JP2899309B2 - アレルギーおよび炎症治療用の医薬組成物 - Google Patents

アレルギーおよび炎症治療用の医薬組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明によればチアゾリジノン類、オキサゾリジノン
類またはイミダゾリジノン類の知られたおよび選択され
た新規のアリールメチレニル誘導体からの化合物はアレ
ルギーおよび炎症の治療に有用な活性を有するというこ
とが見出された。
すなわち、本発明は下記式（Ｉ） 〔式中Arは（ｉ）フェニル；（ii）低級アルキル、低級
アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル、NO2、メルカプト、低級アルキルチオまたはNR10R11
（ここでR10およびR11は独立して水素もしくは低級アル
キルである）の１〜３個によつて置換されたフエニル；
（iii）ナフチル；（iv）ベンゾフラニル；（ｖ）ベン
ゾチオフエニル；（vi）２−または３−チエニル；（vi
i）２−または３−インドリル；（viii）２−または３
−フラニル；または（ix）２−,3−または４−ピリジル
であり、 ＹおよびY1は酸素または硫黄であり； Ｘは硫黄、酸素、NHまたはNCH3であり；そして X1はNHまたはNCH3であるが、ただしArは3,5−ジ（イ
ソプロピル）−４−ヒドロキシフエニルではないしそし
てまたX1がNH、ＸがＳそしてＹがＳである場合にはArは
3,5−ジ（ｔ−ブチル）−４−ヒドロキシフエニルでは
ない〕で表される選択された新規化合物並びに前記式
（Ｉ）の既知化合物および選択された新規化合物のため
の医薬組成物および使用方法に関する。
Derwent Abstracts No.87-076379/11に見出される日
本国特許出願第84-133826号（特開昭61-12674号公報）
には抗アレルギー活性およびチロシンキナーゼ阻害活性
を有する新規な3,5−ジイソプロピルベンジリデン−2,4
−イミダゾリジノンおよび類似のチアゾールがその他の
複素環含有化合物とともに開示されている。Derwent 87
-051809/08に記載のヨーロツパ特許第211,670A号には炎
症、虚血によつて惹起される細胞損傷および関節炎を治
療するのに有用である3,5−ジイソブチルベンジリデン
置換基を有していて前記ただし書によつて除外された化
合物が記載されている。従つて知られている複素環式化
合物は本発明で命名されているこれらの化合物ほどに密
接には関係がなく、それ故に本発明から除外される。
フランス国特許第2,169,334号には下記の式 を有する一連のＮ−置換オキサゾールが抗関節炎剤、抗
リウマチ剤および免疫抑制剤として記載されているが、
これらは本発明には包含されない。
本出願人の出願に係る米国出願には3,5−ジ第三ブチ
ル−４−ヒドロキシフエニル部分を有する新規化合物に
関するものがあるが、本発明の背景基準に関連している
その開示を参考文献として本明細書中に組み入れる。
式Ｉの化合物はアレルギーまたは炎症性の状態または
疾患治療に有用な今まで知られていない医薬活性を有す
る。また本発明の化合物は５−リポキシゲナーゼおよび
／またはシクロオキシゲナーゼの阻害剤としての活性を
有することも見出されている。本発明の化合物はこのよ
うな阻害によつて有利に作用される状態例えば炎症、関
節炎、疼痛、発熱、等を治療する。従つて本発明はまた
５−リポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼを単
独または一緒に阻害する活性によつて有利に作用される
疾患または病気のための医薬組成物またはそのための使
用方法である。従つて本発明は特に抗アレルギーまたは
抗炎症上有効な量の式Ｉの化合物を医薬的に許容しうる
担体と一緒にして含有するアレルギーまたは炎症治療用
の医薬組成物である。さらに本発明は単位剤形で式Ｉの
化合物を投与することからなるアレルギーまたは炎症の
患者における該疾患の治療法である。
本発明はまた、類似の化合物について今まで知られて
いない活性を有する後記の式Ｉで表される新規な選択化
合物である。
本発明の組成物または使用方法において知られている
化合物を用いる場合、本発明の実施例に記載の化合物に
ついては下記の文献が参照される。
本発明の選択された新規化合物は実施例11、13〜16、
51〜53、55〜63、64、70、72〜79、80、82、88、97およ
び99〜101、106〜111に見出される。
従つて本発明は下記に示すとおりである。
（ａ）後記実施例中に記載の選択された新規化合物また
はその塩； （ｂ）新規な選択された化合物またはその医薬的に許容
しうる塩の製造方法； （ｃ）式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容しう
る塩並びにそのための医薬的に許容しうる担体からなる
医薬組成物； （ｄ）このような組成物の調製方法； （ｅ）式（Ｉ）の化合物または生理学的に許容しうる塩
の無毒かつヒスタミン阻害上有効な量を使用することに
よるヒスタミンの阻害方法； （ｆ）式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容しう
る塩の無毒性かつ治療上もしくは予防上有効な量を哺乳
動物に投与することからなる哺乳動物例えばヒトの疾患
もしくは状態の予防または治療法； （ｇ）式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容しう
る塩の無毒性かつ治療上もしくは予防上有効な量を哺乳
動物に投与することからなる哺乳動物例えばヒトにおけ
る本明細書中に記載のいずれか個々の状態の予防または
治療法； （ｈ）式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容しう
る塩の無毒性かつ抗アレルギーもしくは抗炎症上有効な
量を哺乳動物に投与することからなる哺乳動物例えばヒ
トのアレルギーもしくは炎症状態の予防または治療法； （ｉ）特に上記（ｆ）〜（ｈ）に定義した医薬に使用す
るための前記で特に指摘した実施例に記載の新規化合物
またはその生理学的に許容しうる塩； （ｊ）医薬治療剤特に前記（ｆ）〜（ｈ）に定義したよ
うに使用するそれら剤の製造における式（Ｉ）の化合物
またはその生理学的に許容しうる塩の使用；および （ｋ）本明細書中に記載のいずれも新規な特徴。
本発明は式Ｉの化合物並びにまた前述の新規化合物に
ついて前記で定義した医薬組成物および使用方法に関す
る。
本発明の好ましい態様は下記の式（II） 〔式中ＸおよびＹは前述の定義を有し、R1、R2、R3、R4
およびR5は独立してＨ、低級アルキル、低級アルコキ
シ、OH、ハロゲン、CF3、NR10R11（ここでR10およびR11
は前述の定義を有する）、NO2、メルカプトまたは低級
アルキルチオでありそしてその際R1、R2、R3、R4および
R5の１〜３個は水素以外であるが、しかしR1、R2、R3、
R4、およびR5が3,5−ジ（２−イソプロピル）および４
−OHである場合を除去しそしてＸがNHまたはＸおよびＹ
の両方がＳである時には3,5−ジ（ｔ−ブチル）および
４−OHである場合を除く〕で表される化合物またはその
医薬的に許容しうる塩についての組成物または使用方法
である。
本発明の式IIの好ましい態様は下記の式（III） （式中R1、R2、R3、R4およびR5は前述の定義を有する）
で表される化合物またはその医薬的に許容しうる塩につ
いての組成物または使用方法である。
本発明の式IIの別の好ましい態様は下記の式（IV） （式中R1、R2、R3、R4およびR5は前述の定義を有する）
で表される化合物またはその医薬的に許容しうる塩につ
いての組成物または使用方法である。
また式IIの好ましい態様は下記の式（Ｖ） （式中R1、R2、R3、R4およびR5は前述の定義を有する）
で表される化合物またはその医薬的に許容しうる塩につ
いての組成物または使用方法である。
式IIの別の好ましい態様は下記の式（VI） （式中R1、R2、R3、R4およびR5は前述の定義を有する）
で表される化合物またはその医薬的に許容しうる塩につ
いての組成物または使用方法である。
式IIの別の好ましい態様は下記の式（VII） （式中ＸはNHまたはNCH3でありそしてR1、R2、R3、R4お
よびR5は前述の定義を有する）で表される化合物または
その医薬的に許容しうる塩についての組成物または使用
方法である。
式IIの別の好ましい態様は下記の式（VIII） （式中R1、R2、R3、R4およびR5は前述の定義を有する）
で表される化合物またはその医薬的に許容しうる塩につ
いての組成物および使用方法である。
最後に式IIの好ましい態様は下記の式（VIIIA） （式中R1、R2、R3、R4およびR5は前述の定義を有する）
で表される化合物またはその医薬的に許容しうる塩につ
いての組成物および使用方法である。
式IIの最も好ましい態様は、後記HHB検定に示される
ように抗IgEで刺激されたヒト好塩基球からのヒスタミ
ン放出を20μＭより小さいIC50で阻害する下記の化合
物： ５−〔（2,5−ジメトキシフエニル）メチレン〕−２−
チオキソ−４−チアゾリジノン、 ５−〔（2,4,5−トリメトキシフエニル）メチレン〕−
２−チオキソ−４−チアゾリジノン、 ５−〔（3,4,5−トリメトキシフエニル）メチレン〕−
２−チオキソ−４−チアゾリジノン、 ５−〔（3,4−ジクロロフエニル）メチレン〕−２−チ
オキソ−４−チアゾリジノン、 ５−〔（3,4−ジメトキシフエニル）メチレン〕−２−
チオキソ−４−チアゾリジノン、 ５−〔（3,5−ジメトキシ−４−ヒドロキシフエニル）
メチレン〕−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、 ５−〔（3,5−ジメチル−４−ヒドロキシフエニル）メ
チレン〕−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、 ５−〔（５−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−メトキシフ
エニル）メチレン〕−２−チオキソ−４−チアゾリジノ
ン、 ５−〔（４−メトキシフエニル）メチレン〕−２−チオ
キソ−４−チアゾリジノン、 ５−〔（５−ヒドロキシ−４−メトキシフエニル）メチ
レン〕−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、 ５−〔（3,5−ジメトキシフエニル）メチレン〕−２−
チオキソ−４−チアゾリジノン、 ５−〔（４−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフエニル）
メチレン〕−2,4−チアゾリジンジオン、 ５−〔（４−ヒドロキシ−３−メトキシフエニル）メチ
レン〕−2,4−チアゾリジンジオン、 ５−〔（４−ヒドロキシ−３−メトキシフエニル）メチ
レン〕−２−チオキソ−４−オキサゾリジノン、 ５−〔（４−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフエニル）
メチレン〕−２−チオキソ−４−オキサゾリジノン、 ２−チオキソ−５−〔（3,4,5−トリメトキシフエニ
