CN117186116A - 一种头孢维星中间体的制备方法 - Google Patents
一种头孢维星中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117186116A CN117186116A CN202311155822.2A CN202311155822A CN117186116A CN 117186116 A CN117186116 A CN 117186116A CN 202311155822 A CN202311155822 A CN 202311155822A CN 117186116 A CN117186116 A CN 117186116A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- oxo
- nitrobenzyl
- azetidin
- tetrahydrofuran
- thio
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- -1 4-nitrobenzyl 2- (3-benzyl-7-oxo-4-thia-2, 6-diazabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-6-yl) -3-methyl butenoic acid ester Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 24
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 16
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 13
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 13
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 66
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 51
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 32
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 20
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 14
- YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N trimethylphosphine Chemical compound CP(C)C YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 13
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-M crotonate Chemical compound C\C=C\C([O-])=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-M 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- NOYOYKREDRZQSD-LURJTMIESA-N 2-bromo-1-[(2s)-oxolan-2-yl]ethanone Chemical compound BrCC(=O)[C@@H]1CCCO1 NOYOYKREDRZQSD-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 9
- SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 2-methyloct-2-enoic acid Chemical compound CCCCCC=C(C)C(O)=O SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- IKUFRGFORUKHMI-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 2-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-yl)-3-methylbut-2-enoate Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1COC(=O)C(=C(C)C)N(C(C1N=2)=O)C1SC=2CC1=CC=CC=C1 IKUFRGFORUKHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 5
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 abstract description 25
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 8
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 239000000047 product Substances 0.000 description 55
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 25
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 23
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 22
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 5
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 238000004537 pulping Methods 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- YZYFLRZVCOOMPS-UHFFFAOYSA-N oxolane;trimethylphosphane Chemical compound CP(C)C.C1CCOC1 YZYFLRZVCOOMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 3
