NO146202B - Fremgangsmaate for omleiring av et 6-acylamidopenicillansyresulfoksyd til en 7-acylamido-3-metylceph-3-em-4-karboksylsyre - Google Patents
Fremgangsmaate for omleiring av et 6-acylamidopenicillansyresulfoksyd til en 7-acylamido-3-metylceph-3-em-4-karboksylsyre Download PDFInfo
- Publication number
- NO146202B NO146202B NO1673/72A NO167372A NO146202B NO 146202 B NO146202 B NO 146202B NO 1673/72 A NO1673/72 A NO 1673/72A NO 167372 A NO167372 A NO 167372A NO 146202 B NO146202 B NO 146202B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- sulfoxide
- acylamidopenicillanic
- methyl
- penicillin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 title description 13
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- -1 penicillanic acid sulfoxide Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 10
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 10
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 6
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N propyl acetate Chemical compound CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BWYHWDYESFBRIG-UHFFFAOYSA-N OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C1=CC=NC=C1 Chemical compound OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C1=CC=NC=C1 BWYHWDYESFBRIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-4,7-dioxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4$l^{4}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2=O)(C)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N 0.000 description 8
- NLZHNYNXJJFHRW-ZCFIWIBFSA-N (6r)-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 NLZHNYNXJJFHRW-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 7
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 4
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 2
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNPOVSLJNLLGMA-SJUANORRSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-4,7-dioxo-6-[(2-phenoxyacetyl)amino]-4$l^{4}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2=O)(C)C)C(O)=O)C(=O)COC1=CC=CC=C1 DNPOVSLJNLLGMA-SJUANORRSA-N 0.000 description 1
- LFMBIMXJWIQULB-SSDOTTSWSA-N (6r)-3-methyl-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound S1CC(C)=CN2C(=O)C[C@H]21 LFMBIMXJWIQULB-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=CC=C1 PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.CCCCO MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000005453 ketone based solvent Substances 0.000 description 1
- QEUMNQFVAMSSNS-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1-phenylmethanamine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C[NH2+]CC1=CC=CC=C1 QEUMNQFVAMSSNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003860 tertiary carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- CMPVUVUNJQERIT-UHFFFAOYSA-N tertiary sulfonamide Natural products CC(C)CC1=NC=CS1 CMPVUVUNJQERIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/08—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
- C07D501/10—Preparation by forming the ring or condensed ring systems from compounds containing the penicillin ring system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte
til omleiring av et 6-acylamidopenicillansyresulfoksyd, av et ved fermentering fremstilt penicillin til en 7-acylamido-3-metylceph-3-em-4-karboksylsyre.
Forbindelser av den sistnevnte type kan anvendes til fremstilling av andre cephalosporiner, f.eks. cephalexin og hetacephalexin (se de ålment tilgjengelige norske søknader nr. 4187-72 og 4188-72).
Det finnes en omfattende tilgjengelig litteratur som
angår omleiringen av penicillin-l-oksydestere til de tilsvarende 3-metylceph-3-em-4-karboksylatestere, men overalt fremgår det som en nødvendighet at penicillinets 3-karboksylfunksjon foreligger i form av en karboksylsyreester for at det ikke skal skje dekarboksylering.
Den nærmest beslektede kjente teknikk på dette område
er følgende:
1. U.S. patent nr. 3.275.626, som behandler omleiring
av 6|>>--acylamidopenicillansyreester. Det er videre i patent-skriftet beskrevet at reaksjonen gir et dekarboksylert 3-metyl-3— cephem-omleiringsprodukt (spalte 5, linje 29 - 36 og spalte 7,
linje 24 - 33), hvis ikke penicillinsulfoksydet som anvendes ved omleiringen foreligger i form av en 3-karboksylsyreester.
2. Britisk patent nr. 1.204.394 behandler omleiring
av 6-acylamidopenicillansyre-sulfoksydestere i et tertiært sulf-onamid-oppløsningsmiddelsystem.
