PL85195B1 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
PL85195B1
PL85195B1 PL1972155264A PL15526472A PL85195B1 PL 85195 B1 PL85195 B1 PL 85195B1 PL 1972155264 A PL1972155264 A PL 1972155264A PL 15526472 A PL15526472 A PL 15526472A PL 85195 B1 PL85195 B1 PL 85195B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
dioxane
sulfoxide
pyridine
mole
Prior art date
Application number
PL1972155264A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL85195B1 publication Critical patent/PL85195B1/pl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02Preparation
    • C07D501/08Preparation by forming the ring or condensed ring systems
    • C07D501/10Preparation by forming the ring or condensed ring systems from compounds containing the penicillin ring system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia kwasu 7-aicyloair^do-a-imetyl)o(cefemo-3^k!arbo- ksyllowego-4 na dradze przegrupowania sulfoltden- ku odpowiedniej penicyliny podczas ogrzewania w obecnosci katalizatora. Znanych jest wiele prac do¬ tyczacych sposobu przegrupowania odpowiednich esJtrów sulfotlenków penicylin do estrów cefalo- sporyn. We wszystkich podkreslana jeslt koniecz¬ nosc stosowania ochrony grujpy karboksylowej w pozycji 3 celem unikniecia dekariboksylacji.Qpis -patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryfei nr 3 275 6126 doityczy przegrupowaniia estrów kwa¬ su 6 B-acyloamidopenicylanowego. Zgodnie ze spo¬ sobem wedlug tego paitentu, jesli do przegrupowa¬ nia stosuje sile sulfotlenek penicytlany, z niezestry- Mcowana grupa 4oainboksyiowa w pozycji 3, pow¬ staja zdekaiifodksylowiane pochodne 3Hmetylocefe- mowe-3 tjfcolumna 5, wiersrze 29-^3t6 oraz kolumna 7, wiersze M^-33).Opas patentowy Wielkiej Brytanii nr 1 204 304 do¬ tyczacy przegrulpowanria esitrów suilfotlenków kwa¬ su fc-acyloemadopenicylanowego w rozpuszczalni- kaich zawierajacych trzeciorzedowy sulfoniamtid.Opas patentowy Wielkiej Brytanii nr 1204 972 dotyczy przegrupowania sulfotlenków kwasu 6- -acyioamidojpenticylanowego w rozpuszczalniku za¬ wierajacym trzeciorzedtowy karboksyarciid luto trze¬ ciorzedowy rnoicanlk.Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 35»0?a<61 omawia dekarbohsyHacje grupy kar¬ lo boiksylowej w .przypadku stosowania do przeigiru- powania sulfotlenku penicyliny w posltacd wolnego kwafiu.PuMilkaoja Marina i Jacksona i innych pod ty¬ tulem „Chemia antytoiottylków cefalosipoirynioiwych.XV Transformacja sulfotlenku penicylin, syniteza, zwiazków ceMos(rx)ryinowych0, J.Am.Chem.Soc., 91, 1401 (119619), stwierdza, ze „Jedynym prddiuktem jaki mozna bylo wyizolowac i scharatóteryziciwac z bezwodnika octowego, pddczas katalizowanego kwasem praegwpowania sulfcffclenLku penicyliny w positaci wotlnegó kwasu, byl zwiazek 3^metylo-7-/2- -fenyloacetamido/cefemowy-3", Morin, Jackson i inni, J. Am. Chem. Soc« 85, 118196 penicyiliny w postaci wolnego kwasu pnolwadizi do dekaaijoiksylacji.' Oplis patentowy RepubJdd Poludniowej Afryki ntr 68/2^80 {EM Lilly Go.) stwierdza, ze „we wszy¬ stkich przypaidkach peniicy!lmy nnuaza by6 aestry- fUkowane i przeprowadzane w odjpowiedni suifotle- nek przed «pmzys!tapieniem do reakcji przegrupowa¬ nia".Opas patentowy Stanów Zjecfaoczohyich Ameryki nr 3 VSH 46*6 dotyczy oitrzytnywanna sulfotlenków pe¬ nicyliny. Suiddal, Morch i Tybring, pubitikacja do¬ tyczaca sulfotlenków penieylki pod tytulem „Tlen- kii penicylin*, Toltr. Lettet*, 9, 981, UMB,) Opis patentowy Re|xnblafci Poludniowej Afryfci 851953 85 195 4 nr G8/&88I9 (EM Llilly Oo.) opisuje sposób otrzy¬ mywania estrów siulfotlenlków penicylin.Opcis patentowy Repuibliki Poludniowej Afryki •nr T0/16i2J7 (GflaKO Laboratories Ltd.) dotyczy prze¬ grupowania estrów sulfotJleników penicylin do es¬ trów kwasu a-meltyloceifeimo-3^ka'riboiklsylowego-4 w obecnosci kompleksów kwasu i aimiiny w podwyz¬ szonej temperaturze. Me znaleziono zadnej wzmian¬ ki na temat mozliiwosci przegrupowania innych zwiazków niz esltry sullfotilenków pendicyldin bez dekarbciksylacji grupy karboksylowej. Wszystkie przyklady i PL

Claims (7)

1. zastrzezenia dotycza przegrupowania esltrów sulfotlenków penicylin w odpowiednie estry kwasu 3Hmetyloicefemo-3-ikairlboksylowego-4. Stwierdzono nieoczekiwanie, wbrew poprzednim doswialdiczeiniam, ze mozliwym jesit praktycznie przegrupowanie sulfotlenków kwasów penicylino¬ wych do kwasów 3HmetylQcefemo-3^karboksylo- wych-4 przy minimalnym stopniu dekarboksylacji. Odkrycie to daje wiele korzysci w stosunku do procesu, w którym przegrupowaniu podidaje sie estry sulfotlenków penicylin. Unika sie w ten spo¬ sób koniecznosci esltryfikacji wyjsciowych penicy¬ lin i odsaczepianiia ochronnej grupy estrowej w otrzymywanych po przegrupowaniu cefalospory- nach. Sposób wedlug wynalazku polega na przegrupo¬ waniu suTfotlenku , kwasu 6-acyloaniidojpenicylano- wego w kwas 7-acyloamido^3-metylocefemo-3-kar- bcksylowy-4 podczas ogrzewania w obecnosci ka- tallizatora kwasioweigo. Cecha charakterystyczna spo¬ sobu jest ogrzewanie wolnego kwasu 6-acyloami- dopenicylanowego w slalbozasadowym rozpuszczal¬ niku w obecnosci katallizato ca, którym jest silny kwas lufo silny kwas z zasada posiadajaca pK nie mzsze niz 4. Sposób wedlug wynalazku stosuje sie do otrzy¬ mania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza lancuch boczny pochodzacy z penicyliny otrzymywanej metoda fermentacyjna i oznacza grupe heksylowa, tienylo-2-metylowa, fenylomety- lowa, fenylowa, fenoksymletylowa, lufo fenylomer- kaptometylowa, przy czym rodnik fenylowy w po¬ wyzszych grupach posiada wzór 4, w którym z oznacza atom wotdoru lufo chloru, grupe metylo¬ wa, metoksylowa lufo nitrowa. Sipsoób polega na ogrzewaniu zwiazku o wzorze 3^ w którym R po¬ siada znaczenie podane powyzej ewentualnie w postaci soli w slabozasadowym rozpuszczalniku organicznym, w obecnosci katalizatora, którym jest mocny kwas lub kompleks tego kwasu z za¬ wierajaca atom azotu zasada o pK nie nizszym niz 4, korzystnie kompleks kwasu fosforowego lub pieciotlenku fosforu z pirydyna lufo chinolina. Sultfoftienek kwasu penieylanowego otrzymuje sie z penicylin wytwarzanych metoda fermentacyjna. Okreslenie „penicyliny wytwarzane metoda fer¬ mentacyjna" odnosi sie do penicylin otrzymywa¬ nych biosyntetyoznie zgodnie z zasada Behrensa (Medicinal Chemiisftry, wyld. 3 str. 3812, A. Burger Wiley-Interscience) a w szczególnosci dotyczy pe¬ nicylin o wzorze ogólnym 3, w którym R ozna¬ cza grupe fenylowa, benzylowa, fenokisymetylowa, fenylomerfeapltonietylowa, lub któras z tych grup podstawiona atomem chlorowca, grupa metylowa nietblksylowa lub -nitrowa albo R oznacza grupe heptylowa lufo tJidfeno^2-imetylowa. Penicyliny z teij gruipy sa latwo i tanio otrzymywane metoda fermentacyjna: Korzystnymi penicylinami sa peni¬ cylina G (kwas 6-fenyloacieltamidopenicylanowy) i penicylina V (kwas G-fendksyacefcamidopenicylano- wy). Utlenianie penllcyliiny mozna prowadzic metoda opisana przez Chow'a, Hlalla i Hoovera w J. Org. Chem., 27, 13(91 (l!9ffi2), z tym, ze korzystniej jest stosowac penicyline w postaci wodnego kwasu lub soli, zamiast zalecanych przez Chow*a estrów kar- bcksyiowych. Bezposrednie utlenianie wolnych kwasów lub soli penicylin zostalo ojpisane przez EBBery'ego i innych w J. Org. Chem., 30, 4388 (11965). Penicyline miesza sie z czynnikiem utle¬ niajacym, uzytym w ilosci przynajmniej równo- molarnej. Odlpowiedniimd czynnikami utleniajacymi sa: nad¬ tlenek wodoru, kwas nadoctowy, kwas metanadjo- dowy, kwas jednonadfitalowy, kwas n^chloronad- benizoesowy oraz podchloryn III rz.-butylowy, któ¬ ry korzystiniie jesit stosowac w mieszaninie ze sla¬ ba zasada np. pirydyna. Nadmiar czynnika utleniajacego powoduje pow¬ stawanie 1,1-dwutlenków. W wyniku utleniania crjrizymuje sie sulfotlenek o konifijguracji R i/lub S. Grupa acylowa w pozycji 6 sulfotlenku kwasu penicylanowego moze byc dowolna ze silosowanych grup, korzystnie jesit jednak jesli jest ona wzgled¬ nie trwala w warunkach w jakich zachodzi prze¬ grupowanie. Zazwyczaj jest to grupa fenyloacetylo- wa lufo fenofcsyacetylowa, wystepujaca w peni¬ cylinach otrzymywanych metoda fermentacyjna. Mozna takze stosowac grupe formylowa. W sposobie wedlug wynalazku zaslbosowano no¬ wy i niespodziewanie slkuteczny sposób transfor¬ macji sulfotlenków kwasów 6-acyloamidapenicyia- nowych do kwasów 7-acyloamliidOH3-nietylocefemo- ^3^kariboksylowych-4. W wzmiankowanym powyzej opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 275 €.'2io opi¬ sano ogólna metode otrzymywania cefalosporyn po¬ legajaca na ogrzewaniu estrów sulfotlenków peni¬ cylin w warunkach kwasnych, w zakresie tempe¬ ratur od okolo 100 do okolo 175°C, natomiast w opisie patentowym Repuibliki Poludniowej Afryki nr 7i0i/'1I6I27 opisano ogólna metode otrzymywania estrów kwasów 3-"metylacefiemo-34cattiboksylo- wych-4 polegajaca na ogrzewaniu estru suifotlen¬ ku penicyliny z kompleksem kwasu i zawieraja¬ cej azot zasady. W obu opisanych sposobach sto¬ suje sie zesltryfikowane sulfotlenki penicyliny ce¬ lem unikniecia dekarlboksylaicji. Stwierdzono, ze stosujac rózne uklady katality¬ czne mozna transformowac sulfoltledki penicylin w postaci wolnych (kwasów z dobra wydajnoscia, stosujac latwiejsze i tansze sposoby. Wedlug wy¬ nalazku proces przegrupowania prowadzi sie w warunkach kwasowej katalizy, korzystnie stosujac kwasy wielozasaidowe, np. kwas ortofosforowy, czesciowo zobojetniony zasadowym rozpuszczalni- kiem, lub, co jest bardziej korzystne, mala iloscia 10 15 20 2j 20 35 40 45 50 55 6085 5 slabo zasadowego odczynnika, np. pirydyny lub Chinoliny. Tego rodzaiju katalizator okreslany jest w ni¬ niejszym opisie jako kompleks lub sól. W warun¬ kach reakcji talki kompleks lub sól moze isitniec w plostaci zdysocjowanej. Tak wiec proces prze¬ grupowania zachoidzi w slabozasadowyim rozpusz¬ czalniku organicznym, np. w dioksanie lub eterze dwutaietyilowym glikolu dwuetylenowego, w obec¬ nosci mocnego kwasu lub kompleksu tego kwasu z zasada zawierajaca azolt i majaca pK nie nizsze niz 4. Kompleks moze byc tworzony in situ w mieszaninie reakcyjnej. Jak juz wspomniano wy¬ zej korzystnymi kwasami sa wieloziasadowe kwa¬ sy zawierajace fosfor, Do takich kfwaisów nalezy kwas ortofosforowy, pdliifosforowy, pirofosfiorowy, ipodfosforowy lub kwasy fosfonowe — alifatyczne, aryloalifatyczne lub arylowe, pddstawione nizszymi grupami alki¬ lowymi, giruipa fenylowa lub podstawionymi ato¬ mem chlorowca lub grupa nitrowa nizszymi gru¬ pami alkilowymi, np. kwas metanlofosfonowy, kwas