CN106397486A - 高纯度l‑抗坏血酸‑2‑磷酸酯钠盐制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯度L‑抗坏血酸‑2‑磷酸酯钠盐制备方法，包括磷酯化、纯水清洗、脱钙、成钠盐、脱色、结晶和干燥等步骤，通过控制原料配比来控制逆向反应，减少副产物的生成，纯水清洗酯化反应体系中其他物质，具有工艺简单，安全性高，毒性和刺激性气味少等优点，而且放弃了树脂再生使用的酸和碱，同时有效地控制了成品L‑抗坏血酸‑2‑磷酸酯钠盐的氯化指标，减少废水和废酸、废碱的排放。
Description
技术领域
本发明涉及L-抗坏血酸金属盐衍生物的制备，具体是一种高纯度L-抗坏血酸-2-磷酸酯钠盐制备方法。
背景技术
目前L-抗坏血酸(维生素C)产业的发展方向主要有两个方面：一个是继续寻求采用更先进的技术扩大L-抗坏血酸原料药的生产规模、降低生产成本；另一个方向则是面向L-抗坏血酸应用市场，发展L-抗坏血酸下游产品，满足人们对L-抗坏血酸产品应用的需要。
L-抗坏血酸-2-磷酸酯钠盐是一种无嗅、无味的粉末，进入人体后迅速酶解成L-抗坏血酸(维生素C)，其优点是不易氧化，不怕碱，不受铁等金属离子影响，能长期储存。L-抗坏血酸-2-磷酸酯钠盐的主要构成成分是L-抗坏血酸(维生素C)、磷和钠，L-抗坏血酸(维生素C)为人体必需的维生素之一，磷和钠也是人体需要的元素，而且该品无嗅无味，添加到食品中不改变食品质量，用以强化食品，无论加工热处理还是贮存后都显L-抗坏血酸(维生素C)活性，因而可用于强化幼儿食品、老年食品、功能食品、方便食品等各类食品，以提高人民健康水平。
L-抗坏血酸-2-磷酸酯钠盐的合成方法主要有两种，一种是直接酰化法，即在碱(吡啶、氢氧化钠、碳酸钠等)催化下以三氯氧磷作为磷酰化试剂对L-抗坏血酸进行酰化，然后再与氢氧化钠制成钠盐，化学方程式如下：
该方法虽然路线短，但副产物较多，产品分离提纯困难，导致产品总收率下降。
另一种方法是基团保护法，先将L-抗坏血酸转化为5,6-0-异丙叉-L-抗坏血酸，再经过磷酰化反应后通过氢型强酸性阳离子交换树脂柱脱去保护基团同时除去阳离子，最后转化为钠盐，反应方程式如下：
上述两种合成方法中，基团保护法明显优于直接酰化法。采用基团保护法首先将L-抗坏血酸的5,6-位活性羟基进行保护，是通过L-抗坏血酸与丙酮在pH值等于12～13之间反应转化为5,6-0-异丙叉-L-抗坏血酸(IAA)的过程完成的，对上述中间产物采用磷酸化试剂进行磷酸化，通过氢型强酸性阳离子变换树脂柱脱去保护基团同时除去阳离子最后转化为钠盐，经活性炭脱色和重结晶得到高纯度的产品。这种操作方法提高了后期磷酰化反应的选择性，转化率高且纯度好。直接酰化法虽然是一步合成，但需要添加适当的无机碱，再加入氢氧化钠生成钠盐，操作过程简化了，但过量的氢氧化钠将导致未知结构的红色物质生成，必须加以控制。