3. Britisk patent nr. 1.204.972 behandler omleiring
av 6-acylamidopenicillansyresulfoksydestere i et tertiært kar-boksamid eller tertiært urinstoff-oppløsningsmiddelsystem. 4. U.S. patent nr. 3.507.861 beskriver bl.a. dekarboksylering av karboksylfunksjonen når den frie syre underkastes "sulfoksydomleiring". 5. Oppfinnerne til samme U.S. patent har nærmere ut-dypet disse oppdagelser i en publikasjon med tittelen "Chemistry of Cephalosporin Antibiotics. XV. Transformation of Penicillin Sulfoxide", "A Synthesis of Cephalosporin Compound", J.Am. Chem. Soc, 91, 1401 (12. mars 1969). Det er i denne publikasjon ut-trykkelig anført at "det eneste produkt som kunne isoleres og karakteriseres fra den eddiksyreanhydrid- og syre-katalyserte omleiring av penicillinsulfoksyd frie syrer var 3-metyl-7-(2-fenoksy-
acetamido) —3-cephem."
6. I J. Am. Chem. Soc. 85, 1896 (2o. juni 1963) har Morin, Jackson et al. anført at omleiringen av penicillinsulfoksyd-syre resulterer i dekarboksylering. 7. I sydafrikansk patent nr. 68/2780 er det tydelig anført at "I alle tilfelle skal de (de kjente penicilliner) for-estres og omdannes til det tilsvarende sulfoksyd før behandling", dvs. omleiring til. 3-metyl-3-cephem-4-karboksylatderivat. 8. I U.S. patent nr. 3.197.466 er behandlet fremstilling av penicillinsulfoksyder. 9. Suddal, Morch og Tybring beskriver fremstilling av penicillinsulfoksyder i en artikkel med tittelen "Penicillin Oxides,
•Tetrahedron Letters", 9, side 381 (1962.
10. I sydafrikansk patent nr. 68/4889 er det beskrevet en fremgangsmåte til fremstilling av penicillinsulfoksydestere. 11. I sydafrikansk patent nr. 70/1627 er det beskrevet omleiring av penicillinsulfoksydestere til 3-metylceph-3-em-4-karboksylsyreestere under anvendelse av syre-aminkomplekser ved hjelp av varme. Det finnes ikke på noe sted noen beskrivelse av
at andre forbindelser enn penicillinsulfoksydestere kan omleires uten dekarboksylering av karboksylgruppen. Alle de viste eksempler og patentkrav er rettet på omleiring av penicillansyresulf-oksydestere til 3-metylceph—3-em-4-karboksylatestere. 12. I U.S. patent nr. 3.275.626 er beskrevet en qenerell fremgangsmåte til fremstilling av antibiotiske stoffer, heriblandt cephalosporiner, som omfatter oppvarming av en penicillin-sulfoksydester under sure betingelser til en temperatur fra ca. 100°C til ca. 175°C 13. I sydafrikansk patent nr. 70/1627 er beskrevet en gene-rell fremgangsmåte til fremstilling av 3-metylceph-3-em-4-karbok-sylatestere som omfatter oppvarming av en penicillinsulfoksyd-ester med et "salt" sammensatt av en nitrogenbase og en syre. Begge disse patentskrifter, som tilhører teknikken*stand, angir nødven-digheten av å utføre omleiringen på penicillinsulfoksydestere for å unngå dekarboksylering i det det resulterende ceph-produktet. ;Videre skal det henvises til norsk søknad nr. 841/70, ;og i forhold til denne oppnår man ifølge oppfinnelsen at omleiringen foretas på den frie syre i stedet for esteren, og man unngår således å omdanne fri syre til ester og senere å måtte fjerne ;estergruppen. ;Det vesentlige tekniske fremskritt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er