FI58925C - Foerfarande foer omlagring av en 6-acylamidopenicillansyrasulfoxid till en 7-acylamido-3-metylcef-3-em-4-karboxylsyra - Google Patents

Description

ΓζΚΞ*! ΓΒΐ rt1vKUULUTUSjULKAISU cfiO0C

j&T* (11) UTLÄGGNINGSSKAIPT 58925 fgft C i45) Patentti ay tty II C5 1901 ^ ' (51) K*.lk?/bn.CI.3 C O? D 501/10 SUOMI —FIN LAND (21) P*u<mlh»k.fmM-HuottMöknini 1294/72 (22) H*k*mlip»lY» — An*äknlr>*«d»j 08.05.72 (23) Alkspllvt—GIKlgh*t*d»| 08.05.72 (41) Tullut JulklMkil — Bllvit offentllj 22 U J2

Patentti· Ja rekisterihallitus (44) Nihttvi^p^kuuLMiu,™ p™.-

Paterrt- och ragisterstyralsan ' Amektn uti*jd och utukrtftm pubtkerad 30.01.8l (32)(33)(31) Pyritty prioritet 11.05.71 usa(us) 143683 (71) Bristol-ifyers Company, 345 Park Avenue, New York, N.Y. 10022, USA(US) (72) Raymond Urgel Lemieux, Edmonton, Alberta, Rintje Raap, Victoria, B.C., Kanada(CA), Joseph Rubinfeld, Northport, New York, USA(US) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä 6-asyyliamidopenisillaanihapposulfoksidin saattamiseksi toi-siintumaan 7~asyyliamido-3-metyylikef-3-eemi-4-karboksyylihapoksi -Förfarande för omlagring av en 6-acylamidopenicillansyrasulfoxid tili en 7-acylamido-3-metylcef-3~em-4-karboxylsyra

Keksinnön kohteena on menetelmä 6-asyyliamidopenisillaanihapposulfoksi-din, jolla on kaava 0 ” /K /“3 R-C-NH —,-S —' CH3

J_N-L- CO H

jossa R on bentsyyli tai fenoksimetyyli, saattamiseksi toisiintumaan 7-asyyli- amido-3~metyylikef-3-eemi-4-karboksyylihapoksi, jolla on kaava 2 58925 0 s R-C-HN—|-^ \ 0^-NN^-CH3

C02H

jossa R merkitsee samaa kuin edellä, kuumentamalla happokatalysaattorin läsnäollessa.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä tapahtuu 6-asyyliamidopenisillaani-happosulfoksidin suora toisiintuminen 7-asyyliamido-3-metyylikef-3-eemi-4-karbonihapoksi ilman että ensin on esteröitävä penisilliinin 3-karboksyyli-ryhmä. Kirjallisuudessa on kuvattu paljon penisilliini-l-oksidi-esterien toi-siintumi sta vastaaviksi 3-metyylikef-3“eemi-4-karboksylaattiestereiksi, mutta tunnetun tekniikan mukaan penisilliinin 3-karboksyyli-ryhmän on oltava karbok-syylihappo-esterin muodossa, jottei dekarboksyloitumista tapahdu. Tärkein tekniikan tunnettu taso, joka koskee tätä reaktiovaihetta on seuraava: 1. US-patenttijulkaisu 3 275 626, julkaistu 27.9*1966. Tämä patentti oepttaa 6/3-asyyliamidopenisillaanihappoesterin toisiintumisen. Se opettaa edelleen, että jos toisiintumisessa käytetty penisilliinisulfok- sidi ei ole 3-karboksyylihappoesterimuodossa, niin reaktiossa saadaan de-karboksyloitu 3-metyyli-3-kefeemi-tuote (sarake 5, rivit 29-36 ja sarake 7, rivit 24-33).

2. GB-patenttijulkaisu 1 204 394 opettaa 6-asyyliamidopenisillaani-happosulfoksidiesterien toisiintumisen tertiäärisessä sulfonamidi-liuotin-järjestelmässä.

3. GB-patenttijulkaisu 1 204 972 opettaa 6-asyyliamidopenisillaani-happosulfoksidiesterien toisiintumisen tertiäärisessä karboksiamidi- tai tertiäärisessä virtsa-aineliuotinjärjestelmässä.

4. US-patenttijulkaisu 3 507 86l, julkaistu 21.4.1970, opettaa lisäksi karboksyyli-ryhmän dekarboksyloimisen käytettynä "sulfoksidi toisiintumisessa" vapaana happona.

5. Morin, Jackson et ai. lisäksi kuvaavat havaintojaan julkaisussa nimeltä "Chemistry of Cephalosporin Antibiotics. XV. Transformation of Penicillin Sulfoxide", A Syntehesis of Cephalosporin Compound, J. Ap. Chem.

Soc., 91» 1401, (maaliskuu 12, 1969). Tässä julkaisussa on yksikäsitteisesti esitetty, että ainoa tuote, joka voidaan erottaa ja karakterisoida vapaiden 3 58925 penisilliinisulfoksidihappojen etikkahappoanhydridi'ja happo-katalysoidusta toisiintmnisesta oli 3-metyyli-7-(2-fenoksiasetamido)-3-kefeemi.

6. Morin, Jackson et ai. esittävät julkaisussa J. Am. Chem. Soc. 85, 1896 (kesäkuu 20, 1963), että penisilliinisulfoksidihapon toisiintuminen johtaa dekarboksyloitumiseen.

7. Eli Lilly and Companin ZA-patenttijulkaisu 68/2780 osoittaa selvästi, että kaikissa tapauksissa tunnetut penisilliinit on esteröitävä ja muutettava vastaaviksi sulfoksideiksi ennen käsittelyä, so. toisiintumista 3-metyyli-3-kefeemi-U-karboksylaatti-johdannaiseksi.

8. US-patenttijulkaisu 3 197 k66, julkaistu 27.7-1965» opettaa penisilliini sulf oksi di en valmistuksen.

9. Suddal, Morch ja Tybring opettavat penisilliinisulfoksidin valmistuksen kirjoituksessaan "Penicillin Oxides, Tetrahedron Letters", 9» Ρ· 38l (1962).

10. ZA-patenttijulkaisu 68/5889, Eli Lilly and Company, kuvaa menetelmää penisilliinisulfoksidiesterien valmistamiseksi.

11. ZA-patenttijulkaisu 70/1627, Glaxo Laboratories Limited, kuvaa penisilliinisulfoksidiesterien toisiintumista 3-metyylikef-3-eemi-^-karboni-happoestereiksi käyttäen happo-amiinikomplekseja ja lämpöä. Mitään ei ole esitetty siitä, että muita yhdisteitä kuin penisilliinisulfoksidiestereitä voidaan toisiintaa ilman karboksyyliryhmän dekarboksyloimista. Kaikki siinä esitetyt esimerkit ja patenttivaatimukset kohdistuvat penisilliinihapposulfoksidi-esterien toisiintuxniseen 3-metyy 1ikef-3~eemi-L-karboksylaattiestereiksi.