L-抗坏血酸-2-磷酸酯钠盐主要采用基团保护法制备，但该法工艺流程长，生产成本高。故探索更合理、经济的L-抗坏血酸-2-磷酸酯钠盐制备方法，降低生产成本，提高产品纯度及质量，是市场的需要，也是该产业的发展趋势。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种高纯度L-抗坏血酸-2-磷酸酯钠盐制备方法，包括磷酯化、纯水清洗、脱钙、成钠盐、脱色、结晶和干燥等步骤，通过控制原料配比来控制逆向反应，减少副产物的生成，纯水清洗酯化反应体系中其他物质，具有工艺简单，安全性高，毒性和刺激性气味也少等优点，而且放弃了树脂再生使用的酸和碱，同时有效地控制了成品L-抗坏血酸-2-磷酸酯钠盐的氯化指标，减少废水和废酸、废碱的排放。
为解决上述技术问题，本发明提供了一种高纯度L-抗坏血酸-2-磷酸酯钠盐制备方法，包括以下步骤：
(1)磷脂化反应：
在溶解罐中加入去离子水，称准0.48份氢氧化钙，加入溶解罐中溶解，配制成质量分数为20％的氢氧化钙溶液；
向500L的搪玻璃罐中加入200L温度为10℃的去离子水，开启搅拌后，加入1.0质量份L-抗坏血酸、0.12质量份无水氯化钙和0.001质量份EDTA，充分搅拌下，使温度降至(15±1)℃，然后开启溶解罐底阀，滴加氢氧化钙溶液，滴加到pH等于6.7为止，继续冷却到温度为(10±1)℃，加入0.75质量份三偏磷酸钠并充分搅拌，当混合溶液降温至12～16℃时，再开启溶液罐底阀，进行第二次pH值调整，调整到pH值等于10.0，自由搅拌3～5分钟，测定pH值，并使pH值始终保持在10.0，调整pH值的同时补入去离子水200L并充分搅拌，合成终点温度为30℃，并放至料槽，室温放置8小时后固化将固化物破碎用离心机分离，磷酯化反应的反应式如下：
(2)纯水清洗：
由于离心分离所得的固体物表面还附着一定的杂质(酯化反应体系中其它物质，如游离磷酸盐、氢氧化钙、游离L-抗坏血酸、游离三偏磷酸钠等，上述物质均溶于水)，因此需对离心分离出的固体L-抗坏血酸-2-单磷酸酯钙进行清洗，清洗采用纯水，将离心分离所得的固体物分为3～4份分别置于200L容器中搅拌清洗3～4遍，待清洗水中无悬浮物且澄清透明即可，静止后抽去清洗水，纯水用量为2质量份纯水/1质量份L-抗坏血酸-2-单磷酸盐。
(3)草酸脱钙：
将清洗过后的固体L-抗坏血酸-2-单磷酸酯钙(含水)置入反应罐中，加入草酸(固体L-抗坏血酸-2-单磷酸酯钙与草酸按10:7的质量比进行反应)，并开启搅拌，常温充分搅拌2小时，脱除L-抗坏血酸-2-单磷酸酯钙上的钙，反应所得体系中的草酸钙为固体，其余部分脱钙液(脱钙液为L-抗坏血酸-2-单磷酸酯和反应体系中过量的草酸的混合物)，然后采用沉降分离的方式将将草酸钙和脱钙液分离，分离出来的草酸钙经干燥作为润滑油脂，分离出的脱钙液作为有效成分进入下一步工序，脱钙反应的化学反应式如下：
(4)脱钙液精滤：
经沉降分离的脱钙液中尚有部分草酸钙等悬浮物，用抽滤的方式进行精滤，除去脱钙液中的悬浮物；
(5)与氢氧化钠反应：
精滤后的脱钙液与质量分数为20％的氢氧化钠溶液反应，物料投加质量比为脱钙液：氧化钠等于10:2，当测得pH为8～9时停止反应，得到L-抗坏血酸-2-磷酸酯钠盐溶液、碱液(反应所得)和氢氧化钠(过量未反应)的混合物，将反应体系静置沉降、过滤进行固液分离，过滤得到滤渣和滤液，滤液为L-抗坏血酸-2-磷酸酯钠盐溶液和碱液的混合物，送入下一工序，该步反应的反应式如下：
加入NaOH调节到pH为9～10，中和反应并生成L-抗坏血酸-2-磷酸酯钠盐。若pH＜8，则因磷酸未充分分解，不易形成杂质沉淀，会降低产品的含量；若pH＞10，过多的NaOH未能反应，原料的使用率很低。