således en direkte omleiring av 6-acylamidopenicillansyre-l-oksyder til 7-acylamido-3-metylceph-3-em-4-karboksylsyre uten at det er nødvendig først å forestre penicillinets 3-karboksylfunksjon. ;I henhold til dette angår foreliggende oppfinnelse ;en fremgangsmåte til omleiring av et 6-acylamidopenicillansyresulfoksyd av et ved fermentering fremstilt penicillin til en 7-acylamido-3-metylceph-3-em-4-karboksylsyre ved oppvarming av penicillansyresulfoksydet i nærvær av en sur katalysator, ;og denne fremgangsmåte karakteriseres ved at et 6-acylamidopenicillansyresulfoksyd med den generelle formel: ;der R angir heksyl, tiofen-2-metyl, fenylmetyl, fenyl, fenoksy-metyl eller fenylmerkaptometyl, hvilke fenylgrupper har formelen : ;der Z angir H, Cl, CH^ CH30 eller N02, oppvarmes i form av den frie syre i et svakt basisk oppløsningsmiddel valgt blant dioksan, tetrahydrofuran, etylmetylketon, metylisobutylketon, metyl-n-propylketon, n-propylacetat, n-butylacetat, isobutylacetat, sek.-butylacetat, dietylkarbonat og dietylenglykoldimetyleter, ved en temperatur i intervallet fra 50°C til oppløsningsmidlets tilbake-løpstemperatur, i et tidsrom på 30 min. til 48 timer, i nærvær av 0,05 til 0,5 mol pyridin-di(fosforsyre)-kompleks pr. mol penicillan-syresulf oksyd . ;Det katalytiske system som anvendes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det som oppnås ved omsetning av 1 mol pyridin og 2 mol ortofosforsyre. ;Fremgangsmåten gjennomføres i et svakt basisk organisk oppløsningsmiddel for regulering av surnet, homogenitet og temperatur. Vanligvis vil penicillansyresu-lfoksydet være oppløse- - lig i det organiske oppløsningsmiddel. Oppløsningsmidlet bør være i det vesentlige inert overfor det ved fremgangsmåten anvendte penicillansyresulfoksyd og overfor den ved fremgangsmåten fremstilte 3-metylceph-3-em-4-karboksylsyre. ;Tiden som går med for å oppnå optimale utbytter ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen varierer etter hvilket opp-løsningsmiddel og hvilken temperatur som anvendes. Omleiringene gjennomføres hensiktsmessig ved det valgte oppløsningsmiddeis kokepunkt og når det gjelder de oppløsningsmidler som koker i den nedre del av de ovenfor anførte temperaturområder, kan det være nødvendig med tilsvarende lengre reaksjonstider, f.eks. opptil 48 timer, enn for de oppløsningsmidler som koker ved høyere temperaturer. F.eks. krever omleiringen i dioksan vanligvis fra 7-15 timer for å oppnå optimale resultater, mens de som utføres i metylisobutylketon vanligvis krever fra 1-8 timer. Utbyttene ved omleiringene er også, men i mindre grad, avhengig av konsentrasjonen av katalysator i oppløsningsmidlet og tilsvarende lengre reaksjonstider kreves ved lavere katalysatorkpn-sentrasjoner. ;Det foretrekkes spesielt å anvende dioksan som organisk oppløsningsmiddel fordi penicillansyresulfoksyder kan oppløses i dette oppløsningsmiddel i høy konsentrasjon, og det er vanligvis ikke noe fall i utbyttet ved økning av konsentrasjonen inntil størrelsesordenen 35%. ;Den egnede varighet for en gitt reaksjon kan bestemmes ved undersøkelse av reaksjonsdppløsningen ved hjelp av en eller flere av følgende fremgangsmåter: 1. Tynnsjiktkromatografi, f.eks. på silikagel, utvik-ling med 3:1:1 n-butanol-eddiksyre-vann og synliggjøring av flekken ved behandling med en svovelsyrespray. 