Lisäksi FI-patenttihakemuksesta 1993/71 on tunnettua saattaa N-nitroso-tai N-formyylihetasilliinisulfoksidi vapaassa happomuodossa toisiintumisreak-tioon, jolloin muodostuu N-nitroso- tai N-formyylihetakefaleksiinia.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että toisiintumis-reaktio suoritetaan kuumentamalla vapaassa happomuodossa olevaa 6-asyyliamido-penisillaanihapposulfoksidia heikosti emäksisessä liuottimessa käyttäen katalysaattorina joko vahvaa happoa yksinään tai typpiemäksen kanssa, jolla on pK^ vähintään U.

Käytetty penisillaanihapposulfoksidi on johdettu käymisen avulla valmistetusta penisilliinistä.

Sanonnalla "käymisen avulla valmistettu penisilliini" tarkoitetaan kaikkia niitä tunnettuja penisilliinejä, jotka valmistetaan käymisprosessilla Behren'in säännön mukaisesti Medicinal Chemistry, 3rd Edition, p. 382, A. Burger, Wiley-Interscience (Pub.Ό ja erityisesti sellaisia penisilliinejä, joilla on kaava u 58925 " H /SV /CH3 R-C-N —I-S CH3

0 ml_N--C02H

jossa R on bentsyyli tai fenoksimetyyli. Nämä penisilliinit saadaan taloudellisemmin tai helpommin käymismenetelmillä. Nämä edulliset penisilliinit ovat 6-fenyyliasetamidopenisillaanihappo (penisilliini G) ja 6-fenoksiasetamidopenisil-laanihappo (penisilliini V).

US-patenttijulkaisussa 3 275 626 on kuvattu yleinen menetelmä antibioottien valmistamiseksi, mukaanluettuna kefalosporiinit, jonka menetelmän mukaan niin kutsuttua penisilliinisulfoksidiesteriä kuumennetaan happamissa olosuhteissa lämpötilaan noin 100-175°C.

ZA-patenttijulkaisussa 70/1627 on kuvattu yleinen menetelmä 3-metyylikef-3-eemi-U-karboksylaattiesterien valmistamiseksi kuumentamalla niin kutsuttua penisilliinisulfoksidiesteriä typpiemäksen ja hapon muodostaman "suolan" kanssa. Näiden molempien aikaisempien patenttien mukaan on välttämätöntä saattaa penisilliinisulfoksidiesterit toisiintumaan, jottei saadussa kef-tuotteessa tapahdu dekarboksyloimista.

Keksinnön mukaisesti on todettu, että tietyillä katalysaattoreilla penisilliinisulfoksidi-vapaiden happojen saattaminen toisiintumaan voidaan suorittaa hyvällä saannolla yksinkertaisesti ja taloudellisesti.

Keksinnön mukaisesti 7-&syyliamido-3-metyylikef-3-eemi-U-karboksyyli-happoa valmistetaan siten, että 6-asyyliamidopenisillaanihapposulfoksidi saatetaan toisiintumaan heikosti emäksisessä orgaanisessa liuottimessa kuten di-oksaanissa, tai diglyymissä, katalysaattorin läsnäollessa, jonka muodostaa voimakas happo yksinään tai yhdistelmänä typpiemäksen kanssa, jonka pK^-arvo on vähintään 1+. Katalysaattori saadaan edullisesti typpiemäksestä ja haposta, jotka muodostavat suoloja tai komplekseja, joka suola voidaan muodostaa in situ reak-tioseoksessa. Happo on edullisesti moniemäksinen happo, kuten fosforia sisältävä happo.

Fosforia sisältävä happo voi olla ortofosfori-, polyfosfori, pyrofosfori-happo tai fosforihapoke tai se voi olla fosfonihappo. Fosfonihappo voi olla alifaattinen, aralifaattinen tai aryyli-fosfonihappo; sellaisen fosfonihapon alifaattinen, aralifaattinen tai aryyliryhmä voi olla hiilivetyryhmä (esim. alempi alkyyli-, fenyyli-alempi-alkyyli- tai fenyyliryhmä) tai hiilivetyryhmä, joka on substituoitu esim. halogeeniatomilla tai nitroryhmällä. Esimerkkejä alifaattisista fosfonihapoista ovat alempi-alkyyli- ja substituoitu (esim. halogeeni) alempi-alkyyli-fosfonihappo, kuten metaanifosfonihappo, etaanifosfoni- 5 58925 happo, dikloorimetaanifosfonihappo, trikloorimetaanifosfonihappo ja jodimetaani-fosfonihappo. Esimerkkejä aryylifosfonihapoista ovat bentseeni- ja substituoitu (esim. halogeeni tai nitro) bentseenifosfonihappo, esim. bromibentseenifosfoni-happo ja nitrobentseenifosfonihappo. Määrittelyyn "fosforia sisältävä happo" kuuluvat myös edellä mainittujen happojen anhydridit, esim. .

Sanonnalla "typpiemas" tarkoitetaan emäksistä ainetta, joka sisältää typpeä, vaikkakin se voi sisältää muita het eroat cane ja, esim. happea. Edullisesti kuitenkin käytetään heikosti emäksiä orgaanisia amiineja. Emäksillä, joita voidaan käyttää, on pK^-arvo protonoimiseksi vähintään U (mitattuna vedessä 25 C:ssa). Emäs voi olla polyfunktionaalinen emäs, jossa on typpiryhmä sellaisella pK^-arvolla ensimmäistä protonoimisvaihetta varten. Orgaaninen emäs voi olla primäärinen, sekundäärinen tai tertiäärinen; edullisesti käytetään heikkoja tertiäärisiä orgaanisia emäksiä. Kuvaavia niistä ovat tyydyttämättömät hetero-sykliset emäkset, kuten pyridiini, kinoliini, isokinoliini, bentsimidatsoli ja niiden homologit, esim. alkyyli-substituoidut pyridiinit ja kinoliinit, kuten (f' ”, /3“ ja ^"-pikoliinit ja 2- ja U-metyylikonoliinit. Muut substituoidut heterosykliset emäkset, joita voidaan käyttää, ovat halogeenilla (esim. kloori tai bromi), asyylillä (esim. formyyli tai asetyyli), asyyliamidolla (esim. asetamido), syaanilla, karboksilla, aldoksi-iminolla ja sen kaltaisella substituoidut emäkset.