etanofosfonowy, kwas dwuchloromeltanofoslonowy, klwas trójcMorometanoifosfonowy, ktwas bromoben- zemofosfonowy, kwas nitrobenzenofosfonowy, jodo- metainlofosfnowy. Inne przyklady to kwasy arylo- fosfonowe ewentualnie podstawione jak bemzeno- fosfonowy, bromobenzenofiosfonowy, nitirobenzeno- fosfonowy. Mozna takze stosowac bezwodniki wy¬ zej wymienionych kwasów, np. pieciotlenek fosforu. Okreslenie „zawierajaca azot zasada" oznacza zwiazek zasadowy zawierajacy w czasteczce atom azotu oraz ewentualnie takze inny hetenoatom, np. tlen. Korzystnie jest stosowac slabe zaisaidy orga¬ niczne: takze wielozasaldowe, o pK nie mniejszym niz 4 (mierzonym w wodzie o temperaturze 25°C). Moga tlo byc pierwszo- drugo- lub trzeciorzedowe zasady, korzystnie jest jednak stosowac slabe trzeciorzedowe zasady organiczne, np. niieinasycone zasady heterocykliczne talkie jak pirydyna, chino¬ lina, izochinolina, benzimidaziol i ich homologi, np. pirydyne i chinoline podstawione igrupa alkilowa,, miedzy innymi a-, B- i y-, pilkolinel oraz 2-i 4- -metylochinolline. Ponadto mozna stosowac inne za¬ sady heterocykliczne podstawione atomem chloro¬ wca, grupa acylowa, np. formylowa, lub acetylo- wa, grupa acyftoamidowa, mp. aceltamidowa, grupe cyjanowa, karboksylowa, aldoksymowa i podobny¬ mi. Mozna wreszcie stosowac inne zasady orga¬ niczne, np. aniline i podstawione aniUiny, np. chlo- rowcoaniliny (o-, m- i p-chloroaniline), o -im-me- tyloaniline, hydroksyaniline, o-metioksyanliliine, m- -nitnoianiline, m-karboksyaniline, oraz aniline N- -podktawioha nizszymi grupami alkilowymi, np. N-imetyloaniiiine i aniliny N}N-diwupodstawione niz¬ szymi grupaimi alkilowymi. Korzystnym ukladem katalitycznym jest uklad powstajacy w reakcji kwasu zawierajacego atom fosforu z zasada organiczna zawierajaca azot, szczególnie dobre wyniki otrzymuje sie stosujac kompleksy z kwasem ortofiosforowym. Równiez do¬ bre rezultaty mozna osiagac gdy kompleks kata¬ lityczny wytwarza sie in situ, poddajac reakcji nadmiar molairny kwasu z heterocykliczna zasada teediorzedowa w slabozaisadowym rozpuszczalni- 195 6 ku. Dobre wyniki - osiaga sie takze sitosujac kom¬ pleksy pirydyny, chinoliny i izochinoliny lulb ich pochodne podstawione nizsza grupa alkilowa, ato¬ mem chlorowca, grupa acylowa, acyloamidówa, cy^ 5 janowa, karboksylowa lub aldoksymowa. Szczególnie korzystnymi sa kompleksy trzecio¬ rzedowych zasad heterocyklicznych z kwasanif fos¬ forowymi. Dobre wynilki uzyskuje sie sitosujac sole kwasu ortofosforowego luil? fosfonoweigo z pirydy- io na, chinolina, izochinolina i ich wyzej wymieniony¬ mi pochodnymi, np. sole 2- i "4-metylop(iirydyny, chinoliny i izochinoliny z kwalsem ortofosiforowym, metanofoslonowym, etanofosfonowym, jodometano- fosfonowym, 'dwuchlorometenofosifonowym, trój- 15 cMorometanofoBfonowym, bromobenzenofostoiowym i nitrobenzenofosfonowym. Kompleks katalityczny stosowany w sposobie wedlug wynalazku otrzymuje sie z zasady i. kwa¬ su uzytych w takim stosunku by funlkcja kwaso- 20 wa zostala czesciowo zobojetniona pirzez zasade. W tym celu stosuje sie niedomiar molarny zasady, w wyniku czego katalizator oprócz koirnpQeksu za¬ wiera takze pewna ilosc wolnego kwasu. Opty¬ malny stosunek molowy kwasu do zasady' zalezy 25 od wielu czynników, miedzy innymi od rodzaju kwasu i zasady oraz od rodzaju sulfotlenku kwa¬ su penicylanoiwego i jest na ogól wyznaczany eksperymentalnie. KorzyBitnymi kompleksami kataliltyioznynii stoso- 30 wanymi w sposobie wedluig wynalazku -sa miedzy innymi kompleksy otrzymywane z jednego mola pirydyny i dwóch mofli kwasu ortofosforowego w dioksanie, z jednego mola chinoliny i dwóch mo¬ li kwasu ortofosforowego w slabozasadowyim roz- 35 pusaczalniku, np. w dioksaniie oraz z piiecdotlenku fosforu i pirydyny, równiez w dioksanie. Proces przegrupowania prowadzi sie korzystnie w slabozasadowym rozpuszczalniku zapewniajacym odipowiednie pH, jednorodnosc mieszanlMiy i kon- 40 tronujac temperature. Zazwyczaj jeslt to rozpusz¬ czalnik organiczny, wystarczajaco obojetny w sto¬ sunku do sulfotlenku kwasu penicylinowego oraz otrzymywanego podczas reakcji kwasu 3-mietylo- oefemo-3-karboksylowego-4. 45 Rozpuszczalniki stosowane w procesie przegru¬ powania opisane sa w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 275 626 i publikacjach dotyczacych tego tematu. Szczególnde korzystnymi rozpuszczalnikami sa ketony o temperaturze wrze^ 50 nia 715—120°C, korzystnie 1<(M)^-i120oC, estry o tem¬ peraturze wrzenia 75^-140°C, korzystnie MlO—13K°C, dioksan oraz eter dlwumetylowy glikolu dwu/etyle¬ nowego. "'-¦-. Do takich ketonów i estrów naleza miedzy in- 55 nymi keton metylowoetylowy, keton metydowolzo- butydowy, keton metylowo-n-propylowy, octan n- Hpropyiu, octan n-butylu, octan izobutylu, octan Ilnrz.