ル）メチレン〕−４−オキサゾリジノン、 ５−〔（４−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフエニル）
メチレン〕−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン についての組成物または使用方法である。
５−リポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼを
単独にまたは一緒に阻害する新規化合物は、後記のARBL
/ARBC全細胞５−リポキシゲナーゼおよびシクロオキシ
ゲナーゼ検定（ARBL/ARBC Whole Cell 5−lipoxygenase
and Cyclooxygenase Assays）およびカラゲーナン惹起
によるラツトの足の浮腫−２検定（Carageenan-Induced
Rat Foot Paw Edema-2（CFE-2）Assay）における阻害
％を測定することによつて見出される。
該ARBL/ARBCおよびCFE-2の検定で測定される好ましい
化合物は下記のとおりである。
2,4−チアゾリジンジオン,5−〔〔3,5−ビス（1,1−ジ
メチルエチル）−４−ヒドロキシフエニル〕メチレン〕
−，（E）− ４−オキサゾリジノン,5−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチ
ルエチル）−４−ヒドロキシフエニル〕メチレン〕−２
−チオキソ− 2,4−オキサゾリジノン,5−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメ
チルエチル）−４−ヒドロキシフエニル〕メチレン〕− 2,4−オキサゾリジンジオン,5−〔（４−ヒドロキシ−
3,5−ジメトキシフエニル）メチレン〕−，および ４−チアゾリジノン,5−〔（４−ブロモフエニル）メ
チレン〕−２−チオキソ− ５−リポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼを
阻害する活性を有する本発明の最も好ましい新規化合物
は、５−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフエニル〕メチレン〕−2,4−チアゾリジン
ジオンおよび５−〔（3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル
−４−ヒドロキシフエニル〕−２−チオキソ−４−オキ
サゾリジノンであることが見出された。
従つて、本発明はまた５−リポキシゲナーゼおよび／
またはシクロオキシゲナーゼの阻害によつて有利に作用
される状態を治療するための医薬組成物である。該組成
物は、その状態の治療に有効な量の式Ｉの化合物または
種々の好ましい態様およびその医薬的に許容しうる酸付
加塩もしくは塩基性塩並びに医薬的に許容しうる担体か
らなる。該状態とは例えば関節炎またはその他の炎症性
疾患、アレルギー状態もしくは疾患、疼痛、熱および乾
癬を包含することを意味するが、本発明では炎症性疾患
がより好ましい。
本発明はまた、単位剤形で式Ｉの化合物またはその医
薬的に許容しうる酸付加塩もしくは塩基性塩を用いて哺
乳動物例えばヒトにおける上記の状態を治療する方法で
ある。本発明はまた医薬治療剤の製造における式Ｉの任
意のこのような化合物または特に種々の好ましい態様ま
たはそれらの塩の使用を提供する。
式Ｉの化合物またはその塩の医薬組成物または使用
は、前記した状態に対して予防的であると理解される処
置をも包含することを意味する。
本発明において「低級アルキル」は１〜６個の炭素を
有するアルキルであり、メチル、エチル、プロピル、ブ
チル、ペンチルまたはヘキシルおよびそれらの異性体を
意味する。
「低級アルコキシ」はメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、ブトキシ、ペントキシまたはヘキソキシおよびそれ
らの異性体を意味する。
「低級アルキルチオ」はメチルメルカプト、エチルメ
ルカプト、プロピルメルカプト、ブチルメルカプト、ペ
ンチルメルカプトまたはヘキシルメルカプトおよびそれ
らの異性体を意味する。
「ハロゲン」はクロロ、ブロモ、フルオロまたはヨー
ドである。
一般に、式Ｉを有する選択された新規化合物並びに知
られた化合物は、知られた出発物質または知られた方法
で製造することができる出発物質から知られている方法
によつてまたはその方法と類似の方法によつて製造され
る。例えば以下の出発物質は下記のようにして得られ
る。
３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドおよび
3,5−ジブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドはPaa
l,Chem.Ber．28（1895）、2407によつて製造される。
4,5−ジメトキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
はRobinson＆Head,J.Chem.Soc.（1930）,2440によつて
製造される。
３−メトキシ−５−ヒドロキシベンズアルデヒドはBe
n,et al,J.Org.Chem.50（1985）,2238によつて製造され
る。
3,5−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデ
ヒドおよび3,5−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアル
デヒドは米国特許第4,009,210号によつて製造される。
３−（ジメチルアミノ）メチル−４−ヒドロキシ−５
−メトキシベンズアルデヒドはHemetsberger,Monats.Ch
em.102（1971）,1110によつて製造される。
３−メチルヒダントインはＧler and Moodie,J.Che
m.Soc.Per II（1980）,1752に従つて製造される。
前記式Ｉの化合物の製造スキームは下記のとおりであ
る。
（式中、Ar、X1、Y1、ＸおよびＹは前述の定義を有す
る）。
さらに詳しく云えば、本発明は下記のタイプ 1: （式中R1、R2、R3、R4およびR5は前述の定義を有する）
で表される化合物を包含する。これらの化合物は置換さ
れた５−フエニルメチレン−２−チオキソ−４−オキサ
ゾリジノンまたは５−フエニルメチレン−2,4−オキサ
ゾリジンジオンとして命名される。
これら化合物の塩は、酸性NHが存在するために有機ま
たは無機の塩基での処理によつて形成されうる。
これら化合物の一般的な製造方法はアルデヒド2と活
性メチレン化合物3とのアルドール縮合である（前記ス
キーム１参照）。該縮合はアルコール溶媒中において塩
基例えばアンモニア、アンモニウム塩もしくはピペリジ
ンの存在下に実施されうるかまたは鉱酸触媒を用いて実
施されうる。
特に好ましい手法は氷酢酸中で無水酢酸ナトリウムを
用いて１〜24時間還流加熱することにある。該手法に関
する参考文献としてはG.R.Newkome and A.Nayak,in Adv
ances in Heterocyclic Chemistry,A.R.Katritzky and
A.J.Boulton,Eds.,Academic Press,New York,NY,Vol.2
5,p.83 and N.K.Uahenko and T.E.Gorizdra,Ukrain Khi
m.Zhur.,16,545（1950）を挙げることができる。
Ｙ＝Ｏである前記化合物を製造するための別の手法
は、対応するオキサゾール4を製造し次いで酸化／加水
分解を行つてＸがＯであり、X1がNHでありそしてＹがＯ
である式Ｉの所望のオキサゾールを得ることからなる
（スキーム２参照）。
4の製造については例えばF.C.Brown,Chem.Rev.，61,4
63（1961）および前記の（Newkome氏著の）文献を参照
されたい。スキーム２の4からIへの変換については、J.
W.Clark-Lewis,Chem.Rev.，58,63（1958）、およびN.A.
Shenberg,L.S.Guseva,A.I.Ginak,およびE.G.Sochilin,Z
hur.Organ.Khim.，14,1323（1978）を参照されたい。
また前記スキーム１の変法は前記スキーム１′の方法
によつて容易に得られる。これらは下記のスキーム１″
において示されるとおりである。
ＸがＯであり、X1がNHでありそしてＹがＯである式Ｉ
で表される前記オキサゾールを製造する別法は下記のよ
うなアルキル化／加水分解による手法である（スキーム
２′参照）。
上記スキーム２′の手法は本質的にはN.A.Shenberg,
L.S.Guseva,A.I.Ginak,and E.G.Sochilin,Zhur.Organ.K
him.，14,1323（1978）;and J.S.H.Davies,W.Hook,and
F.Long,J.Chem.Soc.,30（1950）に記載のと同一であ
る。
式Ｉの化合物は遊離酸形態、可能ならば塩基性塩形態
および酸付加塩形態の両方で有用である。これらの３種
の形態は本発明の範囲内に包含される。実際には、塩形
態の使用は塩基性形態の使用に等しい。本発明の範囲内
にある適当な医薬的に許容しうる塩は、鉱酸例えば塩酸
および硫酸；並びに有機酸例えばメタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等から誘導
される塩であつてそれぞれに塩酸塩、硫酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスル
ホン酸塩等であるかまたは塩基例えば適当な有機および
無機塩基から誘導される塩である。
本発明化合物の塩形成に適当な無機塩基の例としては
アンモニア、ナトリウム、リチウム、カリムウ、カルシ
ウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛等の水酸化
物、炭酸塩および炭酸水素塩を挙げることができる。
塩はまた適当な有機塩基で形成されうる。本発明化合
物との医薬的に許容しうる塩基付加塩を形成させるのに
適当な塩基としては、無毒性であつてしかもこのような
塩を形成させるのに十分強い有機塩基がある。これらの
有機塩基は当業者ならばその範囲を容易に理解する一つ
の群を形成する。単に説明のために挙げれば該群に包含
されるものとしてはモノ−、ジ−およびトリアルキルア
ミン例えばメチルアミン、ジメチルアミンおよびトリエ
チルアミン；モノ−、ジ−またはトリヒドロキシアルキ
ルアミン例えばモノ−、ジ−およびトリエタノールアミ
ン；アミノ酸例えばアルギニンおよびリシン；グアニジ
ン;N−メチルグルコスアミン;N−メチルピペラジン；モ
ルホリン；エチレンジアミン;N−ベンジルフエネチルア
ミン；トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等があ
る（例えば“Pharmaceutical Salts",J.Pharm.Sci．66
（１）、1-19（1977）参照）。
前記塩基性化合物の酸付加塩は、式Ｉの化合物の遊離
塩基を適当な酸または塩基を含有する水溶液もしくはア
