Перегруппировку лучше проводить при кислых каталитических услови х, использу преимущественно полиосновные кислоты , например ортофосфорную, частично нейтрализованную щелочными растворител ми , и, более предпочтительно, добавл небольшие количества слабоосновных соединений, таких как пиридин или хинолин . При услови х реакции соли или комп лексы могут находитьс в диссоциирован ной форме. В качестве слабоосновного органического растворител диоксан или диг лим. Катализатор, предпочтительно, вл етс производным азотистого основани и кислоты, которые образуют соли или ком плексы. Соль может быть образована п в реакционной смеси. Кислотой предпочтительно должна быть полиосновна кислота,например, содеркаща фосфор. Фосфорсодержащей кислотой может быт ортчэфосфорна , полифосфорна , пирофос- форна , фосфориста или фосфинова кислота . Последн может быть алифатической , например метилфосфиновой этилфосфиновой , дйхлорметилфосфиновой, трихлор метшлфосфиновой и йодметилфосфиновой, аралифатической или арилфосфиновой, например бромбензолфосфиновой и нитро бензолфосфиновой. Можно также использо вать ангидриды,указанных кислот, В качестве азотистого основани ис™ пользуют основани , содержащие азот, но они могут включать и другие reTeVO- атомы, например кислород. Предпочтитель иы слабоосновные органические амины, Используемые основани должны иметь рК не менее 4, Основанием может быть полифункциональное основание, , имею щее азотистую функциональную группу. Органические , основани могут быть первичными, вторичными или третичными предпочтительны слабые третичные, напр мер ненасыщенные гетероциклические основани , такие как пиридин, хинолин , изохинолин, бензимидазол, и их гомологи например алкилзамещенный пиридин и хинолин , такие как oS - , /5 - и -пиколи ны и 2 - и 4- метилхинолины. Используютс также гетероциклические основани , замещенные галогеном, ацил-, ацш1амидо- , циано-, карбокси-, алкоксимино группой и др. Кроме того, используютс анилин и замещенные анилины, такие как галоге- ноанилины, метиланилины, окси-, алкокси нитро- и карбоксианилины, а также W Ч НИЗШИЙ )алкиланилины и М ,N -ди-(низ . ший)алкиланилины. Предпочтительными классами каталитических систем вл ютс те, которые получены взаимодействием фосфорсодержащих . кислот с азотистым основанием. Улучшенные результаты получены в роцессе, когда соли фторфосфорной кисоты примен ют в качестве катализатора. Такие же результаты получают, когда каализатор образуетс i it eii . Каталитические системы получают взаимодействием в основном мол рных эквивалентов кислоты с ароматическим гетероциклическим третичным органическим азотистым основанием в слабощелочном растворителе. Улучшенные результаты получают, когда комплексы пиридина, хинолина, изохинолина или их замещенных производных примен ют в качестве катализаторов. Особенно предпочтительными комплексами азотистых оснований вл ютс те,которые получают взаимодействием фосфорсодержаишх .кисло с ароматическим гетероциклическим третичным органическим азотистым основанием. Лучшие результаты получают, когда соли ортофосфорной или фосфиновой кислоты примен ют вместе с пиридином, хинолином , изохинолином или с этими основани ми , замешенными низшим алкилом, галогеном , ацилом, ациламидо-, циано-, карбокси- , или алкоксиминогруппами. Каталитическа система, используема в процессе, может быть получена соединением таких пропорциональных количеств кислоты и основани , что одна или более кислотных функциональных групп нейтрализуетс основанием и/или растворителем. Обычно примен ют менее, чем мол рное количество азотистого основани , так, что в добавке к соли катализатор также содержит некоторое кол1гчество свободной кислоты. Оптимальное отношение кислота: остнование каталитической системы зависит от вз тых кислот1.1 и основани , а также от сульфоксида пенициллановой кислоты. Оптимальное отношение может быть установлено предварительными опытами и испытани ми. Одной из предпочтительных каталитических систем вл етс система, полученна взаимодействием 1 моль пйридина и 2 моль ортофосфорной кислоты в диоксане . Другой предпочтительной каталитической системой вл етс система, образуема из хкнолина и ортофосфорной кислоты в слабоосновном растворителе, т.