2. Bestemmelse av rotasjonen etter egnet fortynning av reaksjonsblandingen med f.eks. kloroform. ;3. Bestemmelse av det ultrafiolette spektrum for en ;prøve av reaksjonsblandingen, passende fortynnet med etylalkohol. Denne bestemmelse kan ikke benyttes når det som reaksjonsmedier anvendes ketoniske oppløsningsmidler. ;4. NMR (kjernemagnetisk resonans). ;Selv om tilfredsstillende utbytter kan oppnås ved å gjennomføre reaksjonen under normalt tilbakeløp, kan det være mulig å forbedre utbyttene ved å innføre et tørkemiddel (f.eks. aluminiumoksyd, kalsiumoksyd, natriumhydroksyd eller molekylsikter), som er inerte overfor oppløsningsmidlet,i tilbakeløpets returlinje for å fjerne vann som dannes under reaksjonen. Alter- . nativt kan vannet som dannes under reaksjonen fjernes ved å an- ;vende en fraksjoneringskolonne idet vann som dannes fjernes ved fraksjonert destillasjon. ;Etter gjennomføring av reaksjonen kan saltet fjernes ;enten før eller etter konsentrering av reaksjonsblandingen. Der- ;som reaksjonsoppløsningsmidiet er ublandbart med vann, kan komplekset fjernes ved enkel utvasking. Hvis reaksjonsmediet derimot er blandbart med vann, er det med rensing for øye hensiktsmessig å fjerne reaksjonsoppløsningsmidlet (dette kan skje ved destilla-. sjon under redusert trykk), og deretter å rense resten på passende måte, f.eks. ved kromatografering på silikagel osv., eller utfel-ling ved saltdannelse, fraksjonert krystallisering osv. ;Det har vist seg at den grad av omdanning som oppnås ;ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan være slik at kom- ;pliserte rensemetoder kan unngås, og resten kan opparbeides til en oppløsning og anvendes direkte i andre reaksjoner uten iso- ;lering eller rensing, eller den kan isoleres og renses ved hjelp av de ovenfor angitte fremgangsmåter. ;Produktet kan ekstraheres over i et oppløsningsmiddel ;og anvendes direkte i ytterligere reaksjonstrinn, eller det kan hvis ønskelig renses ved omkrystallisering fra et egnet oppløs-ningsmiddel . ;Det har således overraskende vist seg at det uansett teknikkens stand er mulig og praktisk gjennomførlig å omleire penicillansyresulfoksyder til 3-metylceph-3-em-4-karboksylsyrer med minimal forekommende dekarboksylering. Denne oppdagelse frem-bringer et utall av fordeler fremfor fremgangsmåten til omleiring av penicillansulfoksydestere, idet man unngår nødvendigheten av først å forestre penicillansyren eller penicillansyresulfoksydet, og etter omleiringen å deforestre 3-metylceph-3-em-4-karboksylat-esteren. ;Etter omleiringen kan den dannede 7-acylamidoforbindelse N-deacyleres til dannelse av en tilsvarende 7-aminoforbindelse ;og den sistnevnte kan deretter silyleres og acyleres med et passende acyleringsmiddel.. ;Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen belyses nærmere i de følgende eksempler. ;Eksempel 1 ;Fremstilling av 7-( fenoksyacetamido) desacetoksycephalosporansyre ( 2) ved omleiring av penicillin V