-butylu i weglan dwuetylu. Rozpuszczalniki te mogla byc protonówane przez silne kwasy-i stad oo sa nazywane slabozasadowyimi rozpuszczalnikami organicznymi. Najbardziej korzystnym rozpuszczal¬ nikiem jest dioksan. Gzas reakcji zalezy od rodzaju rozpuszczalnika i temperatury, w jakiej prowadzi siie proces.' Na- 65 ogól reakcje prowadzi sie w temperaturze wrze-85195 a ntia rozpuszczalnika. Dla ro^pusaczakuJkdw nizej wrzacych wymagany czas reakcji wykosi do 48 godisitn i jest dluzszy niz dla roepusaraalników wy¬ zej wrzacych. PTzelgru!powaniie w dioksanie zacho¬ dzi w ciagu 7—15 godzin podezas gdy w ketonie metydo^oizobutylowym naogól w eiagu l—% go- dzin. Wydajnosc procesu w niniejszym stiopwdu za¬ lezy od stezenia katalizatora, które moze byc niz¬ sze d&a reakcji prowadzonej w ciagu dluzszego okareSu czasu. Szczególnie korzystnym ro^pusziazalfliskiean jest dioksan* bardzo dobrze rozpuszczajacy sulfotleaki kwasów petadcylanowych. Nie obsercwuje sie naogól apaidku wydajnosci przy zwieklszaniu stezenia sul- fotolenkai dio okolo 3S0/*. Ilosc silnego kwasu nie powinaoa naogól prze- krstioziac 1 mola w stosunku do sulfollenku, ko-. nzy&tmie stosuje sie od 0yQl5 clo 0,5 mola. Ilosc zasady takie nie przekracza naogól 1 mo¬ la, korzystnie stosuje sie od 0^25 do 0,25 mola. Optymalny czas reakcji oteresla sie kontrolujac przebieg reakcji za pomoca jednej z nastepuja¬ cych metod: Cbr«matagral£ia cienkowarstoapowa na zelu krzemio¬ nkowym w ukaklsdie rozwijajacym n-4utairolr kwas octowy, wodia (3:1:1) z wywKjiywanieffn kwasem siarkiowym. Oznaczanie skareoalnosoi po rozciencze¬ niu próbki mieszaniny, np. chloroformem* Bada¬ nie widma absorpcji w nadfiolecie po roaciencae- niiu próbki alkoholem etylowym. Ta metoda nie rnoae byc stosowania jesli reakcje prowacfei sie w ke^toriie m«^kwoizobutylowym. Badanie widma magnetyconego (rezonansu Jadrowego. Aczkolwiek osiaga sie zadawalajaca wydajnosc prowadzac proces podczas ogrzewalnia pod normal¬ na chlodnica zwrotna, modna ja zwiejkszyc stosu¬ jac srodki wy^ajpujaoe wode, n$x tlenek glinu, tle¬ nek wagm&a, wodoro&enek sodowy lub sita mole¬ kularne. Subetatocje te unadeeacaarje w ukladizie skraplania sie raz^us®czaln(&ów sorbuja woda po¬ wstajaca podczas reakcji. Alternatywnie wode mozna oddes*y$owywac sto¬ sujac zamiast zwyfeleij chlodnicy zwrotnej kolum- ^ ne do destylacja frafcejowatoej. Proces prze&rupowywain&a moze byc takze pro- watdtoomy pod zwiekszonym cisnienieTn, co umozli¬ wia s43osowan!ie niiej wrzacych rozpuszczaiMków pdwyzej teh temperatury wrzenia. N$. jesli reakcje prowaldzi sie w zamknietym naczyniu c£§n&e*uo- wyro moina stosowac c^earowodorofurafi w tempe¬ raturze 150°C. Bo zakonczeniu reakcji sol usuwa sie z miesza- ntiny reakcyjnej pr&ed lub po jej zatezeniu. Jesli sitosuje sie ragpusronrakiik nie mieszajacy sie z wo¬ da kompleks usuwa sue za pomoca prostego prze¬ mycia. Jesli natomiast uzyty rozpuszczalnik miesza sie z woda odparowuje sie go pod znoniejiszonym cisnieniem, a pozostalosc oczyszcza sitosujac zwy¬ kle sposoby, np. chromatografie na zelu krzemion¬ kowym, stracanae w postaci soli, toryskalizalcje fra¬ kcjonowana i podobne. Stwierdzano, ze stopien transiomacji osiagany w procesie wedlug wynalazku jest taki, ze mozna arezygaowac ze skomasowanego oczysziczaoia pro¬ duktu lecz tylko zageszczac miesaanline i sitoso- wac pozostalosc bez izolowania do dalszego prze¬ robu. Mozna takze .produkt eksttrahowac odpowied¬ nim HzjpuszczaArukELem i po ewentualnym czyszcze¬ niu ea pomoca rekrystalizacji uzywac bezposrednio s do dalszego przerobu. Najbardziej korzysitnyim jesit sposób, w którym zwiazek o wzorze 2, w którym R posiada zna- esenie podane powyzej, korzystnie oznacza grupe benzylowa lub fenoteymetytowa, otayimuje sie ** ogrzewajac zwiazek o wzorze 3, w którym R po¬ siada znaczenie podane powyzej, w slabozasado- wym roapuscBCzalniku, np. w dioksanie, czterowo- dorofuranie, keltonie metylow©efcytk*wym, ketonie meftydowo-n^opylawym, octanie n-pcopylu, octa- li nie n^butylu, octanie izobutylu, oeftanie II-rz.-bu- tyira, weglanie dwuetylu lub eterze dwiimetylowym gflkolu dwuetylenowego, korzystnie w dioksanie, w zafcresie temperatur od okolo 5*QC tdo tempera¬ tury wrzenia rozpuszczalnika, korzystrtóe w tej 20 ostatniej, w czasie do 48 godzin, korzysitnie 4—46 godzin, w obecnosci kompleksu katalitycznego utworzonego z kwasu fosforowego lub pieciotfaiku fosforu i pirydyny, uzytego w ilosci od 0,25 do 0,5 mola w stosunku do ilosci sulfotlenfcu penicyliny. 25 Cteas reakcji zalezy przy tym czesciowo od tem¬ peratury w jakiej prowadzi sae iproces. Sposób .wedlug wynalazku ilustruja ponizsze przyklady. Przyklad I. Do lodowato zimnego roztwo¬ ru 86*/o ikiwasu ortofosforowego (23,0 g, Q\20 mola) w 100 ml cztterowodoiiofuranu dodano podczas mie- szaimia 7,9 g, 0,1 mola pirydyny. Wytracony bialy siad odsaczono, przemyto CEterowodoroluranem i eterem otrzymujac 25,4 g (92*/o) korruplelfeu piry¬ dyny e 2 czasteczkami kwasu ortofosiforowelgo. Meszainine 18,3 g (0,05 mola) sulfotlenku peni¬ cyliny V i l,3fi g powyzszego kompllejkisu (0,0015 mo¬ la) w 3'0i0 mi bezwodnego, dioksanu ogrzewano na 40 lazni olejowej pod chlodnica zwroteia w ciagu 8 godiziin. Zawracany do kolby dioksan prssejpuszczo- no przez 10Q g sita molekularnelgio typu Linide 4A umieszczonego w aparacie SocsHeta. Po oAarowa- nriu rozpuszczalnika pod znosiiejsazonym cisnieniem 45 do pozostalosci dodano mieszainijune 300 ml octanu etylu i 5D ml wody. Warsrtwe ctótanoWa ekstoraho- waino 00 ml la roztworu kwasnego woglaeu sodo¬ wego. Eksttrakit wejglanowy cMedzono i zafcwasza- no rozcienczonym kwaseni solnym. Wytracony so pólstaly osad ekstrahowano 125 ml octanu etylu,, roztwór suszono na!d siarczanem magnezu