е. в диоксане. Ее получают взаимодействием 1 моль- экв хинолина и 2 моль-экв орт фосфорной кислоты. Предпочтительна также каталитическа система, полученна взаимодействием фосфорного ангидрида и пиридина в слабоосновном растворителе, например диок санё. Предпочтительно процесс вести в ела боосновном органическом растворителе, чтобы регулировать кислотность, гомоге ность и температуру. Обычно сульфоксид пенициллановой кислоты находитс в органическом растворителе, который долже быть в основном инертным к сульфоксид пенициллановой кислоты, используемому процессе, и к получаемой З-метилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоте. Предпочтительными растворител ми л ютс кетоны с т.кип. 75-12О С (например , 10О-120 С) и сложные эфиры с т.кип. 75-140 С (например, 120130 С), например диоксан и диэтиленгликольдиметиловый эфир (диглкм). Указанные растворители способны i протонированию сильной кислотой. Врем достижени оптимального выхода в процессе мен етс с определенным растворителем и температурой процесса . Перегруппировки лучше проводить при температуре кипени выбранного рас ворител . Дл растворителей, кип щих пр низкой температуре, требуетс большее врем , «апример до 48 ч, чем дл тех растворителей, которые кип т т при боле высоких температурах. Например,, перегруппировки в диоксане обычно требуют 7-15 ч дл достижени оптимальных результатов , в то врем как перегруппиров ки, проводимые в среде метилизобутклке ..тона, обычно требуют 1-8 ч. Выходы реа ции при перегруппировках завис т, но в миньшей степени, от концентрации катализатора в растворит.еле, соответственн при низких концентраци х катализатора требуетс большее врем реакции. Особенно в качестве органическоло растворител предпочтителен, диоксан, так как сульфоксиды пенициллановой кислоты могут быть растворены в нем в высоких концентраци х (пор дка 35%), при этом обычно выход не уменьшаетс . Количество сильной кислоты, примен е мой при перегруппировке, не должно пре- вьш1ать 1 моль на 1 моль сульфоксида пенициллановой кислоты; предпочтительно использовать ее в количестве О,О5 0 ,5О моль на 1 моль сульфоксида пенициллановой кислоты. Количество азотистого основани , используемого при перегруппировке, не долж но превь шать 1 моль на 1 моль сульфок- сида ленициллановой кислоты, предпочтительно примен ют его в количестве 0,025-0,250 моль на 1 моль сульфокснда пенициллановой кислоты. . Подход щий интервал времени дл любой определенной реакции может быть определен: путем испытани реакционного раствора ТСХ, например на силикагеле, про вл ющейс с н-бутанол-уксуснокислой водной системой (3:1:1.) и воспроизвод щей п тна, видимые после обработки распылением серной кислотой; путем УФспектра образца реакционной смеси, разбавленной в нужном количестве Э1 анола, однако эта методика не может быть при- . менима, когда в качестве реакционной среды примен ют кетонные растворители; и путем ЯМР. Удовлетворительных выходов достигают путем кип чени с обратным холодильником и введением осушающего агента (например, окнси алюмини , гидрата окиси кальци или натри , молекул рных сит), инертного к растворителю, в обратный холодильник. Кроме того, /образующа с вода может быть удалена при помоиш ректификационной колонки, фракционированной перегонкой. Процесс может быть осуществлен при пониженных давлени х, поэтому раствс рители с более низкими температурами пл лени могут быть применены при температурах выше их температур плавлени . Например, если реакцию провод т в закрытом сосуде, процесс с использованием тетрагидрофурана (ТГФ) может быть осуществлен при 15О С, если нухсно при атмосферном давлении. После окончани реакции соль может быть удале 1а или до или после концентрации реакционной смеси. Если растворитель реакции не смешиваетс с водой, кo fflлeкc удал ют простым промыванием. Но, если реакционна среда смешиваетс с водой, удобной технологией очистки вл етс удаление реакционного растворител и затем очистка остатка удобным способом, например хроматографией на иликагеле и т.