ルコール水溶液またはその他の適当な溶媒中に溶解し次
いでその溶液を蒸発させて塩を単離することにより製造
されるかまたは有機溶媒中において式Ｉの化合物の遊離
塩基を酸と反応させ、並びに酸性基を有する式Ｉの化合
物を塩基と反応させる（この場合には塩を直接分離させ
るかまたは溶液の濃縮によつて得ることができる）こと
によつて製造されるかのいずれかである。
前記式Ｉの化合物の塩基性塩は、適当な塩基を式Ｉで
表される酸性化合物の化学量論的当量と反応させてその
生理学的に許容しうる塩基性塩を得ることによつて製造
される。
前記塩基性化合物の酸性溶液塩は該遊離塩基を適当な
酸を含有する水溶液もしくはアルコール水溶液またはそ
の他の適当な溶媒中に溶解し次いでその溶液を蒸発させ
て塩を単離することによつて製造されるかまたは該遊離
塩基および酸を有機溶媒中において反応させることによ
つて製造される、そしてこの場合には塩を直接分離させ
るかまたは溶液の濃縮によつて得ることができる。
種類によりチアゾリジノンおよびオキサゾリジノンは
複数環上の互変性のプロトンの存在のために、酸性（pK
a 約３〜６）でもある。
これらの化合物はコリン誘導体を含む無機及び有機塩
基と塩を形成することが出来る。出発のオキサゾリジノ
ンまたはチアゾリジノンおよびコリン遊離塩基またはコ
リン誘導体（例えば炭酸水素コリンまたは塩化コリン）
を適当な溶媒中（例えばアルコール、水またはアルコー
ル／水 溶液）で結合させる場合、一般にコリン塩は溶
液からの沈澱または反応液の蒸発により得ることが出来
る。
本発明の化合物はまた水和物もしくは溶媒和物の形態
で存在することもできる。
本明細書中に記載の各反応による生成物は例えば抽
出、蒸留、クロマトグラフイー等の慣用手段によつて単
離される。
本発明の式Ｉを有する化合物の抗アレルギーおよび抗
炎症性活性はヒトの好塩基球からのヒスタミンの放出阻
害を示す検定（HHB）によつて測定される。HHB検定のプ
ロトコルの記載は後記に示されている。
従つて、医薬組成物は、本発明に記載の式Ｉの化合物
またはその塩から該化合物を単独でまたは知られたもの
から適当に選択された医薬的に許容しうる担体との混合
物と一緒にして含有する単位剤形において調製される。
通常の技術を有する内科医または獣医ならば、アレル
ギーまたは炎症性症状を示している患者を容易に診断す
る。選択される投与経路にかかわらず、本発明の化合物
は製薬の技術分野で知られた慣用手法によつて製薬的に
許容しうる剤形に処方される。
該化合物は例えば錠剤、カプセル、丸剤、粉末または
顆粒のような単位剤形で投与されうる。これらはまた坐
剤またはブジーのような形態で直腸にまたは腔内に投与
されうる。これらはまた製薬の技術分野で知られた形態
を使用して非経口的に（例えば皮下に、静脈内にまたは
筋肉内に）導入されうる。これらはまた患部に直接的に
（例えば点眼剤の形態でまたは吸入によつて）導入され
る。アレルギーまたは炎症性状態例えば紅斑の治療に対
しては、本発明の化合物はまた軟膏、クリーム、ゲル等
の形態で局所的に投与される。一般に好ましい投与経路
は経口による。
治療には式Ｉの化合物の有効かつ無毒性の量を用い
る。通常の技術を有する内科医または獣医ならばその状
態の進行を予防または阻止すべき抗アレルギーまたは抗
炎症剤の有効量を容易に決定しそして指示するであろ
う。投与量範囲は種々の因子例えば哺乳動物の体型、年
令、体重、性および健康状態、治療している患者の症状
の重症度、投与経路および用いる式Ｉの特定化合物によ
つて選択される。通常の技術を有する内科医または獣医
ならばその状態の進行を予防または阻止すべき式Ｉの化
合物の有効量を容易に決定しそして指示するであろう。
そのような処置において内科医または獣医は最初は比較
的少ない投与量を用い、次いで最高の応答が得られるま
でその投与量を増加させながら用いるであろう。便宜
上、１日当たりの全投与量は所望によりその日の中にい
くつかの部分に分割して投与することができる。このよ
うな処置において内科医または獣医は最初のうちは比較
的少ない投与量を用い、次いで最高の応答が得られるま
でその投与量を増加させながら用いるであろう。
式Ｉを有する本発明化合物の初期投与量は、経口的に
は通常１日当たり10mgから2gまでであり、好ましくは１
日当たり１〜４回または必要に応じて分けて１回の投与
当たり20mg〜500mgである。その他の投与形態を用いる
場合には同様の投与量が投与される。
前記したいずれかの状態にあるかまたはその状態にな
りそうな哺乳動物に適した式Ｉの化合物またはその薬理
学的に許容しうる塩の投与量は体重1Kg当たり該化合物
0.1μｇ〜500mgである。全身投与の場合、投与量は体重
1Kg当たり該化合物0.5〜500mgであることができるが、
最も好ましい投与量は１日当たり２回または３回で投与
される哺乳動物の体重1Kgについて0.5〜50mgである。例
えば皮膚または眼に対する局所投与の場合には、適当な
投与量は1Kg当たり該化合物0.1ng〜100μｇ、代表的に
は約0.1μg/Kgであることができる。
任意の経過によるが、関節炎または炎症一般の治療ま
たは予防のために経口投与する場合には、式（Ｉ）の化
合物またはその生理学的に許容しうる塩の適当な投与量
は前記で具体的に示した通りであるが、好ましくは体重
1Kg当たり該化合物1mg〜10mgであり、最も好ましい投与
量は体重1Kg当たり1mg〜5mg例えば１〜2mgである。
前記本発明の組成物および治療方法は、また式Ｉの化
合物の遊離酸、薬理学的に許容しうる塩基性塩および酸
付加塩を包含することを理解されたい。
以下に本発明を実施例により説明するが、本発明はそ
れらに限定されるものではない。
実施例１ ５−〔（2,3−ジメトキシフエニル）メチレン〕−２−
チオキソ−４−チアゾリジノン 2,3−ジメトキシベンズアルデヒド（5.2g、30ミリモ
ル）、ローダニン（4.0g、29ミリモル）、酢酸ナトリウ
ム（8.4g、102ミリモル）および酢酸（50ml）からなる
混合物を不活性雰囲気下で攪拌しついで加熱還流した。
４時間後混合物を水（250ml）中に攪拌しそして沈殿を
去し、水で３回、エタノールで２回そしてエーテルで
２回順次すすぎ次に乾燥して純粋な生成物（7.8g）を得
た。融点268〜269℃。
実施例１に記載の操作を用いて対応するベンズアルデ
ヒドから下記の第１表に示された実施例の化合物が製造
された。
実施例40 ５−〔（2,3−ジクロロフエニル）メチレン〕−２−チ
オキソ−４−チアゾリジノン 2,3−ジクロロベンズアルデヒド（4.6g、26ミリモ
ル）、ローダニン（3.5g、25ミリモル）、酢酸ナトリウ
ム（7.5g、91ミリモル）および酢酸（40ml）の混合物を
不活性雰囲気下に攪拌しついで加熱還流した。2.5時間
後、混合物を氷水（250ml）中に攪拌しそして沈殿を
去し、水で３回すすぎ次に乾燥した。メタノールから再
結晶して純粋な生成物（2.9g）を得た。融点203〜204
℃。
実施例40に記載の操作を用いて対応するベンズアルデ
ヒドから下記の実施例の化合物が製造された。
実施例53 ５−〔〔（３−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−４−ヒ
ドロキシ−５−メトキシフエニル〕メチレン〕−２−チ
オキソ−４−チアゾリジノン ３−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−４−ヒドロキシ
−５−メトキシベンズアルデヒド（2.5g、12ミリモ
ル）、ローダニン（1.6g、12ミリモル）、β−アラニン
（0.6g、７ミリモル）、および酢酸（35ml）の混合物を
窒素雰囲気下で攪拌し次いで加熱還流した。４時間後酢
酸を回転蒸発器によつて除去し、残留物を水（250ml）
中に溶解した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液の添加によつてほぼ中性にしついで３時間攪拌した。
沈殿を去し、水で３回すすぎそして乾燥し、次に沸騰
メタノール（100ml）中で摩砕し、冷却し、去しそし
て乾燥して純粋な生成物（2.9g）を得た。融点198℃
（分解）。
実施例54 ５−〔（５−ブロモ−２−チエニル）メチレン〕−２−
チオキソ−４−チアゾリジノン ５−ブロモ−２−チオフエンカルボキサルデヒドから
実施例１に記載の方法によつて製造された。融点250〜2
52°（分解）。
中間体Ａ N,6−ジメトキシ−Ｎ−メチル−２−ベンゾフランカル
ボキサミド テトラヒドロフラン100ml中に溶解した６−メトキシ
−２−ベンゾフランカルボン酸（A.McGookin,A.Roberts
on,およびW.B.Whalley,J.Chem.Soc.787（1940））6.0g
（0.031モル）の攪拌溶液に（窒素雰囲気下で）塩化オ
キサリル3.3ml（4.8g、0.038モル）を１回で加えた。こ
の混合物を５分間攪拌し、次にN,N−ジメチルホルムア
ミド３滴で処理した。室温で２時間攪拌後、溶媒を蒸発
して残留物である粗６−メトキシ−２−ベンゾフランカ
ルボニルクロライドを得た。融点96〜99°（上記のA.Mc
Gookin氏等では101°の融点が得られている）。残留物
を再びジクロロメタン100ml中に溶解し、その溶液を
過した。液をジクロロメタン100ml中に溶解したN,O−
ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩3.6g（0.037モル）
および１−メチルピペリジン9.4ml（7.7g、0.077モル）
の氷冷溶液に20分かけて滴加した。２時間攪拌後にこの
混合物を氷冷５％塩酸水溶液400mlに加えた。各層を分
離し、その水性層を新しいジクロロメタン100mlずつで
３回抽出した。合わせた有機層を水200mlで１回、３％
炭酸水素ナトリウム水溶液200mlで２回そして再び水で
洗浄した。抽出物を乾燥し（無水硫酸マグネシウム）つ
いで蒸発した。残留物をエーテルで摩砕して分析的に純
粋なアミド生成物5.4g（74％収率）を得た。融点73〜77
° 元素分析値（C12H13NO4として） 計算値:C,61.27;H,5.57;N,5.96 実測値:C,61.26;H,5.52;N,5.78 中間体Ｂ ６−メトキシ−２−ベンゾフランカルボキサルデヒド テトラヒドロフラン100ml中に溶解したN,6−ジメトキ
シ−Ｎ−メチル−２−ベンゾフランカルボキサミド4.0g
（0.017モル）の氷冷溶液を慎重に15分かけて（窒素雰
囲気下に）水素化アルミニウムリチウム0.65g（0.017モ
ル）で処理した。この混合物を１時間攪拌し、次に飽和
硫酸水素ナトリウム水溶液100mlを慎重に加えることに
よつて冷却した。反応混合物をエーテル75mlずつで３回
抽出し、合わせた抽出物を冷２％塩酸水溶液100mlずつ
で２回次に塩水100mlで１回洗浄した。有機層を乾燥し
（無水硫酸マグネシウムで）ついで蒸発した。残留物を
クロマトグラフイー（シリカゲル、ジクロロメタンで溶
離）にかけて分析的に純粋なアルデヒド2.2g（74％収
率）を得た。融点75〜77° 元素分析値（C10H8O3として）： 計算値:C,68.18;H,4.58 実測値:C,68.03;H,4.48 実施例55 ５−〔（６−メトキシ−２−ベンゾフラニル）メチレ
ン〕−２−チオキソ−４−チアゾリジノン 氷酢酸40ml中における６−メトキシ−２−ベンゾフラ