- RCZJVHXVCSKDKB-OYKKKHCWSA-N tert-butyl 2-[(z)-[1-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(1,3-benzothiazol-2-ylsulfanyl)-2-oxoethylidene]amino]oxy-2-methylpropanoate Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2SC=1SC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(=O)OC(C)(C)C)C1=CSC(N)=N1 RCZJVHXVCSKDKB-OYKKKHCWSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 241000282376 Panthera tigris Species 0.000 description 1
- 239000005922 Phosphane Substances 0.000 description 1
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical group 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000064 phosphane Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229910052611 pyroxene Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种头孢维星中间体的制备方法，涉及有机合成技术领域。本发明以4‑硝基苄基2‑(3‑苄基‑7‑氧代‑4‑硫杂‑2，6‑二氮杂双环[3.2.0]庚‑2‑烯‑6‑基)‑3‑甲基丁烯酸酯为原料，经水解、缩合、氧化、还原、氯化、磷叶立德和环合反应制备得到头孢维星中间体4‑硝基苄基‑8‑氧代‑7‑(2‑苯基乙酰氨基)‑3‑(S)‑四氢呋喃‑2‑基)‑5‑硫杂‑1‑氮杂双环[4.2.0]辛‑2‑烯‑2‑羧酸酯。与现有工艺相比，本发明提供的制备方法更为高效、稳定，可连续生产，产品收率高、纯度高，收率为80％以上，产品纯度为97％以上，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种头孢维星中间体的制备方法。
背景技术
头孢维星(cefovecin)是第三代头孢菌素类药物，临床使用其钠盐头孢维星钠。头孢维星于1994年由Smithkline Beecham公司首次合成成功，但生产成本较高，后来由辉瑞开发成宠物专用药。2006年首次在欧盟允许用于猫、狗的皮肤感染治疗，2008年美国允许用于猫、狗的皮肤和软组织感染治疗。也报道了头孢维星用于非洲狮子、东北虎等野生动物细菌感染的防治，效果同样显著。
目前，头孢维星已经进入国内市场，但由于价格比较昂贵，还未能得到广泛应用。同时，国内也尚未报道成功仿制头孢维星。头孢维星的研究市场巨大，作为合成头孢维星的关键中间体，4-硝基苄基-8-氧代-7-(2-苯基乙酰氨基)-3-(S)-四氢呋喃-2-基)-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯的开发研究及工业化生产意义重大，其结构式如下：
截至目前报道，国内还没有企业工业化生产4-硝基苄基-8-氧代-7-(2-苯基乙酰氨基)-3-(S)-四氢呋喃-2-基)-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯。现有技术中关于4-硝基苄基-8-氧代-7-(2-苯基乙酰氨基)-3-(S)-四氢呋喃-2-基)-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯的合成路线是以4-硝基苄基2-(3-苄基-7-氧代-4-硫杂-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-3-甲基丁烯酸酯为原料，经氧化、还原反应，再缩合、氯化、磷叶立德、环合得到4-硝基苄基-8-氧代-7-(2-苯基乙酰氨基)-3-(S)-四氢呋喃-2-基)-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯，具体路线如下：
以上合成方法，缺点是中间体(产物k)不稳定，导致最终产物收率较低，且最终产物纯度较低，为了而提高纯度，需要将最后产物多次纯化，增加了成本，不利于工业化生产。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种头孢维星中间体的制备方法。本发明提供的制备方法更为高效稳定，产品收率高、纯度高。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种头孢维星中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将4-硝基苄基2-(3-苄基-7-氧代-4-硫杂-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-3-甲基丁烯酸酯、有机溶剂、酸和水混合，进行水解反应，得到4-硝基苄基2-(2-巯基-4-氧代-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基丁烯酸酯；
(2)将所述4-硝基苄基2-(2-巯基-4-氧代-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基丁烯酸酯、有机溶剂、(S)-2-溴-1-(四氢呋喃-2-基)乙烷-1-酮和碱混合，进行缩合反应，得到4-硝基苄基3-甲基-2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁-1-基)丁-2-烯酸酯；
(3)将所述4-硝基苄基3-甲基-2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁-1-基)丁-2-烯酸酯依次进行氧化和第一还原，得到4-硝基苄基2-羟基-2-(2-(5-羟基四氢呋喃-2-基)-2-氧代乙基)硫代)-4-氧代-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸酯；所述第一还原采用的还原剂为硼氢化钠；
(4)将所述4-硝基苄基2-羟基-2-(2-(5-羟基四氢呋喃-2-基)-2-氧代乙基)硫代)-4-氧代-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸酯进行第二还原，得到4-硝基苄基2-羟基-2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸酯；所述第二还原采用的还原试剂为三氟化硼乙醚和三乙基硅烷；
(5)将所述4-硝基苄基2-羟基-2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸酯、有机溶剂、氯化亚砜和碱混合进行氯化反应，得到4-硝基苄基2-氯-2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸酯；