Muita orgaanisia emäksiä, joita voidaan käyttää, ovat aniliini ja renkaassa substituoidut aniliinit, kuten halogeenianiliinit (esim. o-kloori-aniliini, m-kloorianiliini ja p-kloorianiliini); aniliinit (esim. o-metyyli-aniliini ja m-metyylianiliini); hydroksi- ja (alempi)alkoksianiliinit (esim. o-metoksianiliini ja m-hydroksianiliini); nitroaniliinit (esim. m-nitro-aniliini) ja karboksianiliinit (esim. m-karboksianiliini) samoin kuin N-(alempi)-alkyylianiliinit (esim. N-metyylianiliini) ja N,N-di(alempi)alkyyli-aniliinit.

Edullinen ryhmä katalysaattoreita saadaan antamalla fosforia sisältävän hapon reagoida typpiemäksen kanssa. Edullisia tuloksia on saatu keksinnön mukaisessa menetelmässä silloin kun ortofosforihapon suoloja käytetään katalysaattoreina. Kuitenkin yhtä hyviä edullisia tuloksia saadaan kun katalysaattori muodostetaan in situ. Katalyytit saadaan antamalla hapon olennaisesti molaaristen ekvivalenttien reagoida aromaattisten, heterosyklisen, tertiäärisen orgaanisen typpiemäksen kanssa heikosti emäksisessä liuotinjärjestelmässä. Edullisia tuloksia on saatu keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettäessä katalysaattoreina alemmalla alkyylillä, halogeenilla, asyylillä, asyyliamidolla, syaanilla, karboksilla tai aldoksi-iminolla substituoidun pyridiinin, kinoliinin, isokinoliinin tai niiden johdannaisten komplekseja.

58925

Typpiemästen erityisen edullisia komplekseja saadaan antamalla fosforia sisältävän hapon reagoida aromaattisen heterosyklisen, tertiäärisen orgaanisen typpiemäksen kanssa. Edullisia tuloksia on saatu keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettäessä ortofosfori- tai forfonihapon suoloja pyridiinin, kinoliinin, isokinoliinin tai sellaisten emäksien kanssa, jotka on substituoitu esim. alemmalla alkyylillä, halogeenilla, asyylillä, asyyliamidolla, syaanilla, karboksilla tai aidoksi-iminolla. Siten käyttökelpoiset katalysaattorit käsittävät pyridiinin; 2-metyyli- ja ^-metyyli-pyridiinin; ortofosfori-, metaanifosioni-, etaanifosfoni-, jodimetaanifosfoni-, dikloorimetaani-fosfoni-, trikloorimetaanifosfoni-, bromi-bentseeni-fosfoni- ja nitrobentseeni-fosfonihappojen kinoliini- ja isokinoliini-suolat.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetyt katalysaattorit saadaan hapon ja emäksen sellaisista määräsuhteista, että emäs ja/tai liuotin neutraloi osittain yhden tai useamman happaman ryhmän. Yleensä typpiemästä käytetään vähemmän kuin molaarinen määrä, joten suolan lisäksi myös katalysaattori sisältää jonkin verran vapaata happoa.

Optimaalinen suhde happo:emäs katalysaattorijärjestelmässä riippuu erilaisista tekijöistä, kuten hapon ja emäksen luonteesta samoin kuin penisillaani-happosulfoksidin luonteesta. Optimaalinen suhde voidaan saada selville alustavilla kokeilla.

Eräs edullinen katalysaattorijärjestelmä saadaan antamalla yhden moolin pyridiiniä reagoida 2 moolin kanssa ortofosforihappoa dioksaanissa.

Toinen edullinen katalysaattorijärjestelmä muodostuu kinoliinista ja ortofosforihaposta heikosti emäksisessä liuottimessa (esim. dioksaanissa). Tämä saadaan antamalla olennaisesti 1 molaarisen ekvivalentin kinoliinia ja 2 molaarisen ekvivalentin ortofosforihappoa reagoida keskenään. Eräs edullinen katalysaattori järjestelmä, jota voidaan käyttää, saadaan yhdistämällä P^O^. *^a pyridiini heikosti emäksisessä liuottimessa, esim. dioksaanissa.

Toisiintaminen suoritetaan edullisesti heikosti emäksisessä orgaanisessa liuottimessa happamuuden, homogeenisuuden ja lämpötilan säätämiseksi. Tavallisesti penisillaanihapposulfoksidi on liuoksena orgaanisessa liuottimessa. Liuottimen on oltava olennaisesti inerti menetelmässä käytettyyn penisillaani-happosulfoksidiin nähden ja menetelmällä valmistettuun 3-metyylikef-3-eemi-*i-karboksyylihappoon nähden.

Liuottimet, joita voidaan käyttää, on kuvattu US-patenttijulkaisussa 3 275 626 ja muissa julkaisuissa, jotka kuvaavat toisiintumisreaktiota. Kuitenkin erikoisen sopivia liuottimia ovat ketonit, jotka kiehuvat 75-120°C:ssa 7 58925 (esim. 100-120°C), esterit, jotka kiehuvat 75_1^0°C (esim. 100-130°C, dioksaani ja dietyleeniglykolidimetyylieetteri (diglyymi). Kuvaavia sellaisista ketoneista ja estereistä, joita voidaan käyttää keksinnön mukaisessa menetelmässä, ovat ali-faattiset ketonit ja esterit, joilla on sopivat kiehumispisteet, kuten etyyli-metyyliketoni, isohutyylimetyyliketoni, metyyli-n-propyyliketoni, n-propyyliase-taatti, n-butyyliasetaatti, iso-butyyliasetaatti, sek-butyyliasetaatti ja di-etyylikarbonaatti. Nämä liuottimet ovat sellaisia, että voimakas happo voi proto-moida niitä ja sellaisina niitä on pidettävä "heikosti emäksisinä orgaanisina liuottimina". Edullisin liuotin on dioksaani.

Aika optimisaantojen saamiseksi keksinnön mukaisessa menetelmässä vaih-telee käytetyn liuottimen ja lämpötilan mukaan. Toisiintumaan saattaminen suoritetaan sopivasti valitun liuottimen kiehumispisteessä ja sellaisia liuottimia varten, jotka kiehuvat edellä esitetyn alueen alarajalla, tarvitaan vastaavasti pidempiä reaktioaikoja, esim. U8 tuntiin saakka, kuin käytettäessä sellaisia liuottimia, jotka kiehuvat korkeammissa lämpötiloissa. Esim. toisiintuminen dioksaa-nissa vaatii tavallisesti 7-15 tuntia optimitulosten saavuttamiseksi, kun taas metyyli-isobutyyliketonissa reaktio vaatii 1-8 tuntia. Toisiintumisen saannot riippuvat, tosin vähemmin, katalysaattorin väkevyydestä liuottimessa, jolloin tarvitaan vastaavasti pidempiä reaktioaikoja käytettäessä pienempiä katalysaattorin väkevyyksiä.