ンカルボキサルデヒド1.5g（0.0085モル）、２−チオキ
ソ−４−チアゾリジノン（“ローダニン”）1.1g（0.00
83モル）および無水酢酸ナトリウム2.5g（0.030モル）
の混合物を（窒素雰囲気下に）攪拌し、還流下に５時間
加熱した。冷却した混合物を氷／水250gに加えた。沈殿
した固形物を過し、水次に少量の冷エタノールで洗浄
して分析的に純粋なチアゾール2.0g（81％収率）を得
た。融点＞290° 元素分析値（C13H9NO3S2として）： 計算値:C,53.59;H,3.11;N,4.81;S,22.01 実測値:C,53.82;H,3.08;N,5.15;S,21.71 以下の実施例は、前記の中間体ＡおよびＢおよび実施
例55の製造を記載した操作によつてさらに製造される化
合物に関する。
実施例56 ５−〔（５−メトキシ−２−ベンゾフラニル）メチレ
ン〕−２−チオキソ−４−チアゾリジノン 融点261〜263°（アセトニトリル/N,N−ジメチルホルム
アミドから再結晶）。
元素分析値（C13H9NO3S2として）： 計算値:C,53.59;H,3.11;N,4.81;S,22.01 実測値:C,53.68;H,3.23;N,4.87;S,21.88 出発のカルボン酸は５−メトキシ−２−ベンゾフラン
カルボン酸であつた（W.B.Whalley,J.Chem.Soc.,3479
（1953））。
実施例57 ５−〔（ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル）メチレン〕−
２−チオキソ−４−チアゾリジノン 融点245°〜dec（アセトニトリル/N,N−ジメチルホルム
アミドから再結晶）。
元素分析値（C12H7NOS3として）： 計算値:C,51.96;H,2.54;N,5.05;S,34.68 実測値:C,51.87;H,2.41;N,5.13;S,34.45 出発のカルボン酸は商業的に入手しうるベンゾ〔ｂ〕
チオフエン−２−カルボン酸であつた。
実施例58 ５−〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベ
ンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕メチレン〕−２−チオキ
ソ−４−チアゾリジノン 融点242°〜dec 元素分析値（C16H15NO3S3として）： 計算値:C,52.58;H,4.14;N,3.83;S,26.32 実測値:C,53.00;H,4.13;N,3.75;S,25.95 出発のカルボン酸は３−（１−メチルエトキシ）−５
−メトキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸
であつた（D.T.Connor,W.A.Cetenko,P.C.Unangst,およ
びE.A.Johnson,米国特許第4,703,053号） 実施例59 ５−〔（５−メトキシ−１−フエニル−1H−インドール
−２−イル）メチレン〕−２−チオキソ−４−チアゾリ
ジノン 融点250〜253°（アセトニトリル水溶液/N,N−ジメチル
ホルムアミドから再結晶） 元素分析値（C19H14N2O2S2・1H2Oとして）： 計算値:C,59.35;H,4.19;N,7.29;S,16.68 実測値:C,59.56;H,4.03;N,7.06;S,16.02 出発のカルボン酸は５−メトキシ−１−フエニル−1H
−インドール−２−カルボン酸であつた（P.C.Unangst,
D.T.Connor,S.R.Stabler,およびR.J.Weikert,J.Heteroc
yclic Chem.,24,811（1987）） 実施例60 ５−〔（５−メトキシ−１−フエニル−1H−インドール
−２−イル）メチレン〕−２−チオキソ−４−チアゾリ
ジノン１−メチルピペリジン塩 メタノール50ml中に懸濁した５−〔（５−メトキシ−
１−フエニル−1H−インドール−２−イル）メチレン〕
−２−チオキソ−４−チアゾリジノン3.0g（0.0082モ
ル）の液を１−メチルピペリジン1.1ml（0.89g、0.0090
モル）で処理した。この混合物を均一になるまで蒸気浴
上で暫時攪拌しついで温いままで過した。室温に一夜
冷却して結晶性の分析的に純粋な塩3.2g（84％収率）を
得た。融点188〜191° 元素分析値（C19H14N2O2S2・C6H18Nとして）： 計算値:C,64.48;H,5.84;N,9.03;S,13.77 実測値:C,64.02;H,5.81;N,8.82;S,13.42 実施例61 ５−〔（５−ブロモ−２−チエニル）メチレン〕−２−
チオキソ−４−チアゾリジノンモノナトリウム塩 エタノール25ml中に懸濁した５−〔（５−ブロモ−２
−チエニル）メチレン〕−２−チオキソ−４−チアゾリ
ジノン2.0g（0.0065モル）の液を2.00N水酸化ナトリウ
ム溶液3.3mlで処理した。この混合物を均一になるまで
蒸気浴上で加温し、温いままで過した。冷却して分析
的に純粋な塩1.2g（56％収率）を得た。融点288°（分
解）。
元素分析値（C8H3BrNOS3Na・1.5H2Oとして）： 計算値:C,27.05;H,1.70;N,3.94 実測値:C,27.06;H,1.66;N,3.70 実施例62 ５−〔（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフ
エニル）メチレン〕−２−チオキソ−４−チアゾリジノ
ン、ジナトリウム塩 水50ml中に懸濁した５〔（３−ブロモ−４−ヒドロキ
シ−５−メトキシフエニル）メチレン〕−２−チオキソ
−４−チアゾリジノン3.46g（0.010モル）の液を2.00N
の水酸化ナトリウム水溶液10.0mlで処理した。この混合
物をほぼ均一になるまで蒸気浴上で加温しついで温いま
まで過した。冷却した液を真空凍結乾燥に付して赤
色固形物3.8gの残留物を得た。この固形物を蒸気浴上で
アセトン200mlで暫時温浸した。過を行つて分析的に
純粋な塩3.5g（88％収率）を得た。融点310° 元素分析値（C11H6BrNO3S2Na2・0.5H2Oとして） 計算値:C,33.09;H,1.77;N,3.51 実測値:C,33.03;H,1.73;N,3.36 実施例63 ５−〔（４−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフエニル）
メチレン〕−2,4−チアゾリジンジオン 3,5−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド
（4.8g、26ミリモル）および2,4−チアゾリジンジオン
（2.9g、25ミリモル）を用いて実施例１に記載の操作に
従つて製造された。メタノールから再結晶して純粋な生
成物（1.7g）を得た。融点248〜249℃。
実施例64 ５−〔〔（3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−ヒ
ドロキシフエニル〕メチレン〕−2,4−チアゾリジンジ
オン 3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデ
ヒド（6.5g、27ミリモル）、2,4−チアゾリジンジオン
（3.0g、26ミリモル）、酢酸ナトリウム（7.6g、93ミリ
モル）および酢酸（40ml）の混合物を不活性雰囲気下で
攪拌しついで加熱還流した。78時間後この混合物を水
（300ml）中に攪拌しそして沈殿を去し、水で３回す
すぎ次にエタノールから再結晶した。生成物を1NNaOH
（50ml）中で攪拌し次にジクロロメタンで数回抽出し
た。水溶液を酢酸で酸性にし、１〜２時間攪拌しそして
沈殿を去し、水で３回すすぎついで乾燥して純粋な生
成物（2.3g）を得た。融点238〜240℃。
下記の化合物が実施例64に記載の方法によつて製造さ
れた。
実施例69 ５−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキシフエニル〕メチレン〕−2,4−チアゾリジンジオ
ン、コリン塩 炭酸水素コリン（10.55g、29.8ミリモル）46.6％水溶
液を窒素下でエタノール（100ml）中の５−〔〔3,5−ビ
ス（1,1−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフエニ
ル〕−メチレン〕−24−チアゾリジンジオン（10.0g、3
0ミリモル）の攪拌した懸濁液中へ滴下して加えた。そ
の溶液を徐々に温め１時間還流し、次いで冷却し、回転
蒸発器で溶媒を除去した。エタノール50mlずつを２回に
分けて混合しそして残留物から除き、それを真空下で十
分乾燥させた。残留物をジエチルエーテル中で摩砕し、
過しエーテルで２回洗浄し、真空下80℃で一夜乾燥さ
せ、結晶性コリン塩（12.8g）、融点215℃（分解）を得
た。
元素分析値（C18H22NO3S・C8H14NOとして） 計算値:C,63.27;H,8.31;N,6.42 実測値:C,63.12;H,8.28;N,6.17 中間体Ｃ ２−チオキソ−４−オキサゾリジノン 水85ml中に溶解したチオシアン酸カリウム72.9g（0.7
5モル）およびシアン化カリウム48.9g（0.75モル）の溶
液を氷浴中で攪拌しそして37％ホルムアルデヒド水溶液
60ml（約0.80モル）で30分かかつて処理した。添加速度
は≦10°の反応温度を維持するように調整された。この
混合物をさらに90分間攪拌し次いで濃塩酸156mlで１時
間かけて処理した（反応温度は≦10°に維持した）。こ
の混合物を16時間攪拌し、それを徐々に室温に加温し
た。無機固形物を過しついで除去し、液を蒸気浴上
で90分間加温した。反応混合物を再び過し、液をエ
ーテル200mlずつで５回抽出した。合わせた抽出物を乾
燥し（無水硫酸ナトリウムで）ついで蒸発して油状物を
得、それを徐々に結晶化させた。この固形物をヘキサン
で洗浄して22.7g（26％収率）を得た。融点106〜109
°。一つの試料を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して
分析的に純粋なものを得た。融点110〜112°（113℃の
融点がN.K.UshenkoおよびT.E.Gorizdra,Ukrain.Khim.Zh
ur.，16,545（1950）によつて示されている）。
実施例70 ５−〔（４−ヒドロキシ−３−メトキシフエニル）メチ
レン〕−２−チオキソ−４−オキサゾリジノン ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド3.25
g（0.021モル）、２−チオキソ−４−オキサゾリジノン
2.34g（0.020モル）、酢酸ナトリウム5.8g（0.071モ
ル）および酢酸15mlの混合物を攪拌しそして窒素雰囲気
下に２時間加熱還流した。次にこの混合物を室温で16時
間攪拌し、氷／水300gに加えた。沈殿した固形物を過
し、水洗しそしてメタノール水溶液/N,N−ジメチルホル
ムアミドから再結晶してオキサゾール生成物2.4g（49％
収率）を得た。前記のようにして２回目に行つた再結晶
から得られた試料は分析的に純粋であつた。融点240°
（分解）（237〜238°の融点がT.E.GorizdraおよびS.N.
