50a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto ser o sal de colina da 5—/~/3,5— — bi s(1,1— dimetileti1) —4—hi droxi feni1/-meti leno/— 2,4—ti azoli di nodiona.

   81 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se incorporar adicionalmente uma quantidade eficaz de um segundo ingrediente activo que é um produto an— tiinflamatório nao esteróide} um agente analgésico periférico} um inibidor de ciclooxigenase} um antagonista de leucotrieno} um agente anti-histamínico} um antagonista de prostaglandinas ou um antagonista de tromboxano.

   A requerente reivindica as prioridades dos pe didos norte-americanos apresentados em 25 de Maio de 1988 e em 10 de Abril de 1989, sob os números de série 198,528 e 334,346, respectivamente.