Erikoisen edullista on käyttää dioksaania orgaanisena liuottimena, koska penisillaanihapposulfoksidit voidaan liuottaa tähän liuottimeen suurena väkevyytenä ja tavallisesti saanto ei pienene vaikkakin väkevyys nostetaan arvoon, joka on suuruusluokkaa 35 %·

Toisiintumisessa käytetyn voimakkaan hapon määrä ei yleensä saa ylittää 1,Q moolia kohti penisillaanihapposulfoksidia; kuitenkin on yleensä edullista käyttää Q,Q5 - 0,5 moolia 1 moolia kohti penisillaanisulfoksidia.

Toisiintumisessa käytetyn typpiemäksen määrä ei yleensä saa ylittää 1,0 moolia moolia kohti penisillaanihapposulfoksidia; kuitenkin on yleensä edullista käyttää Q,Q25 - 0,25 moolia kohti penisillaanihapposulfoksidia.

Tarkoituksenmukainen aika kutakin reaktiota varten voidaan määrätä tutkimalla reaktioliuos jollakin seuraavista menetelmistä: 1. Ohutkerroskromatografia esim. käyttäen silikageeliä, kehittäen 3:1:1 n-butanoli-etikkahappo-vesi-järjestelmällä ja täplien tekeminen näkyviksi käsittelemällä rikkihapposuihkulla.

2. Kiertokyvyn määrääminen reaktioseoksen sopivan laimentamisen jälkeen esim. kloroformilla.

8 58925 3. Sopivasti etyylialkoholilla laimennetun reaktioseosnäytteen ultra-violettispektrin määrääminen. Tätä määritystä ei voida soveltaa silloin kun ketoni-liuottimia käytetään reaktioväliaineena.

k. NMR (ydinmagneettinen resonanssi).

Vaikkakin tyydyttäviä saantoja voidaan saada suorittamalla reaktio normaaliolosuhteissa, voi olla mahdollista parantaa saantoja lisäämällä kuivausainetta (esim. aluminiumoksidia, kalsiumoksidia, natriumhydroksidia tai molekyyliseuloja), joka on inertti liuottimeen nähden paluujäähdytys-paluujohdossa, reaktion aikana muodostuneen veden poistamiseksi. Vaihtoehtoisesti reaktion aikana muodostunut vesi voidaan poistaa käyttämällä jakokolonnia, jolloin muodostunut vesi poistetaan jakotislauksella.

On myöskin ymmärrettävää, että keksinnön mukainen menetelmä voidaan suorittaa korotetuissa paineissa. Alhaalla kiehuvia liuottimia voidaan käyttää niiden kiehumispisteen yläpuolella olevissa lämpötiloissa. Esim. suoritettaessa reaktio suljetussa astiassa voidaan menetelmä käytettäessä tetrahydrofuraania suorittaa haluttaessa 150°C:ssa siitä huolimatta, että tämä lämpötila on tetrahydrofuraanin palautuslämpötilan yläpuolella normaalipaineessa. Keksintö tarkoittaa myös mainitun reaktion suorittamista käyttäen korotettuja paineita.

Reaktion päätyttyä suola voidaan poistaa joko ennen reaktioseoksen väke-vöimistä tai sen jälkeen. Jos reaktio-liuotin ei sekoitu veden kanssa, kompleksi voidaan poistaa tavallisella pesulla. Toisaalta, jos reaktioväliaine sekoittuu veden kanssa, poistetaan reaktioliuotin sopivalla puhdistustekniikalla (tämä voidaan tehdä tislaamalla alennetussa paineessa) ja sen jälkeen jäännös puhdistetaan tavallisella tavalla., esim. kroraatografoimalla käyttäen silikageeliä jne tai saostamalla suolan muodostuksen avulla, jakokiteyttämällä jne.

On todettu, että keksinnön mukaisella menetelmällä aikaansaatu toisiintumis-aste voi olla sellainen, että monimutkainen puhdistuskäsittely voidaan jättää pois. Tuote voidaan uuttaa liuottimeen ja puhdistaa kiteyttämällä sopivasta liuottimesta.

Edullisimman keksinnön mukaisen suoritusmuodon mukaan 6-asyyliamidopenisii-laanihapposulfoksidi saatetaan toisiintumaan kuumentamalla dioksaanissa vapaassa happomuodossa olevaa 6-asyyliamidopenisillaanihapposulfoksidia palautuslämpötilassa noin 1-16 tuntia katalysaattorin läsnäollessa, jonka muodostaa fosforihaposta tai P^O^rstä ja pyridiinistä muodostettu kompleksi, ja jota on läsnä molaarisessa suhteessa noin 0,025 - 0,5 moolia 1 moolia kohti penisilliinisulfoksidia.

Keksinnön mukaisesti on todettu täysin yllättäen, että huolimatta tekniikan tunnetun tason opetuksista on mahdollista ja käytännöllistä saattaa penisil-laanihapposulfoksidit toisiintumaan 3-metyylikef-3-eemi-U-karbonihapoiksi, jolloin 9 58925 tapahtuu mahdollisimman vähän dekarboksyloitumista. Tämä havainto tarjoaa joukon etuja penisillaanisulfoksidiesterien toisiintumiselle, koska sillä vältetään penisillaanihapon tai pensiillaanihapposulfoksidin ensin suoritettava esteröinti ja toisiintumisen jälkeen 3-metyylikef-3-eemi-ii-karboksylaattiesterin de-este-röinti.

Muodostunut 7-asyyliamido-yhdiste voidaan N-deasyloida vastaavaksi 7-amino-yhdisteeksi ja viimeksimainittu voidaan sitten silyloida ja asyloida tarkoituksenmukaisella asyloimisaineella.

Esimerkki 1 7-(fenoksiasetamido)-3-metyylikef-3-eemi-k-karboksyylihapon eli 7-(fenoksiasetamido)desasetoksikefalosporaanihapon (2) valmistus saattamalla penisilliini V happosulfoksidi (l) toisiintumaan Pyridiini-di(fosforihappo)-kompleksi (PDPA) valmistettiin seuraavasti: 7,8 g (0,10 moolia) pyridiiniä lisättiin annoksittain sekoitettuun ja jäällä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 23,0 g (0,20 moolia) 85 #:ista ortofosforihappoa 100 ml:ssa tetrahydrofuraania. Valkoinen kiinteä sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin THFrllä ja eetterillä ja kuivattiin tyhjössä P^O^illä. Saanto oli 25,k g (92 %\.