д. или осаждением путем образовани соли, фракционной кристгшизацией и т.д. Пример 1. Получение 7-(фено- сиацетакозда)-дезацетоксицефалоспорано- ой кислоты. А. Пиридиндифосфорнокислый комплекс ПДФК). Пиридин (7,9 г, О,1О моль) добавл т порци ми в перемешиваемый охлажденый льдом раствор 85%-ной ортофосфос ной кислоты (23,0 г, О,2О моль) в 1ОО мл ТГФ. Белый твердый осадок собирают после фильтрации, промывают ТГФ и эфиром и сушат в вакууме над фосфорным аигидридом, получа 25,4 г (92%) комплекса. Б. Смесь пенициллин-(-сульфоксида (18.3 г, 0,О50 моль), ПДФК (1,38 г, О,О05 моль) и безводного диоксана (ЗОО мп) нагревают 8 ч с обратным холодильником (масл на бан ). Дефлегмированный диоксан пропускают 4А м лекул рные сита (ЮО г) в аппарате Сокс ета перед всзвращеннем в колгоу. Растворитель удал ют при пониженном давлении и осадок обрабатывают смесью этилш|етаг-вода (2ОО:5О). Слой этилацетата экстрагируют 1 н. водным раст рором бикарбонатом натри (6О мл), оклажаают и подкисл ют разбавленной сол ной кислотой. Полутвердый осадок экст рагируют втилацетатом (125 мл),супшт и коииеитрируют досуха, получа 14,О г желтой твердой пены. Количество целевого продукта 6,ЗО г (36%) вычисл ют при помощи ЯМР-спектроскопии, примен о-толуоловую кислоту в качестве внутреннего стандарта. К холодному раст вору сырого неочищенного продукта в 25 мл метанола дрбавл ют дибензилами ( 7,9 г, О,О4О моль). После добавлени нескольких затравочных кристаллов дибен зиламиноваг соль целевого продукта быс ро кристаллизуетс . После охлаждени в течакие ночи при -15 С .(фильтрацией со бирают твердое вещество и промывают холодными метанолом и эфиром. Получаю 7,5 г (28%) белого мелкокристаплического твердого вещества с т.пл. 13в°С (разл). ИК-спектр этой соли накладываетс иа спектр дибензиламиновой соли извест ного аналогичного продукта L2J , т.пл. 141-142°С (разл.; из метанола). Соль дибензиламина слегка встр хива ют с 75 мл этилацетата и ЗО мл 1 н. сол ной кислоты, выдел кристаллы хло гидрата дибензиламина, которые собираю фильтрацией и сушат (2,5 г, 78%). Сло этилацетата сушат и концентрируют до объема мл. Етелый твердый продукт быстро кристаллизуетс и после охлажде ни фильтруют, выход 4,1 г (24%), Т.Ш1. 173-175°С (раэл.),А)(5 е :3450, 176О (ft -лактам карбонил), 173О (амид-карбонил) и 167О см(карбокси ИК- и ЯМР-спектры накладываютс со спектрами известного аналогичного продукта 2 , т.пл. 177-176 С (разл.), полученного из феноксиацетилхлорида и 7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты . Аналогично примеру 1 провод т перегруппировку кислого пенициллин-(-суль- оксида в 7- феноксиацетамидо)- дезацетоксицефмлоспорановую кислоту, но при различных услови х, а именно: 1)изменение пропорций сульфоксида и кислотного катализатора; 2)различные растворители; 3)различное врем реакции; 4)с осушителем или без осушител ; 5)изменение реакционных температур. П р и м е р 2. Смесь пенициллин-Qсульфоксида (18,3 г, О,05 моль) и фосфорного ангидрида (2,84 г О,О2 моль) перемешивают с диоксаном (ЗОО мл), нагревают В ч в масл ной бане с обратным холодильником, фильтруют и промывают диоксаном. Объединенные фильтраты концентрируют, остаток обрабатывают этилацетатом (1ОО мл) и промыве ют водой (2х5О Mrf). После сушки над сульфатом магни растворитель удал ют и получают 15,3 г желтовато-коричневой пены. Образец смеш вают с о -толуиловой кислотой и анализируют с помощью ЯМР-спектроскопии, анализ показывает выход 22%. Неочищенную соль затем превращают в чистую дибензиламиновую соль, раствор пену (14,8 г) в метаноле (35 мл) и добавл дибензиламин (7,9 г, (0,О4 моль). После охла узеии в течение ночи при -1О С полученный осадок фильтруют, йромывают небольшим количеством охлажденного метанола и сушат, получа 5,8 г (22%) дибензиламиновой соли 7-(феноксиаце- тамид6)-дезацетоксицефалоспорановой кислоты в виде светлоокрашенного вешвства , т.