(6)将所述4-硝基苄基2-氯-2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸酯、有机溶剂、三甲基膦和碱混合进行磷叶立德反应，得到4-硝基苄基2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(三甲基-L5-磷亚基)乙酸酯；
(7)将所述4-硝基苄基2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(三甲基-L5-磷亚基)乙酸酯与有机溶剂混合进行环合反应，得到头孢维星中间体4-硝基苄基-8-氧代-7-(2-苯基乙酰氨基)-3-(S)-四氢呋喃-2-基)-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯。
优选地，所述步骤(1)中的酸包括盐酸、硫酸和对甲苯磺酸中的一种或几种。
优选地，所述步骤(1)中，4-硝基苄基2-(3-苄基-7-氧代-4-硫杂-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-3-甲基丁烯酸酯、酸和水的摩尔比为1:(0.8～1.2):(4～5)，所述酸折算为一元酸的摩尔量来计算。
优选地，所述步骤(1)中水解反应的温度为15～20℃，时间为3～4h。
优选地，所述步骤(2)中的碱包括吡啶、二甲基吡啶、N,N-二异丙基乙胺和三乙胺中的一种或几种。
优选地，所述步骤(2)中4-硝基苄基2-(2-巯基-4-氧代-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基丁烯酸酯、碱和(S)-2-溴-1-(四氢呋喃-2-基)乙烷-1-酮的摩尔比为1:(1～3):(1.5～2)。
优选地，所述步骤(2)中缩合反应的温度为0～5℃，时间为1～2h。
优选地，所述步骤(3)中氧化采用的氧化剂为臭氧；所述氧化的温度为-70～-60℃，时间为6～8h。
优选地，所述步骤(3)中4-硝基苄基3-甲基-2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁-1-基)丁-2-烯酸酯与硼氢化钠的摩尔比为1:(1.5～2)；所述第一还原的温度为-70～-60℃，时间为3～4h。
优选地，所述步骤(4)中，4-硝基苄基2-羟基-2-(2-(5-羟基四氢呋喃-2-基)-2-氧代乙基)硫代)-4-氧代-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸酯与三乙基硅烷的摩尔比为1:0.9～1.05；第二还原的温度为-20～-10℃，时间为5～6h。
本发明提供了一种头孢维星中间体的制备方法，本发明以4-硝基苄基2-(3-苄基-7-氧代-4-硫杂-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-3-甲基丁烯酸酯为原料，经水解、缩合、氧化、还原、氯化、磷叶立德和环合反应制备得到头孢维星中间体4-硝基苄基-8-氧代-7-(2-苯基乙酰氨基)-3-(S)-四氢呋喃-2-基)-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯。本发明提供的的制备方法中，先不将原料4-硝基苄基2-(3-苄基-7-氧代-4-硫杂-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-3-甲基丁烯酸酯中的亚甲基氧化，而是先进行水解和缩合反应，得到的产物4-硝基苄基3-甲基-2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁-1-基)丁-2-烯酸酯的化学性质相对稳定，反应收率高，使得最终产物的收率高以及纯度高，最终产物只需在在溶剂中打浆析出(正己烷析晶)即可，无需复杂的纯化过程。与现有工艺相比，本发明提供的制备方法更为高效、稳定，可连续生产，产品收率高、纯度高，收率为80％以上，产品纯度为97％以上，适合工业化生产。
附图说明
图1为实施例头孢维星中间体4-硝基苄基-8-氧代-7-(2-苯基乙酰氨基)-3-(S)-四氢呋喃-2-基)-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯液质图谱；
图2为实施例头孢维星中间体4-硝基苄基-8-氧代-7-(2-苯基乙酰氨基)-3-(S)-四氢呋喃-2-基)-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯核磁图谱。
具体实施方式
本发明提供了一种头孢维星中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将4-硝基苄基2-(3-苄基-7-氧代-4-硫杂-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-3-甲基丁烯酸酯、有机溶剂、酸和水混合，进行水解反应，得到4-硝基苄基2-(2-巯基-4-氧代-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基丁烯酸酯；
(2)将所述4-硝基苄基2-(2-巯基-4-氧代-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基丁烯酸酯、有机溶剂、(S)-2-溴-1-(四氢呋喃-2-基)乙烷-1-酮和碱混合，进行缩合反应，得到4-硝基苄基3-甲基-2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁-1-基)丁-2-烯酸酯；
(3)将所述4-硝基苄基3-甲基-2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁-1-基)丁-2-烯酸酯依次进行氧化和第一还原，得到4-硝基苄基2-羟基-2-(2-(5-羟基四氢呋喃-2-基)-2-氧代乙基)硫代)-4-氧代-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸酯；所述第一还原采用的还原剂为硼氢化钠；
(4)将所述4-硝基苄基2-羟基-2-(2-(5-羟基四氢呋喃-2-基)-2-氧代乙基)硫代)-4-氧代-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸酯进行第二还原，得到4-硝基苄基2-羟基-2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸酯；所述第二还原采用的还原试剂为三氟化硼乙醚和三乙基硅烷；