Seos, jossa oli 18,3 g (0,050 moolia) penisilliini V sulfoksidia, 1,33 g (0,005 moolia) PDPArta ja 300 ml vedetöntä dioksaania, kuumennettiin paluujääh-dyttäen (öljyhaude) 8 tuntia. Palautunut dioksaani johdettiin Linde i+A molekyyli-seulojen (100 g) lävitse Soxhlet-laitteessa ennen pulloon palauttamista. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännöstä käsiteltiin seoksella, jossa oli 200 ml etyyliasetaattia ja 50 ml vettä. Etyyliasetaattikerros uutettiin 60 ml:11a 1-n natriumbikarbonaatti-vesiliuosta. Bikarbonaattiuute jäähdytettiin ja tehtiin happameksi laimealla kloorivetyhapolla. Puolikiinteä sakka uutettiin 125 ml:aan etyyliasetaattia. Tämä liuos kuivattiin (MgSO^) ja väkevöitiin kuiviin, jolloin saatiin 1^,0 g keltaista kiinteätä vaahtoa. Nmr-spektroskopialla käyttäen o-toluiinihappoa sisäisenä standardina määrättiin halutun tuotteen määrän olevan 6,30 g (36 %). Kylmään liuokseen, jossa oli raakatuotetta 25 ml:ssa metanolia, lisättiin 7,9 g (0,0^0 moolia) bentsyyliamiinia. Siemenkiteiden lisäämisen jälkeen yhdisteen (2) dibentsyyliamiinisuola kiteytyi nopeasti. Reaktioseosta jäähdytettiin yli yön -15°C:ssa, minkä jälkeen aine otettiin talteen suodattamalla ja pestiin peräkkäin kylmällä metanolilla ja eetterillä. Saatiin 7,5 g (28 %) valkoista höytälemäistä ainetta, sp. 135-136°C (hajoaa). Tämän suolan infra-punaspektri oli identtinen autentisen yhdisteen (2) dibentsyyliamiinisuolan kanssa (sp. lkl-lU2°C (hajoaa) metanolista suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen .

10 5 8925

Dibentsyyliamiinisuolaa ravisteltiin lyhyen ajan 75 ml:n kanssa etyyliasetaattia ja 30 ml:n kanssa 1 n kloorivetyhappoa. Dibentsyyliamiinihydro-kloridi kiteytyi tästä seoksesta ja se otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin (2,5 g, 78 %). Etyyliasetaattikerros kuivattiin (MgSO^) ja väke-vöitiin tilavuuteen noin 20 ml. Valkoinen aine kiteytyi nopeasti ja jäähdyttämisen jälkeen otettiin talteen suodattamalla. Sanato: U,1 g {2h %), sp.

173-175°C (haj.); 3^50 (NH), 1760 (/S -laktaami-karbonyy li), 1730 (amidi-karbonyyli) ja 1670 cm ^ (karboksi). Infrapuna- ja nmr.-spektrit olivat identtiset autenttisen yhdisteen (2) näytteen spektrien kanssa, sp. 177-178°C (hajoaa), joka yhdiste 2 oli valmistettu fenoksiasetyylikloridista ja 7-amino-desasetoksikefalosporaanihaposta.

Esimerkki 2

Penisilliini V happosulfoksidin (l) toisiintuminen 7~(fenoksiasetamido)-desasetoksikefalosporaanihapoksi (2) erilaisissa olosuhteissa Esimerkki 1 toistettiin käyttämällä vaihtelevia olosuhteita, kuten l) erilaisia määräsuhteita sulfoksidia ja happokatalysaattoria; 2) erilaisia liuottimia; 3) erilaisia reaktioaikoja; k) mahdollisesti kuivausainetta; ja 5) erilaisia reaktiolämpötiloja.

Saadut tulokset esitetään seuraavassa: 11 5 8 9 2 5 ! >j ci -μ c r->

J -P -n :cÖ DSC

-P +3 -H

te i jj pt t— t- pr

*H G -P HH H CM

G ft-H

O W ^ pj -p --

G I

G K

G 3 M CMCt)

^ G

et) oj i >3 evict) trv H en -p m H *

H G ·π 43 O O σν lOVOOvr-ILAC— f- t— 00 J CO H 0Ί <0\ CM H LT\ VO CO neo CO CVJ I I

G 01 G G -& G H H H rl HCVJr—IHiHH CM H CM CM CM

g G W -P — to G -P________

-P CO

-P -H ^ et) T)

et) 3 | K

en >-t H G · to Φ O 2 ·> w ό e · pr HO\u"\c~-cocMpfHHprcMir\o\ tonm-on covoev cm oo

G O ·Η 3 H CM HHrlCMHCMCMCMCMrlrH H CM rl CM CM n H (M

-P E-ι H — to___ H " π ——> _ ' e i H o

G *H

> -P CO

pj G OI (LI G « G g pj en n H cm n j inm-ί n n ίΛη ia ιλρρ nnffl Gtoco G pn

O G -H

P- KG

fit

•H

G G

G I i—I CO

G O ·Η >> G ·Η -p f .

O ·· P> tO I t» N

P- G a! P G *q /

to G G e O G ,C

O G G :G O H ia)

rH g K H G !G

G G ftn C|_I 4J---

G G

Pi -rl G -rl ·Η ·|Η

•H -H -H G G G

co co p> G G a)

P) *h O G G G

O O G CO M CO

-P -P -h M = = = = = = = = G M : 3 P! = = = = = = = = = = = =

G G3 O KOKO

CO ·Η ·ί-Ι H ·Η H «H

G 'G oG S 'ö St) CO -H - 1 1 " ------ 1 .......... .......... ...................

G G G

T) pj G -G

r— O *H G

0 cp G H

Ό H CO G v •H G G G----——- S m G m / G >

+3 > ·η H

G GO

CO ·Ρ fcd g

G G

• H ·Η -_ I l.lll-ll I Hl.·. I I lii - — — ..... "

CO *H

Pl rH ·Η

O rH G —H H—r-H

G ·Η O · H—h rH i—I

G CO +3 £» r—I « ·> cp *p -p ·ρ «o o

H-- G G J> O

1 G G pj + h_h t— p. CO G '--H .-. J- ^-H. ---H .--H H-.

>»»·Η LO r— O r^ H K O O H H H Pi n i—I O CMrlrlHrlrlrlrlrlHrlrlrli—I « rH Λ O K K λλλ a

Go a aaaaaaaaaaaaaaqjao m en tn o o o o -PO 2 O^OOOOOOOOOOOO-O^HffiK —' --_r v_r td—- (*,··< «G O m K K KQKEhEhEhE-c KKK o Q θ β2;ο>ί!>>>»>>ΚΟ(ηθΜ·ρ·Η