(6)活性炭脱色：
精虑后的滤液含有多糖等杂质，因此会使产品带有杂质颜色，必须进行脱色，向步骤(5)过滤得到的滤液中加入活性炭，控制温度在30～40℃搅拌1h，进行活性炭吸附脱色，活性炭的比表面积为850～1000平方米、孔隙容积为0.88～1.5L/g、平均孔径为40～50A，活性炭的用量为步骤(5)过滤得到的液体的5wt％，脱色后的滤液再经转速为28000r/min管式分离机进行液-液-固分离，去掉少了多糖等固体杂质；
(7)浓缩、干燥：
将步骤(6)脱色后的滤液采用升膜式浓缩机进行浓缩，加热热源为蒸汽，浓缩比为30％(100kg虑液浓缩为到30kg)，浓缩后的滤液采用甲醇作为重结晶溶剂进行重结晶，过滤甩干，最后采用真空烘箱干燥，得到目标产物L-抗坏血酸-2-磷酸酯钠盐，总收率可达78％，纯度达99.2％。干燥温度不高于40℃，其一是降低干燥温度，以免潮湿的L-抗坏血酸-2-磷酸酯钠盐在高温过程中变色；其二是防止在旋转干燥器中L-抗坏血酸-2-磷酸酯钠盐的细粉成块成团。
本发明的制备方法的关健是磷酯化过程中通过控制和调整原料配比、反应温度、反应溶液pH值、反应时间和催化剂用量，提高了产物的L-抗坏血酸-2-单磷酸酯钙组份，缩短了反应时间，L-抗坏血酸-2-磷酸酯的效价可达39.87％；通过改变酸性试剂来调整pH值，使得L-抗坏血酸-2-磷酸酯钠盐的氯化物指标小于0.035％。
本发明的制备方法采用三偏磷酸钠作为磷酯化剂，氯化钙作为催化剂，一步合成磷酸酯盐，同时在分离提纯去除部分杂质过程中也舍弃了离子交换工序，而是通过控制原料配比来控制逆向反应进行，减少反应副产物和未反应物质的含量，具有制备方法简单，安全性高，毒性和刺激性气体含量少，同时有效的控制了成品L-抗坏血酸-2-磷酸酯钠盐的氯化物指标，减少废水和酸和碱的排放；只有结晶一步用到有机溶剂甲醇，除此以外，不用其它任何有机溶剂，安全性高、成本低。此外，为了保证产品的质量。最后采用了真空烘箱干燥，而且在整个提纯过程中，温度都不高于40℃，一是为了以免潮湿的L-抗坏血酸-2-磷酸酯钠盐在高温过程中变色，二是防止在旋转干燥器中L-抗坏血酸-2-磷酸酯钠盐的细粉成块成团，本发明的L-抗坏血酸-2-磷酸酯钠盐的含量大于指标99.0％，产品总收得率在85％。
本发明制备的L-抗坏血酸-2-磷酸酯钠盐的质量指标如表1所示：
表1本发明制备的L-抗坏血酸-2-磷酸酯钠盐的质量指标
具体实施方式
下面通过具体实施方式对发明作进一步说明。此处所描述的具体实施方式仅以解释发明，并不用于限定本发明的保护范围。
实施例1
高纯度L-抗坏血酸-2-磷酸酯钠盐制备方法，具体为：
在500L反应釜中，加入100kg水，冰浴冷却至0℃，加入50kg L-抗坏血酸、5kg氯化钙和100g EDTA，充分搅拌下，温度降至(15±1)℃，滴加质量分数为20％的氢氧化钙溶液到pH值等于6.7时为终点；继续冷却，当冷却温度到(10±1)℃，加入35kg三偏磷酸钠并充分搅拌，当混合溶液降温至12～16℃时，再次滴加质量分数为20％的氢氧化钙溶液，进行第二次pH值调整，当pH值控制到10.0时自由搅拌，3～5分钟后测定pH值，pH值不足10.0时继续滴加，并保持pH值为10.0反应1.0小时；放至料槽，室温放置8小时后固化，将固化物破碎用离心机分离。