(5)将所述4-硝基苄基2-羟基-2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸酯、有机溶剂、氯化亚砜和碱混合进行氯化反应，得到4-硝基苄基2-氯-2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸酯；
(6)将所述4-硝基苄基2-氯-2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸酯、有机溶剂、三甲基膦和碱混合进行磷叶立德反应，得到4-硝基苄基2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(三甲基-L5-磷亚基)乙酸酯；
(7)将所述4-硝基苄基2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(三甲基-L5-磷亚基)乙酸酯与有机溶剂混合进行环合反应，得到头孢维星中间体4-硝基苄基-8-氧代-7-(2-苯基乙酰氨基)-3-(S)-四氢呋喃-2-基)-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯。
在本发明中，若无特别说明，所涉及原材料均为本领域熟知的市售商品。
本发明制备头孢维星中间体的反应路线如下：
下面进行详细说明。
本发明将4-硝基苄基2-(3-苄基-7-氧代-4-硫杂-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-3-甲基丁烯酸酯(原料1)、有机溶剂、酸和水混合，进行水解反应，得到4-硝基苄基2-(2-巯基-4-氧代-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基丁烯酸酯(产物b)。
在本发明中，所述酸优选包括盐酸、硫酸和对甲苯磺酸中的一种或几种，所述盐酸的质量分数优选为30～36％，所述硫酸的质量分数优选为30％，所述对甲苯磺酸优选为对甲苯磺酸一水合物。在本发明中，所述4-硝基苄基2-(3-苄基-7-氧代-4-硫杂-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-3-甲基丁烯酸酯、酸和水的摩尔比优选为1:(0.8～1.2):(4～5)，所述酸折算为一元酸的摩尔量来计算。在本发明中，所述有机溶剂优选为丙酮，本发明对所述有机溶剂的用量没有特别的要求，保证能够将所述4-硝基苄基2-(3-苄基-7-氧代-4-硫杂-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-3-甲基丁烯酸酯溶解即可。
本发明优选将所述4-硝基苄基2-(3-苄基-7-氧代-4-硫杂-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-3-甲基丁烯酸酯用有机溶剂溶解后，向所得溶液中加入酸和水，进行水解反应；所述加入的方式优选为滴入。
在本发明中，所述水解反应的温度优选为15～20℃，时间优选为3～4h。
所述水解反应完成后，本发明优选向所得水解反应液中加入水将产物固体析出，然后进行过滤，将滤饼进行真空干燥，得到4-硝基苄基2-(2-巯基-4-氧代-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基丁烯酸酯。
得到4-硝基苄基2-(2-巯基-4-氧代-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基丁烯酸酯后，本发明将所述4-硝基苄基2-(2-巯基-4-氧代-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基丁烯酸酯、有机溶剂、(S)-2-溴-1-(四氢呋喃-2-基)乙烷-1-酮和碱混合，进行缩合反应，得到4-硝基苄基3-甲基-2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁-1-基)丁-2-烯酸酯(产物c)。
在本发明中，所述(S)-2-溴-1-(四氢呋喃-2-基)乙烷-1-酮的CAS号为141194-61-8；所述碱优选包括吡啶、二甲基吡啶、N,N-二异丙基乙胺和三乙胺中的一种或几种。在本发明中，所述4-硝基苄基2-(2-巯基-4-氧代-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基丁烯酸酯、碱和(S)-2-溴-1-(四氢呋喃-2-基)乙烷-1-酮的摩尔比优选为1:(1～3):(1.5～2)。在本发明中，所述有机溶剂优选为二氯甲烷，本发明对所述有机溶剂的用量没有特别的要求，能够保证反应顺利进行即可。
在本发明中，所述缩合反应的温度优选为0～5℃，时间优选为1～2h。本发明优选在所述4-硝基苄基2-(2-巯基-4-氧代-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基丁烯酸酯中加入有机溶剂和碱，将所得混合溶液的温度降温至所述缩合反应的温度，然后向所述混合溶液中滴加(S)-2-溴-1-(四氢呋喃-2-基)乙烷-1-酮溶液，进行所述缩合反应。在本发明中，所述(S)-2-溴-1-(四氢呋喃-2-基)乙烷-1-酮溶液的溶剂优选为二氯甲烷；所述缩合反应的时间以(S)-2-溴-1-(四氢呋喃-2-基)乙烷-1-酮溶液滴加完毕开始计算。在所述缩合反应的过程中，碱性条件下双键位置会异构化。
所述缩合反应完成后，本发明优选将所得缩合反应液依次进行水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、蒸干溶剂，得到固相物；将所述固相物加正己烷打浆，再经干燥，得到4-硝基苄基3-甲基-2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁-1-基)丁-2-烯酸酯。
得到4-硝基苄基3-甲基-2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁-1-基)丁-2-烯酸酯后，本发明将所述4-硝基苄基3-甲基-2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁-1-基)丁-2-烯酸酯依次进行氧化和第一还原，得到4-硝基苄基2-羟基-2-(2-(5-羟基四氢呋喃-2-基)-2-氧代乙基)硫代)-4-氧代-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸酯(产物d)。
在本发明中，所述氧化采用的氧化剂优选为臭氧(O3)；所述氧化的温度优选为-70～-60℃，时间优选为6～8h。本发明优选将所述4-硝基苄基3-甲基-2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁-1-基)丁-2-烯酸酯用二氯甲烷溶解，将所得溶液降温至所述氧化的温度，然后向其中通入臭氧进行氧化反应。在所述氧化反应的过程中，产物c中的烯烃被氧化成为羰基，呋喃环被过氧化。所述氧化完成后，本发明优选向所得氧化反应液中通入氮气排除残余臭氧，然后直接进行第一还原反应。