Baranov,Zhur.Obshchei Khim.，26,3092（1956）により
示されている）。
元素分析値（C11H9NO4S・0.25H2Oとして）： 計算値:C,51.65;H,3.74;N,5.48;S,12.54 実測値:C,51.54;H,3.97;N,5.38;S,12.17 また、適当なアルデヒド中間体を用いて前記実施例69
に記載の操作によつて下記の化合物が得られた。
実施例71 ５−〔（３−メトキシフエニル）メチレン〕−２−チオ
キソ−４−オキサゾリジノン 融点215°〜分解。（メタノール/N,N−ジメチルホルム
アミドから再結晶）。
元素分析値（C11H9NO3Sとして）： 計算値:C,56.15;H,3.86;N,5.95;S,13.63 実測値:C,56.34;H,3.87;N,5.95;S,13.51 実施例72 ５−〔（４−メトキシフエニル）メチレン〕−２−チオ
キソ−４−オキサゾリジノン 融点205〜207°（メタノール水溶液/N,N−ジメチルホル
ムアミドから再結晶）。（融点192°がN.K.Ushenkoおよ
びT.E.Gorizdra,Ukrain Khim.Zhur.,16,545（1950）に
より示されている）。
元素分析値（C11H9NO3Sとして）： 計算値:C,56.15;H,3.86;N,5.95;S,13.63 実測値:C,56.10;H,3.88;N,6.03;S,13.62 実施例73 ５−〔（3,4−ジメトキシフエニル）メチレン〕−２−
チオキソ−４−オキサゾリジノン 融点249°〜分解。
元素分析値（C12H11NO4Sとして）： 計算値:C,54.32;H,4.18;N,5.28;S,12.09 実測値:C,53.92;H,4.10;N,5.22;S,11.84 実施例74 ５−〔（４−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフエニル）
メチレン〕−２−チオキソ−４−オキサゾリジノン 融点250°〜分解。（アセトニトリル水溶液/N,N−ジメ
チルホルムアミドから再結晶）。
元素分析値（C12H11NO5Sとして）： 計算値:C,51.24;H,3.94;N,4.98;S,11.40 実測値:C,51.00;H,3.78;N,5.30;S,11.45 実施例75 ５−〔（４−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフエニル）メ
チレン〕−２−チオキソ−４−オキサゾリジノン 融点253°〜分解。
元素分析値（C12H11NO3Sとして）： 計算値:C,57.81;H,4.45;N,5.62;S,12.86 実測値:C,57.84;H,4.49;N,5.56;S,12.54 実施例76 ５−〔（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフ
エニル）メチレン〕−２−チオキソ−４−オキサゾリジ
ノン 融点260〜262° 元素分析値（C11H8BrNO4Sとして）： 計算値:C,40.41;H,2.44;N,4.24;S,9.71;Br,24.20 実測値:C,40.18;H,2.34;N,4.07;S,9.61;Br,24.02 実施例77 ２−チオキソ−５−〔（2,4,5−トリメトキシフエニ
ル）メチレン〕−４−オキサゾリジノン 融点265°〜分解。（メタノール水溶液/N,N−ジメチル
ホルムアミドから再結晶）。
元素分析値（C13H13NO5Sとして）： 計算値:C,52.87;H,4.44;N,4.74;S,10.86 実測値:C,52.55;H,4.30;N,4.79;S,10.47 実施例78 ２−チオキソ−５−〔（3,4,5−トリメトキシフエニ
ル）メチレン〕−４−オキサゾリジノン 融点230°〜分解。（メタノール水溶液/N,N−ジメチル
ホルムアミドから再結晶）。
元素分析値（C13H13NO5Sとして）： 計算値:C,52.87;H,4.44;N,4.74;S,10.86 実測値:C,52.81;H,4.32;N,4.62;S,10.39 実施例79 ５−〔（４−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフエニル）
メチレン〕−２−チオキソ−４−オキサゾリジノン、ジ
ナトリウム塩 水20ml中に懸濁した５−〔（４−ヒドロキシ−3,5−
ジメトキシフエニル）メチレン〕−２−チオキソ−４−
オキサゾリジノン3.1g（0.011モル）の液を2.00N水酸化
ナトリウム水溶液11.0mlで処理した。この混合物をほぼ
均一になるまで蒸気浴上で暫時加温し次に温いままで
過した。冷却した液を真空凍結乾燥に付して分析的に
純粋な塩生成物3.5g（98％収率）を得た。＞265° 元素分析値（C12H9NO5SNa2・0.6H2Oとして）： 計算値:C,42.89;H,3.06;N,4.17 実測値:C,42.67;H,2.88;N,4.00 また、前記操作により下記の化合物が製造された。
実施例80 ５−〔（４−ヒドロキシ−３−メトキシフエニル）メチ
レン〕−２−チオキソ−４−オキサゾリジノン、ジナト
リウム塩 融点＞270° 元素分析値（C11H7NO4SNa2・1H2Oとして）： 計算値:C,42.18;H,2.90;N,4.47 実測値:C,41.84;H,2.52;N,4.37 実施例81 ５−〔（3,5−ジブロモ−４−ヒドロキシフエニル）メ
チレン〕−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン 実施例１に記載の操作に従つて3,5−ジブロモ−４−
ヒドロキシベンズアルデヒド（4.5g、16ミリモル）、２
−チオヒダントイン（1.7g、15ミリモル）、酢酸ナトリ
ウム（4.5g、55ミリモル）および酢酸（35ml）を用いる
ことにより標記化合物を製造した。エタノールからの再
結晶によつて純粋な生成物（1.4g）が得られた。
融点267℃（分解）。
実施例82 ５−〔〔４−ヒドロキシ−3,5−ビス（１−メチルエチ
ル）フエニル〕メチレン〕−２−チオキソ−４−イミダ
ゾリジノン 実施例１に記載の操作に従つて４−ヒドロキシ−3,5
−ビス（１−メチルエチル）ベンズアルデヒド（3.0g、
15ミリモル）、２−チオヒダントイン（1.6g、14ミリモ
ル）、酢酸ナトリウム（4.2g、51ミリモル）および酢酸
（35ml）を用いることにより標記化合物を製造し、次に
去し、乾燥しそしてアセトニトリルから再結晶して純
粋な生成物（1.4g）を得た。融点225〜230℃。
実施例83 ５−〔（３−ブロモ−４−ヒドロキシフエニル）メチレ
ン〕−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン 実施例１に記載の操作に従つて３−ブロモ−４−ヒド
ロキシベンズアルデヒド（3.1g、15ミリモル）、２−チ
オヒダントイン（1.7g、15ミリモル）、酢酸ナトリウム
（4.5g、55ミリモル）および酢酸（35ml）を用いること
により標記化合物を製造し、さらに後処理を行つて純粋
な生成物（3.0g）を得た。融点262℃（分解）。
実施例84 ５−〔（3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキシフエニル〕メチレン〕−４−チオキソ−４−イミ
ダゾリジノン 実施例１に記載の操作に従つて、3,5−ジ−ｔ−ブチ
ル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（6.2g、26ミリモ
ル）、２−チオヒダントイン（2.9g、25ミリモル）、酢
酸ナトリウム（7.5g、91ミリモル）および酢酸（40ml）
を用いることにより標記化合物を製造した。その際、還
流下での加熱は36時間保持した。アセトニトリルから再
結晶して純粋な生成物（4.0g）を得た。融点279〜281℃
（分解）。
実施例85 ５−〔（２−メトキシフエニル）メチレン〕−２−チオ
キソ−４−イミダゾリジノン ２−メトキシベンズアルデヒド（2.5g、18ミリモ
ル）、２−チオヒダントイン（2.0g、17ミリモル）、酢
酸ナトリウム（4.0g、49ミリモル）、無水酢酸（1/2m
l）および酢酸（15ml）の混合物を不活性雰囲気下に攪
拌しついで加熱還流した。１時間後この混合物を水（30
0ml）中に入れて攪拌し、次に沈殿を去し、水で３回
すすぎそして乾燥した。生成物を沸騰メタノール中で摩
砕し、去しついで乾燥して純粋な生成物（3.4g）を得
た。
融点234〜235℃。
下記実施例の化合物が実施例85に記載の操作を用いて
対応するベンズアルデヒドから製造された。
実施例90 ５−〔〔４−（アセチルオキシ）−３−メトキシフエニ
ル〕メチレン〕−2,4−イミダゾリジンジオン 実施例84に記載の操作に従つて４−アセトキシ−３−
メトキシベンズアルデヒド（4.0g、21ミリモル）および
ヒダントイン（2.0g、20ミリモル）を用いることにより
標記化合物を製造した。メタノール/DMFから再結晶して
0.15当量のDMFを保持したままで生成物（1.8g）を得
た。融点275〜277℃。
実施例91 ５−〔（４−ヒドロキシ−３−メトキシフエニル）メチ
レン〕−2,4−イミダゾリジンジオン ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（4.
6g、30ミリモル）、ヒダントイン（3.0g、30ミリモ
ル）、β−アラニン（1.4g、16ミリモル）および酢酸
（40ml）の混合物を不活性雰囲気下に攪拌しついで加熱
還流した。４時間後この混合物を水（350ml）中に入れ
て攪拌しそして沈殿を去し、順次に水で３回、エタノ
ールで２回そしてエーテルで２回すすぎ次いで乾燥し
た。エタノールから再結晶して純粋な生成物（3.0g）を
得た。融点272〜273℃。
実施例92 ５−〔（3,5−ジメトキシ−４−ヒドロキシフエニル）
メチレン〕−2,4−イミダゾリジンジオン 実施例90に記載の操作に従つて、3,5−ジメトキシ−
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（5.6g、30ミリモ
ル）、ヒダントイン（3.0g、30ミリモル）およびβ−ア
ラニン（1.4g、16ミリモル）を用いることにより標記化
合物を製造し次に後処理を行つて純粋な生成物（6.0g）
を得た。融点296〜297℃。
実施例93 ５−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキシフエニル〕メチレン〕−2,4−イミダゾリジンジ
オン 3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデ
ヒド（7.0g、30ミリモル）、ヒダントイン（3.0g、30ミ
リモル）、β−アラニン（1.4g、16ミリモル）および酢
酸（40ml）の混合物を不活性雰囲気下に攪拌しついで加
熱還流した。48時間後この混合物を水（300ml）中に入
れて攪拌しそして沈殿を去し、水で３回すすぎ次に乾
燥した。アセトニトリルから再結晶して純粋な生成物
（4.8g）を得た。融点251〜252℃。
実施例94 ５−〔（２−メトキシフエニル）メチレン〕−３−メチ
ル−2,4−イミダゾリジンジオン ２−メトキシベンズアルデヒド（3.4g、25ミリモ
ル）、３−メチルヒダントイン（3.0g、21ミリモル）、
酢酸ナトリウム（6.0g、73ミリモル）、無水酢酸（3m
l）および酢酸（20ml）からなる混合物を不活性雰囲気
下に攪拌しそして加熱還流した。15時間後にこの混合物
を水（200ml）中に注ぎ、攪拌しそして沈殿を去し、
水で３回すすぎついで乾燥した。アセトニトリルから再
結晶して純粋な生成物（3.1g）を得た。
融点189〜190℃。
実施例95 ５−〔（３−メトキシフエニル）メチレン〕−３−メチ
ル−2,4−イミダゾリジンジオン 実施例94に記載の操作に従つて、３−メトキシベンズ
アルデヒド（3,5ml、28ミリモル）および３−メチルヒ
ダントイン（3.0g、21ミリモル）を用いることにより標
記化合物を製造して生成物（3.6g）を得た。融点203〜2
05℃。
実施例96 ５−〔（４−メトキシフエニル）メチレン〕−３−メチ
ル−2,4−イミダゾリジンジオン 実施例94に記載の操作に従つて、４−メトキシベンズ
アルデヒド（3.4g、25ミリモル）および３−メチルヒダ
ントイン（3.0g、21ミリモル）を用いることにより標記
化合物を製造した。アセトニトリルから再結晶して純粋
な生成物（2.0g）を得た。融点221〜222℃。
実施例97 ５−〔（４−ヒドロキシ−３−メトキシフエニル）メチ
レン〕−３−メチル−2,4−イミダゾリジンジオン 実施例94に記載の操作に従つて４−ヒドロキシ−３−
メトキシベンズアルデヒド（3.2g、21ミリモル）および
３−メチルヒダントイン（3.0g、21ミリモル）を用いる
ことにより標記化合物を製造した。酢酸エチルから再結
晶して純粋な生成物（0.7g）を得た。融点227〜228℃。
実施例98 ５−〔（3,5−ジメトキシ−４−ヒドロキシフエニル）
メチレン〕−３−メチル−2,4−イミダゾリジンジオン 3,5−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド
（3.2g、18ミリモル）、３−メチルヒダントイン（2.0
g、18ミリモル）、酢酸ナトリウム（6.0g、73ミリモ
ル）、無水酢酸（3ml）および酢酸（25ml）の混合物を
不活性雰囲気下に撹拌しついで加熱還流した。72時間
後、この混合物を水（300ml）中に入れて撹拌しそして
沈殿を去し、水で３回すすぎ次に乾燥して所望の生成
物とそのＯ−アセテートの混合物である生成物（4.0g）
を得た。この生成物（2.1g）、炭酸ナトリウム（3.5
g）、DMSO（5ml）およびエタノール（50ml）の混合物を
撹拌しついで加熱還流した。18時間後この混合物を氷水
（400ml）中に入れて撹拌し次に4N HClで酸性にした。
沈殿を去し、順次水で３回、エタノールで２回そして
エーテルで２回すすぎついで乾燥した。メタノール/DMF
から再結晶して純粋な生成物（0.6g）を得た。融点269
〜270℃。
実施例99 ５−〔（３−メトキシフエニル）メチレン〕−１−メチ
ル−2,4−イミダゾリジンジオン ２−メトキシベンズアルデヒド（3.8g、28ミリモ
ル）、１−メチルヒダントイン（3.0g、26ミリモル）、
酢酸ナトリウム（8.4g、102ミリモル）、無水酢酸（10m
l）および酢酸（40ml）の混合物を不活性雰囲気下に撹
拌しついで加熱還流した。24時間後にこの混合物を水
（350ml）中に入れて撹拌し、得られたガム状物を単離
し、傾瀉により洗浄し次にイソプロパノールから結晶化
した。アセトニトリルから再結晶して純粋な生成物（1.
1g）を得た。融点195〜197℃。
実施例100 ５−〔（４−ヒドロキシ−３−メトキシフエニル）メチ
レン〕−１−メチル−2,4−イミダゾリジンジオン ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（4.
6g、30ミリモル）、１−メチルヒダントイン（3.5g、30
ミリモル）、β−アラニン（1.4g、16ミリモル）および
酢酸（40ml）の混合物を不活性雰囲気下に撹拌しついで
加熱還流した。８時間後この混合物を水（300ml）中に
入れて撹拌しそして沈殿を去し、水で３回、エタノー
ルで２回そしてエーテルで２回順次洗浄し次に乾燥し
た。アセトニトリルから再結晶して純粋な生成物（1.1
g）を得た。融点197〜198℃。
実施例101 ５−〔（3,5−ジメトキシ−４−ヒドロキシフエニル）
メチレン〕−１−メチル−2,4−イミダゾリジンジオン 実施例100に記載の操作に従つて3,5−ジメトキシ−４
−ヒドロキシベンズアルデヒド（5.8g、31ミリモル）お
よび１−メチルヒダントイン（3.5g、30ミリモル）を用
いることにより標記化合物を製造した。エタノールから
再結晶して純粋な生成物（2.8g）を得た。融点194〜196
℃。
実施例102 ５−〔（3,5−ジブロモ−４−ヒドロキシフエニル）メ
チレン〕−１−メチル−2,4−イミダゾリジンジオン 実施例100に記載の操作に従つて3,5−ジブロモ−４−
ヒドロキシベンズアルデヒド（8.4g、30ミリモル）およ
び１−メチルヒダントイン（3.5g、30ミリモル）を用い
ることにより純粋な生成物（8.2g）を得た。融点271〜2
77℃。
実施例103 ５−〔〔４−ヒドロキシ−3,5−ビス（１−メチルエチ
ル）フエニル〕メチレン〕−１−メチル−2,4−イミダ
ゾリジンジオン 実施例93に記載の操作に従つて3,5−ジイソプロピル
−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（2.7g、13ミリモ
ル）および１−メチルヒダントイン（1.4g、12ミリモ
ル）を用いることにより標記化合物を製造した。アセト
ニトリルから再結晶して純粋な生成物（0.4g）を得た。
融点197〜208℃。
実施例１に記載の操作に従つて適当な対応する出発物
質を用いることにより以下の化合物を製造した。
実施例104 ５−〔（４−ピリジル）メチレン〕−２−チオキソ−４
−チアゾリジノン、融点＞300°。
実施例105 ５−〔（２−チエニル）メチレン〕−２−チオキソ−４
−チアゾリジノン、融点227〜229℃。
実施例106 ５−〔（５−ニトロ−２−フラニル）メチレン−２−チ
オキソ−４−チアゾリジノン、融点201〜202℃。
実施例107 ５−〔（１−フエニル−1H−インドール−２−イル）メ
チレン〕−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、融点28
2〜283℃。
実施例108 ５−〔（３−ブロモ−４−ヒドロキシフエニル）メチレ
ン〕−２−チオキソ−４−オキサゾリジノン、融点240
℃（分解）。実施例70に記載の操作に従つて製造した。
実施例109 ５−〔（3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル−４−ヒドロ
キシフエニル〕メチレン−２−チオキソ−４−オキサゾ
リジノン 3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデ
ヒド14.1g（0.060モル）、２−チオキソ−４−オキサゾ
リジノン7.0g（0.060モル）、酢酸ナトリウム17.4g（0.
21モル）および酢酸75mlの混合物を撹拌しそして窒素雰
囲気下に20時間加熱還流した。冷却した反応混合物を氷
／水900gに加えそして沈殿した生成物を過し次いで水
洗した。さらに先の反応に適しているオキサゾール生成
物16.2g（81％収率）を得た。
上記粗生成物の１試料をジクロロメタン中の2.5％酢
酸エチル次に25％酢酸エチルを溶離剤として用いるシリ
カゲル上でのクロマトグラフイーにかけた。得られた生
成物をアセトニトリル水溶液から再結晶して分析的に純
粋なオキサゾールを得た。融点240℃（分解）。
元素分析値（C18H23NO3Sとして）： 計算値:C,64.83;H,6.95;N,4.20 実測値:C,65.00;H,6.95;N,4.17 実施例110 ５−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキシフエニル〕メチレン〕−２−チオキソ−４−オキ
サゾリジノン，コリン塩 メタノール50ml中の炭酸水素コリン2.45g（0.0069モ
ル）46.6％水溶液を撹拌し、５−〔〔3,5−ビス（1,1−
ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフエニル〕メチレ
ン〕−２−チオキソ−４−オキサゾリジノン2.31g（0.0
069モル）と５分間以上処理する。反応混合物を２、３
分間温めステイーム浴上で還流し、熱い状態で過し
た。冷却した液を蒸発させ残留物をアセトン/t−ブチ
ルメチルエーテルから再結晶して、分析的に純粋なクロ
リン塩2.1g（収率70％）を得た。融点は167℃（分解）
であつた。
元素分析値（C23H36N2O4Sとして）： 計算値:C,63.27;H,8.31;N,6.42 実測値:C,63.22;H,8.21;N,6.28 実施例111 ５−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル−４−ヒドロ
キシフエニル〕メチレン〕−2,4−オキサゾリジンジオ
ン テトラヒドロフラン150ml中に溶解した５−〔〔3,5−
ビス（1,1−ジメチルエチル−４−ヒドロキシフエニ
ル〕メチレン−２−チオキソ−４−オキサゾリジノンの
溶液を氷中に冷却し次にトリエチルアミン4.2ml（3.0
g、0.030モル）で処理した。この混合物を氷冷却しなが
ら１時間撹拌し、次にヨードメタン10.0ml（22.8g、0.1
6モル）で処理した。氷浴を外し、混合物をさらに24時
間撹拌した。反応混合物を過し、過ケークを新しい
テトラヒドロフランで数回洗浄した。合わせた液を蒸
発して、残留物をクロマトグラフイー（シリカゲル、ジ
クロロメタン中の２％メタノールで溶離）にかけて精製
された２−メチルチオ−中間体4.4g（42％収率）を得
た。この物質はそれ以上精製しないで加水分解された。
エタノール90ml中に溶解した上記２−メチルチオ−中
間体3.0g（0.086モル）の溶液を水30mlで希釈し次に10
分かけて濃塩酸5.0mlで滴下処理した。この反応混合物
を24時間撹拌しそして沈殿した生成物を過しついでヘ
キサンで洗浄した。粗収量は1.44g（53％）であつた。
酢酸エチル／ヘキサンから再結晶した試料は分析的に純
粋なオキサゾリジンジオンを与えた。融点239℃（分
解）。
元素分析値（C18H23NO4として）： 計算値:C,68.12;H,7.31;N,4.41 実測値:C,68.22;H,7.29;N,4.05 また、前記操作により適当な２−チオキソ−４−オキ
サゾリジノン中間体を用いて下記の化合物が得られた。
実施例112 ５−〔（４−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフエニル）
メチレン〕−2,4−オキサゾリジンジオン 融点268℃（分解）（アセトニトリル/DMF/水から再結
晶）。
元素分析値（C12H11NO6として）： 計算値:C,54.34;H,4.18;N,5.28 実測値:C,54.00;H,4.17;N,5.15 実施例113 ５−〔（４−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフエニル）メ
チレン〕−2,4−オキサゾリジンジオン 融点275℃（分解）（アセトニトリル/DMF/水から再結
晶）。
元素分析値（C12H11NO4・0.5H2Oとして）： 計算値:C,59.50;H,4.99;N,5.78 実測値:C,59.31;H,5.02;N,5.72 ヒスタミン放出阻害剤としての本発明化合物の有用性
は、下記の検定によつて証明される。該検定は、本質的
には当業者間において本発明に記載のような疾患または
状態の治療に対しての有用性がある活性を示すものとし
て一般的に受入れられている。該手法の記載を以下に示
す。ヒト好塩基球からのヒスタミン放出（以下、HHBと
称する） HHB検定はヒト血液の好塩基球からの活性ヒスタミン
放出および薬物によるその阻害を定量する。すなわちこ
の検定によつて本発明の目的である状態または疾患の治
療に対する式Ｉの化合物の評価が得られる。ここに記載
するように、該検定はR.P.Siraganian著“An Automated
Continuous-Flow System for the Extraction and Flu
orometric Analysis of Histamine" Anal.Biochem.,57,
383〜394（1974）に記載の方法の変法からなる。
方法 白血球の調製 アレルギー供給者（対抗量によつて惹起された適当な
ヒスタミン放出に基づいて選択される）から血液を標準
の静脈穿刺法によつて、水中のEDTAを抗凝固剤として入
れたバキユテーナー中に採集する。血液試料を回転ミキ
サー上に暫時置く。血液をヘスパン（ヒドロキシエチル
スターチ、血液1.0ml当たり0.5ml）と混合し、管を数回
逆さにして混合し次に沈降した赤血球並びに白血球およ
び血小板に富んだ血漿との間の明確な分離が観察される
まで室温に静置する。該分離は通常35〜45分以内に行わ
れる。
血漿分画を取り出し、1050RPM（100×ｇ）において４
℃で12分間遠心分離機にかける。血小板は血漿中に残留
し、それを捨てる。沈殿した白血球を静かに振とうして
細胞粒（cell button）を粉砕し、0.005M EDTA含有のHA
緩衝液で２回洗浄しついで再びHACM緩衝液に懸濁して初
期の血液容量の約1/4にする。血液学用に試料を調製
し、そして全白血球および血小板の数をコールター計数
器で測定する。
プロトコル計画法 細胞の適量（0.1ml）を６％過塩素酸（全ヒスタミン
含量に対して）、ビヒクル対照物（自発性放出に対し
て）または薬物のいずれか0.4mlを含有する３部構成か
らなる測定管に加える。これらの管を室温で８分間イン
キユベートし、次に37℃水浴中に２分以上入れる。緩衝
剤または対抗剤（37℃）をこれらの管に加え、それらを
振とう水浴中において37℃でさらに45分間インキユベー
トする。次にこれらの管を、2000RPM（1200g）で３分間
回転して細胞を沈殿させ、上澄み液を取出しそしてヒス
タミンについて螢光測定法により検定する。
薬物調製 各供試化合物の300μＭ原液を、溶解促進のために0.5
ml DMSO/100mlおよび／または0.2ml 1N NaOHもしくはHC
lおよび／または熱を用いて蒸留水中に調製する。該原
液5mlを２倍濃縮のHACM緩衝液5mlで希釈（1:2）して150