syresulfoksyd ( l) ;Pyridin-di(fosforsyre) komplekset (PDPA) fremstilles på følgende måte: Pyridin (7,9 g, 0,10 mol) ble porsjonsvis tilsatt til en omrørt og isavkjølt oppløsning av 85 % ±g ortofosforsyre (23,0 g, 0,20 mol) i 100 ml tetrahydrofuran. Det hvite, faste ;bunnfall ble samlet ved filtrering, vasket med THF og eter og tørket i vakuum over P2O5 og gav et utbytte på 25,4 g (92 %). ;En blanding av penicillin V sulfoksyd (18,3 g, 0,050 mol), PDPA (1,38 g, 0,005 mol) og 300 ml vannfri dioksan ble opp-varmet under tilbakeløp (oljebad) i 8 timer. Den tilbakeløpende dioksan ble ført gjennom "Linde 4A" molekylsikter (ca. 100 g) i et Soxhlet apparat før den ble ført tilbake til kolben. Opp-løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble behandlet med en blanding av 200 ml etylacetat og 50 ml vann. Etylacetatsjiktet ble ekstrahert med 60 ml 1-N vandig natrium-bikarbonat. Bikarbonatekstrakten ble avkjølt og gjort sur med fortynnet saltsyre. Det halvfaste bunnfall ble ekstrahert over i 125 ml etylacetat. Denne oppløsning ble tørket med MgSO^ og konsentrert til tørr tilstand, noe som gav 14,0 g av et fast gult skum. Ved NMR-spektroskopi under anvendelse av o-toluensyre som internasjonal standard, ble mengden av det ønskede produkt anslått til 6,3 g (36 %). Til en kald oppløsning av råproduk-tet i 25 ml metanol ble det satt dibenzylamin (7,9 g, 0,040 mol). Etter tilsetning av noen podningskrystaller, utkrystalliserte dibenzylaminsaltet av 2 lett. Etter avkjøling over natt ved -15°C ble det faste stoff samlet ved filtrering og vasket etter hverandre med kald metanol og eter. Det ble oppnådd 7,5 g (28 %) av et hvitt, luftig fast stoff med et smeltepunkt på 135 - 136°C under dekomponering. Det infrarøde spektrum for dette salt falt sammen med det for dibenzylaminsaltet av autentisk 2 (smeltepunkt 141 - 142°C under dekomponering etter omkrystallisering fra metanol) . ;Dibenzylaminsaltet ble rystet i kort tid med 75 ml etylacetat og 30 ml 1-N saltsyre. Dibenzylamin— hydroklorid utkrystalliserte fra denne blanding og ble samlet ved filtrering og tørket og gav 2,5 g eller 78 %. Etylacetatsiiktet ble tørket med MgSO^ og konsentrert til et volum på ca. 20 ml. Et hvitt fast stoff krystalliserte lett ut og ble samlet ved filtrering etter avkjøling og gav et utbytte på 4,1 g (24 %), og hadde et smeltepunkt på 173 - 175°C under dekomponering, Y*!?-^01
In 3. X 3450 (NH), 1760 (£ -laktamkarbonyl), 1730 (amidkarbonyl og 1670 cm<-1> (karbonyl) Det infrarøde spektrum og NMR-spektret falt sammen med de tilsvarende spektra for en autentisk prøve"-av 2, smeltepunkt 177 - 178.°C under dekomponering, fremstilt-'fra fenoksyacetylklorid og 7-aminodesacetoksycephalosporansyre?:"' E ksempel 2 Omleiring' av penicillin V syrésulfoksyd ( 1) til 7-( fenoksyacetamido) desacetoksycephalosporansvre ( 2) under' forskjellige betingelser.
Det vesentlige av eksempel 1 ble gjentatt under anvendelse av forskjellige betingelser, slik som 1) forskjellige opp-løsningsmidler, 2) forskjellige reaksjonstider, 3) med eller uten tørkemiddel, og 4) forskjellige reaksjonstemperaturer og det ble oppnådd de i tabellen angitte resultater.