在本发明中，所述第一还原采用的还原剂为硼氢化钠；所述4-硝基苄基3-甲基-2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁-1-基)丁-2-烯酸酯与硼氢化钠的摩尔比优选为1:(1.5～2)。在本发明中，所述第一还原的原料还优选包括醋酸，所述醋酸与硼氢化钠的摩尔比优选大于3:1，所述醋酸以CH3COOH计；所述醋酸用于中和硼氢化钠还原反应时产生的碱。在本发明中，所述第一还原的溶剂优选为异丙醇，在异丙醇中硼氢化钠稳定性较好，本发明对所述异丙醇的用量没有特别的要求。在本发明中，所述第一还原的温度优选为-70～-60℃，时间优选为3～4h。
所述第一还原后，本发明优选将所得第一还原反应液进行饱和食盐水洗涤，收集有机相；将所述有机相进行无水硫酸镁干燥，过滤后，将所得滤液减压浓缩蒸干，得到4-硝基苄基2-羟基-2-(2-(5-羟基四氢呋喃-2-基)-2-氧代乙基)硫代)-4-氧代-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸酯。在本发明中，所述饱和食盐水洗涤的次数优选为3次，所述减压浓缩蒸干的温度优选为40℃。
得到4-硝基苄基2-羟基-2-(2-(5-羟基四氢呋喃-2-基)-2-氧代乙基)硫代)-4-氧代-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸酯后，本发明将所述4-硝基苄基2-羟基-2-(2-(5-羟基四氢呋喃-2-基)-2-氧代乙基)硫代)-4-氧代-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸酯进行第二还原，得到4-硝基苄基2-羟基-2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸酯(产物e)。
在本发明中，所述第二还原采用的还原试剂为三氟化硼乙醚和三乙基硅烷；所述4-硝基苄基3-甲基-2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁-1-基)丁-2-烯酸酯与三乙基硅烷的摩尔比优选为1:0.9～1.05，所述三氟化硼乙醚与产物d的摩尔比优选大于等于1:1；所述三氟化硼乙醚是路易斯酸，与产物d呋喃环上的羟基形成氧鎓盐，再被三乙基硅烷还原。在本发明中，所述第二还原的温度优选为-20～-10℃，时间优选为5～6h。本发明优选在所述4-硝基苄基2-羟基-2-(2-(5-羟基四氢呋喃-2-基)-2-氧代乙基)硫代)-4-氧代-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸酯中加入有机溶剂，将所得溶液的温度降温至所述第二还原的温度，然后向所得溶液中加入三乙基硅烷和三氟化硼乙醚，进行第二还原；所述有机溶剂优选为二氯甲烷。
所述第二还原后，本发明优选将所得第二还原反应液升至室温后调节pH值至中性，再经二氯甲烷提取，收集有机相；将所述有机相依次进行饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥和过滤，将滤液减压浓缩，得到浓缩液；在所述浓缩液中加入正己烷析晶，得到4-硝基苄基2-羟基-2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸酯。在本发明中，所述调节pH值所用的试剂优选为饱和碳酸氢钠溶液，所述减压浓缩的温度优选为40℃。
得到4-硝基苄基2-羟基-2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸酯后，本发明将所述4-硝基苄基2-羟基-2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸酯、有机溶剂、氯化亚砜和碱混合进行氯化反应，得到4-硝基苄基2-氯-2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸酯(产物f)。
在本发明中，所述碱优选包括吡啶、二甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶和三乙胺中的一种或几种。在本发明中，所述4-硝基苄基2-羟基-2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸酯与氯化亚砜和碱的摩尔比优选为1:(3～4):(7～8)。在本发明中，所述有机溶剂优选为二氯甲烷。本发明对所述有机溶剂的用量没有特别的要求，能够保证将所述4-硝基苄基2-羟基-2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸酯溶解即可。
本发明优选将所述4-硝基苄基2-羟基-2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸酯用有机溶剂溶解后，向所得溶液中加入碱后再加入氯化亚砜，进行氯化反应。
在本发明中，所述氯化反应的温度优选为-15～-20℃，时间优选为0.5～1h，所述氯化反应的时间以氯化亚砜加入完毕开始计算。
所述氯化反应完成后，本发明优选将所得氯化反应液加入到饱和食盐水中洗涤，经无水硫酸镁干燥和过滤，得到4-硝基苄基2-氯-2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸酯(产物f)。
得到4-硝基苄基2-氯-2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸酯后，本发明将所述4-硝基苄基2-氯-2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸酯、三甲基膦和碱混合进行磷叶立德反应，得到4-硝基苄基2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(三甲基-L5-磷亚基)乙酸酯(产物g)。
在本发明中，所述碱优选包括碳酸钠和/或碳酸氢钠；所述三甲基膦优选以三甲基膦的四氢呋喃溶液的形式加入。在本发明中，所述4-硝基苄基2-氯-2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸酯、碱和三甲基膦的摩尔比为1:(1.1～1.3):(1.5～2)。
在本发明中，所述磷叶立德反应的温度优选为0～10℃，时间为0.5～1h。
所述磷叶立德反应完成后，本发明优选在所得反应液中加入饱和食盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和过滤，将滤液减压浓缩蒸干，得到4-硝基苄基2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(三甲基-L5-磷亚基)乙酸酯(产物g)。在本发明中，所述饱和食盐水洗涤的次数优选为3次，所述减压浓缩的温度优选为40℃。