μＭ濃度の作業液にする。該液は細胞および刺激に加え
られる場合には、薬物100μＭの最終供試濃度になる。3
3、10、3.3、1.0μＭ等の場合にはHACM緩衝剤でさらに
希釈を行う。
対抗剤調製 短サワギクおよびハウスダストの各エキス（Greer La
boratries社製）は、1ml当たりそれぞれ40,000および1
0,000のタンパク質窒素単位（PNU/ml）である原濃度の
水性エキスとして供給される。抗IgE抗血清（ウサギか
らの抗体）の水溶液はDako Via Accurate Chemicals社
から購入される。サワギク、ハウスダストおよび抗IgE
の各水溶液を２倍濃縮のHACMで1:2に希釈し次にHACMで
さらに希釈してサワギクおよびハウスダストの場合には
6000PNU/mlそして抗IgE抗血清の場合には1:50希釈の最
終原液濃度にする。作業溶液のためにHACM緩衝剤でさら
に希釈を行う。原液および作業溶液のすべては４℃で保
存する。作業溶液は細胞反応において最終容量の1/6を
構成する。従つて対抗剤の作業溶液は必要とされる最終
濃度の６倍に調製される。
各実験において、細胞は特定の対抗剤に対する前記供
給者のあらかじめ測定された過敏性に従つて攻撃され
る。短サワギクおよびハウスダストの各濃度はPNU/mlで
表され、抗IgE抗血清のそれは希釈度、例えばIE-5（1:1
00,000）、3E-5（1:30,000）およびIE-4（1:10,000）と
して表示される。
計算および結果の説明 “全体の”（酸処理された）試料におけるヒスタミン
濃度は、許容されうるには15ng/mlでなければならな
い。細胞からのヒスタミンの自発性放出は全ヒスタミン
の15％を越えるべきではなくて、しばしば＜５％であ
る。放出されるヒスタミンの最大％は供給者によつて変
化する。供試化合物による阻害を信頼をもつて評価する
には、対抗剤によつて放出される正味の量は全細胞ヒス
タミンの25％より多くなければならない。“全体”およ
び攻撃された細胞の両方から自発性のヒスタミン放出を
減じて、正味の放出％を計算する。阻害％は表に示され
るとおりでありそしてそれは下記の式を用いて計算され
る。
活性は薬物33μＭ濃度における、抗IgEで攻撃された
ヒト好塩基球からのヒスタミン放出の阻害％として測定
されている。
IC50は阻害50％を得るのに必要なμＭを示すために計
算される。
５−リポキシゲナーゼ酵素、シクロオキシゲナーゼの
各阻害剤としてまたは関連の疾患もしくは状態の治療に
おける本発明化合物の有用性は、種々の標準的な試験法
での該化合物の有効性によつて証明されうる。
以下に各手法を記載する。
ARBL/ARBC全細胞５−リポキシゲナーゼ検定およびシク
ロオキシゲナーゼ検定 材料 ラツトの塩基性染色細胞である白血病細胞系統（RBL-
1）は米国型培養菌委託機関（the American Type Cultu
re Collection,Rockville,MD）から得た。
LTB4およびPGF2 αの放射線免疫検定法（RIA）キツト
はそれぞれAmersham社（Arlington Heights,IL）および
Seragen社（Boston,MA）から得た。
組織培養基はGIBCO（Grand Island,NY）から得た。
方法 RBL-1は空気−５％二酸化炭素を供給したインキユベ
ーター中で37℃において、12％胎児牛血清を補充したイ
ーグルの最小必須培地中の懸濁培養で増殖させる。細胞
は遠心分離により収穫する。該細胞をりん酸塩で緩衝さ
れた冷塩水pH7.4（PBS;NaCl 7.1g、Na2HPO4 1.15g、KH2
PO4 0.2gおよびKCl 0.2g/l）で洗浄する。最終的には細
胞を1ml当たり２×106個の細胞密度にして1.0mMカルシ
ウムを含有するPBS中に懸濁する。これらの細胞を試験
剤（DMSO中の）（１％DMSOはアラキドン酸代謝に影響し
ない）と一緒にそしてまた試験剤なしで室温において10
分間インキユベートする。カルシウムイオン透過担体A2
3187（５μＭ）を加え次いで細胞を37℃で７分間インキ
ユベートする。これらの管を氷上で10分間冷却すること
によつて該反応を停止させる。細胞を遠心分離によつて
分離し、上澄み液を−20°に保存する。適量（100μ
ｌ）を前記供給会社からの放射線免疫検定キツトを用い
てLTB4およびPGF2 αについて分析する。
表１はLTB4またはPGF2 α生成を50％阻害する供試化合
物の量として計算されているIC50について前記全細胞検
定より得られた生化学データを包含している。
カラゲーナン惹起によるラツトの足浮腫−２（CEF-2）
検定：プロトコル カラゲーナン溶液（１％w/v）は、カラゲーナン（Mar
ine Colloidal Div,. Springfield,NJ）100mgを滅菌塩
水（0.9％）溶液（Travenol）10ml中に溶解することに
より調製される。該溶液は30〜45分間渦巻き運動させ
る。カラゲーナン攻撃の１時間前に化合物を動物に投与
する。足浮腫は、軽く麻酔したラツト各々の右後足の足
底部分に１％カラゲーナン0.10mlを皮下注射することに
より生起される。最初の足容積をカラゲーナン攻撃直後
に水銀肢体容積記録計（Buxco Electronics社製）を用
いて測定する。浮腫はカラゲーナン攻撃の５時間後に測
定する。５時間経過後と最初との足容積の差を△浮腫と
して表示する。動物の各試験群に関する△浮腫を用い
て、ビヒクル対照群との比較において前記試験投与量で
の本発明化合物によつて得られる浮腫阻害の％を計算す
る。ID40（膨化が40％阻害される投与量）は、阻害40％
が得られる投与量についてのプロビツト分析によつて計
算される。
（１）16μＭにおける細胞の５−リポキシゲナーゼの阻
害％。
（２）16μＭにおける細胞の５−シクロオキシゲナーゼ
の阻害％。
（３）供試薬物の種々の投与量（mg/Kg）における、カ
ラゲーナンによるフツトパツド浮腫（CFE）試験での阻
害％。
（４）N:スクリーニング濃度で不活性。
従つて、本発明はまた前記の疾患または状態に対して
有効な量の前記式Ｉの化合物を製薬的に許容しうる担体
と一緒に含有する該疾患および状態の治療用医薬組成物
を包含する。
本発明はさらに哺乳動物例えばヒトにおける前記の疾
患または状態のうちの１種を治療する方法を包含し、そ
れは適当な単位剤形における前記式Ｉの化合物を含有す
る対応する医薬組成物を前記哺乳動物に経口または非経
口、好ましくは経口投与することからなる。
本発明により記載される化合物から医薬組成物を調製
する場合、不活性で製薬的に許容しうる担体は固形物ま
たは液体のいずれかであることができる。固形製剤とし
ては例えば粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシエ
剤および坐薬を挙げることができる。固形担体はさらに
希釈剤、香味剤、溶解剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤また
は錠剤崩壊剤としても作用しうる１種またはそれ以上の
物質であることができる。またそれはカプセル化物質で
あることもできる。粉末の場合、該担体は微粉化活性化
合物である。錠剤では活性化合物は、必要な結合性質を
有する担体と適当な割合で混合されついで所望の形およ
び大きさで成形される。粉末および錠剤は活性成分５ま
たは10％〜約70％を含有するのが好ましい。適当な固形
担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、
デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロー
ス、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融解ワ
ツクス、ココア脂等である。「製剤」の用語は活性成分
（その他の担体と一緒のまたはそれらを含有しない）が
担体によつて取り囲まれる、すなわちそれと結合されて
いるカプセルを提供する担体のようなカプセル化物質に
よる活性化合物の製剤を包含することを意味する。同様
にカシエ剤も包含する。錠剤、粉剤、カシエ剤およびカ
プセル剤は経口投与に適した固形剤形として使用されう
る。
坐薬を調製するには、低融解ワツクス例えば脂肪酸グ
リセリドの混合物またはココア脂を最初に融解し、次に
活性成分を撹拌によつてその中に均一に分散させる。次
に溶解した均一混合物を好都合な大きさの鋳型中に注
ぎ、放置して冷却しそしてそれにより固化させる。
液体形態の製剤としては例えば溶液、懸濁液および乳
液がある。例としては非経口注射用の水溶液または水−
プロピレングリコール溶液がある。また液体製剤はポリ
エチレングリコール水溶液での溶液状態で処方されう
る。経口用に適当な水溶液は、活性成分を水中に溶解し
そして所望により適当な着色剤、香料、安定化剤および
濃稠化剤を加えることによつて調製されうる。経口用の
水性懸濁液は、微粉化活性成分を粘稠性物質すなわち天
然もしくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリ
ウムカルボキシメチルセルロースおよびその他のよく知
られた懸濁剤とともに水中に分散することによつて調製
されうる。
また、使用直前に経口または非経口のいずれかの投与
用の液体製剤に変換されうることを意図する固形製剤も
包含される。このような液体形態としては溶液、懸濁液
および乳液がある。これら特定の固形製剤は単位剤形と
して最も好都合に提供されそしてそのままで使用して単
一の液体投与量単位を与えることができる。あるいはま
た、液体形態に変換後に注射器、テイースプーンまたは
その他の定量容器で該液体製剤のあらかじめ決められた
容量を測定することによつて多数回の個々の液体投与量
が得られるような十分な固形物も提供されうる。このよ
うにして多数回の液体投与量が調製される場合には、該
液体投与量の未使用部分を低温（すなわち冷蔵下に）に
維持して可能な分解を遅延させるのが好ましい。液体形
態に変換するための固形製剤は活性物質の外に香味剤、
着色剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味剤、分散
剤、濃化剤、溶解剤等を含有することができる。液体製
剤の調製に用いる液体は水、等張性水、エタノール、グ
リセリン、プロピレングリコール等並びにそれらの混合
物であるのがよい。当然、用いられる液体は投与経路に
よつて選択される。例えば多量のエタノールを含有する
液体製剤は非経口用としては適当でない。
製剤は単位剤形であるのが好ましい。このような形態
において、該製剤は適当な量の活性成分を含有する単位
投与量に細分される。単位剤形は包装された製剤である
ことができる。そのパツケージは製剤の別々の量を含有
しており、例えばバイアルまたはアンプル中に包装され
た錠剤、カプセルおよび粉剤であることができる。該単
位剤形はまたカプセル、カシエ剤もしくは錠剤それ自体
であることができるか、またはそれは適当な数の、包装
された形態でのこれらのいずれかであることができる。