Claims (1)
- Fremgangsmåte til omleiring av et 6-acylamidopenicillansyresulfoksyd av et ved fermentering fremstilt penicillin til en 7-acylamido-3-metylceph-3-em-4-karboksylsyre ved oppvarming av penicillansyresulfoksydet i nærvær av en sur katalysator, karakterisert ved at et 6-acylamidopenicillansyresulfoksyd med den generelle formel:der R angir heksyl, tiofen-2-metyl, fenylmetyl, fenyl, fenoksy-metyl eller fenylmerkaptometyl, hvilke fenylgrupper har formelen:der Z angir H, Cl, CH^, CH^O eller NC^, oppvarmes i form av den frie syre i et svakt basisk oppløsningsmiddel valgt blant dioksan, tetrahydrofuran, etylmetylketon, metylisobutylketon, metyl-n-propyl-keton, n-propylacetat, n-butylacetat, isobutylacetat, sek.-butylacetat, dietylkarbonat og dietylenglykoldimetyleter, ved en temperatur i intervallet fra 50°C til oppløsningsmidlets tilbakeløps-temperatur, i et tidsrom på 30 min. til 48 timer, i nærvær av 0,05 til 0,5 mol pyridin-di(fosforsyre)-kompleks pr. mol penicillansyresulfoksyd.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US00143683A US3843637A (en) | 1971-05-11 | 1971-05-11 | Process for rearranging 6-acylamidopenicillanic acid-1-oxides to 7-acyla mido-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylic acids |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO146202B true NO146202B (no) | 1982-05-10 |
| NO146202C NO146202C (no) | 1982-08-18 |
Family
ID=22505135
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO1673/72A NO146202C (no) | 1971-05-11 | 1972-05-10 | Fremgangsmaate for omleiring av et 6-acylamidopenicillansyresulfoksyd til en 7-acylamido-3-metylceph-3-em-4-karboksylsyre |
| NO4187/72A NO146203C (no) | 1971-05-11 | 1972-11-16 | Fremgangsmaate til fremstilling av cephalexin eller salter derav |
| NO4188/72A NO146241C (no) | 1971-05-11 | 1972-11-16 | Fremgangsmaate til fremstilling av hetacephalexin eller salter derav |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO4187/72A NO146203C (no) | 1971-05-11 | 1972-11-16 | Fremgangsmaate til fremstilling av cephalexin eller salter derav |
| NO4188/72A NO146241C (no) | 1971-05-11 | 1972-11-16 | Fremgangsmaate til fremstilling av hetacephalexin eller salter derav |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3843637A (no) |
| JP (3) | JPS565229B1 (no) |
| AR (3) | AR194364A1 (no) |
| AT (1) | AT325201B (no) |
| AU (1) | AU461358B2 (no) |
| BE (1) | BE783222A (no) |
| CA (1) | CA986096A (no) |
| CH (1) | CH578007A5 (no) |
| CS (3) | CS190399B2 (no) |
| DD (1) | DD99584A5 (no) |
| DE (1) | DE2222953A1 (no) |
| DK (1) | DK140845B (no) |
| ES (3) | ES402672A1 (no) |
| FI (1) | FI58925C (no) |
| FR (1) | FR2143667B1 (no) |
| GB (1) | GB1391838A (no) |
| HU (2) | HU165177B (no) |
| IE (1) | IE36353B1 (no) |
| IL (1) | IL39382A (no) |
| NL (1) | NL7206193A (no) |
| NO (3) | NO146202C (no) |
| PH (1) | PH13518A (no) |
| PL (3) | PL94780B1 (no) |
| SE (3) | SE411045B (no) |
| SU (2) | SU626704A3 (no) |
| YU (3) | YU122672A (no) |
| ZA (1) | ZA723119B (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2143211B1 (no) * | 1971-06-24 | 1975-10-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co | |
| JPS536158B2 (no) * | 1972-03-23 | 1978-03-04 | ||