得到4-硝基苄基2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(三甲基-L5-磷亚基)乙酸酯后，本发明将所述4-硝基苄基2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(三甲基-L5-磷亚基)乙酸酯与有机溶剂混合，进行环合反应，得到头孢维星中间体4-硝基苄基-8-氧代-7-(2-苯基乙酰氨基)-3-(S)-四氢呋喃-2-基)-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯。
在本发明中，所述有机溶剂优选为四氢呋喃。本发明对所述有机溶剂的用量没有特别的要求，能够保证将所述4-硝基苄基2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(三甲基-L5-磷亚基)乙酸酯溶解即可。
在本发明中，所述环合反应的温度优选为60～66℃，时间优选为8～10h。
所述环合反应完成后，本发明优选向所得环合反应液中加入水进行洗涤，再加入活性炭进行脱色吸附后过滤，滤液上层有机相经饱和食盐水洗涤、经无水硫酸镁干燥和过滤，将滤液减压浓缩，得到浓缩液；在所述浓缩液中加入正己烷析晶，即得到目标产物头孢维星中间体4-硝基苄基-8-氧代-7-(2-苯基乙酰氨基)-3-(S)-四氢呋喃-2-基)-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(产物a)。在本发明中，所述减压浓缩蒸干的温度优选为40℃。
为了进一步说明本发明，下面结合实例对本发明提供的头孢维星中间体的制备方法进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
取4-硝基苄基2-(3-苄基-7-氧代-4-硫杂-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-3-甲基丁烯酸酯(原料1)10g，20℃用25mL丙酮溶解，滴入2mL浓盐酸(质量分数为36％)、2mL水，反应4小时，TLC检测反应完毕，加入20mL水，过滤，得到白色固体产物b，真空干燥。
向上步产物中加入二氯甲烷100mL，吡啶5g，降温至0℃，滴加8.4g(S)-2-溴-1-(四氢呋喃-2-基)乙烷-1-酮的二氯甲烷溶液，反应1小时，加入水20mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，加正己烷打浆，烘干得到淡黄色固体产物c。
将上步产物c用二氯甲烷溶解，降温至-70℃，通入O3，8小时反应完全，通入N2排除残余O3，升温至-60℃加入冰醋酸6mL、1.33g硼氢化钠和10mL异丙醇，继续反应3小时，饱和食盐水20mL洗涤3次，有机相加入无水硫酸镁干燥，过滤后，滤液40℃减压浓缩蒸干，得到产物d。
上步产物d中加入20mL二氯甲烷，降温至-10℃，加入三氟化硼乙醚3.43g，三乙基硅烷2.67g，反应5h，TLC检测反应完全，升至室温，饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，20mL二氯甲烷提取，饱和食盐水10mL洗涤有机相，有机相用无水硫酸镁5g干燥，过滤，滤液40℃减压浓缩，浓缩液加入正己烷析晶，过滤，得到产物e，为淡黄色固体。
将上步产物e用50mL二氯甲烷溶清，加入2，6-二甲基吡啶18.63g，降温至-20℃，加入氯化亚砜7.85g，反应1h，TLC检测反应完全，加入20mL饱和食盐水洗涤三次，有机相用无水硫酸镁5g干燥，过滤，得到产物f溶液。
将上步产物f溶液降温至0℃，滴加三甲基膦四氢呋喃溶液(1mol/L)33mL，反应1h，TLC检测反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液20mL搅拌0.5h，有机相再用饱和盐水20mL洗涤三次，无水硫酸镁5g干燥，40℃减压浓缩蒸干，得到产物g。
将上步产物g用30mL四氢呋喃溶解，升温至66℃回流反应8h，加入10mL水、2g活性炭，搅拌0.5h。抽滤，滤液上层有机相用饱和盐水10mL洗涤三次，无水硫酸镁5g干燥，在布氏漏斗中铺硅藻土过滤，重复3次，滤液40℃减压浓缩至剩余10mL，加入20mL正己烷搅拌析晶，真空干燥，即可得到目标产物a 9.48g，收率81.82％，纯度97.1％。
图1为制备得到的头孢维星中间体即产物a(4-硝基苄基-8-氧代-7-(2-苯基乙酰氨基)-3-(S)-四氢呋喃-2-基)-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯)的液质图谱；
图2为制备得到的头孢维星中间体即产物a的核磁图谱。
实施例2
取4-硝基苄基2-(3-苄基-7-氧代-4-硫杂-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-3-甲基丁烯酸酯(原料1)5g，20℃用12mL丙酮溶解，滴入1.3mL浓盐酸(质量分数为36wt％)、0.8mL水，反应3小时，TLC检测反应完毕，加入10mL水，过滤，得到白色固体产物b，真空干燥。
向上步产物中加入二氯甲烷50mL，吡啶1.5g，降温至0℃，滴加3.2g(S)-2-溴-1-(四氢呋喃-2-基)乙烷-1-酮的二氯甲烷溶液，反应1.5小时，加入水10mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，加正己烷打浆，烘干得到淡黄色固体产物c。
将上步产物c用二氯甲烷溶解，降温至-70℃，通入O3，8小时反应完全，通入N2排除残余O3，升温至-60℃加入冰醋酸4mL、0.8g硼氢化钠和5mL异丙醇，继续反应4小时，饱和食盐水10mL洗涤3次，有机相加入无水硫酸镁干燥，过滤后，滤液40℃减压浓缩蒸干，得到产物d。
上步产物d中加入10mL二氯甲烷，降温至-10℃，加入三氟化硼乙醚2g，三乙基硅烷1.3g，反应6h，TLC检测反应完全，升至室温，饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，10mL二氯甲烷提取，饱和食盐水5mL洗涤有机相，有机相用无水硫酸镁3g干燥，过滤，滤液40℃减压浓缩，浓缩液加入正己烷析晶，过滤，得到产物e，为淡黄色固体。
将上步产物e用30mL二氯甲烷溶清，加入2，6-二甲基吡啶8.5g，降温至-20℃，加入氯化亚砜4.1g，反应1h，TLC检测反应完全，加入10mL饱和食盐水洗涤三次，有机相用无水硫酸镁3g干燥，过滤，得到产物f溶液。
将上步产物f溶液降温至0℃，滴加三甲基膦四氢呋喃溶液(1mol/L)22mL，反应1h，TLC检测反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液10mL搅拌0.5h，有机相再用饱和盐水10mL洗涤三次，无水硫酸镁3g干燥，40℃减压浓缩蒸干，得到产物g。