O = = = = = = = = = §::: gpgftftftp, K GG

I-1 ______ to :G r-

(—I -H -p A

OOH O OO OOO O O O CM O

S K G rH = E = = = E=m=rH= = = = mH=rH= s m H ir\ irv g 1» 43

CL> O H OJrO^lAVOh-aDONOHOJn-^lA \o h-co H OJ ΓΟ IT\ VO

O** i—I H rl i—I H H Η H H H OJ OJ (\J (\l OJ C\JC\J

Sd U

12 58925 to 03 +3 o "~r μ ·η set 3 3 3 la ρ -p ·η ·> tn χ; <υ o co vo

·Η 3 +j I I CVJ I I H

3 Jh ft‘H

O W — Ai

AI O

-P -P-----------—-

a! ΰ I

"-o 3 te cd a tn OJed ^ ö cm I >> OJed la la la la la la la la ia cd tt -p k H ·»·*·> ··>·>·> ·>

i—l e ·Η-μθΟ O 0\CMO\CMCOO_4C— O ΜΑΜΑ H IAM P LA CM PO H LA CO O

rA O O 3 Oi 3 H i—ICMi—ICMCMCMr—ir-ICMHCMHHr-IHCM H H

ed aj (jo -p «— en 3 -p -—-- -Ρ ·Η

-Ρ Ό I K

3} J3 H Ö · IA LA IA

3 5H O 3 S « * «

tn T3 e CM IAOlApVO(MOrmO\P®WPOfOO LA (M M CO O

O ·Η 3 -H CMCOCMCMCMCMCMCMCMHCMHCMHPOCMi-l H H

CO E-ι H

3___._

•P

m • H | s o ft Ή cd -P Ά

> A! 3 LA A CM

3 Λ ·> * ·*

C O ·Η CM A®AVO®®HrlWWHrlrlHrlOIA VO -4 00 -4 VO CM CO

O K 3 H H

a__ 3 ja • H 3 e I H M CO 03

3 O -H >» OOOOOOOOOO >> O S

3 Ή 4-3 -μ LALAOLAOOOCMCMLA-P O-P

m -PLO I i>» COCOHHCOPOCO.J-I^, ft I >> O Ai ft 3 *3 HHHHHrirl + + H P Ό rH 3 Ό

O C 3 S O 3 3:::::: I I I I I I I l3jaEEEEEl3.CE

CO Cd <Dl3 0 Hi3 O O IA O LA LA LA LA LA O rl *3 IA H 3 03 C H 3 :3 OOPOOHCMCMCMCOPO-4 3i3 03 :3

r—I 0 ft*f"3 HrirlHHHrlHHH ft,rO i—L ftO

3 3 ________ --—-—

«m +J O

3 3 C ·Η "H

Ai -rt ft Ö ·Η g •m *h -p 3 a 3 CO CO O 3 3

Ai -H 3 CO 1>> CO

oo -H Ai ES = ES = = EftEEEEEEEAi eeeee Ai

μ -Ρ P O tao O fe Ph PO

OJ ·Η ·Η »H SM M

co ·η Td ad "3 Q E-· S

3 Ό - 11 " -" "'—--—-----— CO ·Η 3 & ω tn a -p -Ρ -Ρ -P +3 3 3333 μη 0 3 i-H H dd^ O Oh to 3 3333 Ό ft 3 3 3333

H 33 CO CO (O CO CO

S tn > · E OOOOOOOOOO· ...

3 ft H CMCMCMCM CMCM CMCM CM CMft HHH

.p > 3 O -H 3 3 3 3 ·Η 3 3 ·Η 3 O ·Η U ft U O ·Η O O O ·Η ·Η ·Η ft φ Ai 0 οι < «a* ή <J 3-3-3 3 < < 3 «3 3 0 3000333 3 M ft 3 Ö--

•H »H

tn »h Ä

Ai ft ft 9 0 ft P mh ft e .h o · fta:

3 CO -P > 2 CM

«h ·η -p ·η ja o

-—- ö 3 > -HO

1 Φ 3 Ai CO ft Oi OS

t— CL CO 3 O3CMC0 ^ >,ft Ph 3 0 0

H H CO CO a M

cd o ta Ai i -s.

p> o 3 -tt CMO O CM

30 <3 · O O · · tt! < < < A; ^ ft PftHMingPMPHft

Q EEEEEEEEEEEEEEEE S» CO CM>, >» I P P P

Pm fttataftftftftPnft f—f ———————————— CO :3 o 3 S o ooooooooooooooooo o o o o o o o o

e 3 O H rtlArlLCLAHHHHIAHHHHrlHrl LA rI <“I H H H H H

S >» -P

o ?. C— ®AOHWrOAlAM)p3 0\OHCMn4 LA VO C— OO Cv O rl CM

cm cicvicococofncococopooo poa a a a a 44444 uma la 13 5 8 9 2 5 is

Co a; · rt (/3 Φ

J I CD CO

id -P <u +J

CO CD .p · rH CO H i> >5 CÖ Ή ,3 ICÖ

-P C CD X H

-P ·η seö X O

CD ed β O CO Ö -P -P ·Η O CO Pi ·Η CD Ä CD OJ H C Ό —* %% ·Η 3 -p CÖ ·Η ·Η -T" _

CÖ P ft-H 03 ·Η (fl H Q

O O Pd —* ·Χ CO -P ,Χ g ® x *ρ-- -h q o o o -PCI Λ cö g CÖ CÖ K ·Η ft 3 tn •H CÖ S CÖ -H ’g -— 03 OJCÖ .X <D C * β LA LA LA Ö '3 ti 85 oj i >5 ojcö " *> ·> β -h g ® ft m-pkh la rooHO\OJC?\--JO\ooconiO ·η ro ·3 2 h CÖ Ö ·Η -p O O r—I H H H OJ H OJ *H CO C H 5 v ' H CD P CD Ό, 3 -P 3 CD d f°

H CD ft -P -n CO -PtÖC

CÖ H--———— <D > <H 3 “ +?

