JPH0426678A - イミダゾール―４―クロロ―５―カルバルデヒド誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 本発明は、医薬等の中間体として有用なイミダゾール４
−クロロ−５−カルバルデヒド誘導体の製造法に関する
ものである。

「従来の技術」 イミダゾール−４−クロロ−５−カルバルデヒド誘導体
は上記の如く有効な化学品であるが、該化合物の製造法
についてはあまり文献が見当たらない。そこで本出願人
は５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体を原料とし
てイミダゾール−４−クロロ−５−カルバルデヒド誘導
体の製造法を試みた。この反応はヒドロキシメチル基の
酸化とイミダゾール環のクロル化が必要であることから
本出願人はかかる反応に用いられる当業者周知のクロル
化剤としてＮ−クロロザクシンイミドを、酸化剤として
四酢酸鉛や過マンガン酸カリウム等を使用して、イミダ
ゾール−４−クロロ−５−カルバルデヒド誘導体を製造
した。

［発明が解決しようとする課題］ しかしながら」二足の反応においては、Ｎ−クロロザク
シンイミド等を用いてまずクロル化し、生成する中間体
を一旦単離した後で、更に四酢酸鉛等を使用して酸化反
応を行うという２段階での反応をすることが不可欠とな
る。かかる２段階反応での反応は製造工程が複雑で時間
や手間がかかり工程管理も必要となる上、更に有毒物で
ある四酢酸鉛などが使用され廃液問題等が生じるため、
工業的なイミグゾール−４−クロロ−５−カルハルデヒ
ド誘導体製造法としては不利である。従って５−ヒドロ
キシメチルイミダゾール誘導体のクロル化及び酸化方法
を簡素化し工程時間の短縮化をはかり、しかも廃液問題
等を起こしにくいクロル化剤及び酸化剤を使用してイミ
ダゾール−４−クロロ−５−カルバルデヒド誘導体の製
造法を開発することは、極めて工業的に有利であると言
える。

［課題を解決するための手段］ 本発明者は、」１記の課題を解決するために鋭意研究を
行った結果、５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体
を第４級アンモニウム塩触媒の存在下で次亜塩素酸アル
カリ金属塩又は次亜塩素酸アルカリ土類金属塩によりク
ロル化と酸化とを同時に行うことによって、イミダゾー
ル−４−クロロ−５−カルバルデヒド誘導体を製造し得
ることを見出し、本発明を完成するに至った。

本発明の製造法の特徴点は、第４級アンモニウム塩触媒
の存在下、次亜塩素酸アルカリ金属塩又は次亜塩素酸ア
ルカリ土類金属塩によりクロル化及び酸化を同時に行い
、反応が一段階である点である。これ故に、イミダゾー
ル−４−クロロ−５−カルバルデヒド誘導体の製造法の
工程操作を簡素化でき、時間面、経費面、操作部等のい
ずれにおいても省力化が可能となるのである。更にクロ
ル化剤及び酸化剤として次亜塩素酸アルカリ金属塩又は
次亜塩素酸アルカリ土類金属塩を使用するため廃液問題
が起こりにくい等の工業化に多くの有利な点を有してい
る。

以下、本発明の製造法について詳細に説明する。

本発明の反応は次の如き反応式で示される。

本願においては、５−ヒトロキノメヂルイミダゾール（
以後、原石イミダゾールと略記する）の１位、２位の水
素原子がメチル基、エヂル基、プロピル基などのアルキ
ル基及び他の官能基に置換した誘導体であっても良く、
それぞれに対応して目的とするイミダゾール−４−クロ
ロ−５−カルバルデヒド誘導体（以後、カルバルデヒド
と略記する）の製造が可能である。

クロル化剤及び酸化剤として使用される次亜塩素酸アル
カリ金属塩としては次亜塩素酸すトリウム、次亜塩素酸
カリウム、次亜塩素酸リチウム等が使用され、次亜塩素
酸アルカリ土類金属塩としては次亜塩素酸カルシウム、
次亜塩素酸バリウム等が用いられる。使用量は原料イミ
ダゾール１モルに対して２．０〜５．０モル、好ましく
は２５〜３０モルが適している。次亜塩素酸アルカリ金
属塩及び次亜塩素酸アルカリ土類金属塩は通常水溶液の
形で使用される。

第４級アンモニウム塩は、相間移動触媒として作用する
ものであり、例えば、テトラブチルアンモニウム重硫酸
塩、テトラブチルアンモニウムクロライド（又はブロマ
イド）、テトラブチルアンモニウムクロライド（又はブ
ロマイド）、テトラプロピルアンモニウムクロライト（
又はブロマイド）、テトラブチルアンモニウムクロライ
ド（又はブロマイド）、ドデシルメチルアンモニウムク
ロライド（又はブロマイド）、ドデンルトリエチルアン
モニウムクロライト（又はブロマイド）、セチルトリメ
デルアンモニウムクロライド（又はブロマイド）、セチ
ルトリメデルアンモニウムクロライド（又はブロマイド
）、テトラ−ｎ−ブヂルアンモニウムハイドロジェンザ
ルファイト等が挙げられる。該触媒の使用量としては、
原料イミダゾール１モルに対して０．１〜１０モル％、
好ましくは０５〜２．０モル％が適している。

溶剤としては、原料イミダゾールを溶解するが水とは相
客しないものであればよい。例えば、塩化メチル、塩化
メヂレン、クロロホルム、四塩化炭素、１−クロルエタ
ン、１，２−ノクロルエタン等のハロゲン化炭化水素、
ペンタン、ヘキサノ、ヘプタン、オクタン等の飽和炭化
水素、ベンゼン、トルエン、キンレン等の芳香族炭化水
素、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル、エチ
ルエーテル、プロピルエーテル等のエーテル等が単独、
又は二種以上併用して使用される。該溶剤の使用量は、
原則的には各溶媒に対する原料イミダゾールの溶解度ま
で使用可能であるが、実用的には原料イミダゾールに対
して２〜２０重量倍程度までの範囲で使用される。

本発明で使用されるすべての薬剤の仕込み手段は任意で
あり、−括仕込み、分割仕込み、連続仕込み、滴下仕込
み等いずれも実施可能であるが、特に次亜塩素酸アルカ
リ金属塩又は次亜塩素酸アルカリ土類金属塩は連続滴下
仕込みが有利である。

反応温度は５〜５０℃、好ましくは２０〜６０℃が適当
であり、又反応時間は２．０〜６．０時間、好ましくは
３．０〜５．０時間が有利である。

反応終了後は生成液を水層と油層の２層に分離させ、油
層部分である下層部を分取し、濃縮して目的物であるカ
ルバルデヒドを得る。必要であれば更に精製が行われる
。

［］的物の収率は、原料イミダゾールに対して３０〜７
０％である。

かくして得られたカルバルデヒドは、医薬、例えば心臓
病薬等の中間体として有用である。

「作　　用］ ５−ヒドロキンメチルイミダゾール誘導体からイミダゾ
ール−４−クロロ−５−カルバルデヒド誘導体を製造す
る際に、第４級アンモニウム塩触媒下、クロル化剤及び
酸化剤として次亜塩素酸アルカリ金属塩又は次亜塩素酸
アルカリ土類金属塩を用いることにより、１段階でクロ
ル化及び酸化を行うことができ、イミダゾール−４クロ
ロ−５−カルバルデヒド誘導体を簡単に効率良く製造し
得る。