i zate- zono do sucha otrzymujac 14$ g zóltego pianko- waltego produktu. Na podstawie widma magnetycznego reaonansu &5 jadrowego, wykonanego przy zastosowaniu w cha¬ rakterze standartu wewnetrznego kwasu o-4oluilo^ wego, stwiierdzolno, ze ilosc produktu przegrupowa¬ nia wynosila 6^0 g {W*hy. Suarowy produkt roz- pusaazano w 25 ml metanolu i po ochlodzeniu w dodano 7,^ g (0,04 mola) dwubenzyloaminy. Po za- szazepieniu kirysitalizowala laltiwo sól dwubenzylo- amunowa kwasu 7^enoksyacetamidodezacetoksyce falosiporynowego. Calosc pozostawiono na noc w terna/paraturze —15°C, wytracony osad odisaozono i «* praemyto zimnym metanolem i eterem. Otrzymano 3^ 3L85195 9 10 ,0 cd H d £ 3 o u I cd g o 8 a 1 "3 O cd £ -d T T3 f 1-SrS 03 O CO N 1 D2 2 2 *? H ¦a « 13 I 1 s O)Lf5tf)d5rHlrtt-.t»t*cO*00HC0Ql 53 »H " i-H i-H i=H J-H ^H N i-H l"H rH ^H «C CO MCO00 N I |Ofl5NQNJ3 6^t«Ot- H MM CN | It-H^Httli-IC^flScSli-Hl-HOll-l ,-H CM HHHNHRC\i(MNHHi-i 8" CO i82 S3 0028ga £88 «S co oi O cocor^c^co^^co^eoeo^cóioio 00 00 C0 03 00 ^OCSl^cOTfi CO QQ CO HH C4 N cdcdcdcdcdcdcdcdcdcdcdcdcd 's g 's '§ '3 '3 '3 '3 "g '§ 's "§ "I' £££££££££ cd cd co cdcdcd cd cd ^ cd cd cd cd cd cd g ?q » ca 'Lc 'iis11'§'sssss"s"s's tf Tt cdcdcdcdcdcdcdcdcdkyi cd oOopoop o o»-h rdrOT3T3rdrd't3'OT*3^ cd cdcdcd cd cd cd cd cd cd cd cd cd cd ca cd & J3i3J3 M 3SISSSSSS | & || d'd'd'3 o o o o d o 0 w ^ ..-w t3 tj t3 *3 td tJ *d € *m d 'O ^3 *5 t3 -d cd I I O CU 'd o <0 C3" saaaaaaaaaaaaaa icocococococococococococococo Sa COCO CO a CO aaaaa aaaa. co co co to co cococflcOJS •S 9,9* 9* 9.3 £ i £ y y 2 O O j*s 3 % % 8 + o ^ ^^^^^^^r^-f^^^^^^^^cd cd^cdS cd.^ ooi i—! t—( fH t-H t-< tH t—I THrHl-ll—f ocooo o o fipopeoopaoaaaaaHaaahawBwsSw^s^SsSSB-PiS^pHpjfe 1-JHHHHiJlHHlftiBHHHHH 1^,^,-h ,=4 t-» H JB H Ifi l|5 H H © rt 5i n H H H H ifi 1-1 eN c3 ^ iO cp £- 00 Si Q ^h cg cg tjh ui cp t cg oa HHHrlHH HHrl rH O S^8 w S8wS8cf c^ §! c*5 cl§ SSTablioal (d.c.) N;r próby m 30 40 41 4i2 413 44 45 46 4M 48 49 50 61 512 513 54 55 516 57 58 W 60 61 612 •63 64 615 Sulfotlenek m mole 10 10 10 10 10 10 10 50 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 110 50t 10 100 Katalizator (równaiwafzmiilki molowe) PDPA /Oli/ pdpa /oay PDPA /0.1/ PDPA /O.l/ PDPA /0.1/ P-DPA /0.1/ pirydyna H3PO3 , HjjBC^ /O.l/ H2IO2 /0.1I/ pirydyna kwas szczawiowy pirydyna o-NO20OO2H ^NHaaSOaH /0.li/ PDPA /i0.1/ PDPA /O.l/ PDPA 70.1/ PDPA /0.1/ PDPA /O.l/ PDPA 70.1/ 0N/CH3/2 • 2H3PO4 0NH22H^PO4 /(U/ Et N • 2H3PO4 Akty 2-piiko,lina /O.1/ 2H3PO4 /0,1/ 4-pdkolin:a 2H3PO4 /O.l/ chinolina 2H3PO4 /O.l/ chinolina 2H3PO4 /0..1/ chinolina 2H3PO4 /0.1/ izochinolina 2H3PO4 /O.l/ PDPA /O.l/ Srodek suszacy Ac20 Ac20 brak Ac20 brak Ac20 SM brak SM SM SM brak brak brak brak MgS04 B203 C11SO4 SM SM SM SM SM SM Ac20 bra'k Ac20 brsk Rozpuszczalnik diwugdim ¦dwugflim diwuglim dwugilim diwuglim diwuglim dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan DMF THF MIBK dioksan dioksan dioksan •dioksan dioksan dioksan diciksan dioksian dioksan dioksan dioksan ddoksan diiolksan | Temiperatuira 1 reafccjii 125—30° 125—30° 125—30° 13& ± 2° L31&—a° 140i—45° wrzenia wrzenda wrzenia wrzenda -wirzeniia wrzenda 1015,-10° •wrzenda wrzenia wrzenda wrzenda wrzenda wrzenda \v:::o:nda wirzenda wrzenia wrzenda wrzenia wrzenda wrzenda wrzenia wrzenda Czas reakcji 1 1 1 1 1 0.5 5 16 4 8 4 16 2.25 3 4 4 4 10 8 6 8 5 8 8 8 8 8 Wydajnosc w °/o | rzeczy- wisita z NMR 27 18 22.5 14 30 23 110 m 2 3 2 10 8 5 16 15 2 12.5 19,5 25 21 25 20.5 w postacli sold dwuben- zyiloaiminowej 25 12.5 14,5 11.5 15.5 23 7 15 2 3 1.5 5 3 10 5 3 0 111 9 2 9.5 14 19.5 18.5 23 14 20 •czysty produkt krysta¬ liczny -j 6.5 20^ 18 Objasnienia do tablicy 1. DDP — sól dwupirydyniowa kwasu dwuchlorometylofosfonowego DMF — dwumetylotereftalan MDP — sól monopirydyniowa kwasu dwuchlorometylofosfonowego THF — uterowodorofuran TMO — ortomrówczantrójmetylowy SM — sito molekularne typu Linde 4A stosowano w ilosci 2 g na 1 milimol sulfotlenku TsOH — kwas p-toluenosulfonowy i umieszczono je w aparacie soxleta. Inne srodki suszace umieszczono w mieszaninie PDPA — kompleks utworzony z 1 mola pirydyny i 2 moli kwasu ortofosforowego reakcyjnej w ilosci 2 mole na 1 mol sulfotlenku. MIBK — keton metylowoizobutylowy e — bez srodka suszacego85 195 13 14 7,6 g (28%) bialego puszystego osadu o tempera¬ turze topnienia 135—IQ&*C (z rozkladem). Widmo absorpcyjne z podczerwieni bylo zgodne z widmem soli dwuibenzylowej wzorcowej próbki pirodulkJtu posiadajajoego temperature topnienia 141—^14*2° (z rozkladem), krystalizowanego równiez z metanolu. Sól dwulbenzyloaminoWa starannie wyltracano z 76 ml octanu etylu i 30 ml In kwasu solnego. Kry¬ stalizowal chlorowodorek dwubenzyioamiiny, który saczono i suszono otrzymujac 2,5 g (7Wo). Warstwe octanowa suszono nad siarczanem magnezu i za- tezono do objetosci okolo 20 ml. Pio ochlodzeniu krystalizowal hialy osad w ilos- cd 4,1 g (24%), o temperaturze topnienia 173—I175°C (z rozkladem), wykazujacy w promieniowaniu pod¬ czerwonym pasima absorpcji przy 34S!0 (grupa NH), 17i6i0' (wiazanie B-lalktamowe), 1730 (karbonyl ami¬ dowy) i 16!7'0 (grupa karboksylowa) cm—i. Widma w podczerwieni i magnetycznego rezonansu jadro¬ wego byly zgodne z widmami wzorcowej próbki preparatu o