製剤の単位投与量中の活性化合物の量は、個個の適用
および活性成分の効力によつて1mg〜500mg好ましくは１
〜50mgで変更または調整されうる。また、組成物は所望
によりその他の相容性治療剤を含有することもできる。
前記治療用の場合、その投与量は患者の必要性、治療
されている状態の重度および用いられている化合物に左
右されて変更されうる。個々の状態に適当な投与量の決
定は当業者には自明である。一般に治療は、該化合物の
最適投与量より少ない、より少なめな投与量から開始さ
れる。その後投与量は、一定の状況の下で最適な効果が
達成されるまで少しずつ増加させていく。便宜上、１日
当たりの全投与量を所望によりその日のうちにいくつか
の部分に分けて投与してもよい。
式Ｉの化合物の外に、該医薬組成物はまたその他の活
性成分例えばシクロオキシゲナーゼ阻害剤、非ステロイ
ド系抗炎症性薬物（NSAID）、末梢性アレルギー剤例え
ばゾメピラツク、ジフルニサル等を含有することもでき
る。式Ｉの化合物対第２活性成分の重量比は変えること
ができるが、各成分の有効投与量によるであろう。一般
に、それぞれの有効投与量が用いられる。すなわち、例
えば式Ｉの化合物をNSAIDと一緒にする場合、式Ｉの化
合物対NSAIDの重量比は一般的には約1000:1〜約1:100
0、好ましくは約200:1〜約1:200である。式Ｉの化合物
とその他の活性成分との組合せはまた、一般的に上記範
囲にあるが、しかし各場合においてそれぞれの活性成分
の有効投与量が使用されるはずである。
式Ｉの化合物とその他活性成分との組合せは一般に前
記の割合にあるであろう。
NSAIDは下記の５種の群： （１）プロピオン酸誘導体； （２）酢酸誘導体； （３）フエナミン酸誘導体； （４）ビフエニルカルボン酸誘導体および （５）オキシカム類 またはそれらの製薬的に許容しうる塩に特徴ずけられ
る。
使用できる前記プロピオン酸誘導体は、イブプロフエ
ン、イブプルフエンアルミナム、インドプロフエン、ケ
トプロフエン、ナプロキセン、ベノキサプロフエン、フ
ルルビプロフエン、フエノプロフエン、フエンブフエ
ン、ピルプロフエン、カルプロフエン、オキサプロジ
ン、プラノプロフエン、ミロプロフエン、チオキサプロ
フエン、スプロフエン、アルミノプロフエン、チアプロ
フエン、フルプロフエンおよびブクロキン酸からなる。
また同様の鎮痛および抗炎症性質を有する構造的に類似
したプロピオン酸誘導体も該群に包含されうるものであ
る。
すなわち、ここに定義される“プロピオン酸誘導体”
は、遊離−CH（CH3）COOHまたは−CH2CH2COOH基（これ
は場合により製薬的に許容しうる塩の基例えば−CH（CH
3）COO-Na+または−CH2CH2COO-Na+の形態であることが
できる）を有していて、しかも該基は典型的には環系好
ましくは芳香族環系に直接またはカルボニル官能基を介
して結合されたものである非麻痺性鎮痛剤／非ステロイ
ド系抗炎症性薬物である。
使用できる前記酢酸誘導体はインドメタシン（これは
より好ましいNSAIDである）、スリンダツク、トルメチ
ン、ゾメピラツク、ジクロフエナツク、フエンクロフエ
ナツク、アルクロフエナツク、イブフエナツク、イソキ
セパツク、フロフエナツク、チオピナツク、ジドメタシ
ン、アセメタシン、フエンチアザツク、クリダナツク、
オキシピナツクおよびフエンクロジン酸からなる。また
同様の鎮痛および抗炎症性質を有する構造的に類似した
酢酸誘導体も該群によつて包含されうる。
すなわち、ここに定義される“酢酸誘導体”は、遊離
−CH2COOH基（これは場合により製薬的に許容しうる塩
の基例えば−CH2COO-Na+の形態であることができる）を
有していて、しかも該基は典型的には環系好ましくは芳
香族またはヘテロ芳香族環系に直接結合されたものであ
る非麻痺性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症性薬物であ
る。
すなわち、本明細書中で定義される前記の“フエナミ
ン酸誘導体”は下記の基本構造： を含有し、そこでは種々の置換基を担持することができ
しかも式中遊離−COOH基は製薬的に許容しうる塩の基、
例えば−COO-Na+の形態であることができる非麻痺性鎮
痛剤／非ステロイド系抗炎症性薬物である。
使用できる前記のビフエニルカルボン酸誘導体は、ジ
フルニサルおよびフルフエニサルからなる。また同様の
鎮痛および抗炎症性質を有する構造的に類似したビフエ
ニルカルボン酸誘導体も該群によつて包含される。
すなわち、ここに定義された“ビフエニルカルボン酸
誘導体”は下記の基本構造： を含有し、そこでは種々の置換基を担持することができ
しかも式中遊離−COOH基は製薬的に許容しうる塩の基例
えば−COO-Na+の形態であることができる非麻痺性鎮痛
剤／非ステロイド系抗炎症性薬物である。
本発明で使用しうるオキシカル類はピロキシカム、ス
ドキシカム、イソキシカムおよび４−ヒドロキシ−1,2
−ベンゾチアジン−1,1−ジオキシド４−（Ｎ−フエニ
ル）−カルボキサミドからなる。また同様の鎮痛および
抗炎症性質を有する構造的に類似したオキシカム類も該
群によつて包含される。
すなわち、ここに定義された“オキシカム類”は下記
の一般式 （式中Ｒはアリールまたはヘテロアリール環系である）
を有する非麻痺性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症性薬物
である。
また以下のNSAIDを使用することもできる：アセメタ
シン、アルミノプロフエン、アンフエナツクナトリウ
ム、アミノプロフエン、アニトラザフエン、アントラフ
エニン、アウラノフイン、ベンダザツクリシネート、ベ
ンジダミン、ベプロジン、ブロペラモル、ブフエゾラツ
ク、カルプロフエン、シンメタシン、シプロクアゾン、
クリダナツク、クロキシメート、ダジダミン、デボキサ
メツト、デルメタシン、デトミジン、デキシンドプロフ
エン、ジアセレイン、ジフイサラミン、ジフエンピラミ
ド、エモルフアゾン、エンフエナミン酸、エノリカム、
エピリゾール、エテルサレート、エトドラツク、エトフ
エナメート、フアネチゾールメシレート、フエンクロフ
エナツク、フエンクロラツク、フエンドサル、フエンフ
ルミゾール、フエンチアザツク、フエプラゾン、フロク
タフエニン、フルニキシン、フルノキサプロフエン、フ
ルプロクアゾン、フオピルトリン、フオスフオサル、フ
ルクロプロフエン、フロフエナツク、グルカメタシン、
ダアイメサル、イブプロキサム、イソフエゾラツク、イ
ソニキム、イソプロフエン、イソキセパツク、イソキシ
カム、レフエタミンHCl、レフルノミド、ロフエミゾー
ル、ロナゾラツクカルシウム、ロチフアゾール、ロキソ
プロフエン、リシン、クロニキシネート、メクロフエナ
メートナトリウム、メセクラゾン、ミクロプロフエン、
ナブメトン、ニクチンドール、ニメスリド、オルパノキ
シン、オキサメタシン、オキサパドール、オキサプロジ
ン、ペリソキサルシトレート、ピメプロフエン、ピメタ
シン、ピプロキセン、ピラゾラツク、ピルフエニドン、
ピルプロフエン、プラノプロフエン、プログルメタシン
マレアート、プロクアゾン、ピリドキシプロフエン、ス
ドキシカム、スプロフエン、タルメタシン、タルニフル
メート、テノキシカム、チアゾリノブタゾン、チエラビ
ンＢ、チアプロフエン酸、チアラミドHCl、チフラミゾ
ール、チメガジン、チオキサプロフエン、トルフエナン
酸、トルパドール、トリプタミド、ウフエナメートおよ
びジドメタシン。
最後に、さらに使用されうるNSAIDとしては例えばサ
リシレート類具体的にはアスピリンおよびフエニルブタ
ゾン類並びにそれらの製薬的に許容しうる塩がある。
また、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物は第２活性
成分として抗ヒスタミン剤例えばベナドリル、ドラマミ
ン、ヒスタジル、フエネルガン等を含有することができ
る。あるいはまた、それらは例えばヨーロツパ特許出願
第11,067号に開示されているようなプロスタグランジン
アンタゴニストまたは例えは米国特許第4,237,160号に
開示されているようなトロンボキサンアンタゴニストを
含有することができる。また、それらはヒスチジンデカ
ルボキシラーゼ阻害剤例えば米国特許第4,325,961号に
開示されているα−フルオロメチルヒスチジンを含有し
うる。式Ｉの化合物はまたH1またはH2−レセプターアン
タゴニスト例えばシメチジン、ラニチジン、テルフエナ
ジン、フアモチジン、テメラスチン、アクリバスチン、
ロラチジン、セトリジン、タジフイルリン、アゼラスチ
ン、ヨーロツパ特許第81102976.8号に開示されているよ
うなアミノチアジアゾール類並びに例えば米国特許第4,
283,408号、第4,362,736号、第4,394,508号およびヨー
ロツパ特許出願第40,696号に開示されているようなオメ
プラゾール等を含有することができる。上記の参考文献
のそれぞれは参考までに本明細書中に記述した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロデリツク・ジヨゼフ・ソレンソン アメリカ合衆国ミシガン州（48105）ア ンアーバー．ブライアークリフ2820 (72)発明者 ポール・チヤールズ・アナングスト アメリカ合衆国ミシガン州（48105）ア ンアーバー．ミドルトンドライブ3659 (72)発明者 ステイーブン・ラツセル・ステイブラー アメリカ合衆国カリフオルニア州 （94040）マウン テンビユー．ラーサ ムストリート ナンバー304‐2211 (56)参考文献 特開 昭62−29570（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−42977（ＪＰ，Ａ) Ａｃｔａ Ｃｈｉｍ．Ａｃａｄ．Ｓｃ ｉ．Ｈｕｎｇ．，Ｖｏｌ．87，Ｎｏ．２ （1975），ｐ．187−193 Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．，Ｖｏｌ. 10，Ｎｏ．３（1974），ｐ．671 Ｆｉｚｉａｌ．Ａｋｔ．Ｖｅｓｈｃｈ ｅｓｔｖａ，Ｖｏｌ．11（1979），ｐ. 97−101 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】５−〔｛3,5−ビス（1,1−ジメチルエチ
    ル）−４−ヒドロキシフェニル｝メチレン〕−2,4−チ
    アゾリジンジオンまたはその医薬的に許容し得る酸付加
    塩。
  2. 【請求項２】請求項１の化合物のコリン塩。
  3. 【請求項３】請求項１記載の化合物又はその酸付加塩お
    よび医薬的に許容し得る担体からなるアレルギーまたは
    炎症治療剤。
  4. 【請求項４】５−〔｛3,5−ビス（1,1−ジメチルエチ
    ル）−４−ヒドロキシフェニル｝メチレン〕−2,4−チ
    アゾリジンジオンおよび医薬的に許容し得る担体からな
    る請求項３記載のアレルギーまたは炎症治療剤。
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