［実施例及び対照例］ 以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する。

実施例■ 二塩化エチレン２２５．６９に１−ブチル−２−メチル
５−ヒドロキンメチルイミダゾール（純分１００％）３
８２ｇ、（０，２７２８モル）及びテトラブチルアンモ
ニウム重硫酸塩０．１５ｇ（０，０００４，４モル）を
加え、３０℃まで加熱を行い溶解した。次に反応温度を
３５℃に保ちつつ、次亜塩素酸ナトリウムの１０重量％
水溶液５２７．０６ｇ（０，７０７９モル）を３時間連
続滴下した。滴下終了後３０分間熟成した後、冷却し生
成液を放置して２層分離させ油層（下層）を分取し、濃
縮すると黒色の乾固物３５ｇを得た。高速液体クロマト
グラフィーによる分析の結果、消費した原料イミダゾー
ルに対して収率は６８％であった。

乾固物をイソプロピルアルコールに溶解して再結晶を行
い、結晶の融点を測定すると１７２〜１７５℃であり、
１−ブチル−２−メチルイミダゾール−４−クロロ−５
カルバルデヒドの融点と一致した。

実施例２〜７、対照例１〜４ 第１表に示す原料、クロル化剤及び酸化剤、第４級アン
モニウム塩触媒、 溶媒を用いて実施例１の方法に準じ て実験を行った。

結果はまとめて第１表に示す。

「効　　果］ 前記の如く本発明の製造法は、５−ヒトロギシメチルイ
ミダゾール誘導体からイミダゾール−４−クロロ−５力
ルバルデヒド誘導体を製造する際に、第４級アンモニウ
ム塩触媒下、クロル化剤及び酸化剤として次亜塩素酸ア
ルカリ金属塩又は次亜塩素酸アルカリ土類金属塩を用い
ることにより１段階でクロル化及び酸化を行うことがで
き、イミダゾール−４−クロロ−５−カルバルデヒド誘
導体を工業的（Ｔ　ＩＩＩに製迅可能であるという効果
をもつ。

特許出願人　　　日本合成化学工業株式会社手続補正書 平成３年５月２７日 １、事件の表示 １４成２年特＋ｉ′ｌ願第１３０１ ３０弓 発明の名称 イミダゾール り［７０ カルバルデヒド 誘導体の製造法 補正をする者 事件との関係 特 許 出 願 人 住 所 大阪市北区野崎町９番６号（郵便番号５３０）補正の対
象 明細書の発明の詳細な説明の欄 ５　補正の内容 （１）明細書第９頁第３行の［・・・第１表に示す。」
の後に ［実施例８ 一二塩化エチレン３６０９、ｌ−ベンジル−２−ブチル
−５−ヒドロキンメチルイミダゾール（純分７５％）４
６．２ｇ（０，３２９９モル）、テトラブヂルアンモニ
ウム重硫酸塩０．Ｇ　２９（０，００１８２モル）及び
水１００ｇをセパラブルフラスコに入れて５０℃まで加
熱を行い溶解した。次に反応温度を５０℃に保ち−ｉつ
、次亜塩素酸すトリウムの１０重量％水溶液Ｉ８５．１
ｇ（０，２４８６モル）を１時間連続滴下した。

滴Ｆ終了後３０分熟成した後、冷却し生成液を放置して
２層分離させ面層（下層）３６８．６ｇを取得した。

油層を水洗した後濃縮すると乾固物３９ｇを得た。高速
液体り［１７１・グラフィーによる分析の結果、消費し
た原料イミダゾールに対して収率は６８．３％であった
。

乾固物をイソプロピルアルコールに溶解して再結晶を行
い、結晶の融点を測定すると９４〜９６℃でありベンノ
ル ブチルイミダゾール クロ ロー５ カルバルデヒドの融点と一致した。

」を挿入 する。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 　５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体を第４級ア
   ンモニウム塩触媒の存在下で、次亜塩素酸アルカリ金属
   塩又は次亜塩素酸アルカリ土類金属塩によりクロル化及
   び酸化することを特徴とするイミダゾール−４−クロロ
   −５−カルバルデヒド誘導体の製造法。