temperaturze topnienia 177—|1I78°C, otrzymanego z chlorku fenoksyacetyilu i kwasu 7- -aminodezacetoksycefalosparanowego (kwas 7-ADC). Pirzyklad II. Powtarzano postepowanie z pirzyfkladu I stosujac inne stosunki sulfotlenku i katalizatora, rózne rozpuszczalniki, rózny czas trwania reakcji, prowadzac proces z zastosowa¬ niem lub bez stosowania srodków odciagajacych wode, rózna temperature reakcji. Otrzymane wy¬ niki .przedstawiono w ponizszej tablicy. Przyklad III. Mieszanine 18.3 g ('0,05 mola) siuifotlenku penicyliny V i 2$4 g (0,iCl2 mola) P205 w 3W0 ml dioksanu ogrzewano w ciagu 8 godzin w temperaturze wrzenia na lazni olejowej. Po tym czasie mieszanine reakcyjna odsaczono, odszaczo- ny osad przemyto (dioksanem i polaczone przesacze zageszczono otrzymujac pozostalosc, która po zmie¬ szaniu ze HOiO ml octanu etylu przemyto 2 X 50 'ml wody. Po wysuszeniu mad siarczanem magnezu rozpuszczalnik usunieto i otrzymano 1(5,3 g pian- kowatej, zóJtotorazowej pozostalosci. Na podstawie widma magnetycznego rezonansu jadrowego, wykonywanego przy zastosowaniu kwa¬ su o-toluinowego, stwierdzono, ze ilosc produktu wynosila 212°/*. Surowy produkt przeprowadzono w czysta sól w sposób nastepujacy: Do roztworu 14,8 g surowego produktu w 315 ml metanofliu do¬ dano 7,9 g ('0,04 mola) dwuberizyiloaminy i roz¬ twór pozostawiono na noc w temperaturze —10°C. Po tym czasie odsaczono osad, który przemyto niewielka iloscia oziebionego metanolu, osuszono otrzymujac 5,8 g (22%) 'prawie bezbarwnego osa¬ du. Osad zidentyfikowana jako soi dwubenzylo- aminowa kwasu 7-fenoksyacetamidddezacetoksy- cetfialosporanowegb o temperaturze topnienia 135— 13!6'°C (z rozkladem). Pirzyklad IV. Mieszanine 1-8,3' g (0,i0i5 mola) sulfdtJlenku 'penicyliny V i ,1,318 g (0,0105 mola) kompleksu 1 mola 'pirydyny i 2 moli kwasu orto¬ fosforowego (POPA) i 3i00 ml eteru dwu-2-meto- ksyetylowego mieszano w ciajgu dwóch godzin w temperaturze 11»0—lili5°C. Mieszanine reakcyjna praerafoiano nastepnie w sposób opisany w przy¬ kladzie III otrzymujac 4,75 g (lWo) soli dwuben- zyloamiincwej o temperatuirze topnienia 130—<134°C ((z rozkladem), z której wyizolowano 1,75 g (lfltyo) kwasu 7nfenoksyateeitamidadeza!ce1^ nowego o temperatuanze topnienia ^G^—^T^C (z roz- 5 kladem). Przyklad V. Mieszanine 18,5 g ('0,106 mola) sulfotlenku penicyliny V i 0,49 g (0,0043 mola) &3°/o kwasu ortofosforowego w 300 mol dioksanu ogrzewano w ciagu 1(6 godzin w temperaturze io wrzenia na lazni olejowej. Mieszanine reakcyjna przerabiano nastepnie w sposób opisany w przy¬ kladzie III otrzymujac 4-g (IWo) soda dwubeozylo- aminowej o temperaturze Ibopnienia 13<0^132oC (z rozkladem), z której otrzymano 1*13 g (tiyiP/t) 15 kwasu 7-fenoksyacetarnMoo^zace1»Jksycefalospora- nowego o temperaturze topnienia 17<2-h173°C (z rozJkladem). Przyklad VI., Mieszanine 18,3 g (0,05 mola) sulfotlenikiu penicyliny V, 0,65 g (O,0O<5 mola) cbi- 20 noiiny i 0-,9;8 g (0,0085 mola) 35°/o kwasu ortofos¬ forowego w 3iQ0 ml idioksanu ogrzewano w oiagu 8 goczdn w temperaturze wrzenda na lazni olejo¬ wej. Mieszanine reakcyjna przerabiano nastepnie w sposób opisany w przykladzie III otrzymujac 25 6,3 g (2f3l0/«5 soli .dwiulbenzyloaminowej o tempera¬ turze topnienia 1315*—<1960C (z rozkladem), z któ¬ rej wyizolowano nastepnie 3;5 g (20?/o) -kwasu 7- -fencteyacetamidodezacetoksycefalosporanowego o temperaturze topnienia 174—(1'75°C* 30 Przyklad VII. Do 5 1 suchego dioksanu do¬ dano 123 g (0,8166 mola) P205 a nastepnie 47 ml (2,6 mola) odjonazowanej wody i 27,4 ml pirydyny. Zawiesine mieszano i ogrzewano do temperatury wrzenia a nastepnie do wrzacej zawiesiny dodano 35 stopniowo, jednakowymi porcjami w ciagu 8 go¬ dzin uprzednio 'przygotowane lOOO g (2,'6 mola) monohydratu sulfótilenku penicyliny V w 10 1 dio¬ ksanu. Po zakonczeniu reakcji,, co stwierdza sie~ na podstawie cruromatogralfii cienkowarstwowej, 4o zawiesine ochlodzono do temperatury 3lO^-50°C i saczono przemywajac osad dioksanem w celu. calkowitego odzyskania produktu. Polaczone pnzesaoze odparowano pod zmniejszo¬ nym aisnieniem do uzyskania jak najmniejszej po- 45 zositalosci dodano 10 1 chlorku metylenu i przy mieszaniu doprowadzono pH mieszaniny do warto¬ sci 1,8 za pomoca kwasu solnego. Po rozdzieleniu faz warstwe wodna odrzucano, a ido pozostalego chlorku metylenu dodano 15 1 odtfoniizowanej wo- 50 dy i przy ciajglym mieszaniu dodano 4)60 g (5,15 mo¬ la) NaHG03. Nastepnie doprowadzono pH miesza¬ niny ido wantosci 8,3^8,4 za pomoca lOP/o NaOH i mieszano w czasie 15—120 minut w temperaturze 20°C. 55 Po rozdzieleniu faz faze organiczna odrzucano, a do fazy wodnej dodano ponownie 10 1 swiezego chlorku metylenu i pH doprowadzono do wartosci 1,8 za pomoca 6 n kwasu solnego. Po mieszaniu trwajacym 15 minut oddzielono warstwa bogata - w w chlorek metylenu. Warstwe wodna ekstraho¬ wano ponownie 5 1 chlorku metylenu i polaczone roztwory chlorku metylenu osuszono i oddestylo¬ wano pod zmniejszonym cisnieniem Otrzymujac 40<0 g czystego, co stwierdzono na podstawie ana- «5 lizy widma w podczerwieni, magnetycznego rezo-15 $5195 U nansu jadrowego i oznaczenia jedomeurycznego, kwasu 7^endksyacetamidodeza)C©tolcsyce£alos(pora- nowego. Przyklad VIII. Mieszanine 18,3 g ('0;&5 mo¬ la) sullotlenlku penicyliny V, 0,4 g (0,'OG/5 mola) pirydyny i 3 g &5»°/o kwasu fosforowego (0,£i26 mo¬ la) w 3*90 ml bezwodnego dioksanu ogrzewano w (temperaturze wrzenia w czasie 6 godzin na lazni olejowej o temperaturze okolo 136°C. Po usunieciu rozpuszczalnika na drodze odparowania, do pozo¬ stalosci dofclano 1)00 ml octanu etylu i pnzemyto 2X5(0 ml wody. Faze organiczna osuszono nad siarczanem mag¬ nezu i po odparowaniu rozpuszczalnaika otrzyma¬ no 1.7 g zóltobrazowaj póankowatej pozostalosci. Piaskowata pozostalosc rozpuszczono w 35 ml me¬ tanolu i dodano 7,9 g ('0;04 mola) dwubenzyloami- ny a nastepnie otrzymana mieszanine pozostawio¬ no na okres 1 godziny w temperaturze od —10°C do —lo°C. Otrzymany osad odsaczono, przemyto ochlodzo¬ nym metanolem i -po wysuszeniu otrzymano 7,5 g {28,2)3/0) jasnobrazowego osaidu soli diwulbenzylo- aminowej kwasu 7-fenoksyacetamidodezacetoofcsy- cefalosporynowego o temperaturze topndenaa 133— 135^C (z rozkladem). Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania kwasu 7-acyloamido-3- Hmetylo€e£ano-3-ikairboksylowego-4 na drodze prze¬ grupowania sulfotlenku kwasu 6-acyHoamidopeni- cylanowego podczas ogrzewania w obecnosci ka¬ talizatora, znamienny tym, ze sulfotlenek wokiego kwasu e-acyloamidopenjicylianowego ogrzewa sie w slalbozasadowym roztworze w obecnosci katali¬ zatora takiego jak mocny kwas lulb jego kompleks z zawierajaca atom azotu zasada ortganiozaia o pK nie nizszym niz 4.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie sulfotlenek kwasu 6-amdnopenicyllano- wego o wzorze ogólnym 3, w którym R oznacza hefcsyiowa, Mofeno-2-metylowa, tfenylometyLowa, fenylowa, fenoksymetylowa, fenylomesk^tomety- lowa, przy czym podstawnik fenylowy posiada wzór 4,, w którym Z oznacza altom wodoru lub chloru, grupe metylowa, metoksylowa lub nitro¬ wa. 5
3. , Sposób wedlug zastrz. ,1, znamienny tym, ze stosuje sie kompleksowy katalizator wytworzony z kwasu fosforowego lub P2O5 i zawierajacej atom azotu zasady organicanej, zwlaszcza pirydyny lub chinoliny. 10
4. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze sulfotlenek kiwasu 6-acyloamidopenicylanowego ogrzewa sie w slabo zasadowym rozpuszczalniku organicznym, zwlaszcza w dioksanie, czterowodo- rofuranie, etylometyloketonie, ketonie metylowo- 15 izobutyflowym, metylo-n-propyloketonde, octamie-n- Hpropyiowym, octanie n-ibutylowym, octanie izo- butylowym, octanie II rzed.-toutylowyim, weglanie diwuetylowym lub eterze dwuonetylowym glikolu dwuetylenowego, w temperaturze od okolo 5<0^C 20 do okolo temperatury wrzenia rozpuszczalnika, w czasie do 48 godzin, przy czym czas prowadzenia reakcji jest zalezny od stosowanej w procesie tem¬ peratury, w obecnosici katalizatora kompleksowe¬ go zlozonego z pirydyny i kwasu fosforowego lub 25 P2O5.
5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze do reakcji stosuje sie katalizator kompleksowy pi¬ rydyna — dwie czasteczki kwasu fosforowego w ilosciach od okolo i0,0S do okolo 0,5 mola na 1 mol 20 sulfotlenku kwasu penieylanowego.
6. Sjposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze sulfotlenek kiwasu 6-acyloaniiidopenicyilanowego o wzorze ogólnym 3, w którym R oznacza grupe benzylowa lub enotasymetylolwa ogrzewa sie w 35 dioksanie w czasie od okolo 4 do okolo I16 go¬ dzin, w obecnoscli kataJUzatora kompleksowego zlo¬ zonego z pirydyny i kiwasu fosforowego lub P2O5, któryy stosuje sie w ilosciach od okolo 0,0215 do okolo 0,5 mola na 1 mol sulfotlenku kiwasu peni- 40 cyianowego.
7. Sposób wedlug zasitrz. 1, znamienny tym, ze jako sulfotlenek kwasu penicylinowego stosuje sie sulfotlenek kwasu fenoksyalcetamidopendcylanowe- go.85195 II Ji R-C-NHn—T^ u C02H \HzO( 1 R-C NH^^ Wzór 2 P ? R_C_NH_/S^CHS Q^—N—LCGiH /Vz0r i <^T^- WzOr 4 PL
PL1972155264A 1971-05-11 1972-05-09 PL85195B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US00143683A US3843637A (en) 1971-05-11 1971-05-11 Process for rearranging 6-acylamidopenicillanic acid-1-oxides to 7-acyla mido-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylic acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL85195B1 true PL85195B1 (pl) 1976-04-30

Family

ID=22505135

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1972177894A PL94030B1 (pl) 1971-05-11 1972-05-09
PL1972155264A PL85195B1 (pl) 1971-05-11 1972-05-09
PL1972179917A PL94780B1 (pl) 1971-05-11 1972-05-09 Sposob wytwarzania cefaleksyny

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1972177894A PL94030B1 (pl) 1971-05-11 1972-05-09

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1972179917A PL94780B1 (pl) 1971-05-11 1972-05-09 Sposob wytwarzania cefaleksyny

Country Status (27)

Country Link
US (1) US3843637A (pl)
JP (3) JPS565229B1 (pl)
AR (3) AR194364A1 (pl)
AT (1) AT325201B (pl)
AU (1) AU461358B2 (pl)
BE (1) BE783222A (pl)
CA (1) CA986096A (pl)
CH (1) CH578007A5 (pl)
CS (3) CS190367B2 (pl)
DD (1) DD99584A5 (pl)
DE (1) DE2222953A1 (pl)
DK (1) DK140845B (pl)
ES (3) ES402672A1 (pl)
FI (1) FI58925C (pl)
FR (1) FR2143667B1 (pl)
GB (1) GB1391838A (pl)
HU (2) HU165177B (pl)
IE (1) IE36353B1 (pl)
IL (1) IL39382A (pl)
NL (1) NL7206193A (pl)
NO (3) NO146202C (pl)
PH (1) PH13518A (pl)
PL (3) PL94030B1 (pl)
SE (3) SE411045B (pl)
SU (2) SU626704A3 (pl)
YU (3) YU122672A (pl)