Sco-— ^ 'j ^ (SU

d -h · ft 3 ft ^ $ -p Ό I « :cä J«i CÖ <U ·Η »

-p ,C H Ö · COLA IA -X H >3 ^ S

« >- d j) s " * ·> o ,c h £ CÖ ö B · oocalocaojojonvoHlao cd cd g o ft ^

en O ·Η S H H H H OJ OJ OJ OJ ·Η ·Η ·ι-3 ft H

H H — P -3 O 2 £ ω__ o ·η oj ö g “ 3--p co « ro ’g -P P X O cd % g cö I cd O +5 O J! •ho ro ft ·Η CO O ro S H M H H Ö CÖ .X CÖ H CO Ö £ °

> ro ,x nt nt nt o co \o oo iacococococo cö ro ·η y f (C

CD ·Η H P ·Η CO CÖ L L ft cereö cö-p Bftft o ,x .e ro d 3 L ·-— ft ------------ ' ' ...... O CO Cö "dl 5 ro cd ,X co cö p p ·Η •Ö «j -H o t» £ e

•H | r-1 CO -pro · r“D ^ 5 -H

C O -H ft P ·Η « V 'ή -H

cd *h -p -p d h « icö b Ό 'ö ro P :Q I ft OJ O IA -p &·γ; h p .x ft 3 rod h o ό co H p o ro s o 3 ä ro ö ·· £ £> >» ft d C-1 :cöO H:ro= = st = = = c = = ss > ·Η cö Hi Qftft CO CÖ ft H CÖ!CÖ ·Η H p ffi

o ro ρ<·ο > h -p iH

H S ——— ———————P<i -H <L> «a; ro 3 <i> g o ·η

Ή -P ·Η ·Η x iJ

CL) e C e H M

-χ ·η ·η ro o ro 3

• H ·Η -p CÖ O OJ -p -P

CO CO O CO S +> -p X ·η 3 XJrr=rsE = r = E = c eded

O O *rt O H S H

P p ft ·η »> ·" ro co a; Ό O < -p ·Η ft co · h -————Ht -p +3 ft

ro o ·« o S

CO ·Η Φ ·Η CD β 3 —'

CD CO cl p p p p CO >3 3 P

ό x *h Hj-ro ro ro ro ro ro ,x d 3 h ·η

— O ro Or—IHrHHfHH CD ·Η ,X O -P

O ft co m 3 3 3 3 3 3 H ft 3 -p Ό H 3 3 CD CD CD CD CD CD ft'—H-H Cd •H3cÖ hJ-OCOCOCOCOMCO a CD ro g « > oc»·'......o o o ro » e

3 *H CQ O H H H H i—I H OJ OJ ,X ‘H cö cö O

-p> 3 bD OJOOOOOOO-HO-H ΙΟ·Η·Η ft

CD x s m SSSSSÖ<roro«roro —« H co a CO

cd ή__o 3 ,χ ro o ros HtftcDoroft •H ·Η Ht Hi O ft CO 3 CO · ·Η

CO ·Η P O ft CÖ ·Η ·Η X ·Η H

,Χ H ·Η ftftHiHiHiOO Λ P H O P ft OH k»-'. X- οοοοοορίη ·Η cd ·Η -P >, 3·η ο· o ® κ ft ft ¢, οι ρ ro ro τ3 ro^+i <Dto -p> ft ojojooroon» οη·η cöocd

ft ή p.h m · · m w cö ·η ft 3 co icd έ ft S

—'Ö CÖ > M Ht-H-HOJOJOJÖ CO ,Χ »H t>> Cft.H

i<d rojd οϋπίοαβ····Η o cd p -p orop

C- P CO 0) · O ft -rl ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ft H CÖ -P ft Ä O

ι^-η ojft oo-H-HcecH '— o ro cd ο·ηο

H H ·—· CO &Ö H H ·Η ·Η ·Η O ·Η S i—I -p -P P H

CÖO CO QÖ Cv O O ·Η ·Η ·Η 3 03 OS*POAi

-po a ei «,χ,χηηηή iöa>rorooft-H

ro e < < -ro o οιβ·η·ηοοοαι<: -hcd aj-phcoo tx —- ft ftft-^a ooftftaööoft c>roc- -phoi O QOSSg-pl l-HH-HCOQ •H-PHCÖCDi>>ftä ft ftft'&'&WOJHt.X.X.X-Hft ·Η -P » CO O S— 3 - . ------------------------ X) >» O CO ·Η -P ·Η ·Η H ·Η 1CÖ CD ro 0) "3 Ö I p X O CD CO B I ·Η CO :CÖ >> ·Η Xi 3 ·Η ·Η tö H -H H ft cd ·Η O ro P C ·Η

OOP O OOOOOOOOOOOO CD-P,X>-P-HP

g-OU H HHHHHHt—IHH LA HO CO .p ·Η ·Η ϊ>> g >5 -P H ·· ·Η <D !CÖ 3 II TÖ ft

«TO CD -p CO X *H O

ft X 1¾ CO O P d e o iro ero ·η S so

W XJ En W H & S

ro o O ·· CO Hi LAVO t— COOsOHOJCOnilA ......

X e LA LA LA LA LA LA LA VO V-O VO VO VO VO CÖ-OOTiCDft 58925

Ik

Esimerkki 3

Yhdisteen 1 toisiintuminen yhdisteen 2 dibentsyyliamiinisuolaksi

Seosta, jossa oli 18,3 g (0,05 moolia) penisilliini V sulfoksidia ja 2,81+ g (o,02 moolia) P^O,-, sekoitettiin 300 ml:n kanssa dioksaania ja kuumennettiin öljyhauteella paluujäähdyttäen 8 tuntia. Sen jälkeen reaktioseos suodatettiin ja kiinteä aine pestiin dioksaanilla. Yhdistetyt suodokset väkevöitiin ja jäännös otettiin 100 ml:aan etyyliasetaattia ja pestiin vedellä (2 x 50 ml). Kun reaktio-seos oli kuivattu >’gS0^:llä liuotin poistettiin, jolloin saatiin 15,3 g keltaisen-ruskeata vaahtoa. Näyte sekoitettuna 0-toluiinihapon kanssa analysoitiin nmr-spektroskopialla ja saatiin 22 %:n saanto yhdistettä 2. Raaka yhdiste 2 muutettiin sitten puhtaaksi dihentsyyliamiinisuolakseen seuraavasti: lU,8 g vaahtoa liuotet tiin 35 ml:aan metanolia ja lisättiin 7,9 g (0,0l+ g) dibentsyyliamiinia. Reaktio-seosta jäähdytettiin yli yön -10°C:ssa, minkä jälkeen saatu sakka suodatettiin, pestiin pienellä määrällä kylmää metanolia ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,8 g (22 %) vaaleanväristä ainetta, sp. 135~13β°0 (hajoaa). Aine todettiin 7-(fenoksi-asetamido)desasetoksikefalosporaanihapon dibentsyyliamiinisuolaksi.

Esimerkki ί

Yhdisteen 1 toisiintuminen yhdisteeksi 2

Seosta, jossa oli 18,3 g (0,050 moolia) penisilliini V sulfoksidia, 1,38 g (0,005 moolia) PDPArta ja 300 ml bis(2-metoksietyyli)-eetteriä (diglyymi), sekoitettiin 110-115°C:ssa 2 tuntia. Reaktioseosta käsiteltiin edelleen esimerkin 3 mukaisesti, jolloin saatiin U,75 g (17 %) dibentsyyliamiinisuolaa, sp. 130-13^°C (hajoaa), josta eristettiin 1,75 g (10 %) 7-fenoksiasetamido)-desasetoksikefalo-sporaanihappo, sp. l68-70°C (hajoaa).