将上步产物g用30mL四氢呋喃溶解，升温至66℃回流反应8h，加入50mL水、2g活性炭，搅拌0.5h。抽滤，滤液上层有机相用饱和盐水10mL洗涤三次，无水硫酸镁3g干燥，在布氏漏斗中铺硅藻土过滤，重复3次，滤液40℃减压浓缩至剩余5mL，加入10mL正己烷搅拌析晶，真空干燥，即可得到目标产物a 4.79g，收率82.61％，纯度97.2％。
实施例3
取4-硝基苄基2-(3-苄基-7-氧代-4-硫杂-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-3-甲基丁烯酸酯(原料1)10g，20℃用25mL丙酮溶解，滴入1.8mL浓盐酸(质量分数为36wt％)、1.8mL水，反应3小时，TLC检测反应完毕，加入20mL水，过滤，得到白色固体产物b，真空干燥。
向上步产物中加入二氯甲烷100mL，吡啶1.8g，降温至0℃，滴加7.5g(S)-2-溴-1-(四氢呋喃-2-基)乙烷-1-酮的二氯甲烷溶液，反应1.5小时，加入水20mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，加正己烷打浆，烘干得到淡黄色固体产物c。
将上步产物c用二氯甲烷溶解，降温至-70℃，通入O3，8小时反应完全，通入N2排除残余O3，升温至-60℃加入冰醋酸8mL、1.5g硼氢化钠和10mL异丙醇，继续反应4小时，饱和食盐水20mL洗涤3次，有机相加入无水硫酸镁干燥，过滤后，滤液40℃减压浓缩蒸干，得到产物d。
上步产物d中加入20mL二氯甲烷，降温至-10℃，加入三氟化硼乙醚4g，三乙基硅烷2.3g，反应6h，TLC检测反应完全，升至室温，饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，20mL二氯甲烷提取，饱和食盐水10mL洗涤有机相，有机相用无水硫酸镁5g干燥，过滤，滤液40℃减压浓缩，浓缩液加入正己烷析晶，过滤，得到产物e，为淡黄色固体。
将上步产物e用50mL二氯甲烷溶清，加入2，6-二甲基吡啶17g，降温至-20℃，加入氯化亚砜9.4g，反应1h，TLC检测反应完全，加入20mL饱和食盐水洗涤三次，有机相用无水硫酸镁5g干燥，过滤，得到产物f溶液。
将上步产物f溶液降温至0℃，滴加三甲基膦四氢呋喃溶液(1mol/L)44mL，反应1h，TLC检测反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液20mL搅拌0.5h，有机相再用饱和盐水20mL洗涤三次，无水硫酸镁干燥，40℃减压浓缩蒸干，得到产物g。
将上步产物g用30mL四氢呋喃溶解，升温至66℃回流反应10h，加入10mL水、2g活性炭，搅拌0.5h。抽滤，滤液上层有机相用饱和盐水10mL洗涤三次，无水硫酸镁干燥，在布氏漏斗中铺硅藻土过滤，重复3次，滤液40℃减压浓缩至剩余10mL，加入20mL正己烷搅拌析晶，真空干燥，即可得到目标产物a 9.62g，收率82.96％，纯度97.5％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并非对本发明作任何形式上的限制。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种头孢维星中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将4-硝基苄基2-(3-苄基-7-氧代-4-硫杂-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-3-甲基丁烯酸酯、有机溶剂、酸和水混合，进行水解反应，得到4-硝基苄基2-(2-巯基-4-氧代-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基丁烯酸酯；
(2)将所述4-硝基苄基2-(2-巯基-4-氧代-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基丁烯酸酯、有机溶剂、(S)-2-溴-1-(四氢呋喃-2-基)乙烷-1-酮和碱混合，进行缩合反应，得到4-硝基苄基3-甲基-2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁-1-基)丁-2-烯酸酯；
(3)将所述4-硝基苄基3-甲基-2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁-1-基)丁-2-烯酸酯依次进行氧化和第一还原，得到4-硝基苄基2-羟基-2-(2-(5-羟基四氢呋喃-2-基)-2-氧代乙基)硫代)-4-氧代-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸酯；所述第一还原采用的还原剂为硼氢化钠；
(4)将所述4-硝基苄基2-羟基-2-(2-(5-羟基四氢呋喃-2-基)-2-氧代乙基)硫代)-4-氧代-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸酯进行第二还原，得到4-硝基苄基2-羟基-2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸酯；所述第二还原采用的还原试剂为三氟化硼乙醚和三乙基硅烷；
(5)将所述4-硝基苄基2-羟基-2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸酯、有机溶剂、氯化亚砜和碱混合进行氯化反应，得到4-硝基苄基2-氯-2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸酯；
(6)将所述4-硝基苄基2-氯-2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸酯、有机溶剂、三甲基膦和碱混合进行磷叶立德反应，得到4-硝基苄基2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(三甲基-L5-磷亚基)乙酸酯；
(7)将所述4-硝基苄基2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(三甲基-L5-磷亚基)乙酸酯与有机溶剂混合进行环合反应，得到头孢维星中间体4-硝基苄基-8-氧代-7-(2-苯基乙酰氨基)-3-(S)-四氢呋喃-2-基)-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的酸包括盐酸、硫酸和对甲苯磺酸中的一种或几种。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，4-硝基苄基2-(3-苄基-7-氧代-4-硫杂-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-3-甲基丁烯酸酯、酸和水的摩尔比为1:(0.8～1.2):(4～5)，所述酸折算为一元酸的摩尔量来计算。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中水解反应的温度为15～20℃，时间为3～4h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的碱包括吡啶、二甲基吡啶、N,N-二异丙基乙胺和三乙胺中的一种或几种。