ZA (1) ZA723119B (pl)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2265798C2 (de) * 1971-06-24 1985-09-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka Verfahren zur Herstellung von Oxoazetidin-Derivaten
JPS536158B2 (pl) * 1972-03-23 1978-03-04
US3960851A (en) * 1972-05-15 1976-06-01 Eli Lilly And Company Preparation of desacetoxy-cephalosporin sulfoxides from penicillin sulfoxides
GB1441587A (en) * 1972-07-14 1976-07-07 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
GB1442785A (en) * 1972-12-09 1976-07-14 Nikken Chemicals Co Ltd Desacetoxy ceaphalosporanic acids
GB1465893A (en) * 1973-02-09 1977-03-02 Gist Brocades Nv I-carboxypropenyl-4-iminothio-azetidine-2-one derivatives methods for their preparation and use
US4010156A (en) * 1973-04-19 1977-03-01 American Home Products Corporation Process for the rearrangement of penicillins to cephalosporins and intermediate compounds thereof
JPS5084591A (pl) * 1973-11-29 1975-07-08
US3953440A (en) * 1974-12-13 1976-04-27 Eli Lilly And Company Deacetoxycephalosporins via penicillin sulfoxide rearrangement
US4061862A (en) * 1975-10-06 1977-12-06 Bristol-Myers Company Derivatives of 7-(cyclized)phenylglycyl-3-triazolo-thio methyl cephalosporin
US4091213A (en) * 1975-12-12 1978-05-23 Bristol-Myers Company 7-Cyclizedamino-3-heterothiomethyl cephalosporin derivatives
US4182709A (en) * 1976-01-15 1980-01-08 Glaxo Group Limited Manufacture of semi-synthetic penicillin antibiotics
JP5972786B2 (ja) 2009-07-08 2016-08-17 テトラ ラバル ホールデイングス エ フイナンス ソシエテ アノニム 非フォイル系包装用ラミネート、その製造方法、及びそのラミネートから作製される包装容器

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2037858A5 (pl) * 1969-03-11 1970-12-31 Glaxo Lab Ltd

Also Published As

Publication number Publication date
SE414176B (sv) 1980-07-14
IL39382A0 (en) 1972-07-26
SE7414728L (pl) 1974-11-22
CA986096A (en) 1976-03-23
IE36353L (en) 1972-11-11
JPS565229B1 (pl) 1981-02-04
JPS55108875A (en) 1980-08-21
JPS55108876A (en) 1980-08-21
AR197310A1 (es) 1974-03-29
SE411045B (sv) 1979-11-26
AR194364A1 (es) 1973-07-13
FI58925C (fi) 1981-05-11
GB1391838A (en) 1975-04-23
ES430116A1 (es) 1976-10-16
PH13518A (en) 1980-06-03
NO146241B (no) 1982-05-18
US3843637A (en) 1974-10-22
NO146241C (no) 1982-08-25
CS190400B2 (en) 1979-05-31
FI58925B (fi) 1981-01-30
NO146203B (no) 1982-05-10
PL94780B1 (pl) 1977-08-31
SU662013A3 (ru) 1979-05-05
CS190367B2 (en) 1979-05-31
JPS565759B2 (pl) 1981-02-06
AU4187672A (en) 1973-11-08
YU122672A (en) 1982-02-28
DE2222953A1 (de) 1973-03-01
IE36353B1 (en) 1976-10-13
YU174979A (en) 1983-01-21
AU461358B2 (en) 1975-05-22
ES430117A1 (es) 1976-10-16
NO146202B (no) 1982-05-10
DD99584A5 (pl) 1973-08-12
JPS565758B2 (pl) 1981-02-06
YU174879A (en) 1983-02-28
NO146202C (no) 1982-08-18
HU166186B (pl) 1975-02-28
AR200720A1 (es) 1974-12-13
SE414177B (sv) 1980-07-14
ES402672A1 (es) 1975-10-16
DK140845B (da) 1979-11-26
CS190399B2 (en) 1979-05-31
NO146203C (no) 1982-08-18
HU165177B (pl) 1974-07-27
ZA723119B (en) 1973-05-30
BE783222A (fr) 1972-11-09
AT325201B (de) 1975-10-10
DK140845C (pl) 1980-05-12
SU626704A3 (ru) 1978-09-30
FR2143667A1 (pl) 1973-02-09
SE7414727L (pl) 1974-11-22
PL94030B1 (pl) 1977-07-30
FR2143667B1 (pl) 1977-01-28
IL39382A (en) 1975-07-28
CH578007A5 (pl) 1976-07-30
NL7206193A (pl) 1972-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL85195B1 (pl)
PL80548B1 (en) METHOD OF PRODUCING 7{62 -ACYLAMIDO-3-METHYLCEPH-3-Em-4-CARBOXYLIC ACID ESTERS[US3725399A]
US3725397A (en) Method of producing 7{62 -acylamido-3-methylceph-3-em-4-carboxylic acid esters and catalysts therefor
FI84913B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2-alkoxi-n-(1-azabicyclo/2.2.2./oktan-3-yl)aminobensamider.
FI78084B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt verksamma bensopyranderivat.
JPS59106488A (ja) ベンゾキノリジン誘導体
SU576928A3 (ru) Способ получени производных 1он-тиено(3,2-с) (1) бензазепина или их солей
US4980475A (en) Process for the preparation of N-10 alpha-methoxyl-lumilysergol and esters, thereof, and intermediates for their preparation
NO763600L (pl)
SU566525A3 (ru) Способ получени производных цефалоспорина или их солей с металлами или азотсодержащими основани ми
US3879398A (en) Salts of a monophosphonic acid and a monoamine
US3953440A (en) Deacetoxycephalosporins via penicillin sulfoxide rearrangement
FI58130C (fi) Foerfarande foer framstaellning av n-acylerade 6-aminopenicillansyrafoereningar
CA1104560A (en) Pyrrole cephalosporin derivatives
JP2001510449A (ja) テトラヒドロイソキノリンおよび関連複素環式化合物の合成のためのピクテット―スペングラー反応
UA58483C2 (uk) Спосіб стереоселективного одержання енантіомера гетеробіциклічного спирту, проміжні сполуки та спосіб їх одержання
JPS585199B2 (ja) 置換ペニシリン類の製造方法
SU735169A3 (ru) Способ получени производных цефалоспорина
SU525429A3 (ru) Способ получени производных 3-оксииминометилцефалоспорина или их солей
JPS6123198B2 (pl)
EP0033215A2 (en) Process for preparing anti-allergy naphthotriazoles
CA1047484A (en) Penicillins
IT8322562A1 (it) Cefem-composti utili per preparare derivati di cefalosporina
JPH0780812B2 (ja) アズレン誘導体トロンボキサンシンセタ−ゼ阻害剤及びその製法
Swan Studies on the reaction of benzoyl peroxide with NN-disubstituted aromatic amines and related compounds. Part V. Preparation of 5, 11-disubstituted 5, 6, 11, 12-tetrahydrophenhomazines from α-diamines