将上述反应物反复用纯水洗涤，将清洗过后的固体L-抗坏血酸-2-单磷酸酯钙(含水)置入500L反应罐中加入25kg草酸脱除L-抗坏血酸-2-单磷酸酯钙上的钙，收集精滤后的脱钙液在不断搅拌下加入20kg氢氧化钠反应，至pH等于9时停止反应，过滤除去沉淀，精制后的滤液含有多糖等杂质，因此会使产品带有杂质颜色，必须进行脱色，脱色采用活性炭吸附，滤液在40℃下减压浓缩至原体积的1/3；加入3倍浓缩液的甲醇进行重结晶，离心收集，最后采用了真空烘箱干燥，干燥温度不高于40℃时，即得L-抗坏血酸-2-磷酸酯钠盐38.48kg，含量98.73％。
实施例2
高纯度L-抗坏血酸-2-磷酸酯钠盐制备方法，具体为：
在1000L反应釜中，加入200kg水，冰浴冷却至0℃，加入100kg L-抗坏血酸、10kg氯化钙和200g EDTA，充分搅拌下，温度降至(15±1)℃，滴加质量分数为20％的氢氧化钙溶液到pH值等于6.7时为终点；继续冷却，当冷却温度到(10±1)℃，加入70kg三偏磷酸钠并充分搅拌，当混合溶液降温至12～16℃时，再次滴加质量分数为20％的氢氧化钙溶液，进行第二次pH值调整，当pH值控制到10.0时自由搅拌，3～5分钟后测定pH值，pH值不足10.0时继续滴加，并保持pH值为10.0反应1.0小时；放至料槽，室温放置8小时后固化，将固化物破碎用离心机分离。将上述反应物反复用纯水洗涤，将清洗过后的固体L-抗坏血酸-2-单磷酸酯钙(含水)置入500L反应罐中加入50kg草酸脱除L-抗坏血酸-2-单磷酸酯钙上的钙，收集精滤后的脱钙液在不断搅拌下加入40kg氢氧化钠反应，至pH等于9时停止反应，过滤除去沉淀，精制后的滤液含有多糖等杂质，因此会使产品带有杂质颜色，必须进行脱色，脱色采用活性炭吸附，滤液在40℃下减压浓缩至原体积的1/3；加入2.5倍浓缩液的甲醇进行重结晶，离心收集，最后采用了真空烘箱干燥，干燥温度不高于40℃时，即得L-抗坏血酸-2-磷酸酯钠盐76.88kg，含量97.81％。
实施例3
高纯度L-抗坏血酸-2-磷酸酯钠盐制备方法，具体为：
在500L反应釜中，加入300kg水，冰浴冷却至0℃，加入50kg L-抗坏血酸、5kg氯化钙和100g EDTA，充分搅拌下，温度降至(15±1)℃，滴加质量分数为20％的氢氧化钙溶液到pH值等于7.0时为终点；继续冷却，当冷却温度到(10±1)℃，加入35kg三偏磷酸钠并充分搅拌，当混合溶液降温至12～16℃时，再次滴加质量分数为20％的氢氧化钙溶液，进行第二次pH值调整，当pH值控制到10.5时自由搅拌，3～5分钟后测定pH值，pH值不足10.5时继续滴加，并保持pH值为10.5反应1.0小时；放至料槽，室温放置8小时后固化，将固化物破碎用离心机分离。将上述反应物反复用纯水洗涤，将清洗过后的固体L-抗坏血酸-2-单磷酸酯钙(含水)置入500L反应罐中加入25kg草酸脱除L-抗坏血酸-2-单磷酸酯钙上的钙，收集精滤后的脱钙液在不断搅拌下加入20kg氢氧化钠反应，至pH等于9时停止反应，过滤除去沉淀，精制后的滤液含有多糖等杂质，因此会使产品带有杂质颜色，必须进行脱色，脱色采用活性炭吸附，滤液在40℃下减压浓缩至原体积的1/3；加入3.5倍浓缩液的甲醇进行重结晶，离心收集，最后采用了真空烘箱干燥，干燥温度不高于40℃时，即得L-抗坏血酸-2-磷酸酯钠盐37.48kg，含量97.76％。