| US3960851A (en) * | 1972-05-15 | 1976-06-01 | Eli Lilly And Company | Preparation of desacetoxy-cephalosporin sulfoxides from penicillin sulfoxides |
| GB1441587A (en) * | 1972-07-14 | 1976-07-07 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
| GB1442785A (en) * | 1972-12-09 | 1976-07-14 | Nikken Chemicals Co Ltd | Desacetoxy ceaphalosporanic acids |
| GB1465893A (en) * | 1973-02-09 | 1977-03-02 | Gist Brocades Nv | I-carboxypropenyl-4-iminothio-azetidine-2-one derivatives methods for their preparation and use |
| US4010156A (en) * | 1973-04-19 | 1977-03-01 | American Home Products Corporation | Process for the rearrangement of penicillins to cephalosporins and intermediate compounds thereof |
| JPS5084591A (no) * | 1973-11-29 | 1975-07-08 | ||
| US3953440A (en) * | 1974-12-13 | 1976-04-27 | Eli Lilly And Company | Deacetoxycephalosporins via penicillin sulfoxide rearrangement |
| US4061862A (en) * | 1975-10-06 | 1977-12-06 | Bristol-Myers Company | Derivatives of 7-(cyclized)phenylglycyl-3-triazolo-thio methyl cephalosporin |
| US4091213A (en) * | 1975-12-12 | 1978-05-23 | Bristol-Myers Company | 7-Cyclizedamino-3-heterothiomethyl cephalosporin derivatives |
| US4182709A (en) * | 1976-01-15 | 1980-01-08 | Glaxo Group Limited | Manufacture of semi-synthetic penicillin antibiotics |
| CN102470648B (zh) | 2009-07-08 | 2015-07-08 | 利乐拉瓦尔集团及财务有限公司 | 无箔包装层压材料和其制造方法以及由其制成的包装容器 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2011376B2 (de) * | 1969-03-11 | 1975-08-28 | Glaxo Laboratories Ltd., Greenford, Middlesex (Grossbritannien) | Verfahren zur Herstellung von 7beta-Acylamido-S-methylceph-S-em^-carbonsäureestern |
-
1971
- 1971-05-11 US US00143683A patent/US3843637A/en not_active Expired - Lifetime
-
1972
- 1972-04-18 CA CA139,912A patent/CA986096A/en not_active Expired
- 1972-04-28 PH PH13501A patent/PH13518A/en unknown
- 1972-05-04 DK DK220672AA patent/DK140845B/da unknown
- 1972-05-04 AU AU41876/72A patent/AU461358B2/en not_active Expired
- 1972-05-08 ZA ZA723119A patent/ZA723119B/xx unknown
- 1972-05-08 NL NL7206193A patent/NL7206193A/xx not_active Application Discontinuation
- 1972-05-08 IL IL39382A patent/IL39382A/xx unknown
- 1972-05-08 AR AR241869A patent/AR194364A1/es active
- 1972-05-08 IE IE606/72A patent/IE36353B1/xx unknown
- 1972-05-08 FI FI1294/72A patent/FI58925C/fi active
- 1972-05-09 PL PL1972179917A patent/PL94780B1/pl unknown
- 1972-05-09 SE SE7206073A patent/SE411045B/xx unknown
- 1972-05-09 PL PL1972177894A patent/PL94030B1/pl unknown
- 1972-05-09 BE BE783222A patent/BE783222A/xx unknown
- 1972-05-09 PL PL1972155264A patent/PL85195B1/pl unknown
- 1972-05-10 HU HUBI442A patent/HU165177B/hu unknown
- 1972-05-10 JP JP4554772A patent/JPS565229B1/ja active Pending
- 1972-05-10 NO NO1673/72A patent/NO146202C/no unknown
- 1972-05-10 DE DE19722222953 patent/DE2222953A1/de not_active Withdrawn
- 1972-05-10 HU HUBI457A patent/HU166186B/hu unknown
- 1972-05-10 CS CS76639A patent/CS190399B2/cs unknown
- 1972-05-10 CH CH695572A patent/CH578007A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-05-10 SU SU721783307A patent/SU626704A3/ru active
- 1972-05-10 CS CS76640A patent/CS190400B2/cs unknown
- 1972-05-10 FR FR7216878A patent/FR2143667B1/fr not_active Expired