Esimerkki 5

Yhdisteen 1 toisiintuminen yhdisteeksi 2

Seosta, jossa oli 18,3 g (0,050 moolia) penisilliini V sulfoksidia, 0,^9 g (0,001+3 moolia) 85 $:ista ortofosforihappoa ja 300 ml dioksaania, kuumennettiin paluujäähdyttäen l6 tuntia. Reaktioseosta käsiteltiin edelleen esimerkissä 3 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin i+,0 g (15 %) dibent syy liemiini suolaa, sp.

130-132°C (hajoaa), josta erotettiin 1,13 g (6,5 %) 7-(fenoksiasetamido)-des-asetoksikefalosporaanihappoa, sp. 172-173°C(hajoaa).

Esimerkki 6

Yhdisteen 1 toisiintuminen yhdisteeksi 2

Seosta, jossa oli 18,3 g (0,050 moolia) pensiilliini V sulfoksidia, 0,65 g (0,0050 moolia) kinoliinia, 0,98 g (0,0085 moolia) 85 #:ista ortofosforihappoa ja 15 58925 300 ml dioksaania, kuumennettiin paluujäähdyttäen 8 tuntia. Reaktioseosta käsiteltiin edelleen esimerkin 3 mukaisesti, jolloin saatiin 6,3 g (23 %) dibentsyyli-amiinisuolaa, sp. 135-136°C (hajoaa), josta erotettiin 3,5 g (20 %) 7~(fenoksi-asetamido)desasetoksikefalosporaanihappoa, sp. 17*+-175°C (hajoaa).

Esimerkki 7

Penisilliini V happosulfoksidin toisiintuminen 7~(fenoksiasetamido)-desasetoksikefalosporaanihapoksi 123,0 g (0,866 moolia) PgO^ lisättiin 5,0 litraan kuivaa dioksaania ja sen jälkeen lisättiin 1+7,0 ml (2,60 moolia) deionisoitua vettä ja 27,1+ ml pyridii-niä. Lietettä sekoitettiin paluujäähdyttäen. Paluujäähdytetty liete lisättiin liuokseen, jossa oli 1000 g(2,60 moolia) penisilliini V sulfoksidi-monohydraattia 10 litrassa dioksaania, tasaisesti muuttumattomalla nopeudella 8 tunnin aikana. Reaktion päätyttyä (todettu T.L.C.:llä ) liete jäähdytettiin 30-50°C:seen ja sen jälkeen suodatettiin ja pestiin dioksaanilla aineiden täydellistä poistamista varten. Suodos ja pesunesteet yhdistettiin ja tilavuutta pienennettiin tyhjössä dioksaanin poistamiseksi. Öljyyn lisättiin 10,0 litraa metyleenikloridia (MeCl^) ja liuosta sekoitettiin. MeCl^-liuokseen lisättiin 15 litraa deionisoitua vettä ja faaseja sekoitettiin hyvin. pH saatettiin arvoon 1,8 käyttäen HC1. Faasit eroitettiin ja vesifaasi hylättiin. Rikasta MeCl^ sekoitettiin ja lisättiin 15,0 litraa deionisoitua vettä. Sekoitettuun seokseen lisättiin U60 g (5,5 moolia)

NaHCO^· pH saatettiin arvoon 8,3 - 8,1+ käyttäen 10 #:ista NaOHrta ja faaseja sekoitettiin 15-20 minuuttia (20°C) ja MeCl^-faasi hylättiin. Vesifaasia sekoitettiin ja lisättiin 10,0 litraa uutta MeClg ja pH saatettiin arvoon 1,8 käyttäen 6n HC1. Faaseja sekoitettiin 15 minuuttia ja rikas MeClg-kerros erotettiin ja otettiin talteen. Vesipitoisen faasin toinen uuttaminen suoritettiin käyttäen 5 litraa MeClg. Yhdistetyt vedettömät MeCl^-faasit kuivattiin. MeCl^-liuos vapautettiin MeCl^rsta tyhjötislauksella, jolloin saatiin lasimainen aine. Saanto oli 1+00 g yhdistettä ja analysoituna IR-, NMR- ja jodometri-analyysillä se oli puhdasta 7~(fenoksiaset-amido)-desasetoksikefalosporaanihappoa.

Esimerkki 8

Penisilliini V happosulfoksidin toisiintuminen 7-(fenoksiasetamido)-desasetoksikefalosporaanihappo-dibentsyyliamiinisuolaksi lö,3 g (0,05 moolia) penisilliini V sulfoksidia, 0,1+0 g (0,005 moolia) pyridiinia ja 3 g (0,026 moolia) 85 iiristä ortofosforihappoa 300 mltssa vedetöntä dioksaania, sekoitettiin ja kuumennettiin paluujääydyttäen 6 tuntia öljyhauteella noin 135°C:ssa. Sen jälkeen liuotin poistettiin, jäännökseen lisättiin 100 ml 58925 ι6 etyyliasetaattia ja liuos pestiin vedellä (2 x 50 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin MgSO^tllä ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin 17 g keltaisenruskeata vaahtoa. Vaahto liuotettiin 35 mitään metanolia ja lisättiin 7,9 g (0,oUo moolia) dibentsyyliamiinia ja saatu seos jäähdytettiin 1 tunnin aikana -5 ··* -15°C:ssa. Saatu sakka suodatettiin, pestiin kylmällä metanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 7,6 g (28,2 %) vaaleanruskeata ainetta, sp. 133-135 C (hajoaa).

Claims (1)

17 58925 Patenttivaatimus: Menetelmä 6-asyyliamidopenisillaanihapposulfoksidin, jolla on kaava 0 & CH_ •f q / J R-C-NH-j-f | CH3 N J^CO H 0 jossa R on bentsyyli tai fenoksimetyyli, saattamiseksi toisiintumaan 7~asyyliami-do-3-metyylikef-3-eemi-4-karboksyylihapoksi, jolla on kaava 0 «» O R-C-HN __^ \ °J-N J-CH3 co2h jossa R merkitsee samaa kuin edellä, kuumentamalla happokatalysaattorin läsnäollessa,tunnettu siitä, että toisiintumisreaktio suoritetaan kuumentamalla vapaassa happomuodossa olevaa 6-asyyliamidopenisillaanihapposulfoksidia heikosti emäksisessä liuottimessa käyttäen katalysaattorina joko vahvaa happoa yksinään tai typpiemäksen kanssa, jolla on pK^ vähintään