Claims (4)
1.高纯度L-抗坏血酸-2-磷酸酯钠盐制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)磷脂化反应：
向搪玻璃罐中加入200L去离子水，开启搅拌，加入1.0质量份L-抗坏血酸、0.12质量份无水氯化钙和0.001质量份EDTA，充分搅拌下，使温度降至(15±1)℃，然后滴加氢氧化钙溶液调节溶液的pH值到6.7，继续冷却到温度为(10±1)℃，加入0.75质量份三偏磷酸钠并搅拌，当溶液降温至12～16℃时，再滴加氢氧化钙溶液调节到pH值等于10.0，自由搅拌3～5分钟后，测定pH值，并使pH值始终保持在10.0，调整pH值的同时补入去离子水200L并充分搅拌，合成终点温度为30℃，并放至料槽，室温放置8小时后固化将固化物破碎用离心机分离；
(2)纯水清洗：
将离心分离所得的固体物分成3～4份，并分别置于200L容器中用纯水搅拌清洗3～4遍，待清洗水中无悬浮物且澄清透明即可，静止后抽去清洗水；
(3)草酸脱钙：
将清洗过后的固体L-抗坏血酸-2-单磷酸酯钙置入反应罐中，加入草酸常温搅拌2小时，脱除单磷酸酯钙上的钙，反应所得体系中的草酸钙为固体，其余部分为脱钙液，然后采用沉降分离的方式将草酸钙和脱钙液分离；草酸与固体L-抗坏血酸-2-单磷酸酯钙的质量比为10:7；
(4)脱钙液精滤：
经沉降分离的脱钙液用抽滤的方式进行精滤，除去脱钙液中的悬浮物；
(5)与氢氧化钠反应：
精滤后的脱钙液与质量分数为20％的氢氧化钠溶液反应，物料投加质量比为脱钙液：氢氧化钠等于10:2，当测得pH为9～10时停止反应，得到L-抗坏血酸-2-磷酸酯钠盐溶液、碱液和氢氧化钠的混合物，将反应体系静置沉降、过滤进行固液分离，所述的滤液为L-抗坏血酸-2-磷酸酯钠盐溶液和碱液的混合物，送入下一工序；
(6)活性炭脱色：
向步骤(5)过滤得到的滤液中加入活性炭，控制温度在30～40℃搅拌1h，进行活性炭吸附脱色，脱色后的滤液再经转速为28000r/min管式分离机进行液-液-固分离，去掉固体杂质；
(7)浓缩、干燥：
将步骤(6)脱色后的滤液进行浓缩，浓缩比为30％，浓缩后的滤液采用甲醇进行重结晶，过滤甩干，最后采用真空烘箱干燥，得到目标产物L-抗坏血酸-2-磷酸酯钠盐，干燥温度不高于40℃。
2.如权利要求1所述的高纯度L-抗坏血酸-2-磷酸酯钠盐制备方法，其特征在于：步骤(2)中纯水的用量为2质量份纯水/1质量份L-抗坏血酸-2-单磷酸盐。
3.如权利要求1所述的高纯度L-抗坏血酸-2-磷酸酯钠盐制备方法，其特征在于：步骤(3)中分离出的固体草酸钙和步骤(5)过滤得到的滤渣经干燥后作为润滑油脂。
4.如权利要求1所述的高纯度L-抗坏血酸-2-磷酸酯钠盐制备方法，其特征在于：步骤(6)中所述的活性炭的比表面积为850～1000平方米、孔隙容积为0.88～1.5L/g、平均孔径为40～50A，活性炭的用量为步骤(5)过滤得到的液体的5wt％。
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