пл. 135-136°С (разл.). П р им ер 3. Смесь пенишшлин-V -сульфоксида 18,3 г, О,О5 моль), ПДФК (1,38 г, О,О05 моль) и бис- (2-метоксиэтилового эфира) (диглим; ЗОО мл) перемешивают при 11О-115°С 2 ч, затем обрабатывают аналопгчно примеру 2, получа 4,75 г (17%) дибензиламиновой соли, т.нл. 130-134 С (разл.), из которой вьщел ют 1,75 г (2О%) 7 - (феноксиацетамидо) -дезацетоксицефалоспорановой кислоты, т.пл. 168-17О с (разл.). П р и м е р 4. Смесь пенициллина-V-сульфоксида (18,3 г, О,О5О моль), 85%-ной ортофосфорной кислоты (0,49 г, 0,ОО43 моль) и диоксана (ЗОО мл) нагревают с обратным холодильником 16 ч, затем обрабатывают аналогично примеру 3, получа 4,0 г (15%) дибензиламиновой соли, т.пл. 13О-132 С ( разп.), из которой выдел ют 1,13 г (6,5%) 7-(феноксиацетамидо)-дезацетоксицефалоспорановой кислоты, т.пл. 172173 С (разл.). П р и м е р 5. Смесь пеницнллина-V -сульфоксида (18,3 г, 0,050 ), хинолина (0,65 г, О,О050 моль), 85%-.ной ортофосфорной кислоты (0,98 г, 0,ОО85 моль) и диоксана (ЗОО мл) нагревают при кип чении с обратным холодильником 8 ч, затем обрабатывают аналогично примеру 3, получа 6,3 г (23%) дибензиламиновой соли, т.пл. 135 136 С (разл,), из которой вьщел ют 3,5 г (20%) 7 вноксиацетамидо)-.дезац&токсицефалоспорановой кислоты, т.Ш1. 174-175°С (разл.). П р и м е р 6. Фосфорный ангидрид (123,0 г, О,866 моль) добавл ют к 5 л сухого диоксана, а затем добавл ют 47,О мл (2,60 моль) деиониаированной воды и 27,4 мл пиридина, смесь перемешивают и нагревают с обратным холодиль ником, добавл при этом в течение 8 ч непрерывно с посто нной скоростью диоксановый раствор, состо щий из 10ОО г (2,6О моль) моногидрата пенициллин-V -сульфоксида в 1О л диоксана. После завершени реакции смесь охлажда ют до ЗО-5О С, фильтруют н промывают Я1иоксаном. Фильтрат и промывные воды объедин ют и уменыиают объем под ваку умом, удал большую часть диоксана. К маслу добавл ют Юл метиленхлорида перемешивают, добавл ют 15л деионизированной воды и снова перемешиваю . Сода1ной кислотой довод т рН раствора до 1,8. Фазы раздел ют и водную удал ют . Обогащенный метиленхпоридный сло перемешивают и добавл ют 15 л деконизированной Воды. К перемешанной смеси добавл ют 460 г- .(5,5 моль) &исарбоната натри , 1О%-йым едким натром довод т рН до 8,3-8,4, перемащивают 15-2О мин (20 С) и етиленхлоридную фазу удал ют. Врдну1о фйзу перемешивают добедал ют новую поршйю. метиленхлорида и 6 н. сол ной кислотой довод т рН до l,8i Фазы перемешивают 15 мин и обогащенный метиленхлоридный слой отдел ют и сохран ют. Вторую экстракцию иа водной фазе осуществл ют 5 л метиленхлорида . Объединенные обезвоженные метиленхлоридные фазы сушат, раствор упаривают, удал метиленхлорид вакуумной перегонкой в стакан. Получают 4ОО чистой 7-(феноксиацетамидо)-дезацетокс цефалоспорановой кислоты, строение кото , рой подтверждено ИК ЯМР-спектроскопие и йодометрией. П р и м е р 7. Перегруппировка кисоты пенициллин- V -сульфоксида в диензоиламиновую соль 7-(феноксиадетамио )-дезацетоксиаефалоспорановой кислоты. Смесь пенициллин- Г тсульфоксида (18,3 г 0,05 моль), пиридина (0,40 г, 0,005 моль) и 85%-ной ортофосфорной кислоты (3 г, 0,026 моль) в безводном диоксане (ЗОО мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником 6 ч на масл ной бане при «135 С. Растворитель удал ют, костатку добавл ют этилацетат (ЮО мл) и промывают водой (2х5О мл). Органический слой сушат и растворитель удал ют, получа 17 г желто-коричневой пены. Пену раствор ют в метаноле (35 мл) и добавл ют цкбензиламин (7,9 г, i. О,О40 моль). Полученную смесь охлаждают 1 ч при тектератур© от -1О до -15 С, осадок фильтруют, промывают холодным метанолом и сушат, получа 7,6 г (28,2%j окрвшеиного в светлодубовый цвет целевого твердого вещества, т. пл. 133-135 С (разл.). Формула изобретений 1. Способ получени 7- 4 вно1сС1Шоег амид(-3-метилцеф-3-в1у 4-карбоновой киопоты общей формулы S CgHsOCHjCONKпутем нагревани при 7О-15О С сульфо- ксида б-феноксиацетамидо пенициллановой кислоты общей формулы «T-fV, CeHsOCHjCoim JNL, в безводном органическом растворителе в присутствии кислого катализатора, отличающийс тем, что, с оелью упрощени процесса, в качестве растворител используют слабоосновный растворитель .