- 1972-05-10 CS CS723129A patent/CS190367B2/cs unknown
- 1972-05-10 YU YU01226/72A patent/YU122672A/xx unknown
- 1972-05-11 DD DD162907A patent/DD99584A5/xx unknown
- 1972-05-11 GB GB2216472A patent/GB1391838A/en not_active Expired
- 1972-05-12 AT AT419272A patent/AT325201B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-05-12 ES ES402672A patent/ES402672A1/es not_active Expired
- 1972-11-16 NO NO4187/72A patent/NO146203C/no unknown
- 1972-11-16 NO NO4188/72A patent/NO146241C/no unknown
- 1972-11-28 AR AR245351A patent/AR200720A1/es active
- 1972-11-28 AR AR245352A patent/AR197310A1/es active
-
1973
- 1973-10-16 SU SU731963857A patent/SU662013A3/ru active
-
1974
- 1974-09-16 ES ES430117A patent/ES430117A1/es not_active Expired
- 1974-09-16 ES ES430116A patent/ES430116A1/es not_active Expired
- 1974-11-22 SE SE7414728A patent/SE414177B/xx unknown
- 1974-11-22 SE SE7414727A patent/SE414176B/xx unknown
-
1979
- 1979-07-18 YU YU01749/79A patent/YU174979A/xx unknown
- 1979-07-18 YU YU01748/79A patent/YU174879A/xx unknown
- 1979-11-30 JP JP15446579A patent/JPS55108875A/ja active Granted
- 1979-11-30 JP JP15446479A patent/JPS55108876A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO146202B (no) | Fremgangsmaate for omleiring av et 6-acylamidopenicillansyresulfoksyd til en 7-acylamido-3-metylceph-3-em-4-karboksylsyre | |
| Chauvette et al. | Chemistry of cephalosporin antibiotics. 30. 3-Methoxy-and 3-halo-3-cephems | |
| CA2243592C (en) | Method of production of lovastatin | |
| JPH0641143A (ja) | クラブラン酸塩の製造方法 | |
| JPS6360992A (ja) | ３−置換７−アミノチアゾリルアセトアミドセフアロスポラン酸の新規なオキシム誘導体 | |
| JPS6118786A (ja) | セフタジダイムの改良結晶化法 | |
| RU2722932C1 (ru) | Способ получения промежуточного соединения для получения авибактама | |
| NO144170B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av desacetoksy-cefalosporansyrederivater. | |
| Rodrı́guez et al. | A rapid procedure to prepare cefotaxime | |
| JPH04364188A (ja) | ３−アルコキシメチル−セファロスポリン誘導体の製法 | |
| KR20010037039A (ko) | 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실산의 제조방법 | |
| US5142040A (en) | Process for preparing a 3-formylcephem derivative | |
| EP0236383B1 (en) | Method for preparing 6beta-halopenicillanic acids and salts thereof | |
| KR830001969B1 (ko) | 6―｛D―(―) α-(4―에틸-2. 3-디옥소-1 피페라지노카보닐아미노) 페닐(또는 하이드록시페닐)아세트아미도 페니실란산 및 그 염의 제조방법 | |
| SU1114336A3 (ru) | Способ получени сложных эфиров аповинкаминовой кислоты | |
| PL98296B1 (pl) | Sposob otrzymywania estrow acetoksymetylowych cefalosporyn | |
| SU1133273A1 (ru) | Способ получени ангидрида 3-(2-фурил)-акриловой кислоты | |
| GB2047243A (en) | Preparing derivatives of 6 - amidino - penicillanic acid | |
| SU396339A1 (ru) | Способ получения 3,7-диамино-!0-ацетилфентиазина | |
| CN117186116A (zh) | 一种头孢维星中间体的制备方法 | |
| CN116396306A (zh) | 一种d-生物素关键中间体硫内酯的制备方法 | |
| JP3058527B2 (ja) | （１Ｒ−（１α，２β，３α））−２−アミノ−９−（２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンの製造法 | |
| IL27605A (en) | Racemic and optically active 6h,7h-cis-7-amino-desacetyl-cephalosporanic acid derivatives and process of preparation | |
| JP4166688B2 (ja) | エリスロマイシン化合物の製法 | |
| SU724510A1 (ru) | Способ очистки 2,7-диаминодифениленсульфона |