6.根据权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中4-硝基苄基2-(2-巯基-4-氧代-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基丁烯酸酯、碱和(S)-2-溴-1-(四氢呋喃-2-基)乙烷-1-酮的摩尔比为1:(1～3):(1.5～2)。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中缩合反应的温度为0～5℃，时间为1～2h。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中氧化采用的氧化剂为臭氧；所述氧化的温度为-70～-60℃，时间为6～8h。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中4-硝基苄基3-甲基-2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁-1-基)丁-2-烯酸酯与硼氢化钠的摩尔比为1:(1.5～2)；所述第一还原的温度为-70～-60℃，时间为3～4h。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，4-硝基苄基2-羟基-2-(2-(5-羟基四氢呋喃-2-基)-2-氧代乙基)硫代)-4-氧代-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸酯与三乙基硅烷的摩尔比为1:0.9～1.05；第二还原的温度为-20～-10℃，时间为5～6h。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311155822.2A CN117186116B (zh) | 2023-09-07 | 一种头孢维星中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311155822.2A CN117186116B (zh) | 2023-09-07 | 一种头孢维星中间体的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117186116A true CN117186116A (zh) | 2023-12-08 |
| CN117186116B CN117186116B (zh) | 2024-06-07 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1829722B (zh) | 区域选择性合成cci-779 | |
| JP2021536497A (ja) | アマンタジン系硝酸エステル誘導体の製造プロセス | |
| CN117186116B (zh) | 一种头孢维星中间体的制备方法 | |
| NO146202B (no) | Fremgangsmaate for omleiring av et 6-acylamidopenicillansyresulfoksyd til en 7-acylamido-3-metylceph-3-em-4-karboksylsyre | |
| CN117186116A (zh) | 一种头孢维星中间体的制备方法 | |
| JP3771128B2 (ja) | フェブリフジンおよびフェブリフジン化合物の新規合成方法 | |
| CN114539343B (zh) | 一种甘氨胆酸的制备方法 | |
| JPS6024781B2 (ja) | シス−２−ヒドロキシ−２−フエニル−ｒ−１−シクロヘキサンカルボン酸の製造法 | |
| CN115894498A (zh) | 一种潜在抗病毒药物中间体bl及其合成方法 | |
| CN101973996B (zh) | 一种生物素中间体酰亚胺单酯化物及其制备方法与应用 | |
| Ballester-Rodes et al. | N, N-Bis (2-Oxo-3-Oxazolidinyl) Phosphordiamidic Chloride (CLSPO): A New Strategy for the Ester Function Preparation | |
| CN114436880A (zh) | 碘普罗胺中间体的制备方法 | |
| JP4209022B2 (ja) | イソシアノ酢酸アルキルエステル類の製造法 | |
| CN115417803B (zh) | 乌帕替尼中间体(3r,4s)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的合成方法 | |
| US5288888A (en) | Process for the synthesis of acetic acid, (dimethoxyphosphinyl) [[1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]-oxy]-, (4-nitrophenyl) methyl ester | |
| CN111675641B (zh) | 单环β-内酰胺类化合物、单环内酰胺类化合物盐及其制备方法 | |
| JPH03279348A (ja) | ２，４，５―トリフルオロ―３―アルコキシ安息香酸の製造方法 | |
| SU1133273A1 (ru) | Способ получени ангидрида 3-(2-фурил)-акриловой кислоты | |
| JPH02111747A (ja) | 炭素１３標識５‐アミノレブリン酸及びその誘導体の製造方法 | |
| EP4188917A1 (en) | Preparation of erdosteine or a derivative thereof using a continuous flow process | |
| KR860001369B1 (ko) | 페니실란산 에스테르류의 제조 방법 | |
| RU2265607C1 (ru) | Способ получения натриевой соли бензилпенициллина | |
| CN116283911A (zh) | 一种达比加群酯的制备方法 | |
| SU687064A1 (ru) | Способ получени амидов перфокарбоновых кислот | |
| CN114213365A (zh) | 一种恩格列净中间体的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant |