PL94030B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia hetacefaloksyny, majacej zastosowanie jako srodek przeciwbakteryjny zarówno w dodatkach do ipasz dla zwierzat jak równiez w leczeniu scho¬ rzen u zwierzat i ludzi wywolywanych przez bak¬ terie Gram-dodatnie i Gram-ujemne.Hetacefaleksyna jest nazwa zwyczajowa kwasu 7-(2,2-dwumetylo-5-keto-4-fenylo-l-imidazclidyny- lo)-3-metylocefemo-3-karboksylowego-4 o struktu¬ rze przedstawionej wzorem 1. Hetacefaleksyna jest opisana w opisie patentowym Belgii nr 765 596.Istota sposobu wedlug wynalazku jest bezposred¬ nie przegrupowanie sulfotlenku kwasu 6-acyloami- dopenicylanowego do kwasu 7-acyloamido-3-mety- lccefemo-3-karboksylowego-4 bez koniecznosci ochrony grupy karboksylowej w pozycji 3 wyjscio¬ wej penicyliny.Znanych jest wiele prac dotyczacych sposobu przegrupowania odpowiednich estrów sulfotlenków penicylin do estrów cefalosporyn. We wszystkich podkreslana jest koniecznosc stosowania ochrony grupy karboksylowej w pozycji 3 celem unikniecia dekarboksylacji. Oto najwazniejsze z nich: Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 275 626 dotyczy przegrupowania estrów kwa¬ su 6 p-acyloamidopenicylanowego. Zgodnie ze spo¬ sobem wedlug tego opisu, jesli do przegrupowania stosuje sie sulfotlenek penicyliny z niezestryfiko- wana grupa karboksylowa w pozycji 3, powstaja zdekarboksylowane pochodne 3-metylocefemowe-3 (kolumna 5, wiersze 29—36 oraz kolumna 7, wier¬ sze 24—33).Opis patentowy Wielkiej Brytanii nr 1 204 394 dotyczy przegrupowania estrów sulfotlenków kwa¬ su 6-acyloamidopenicylanowego w rozpuszczalni¬ kach zawierajacych trzeciorzedowy sulfonamid.Opis patentowy Wielkiej Brytanii nr 1 204 972 dotyczy przegrupowania sulfotlenków kwasu 6-acy¬ loamidopenicylanowego w rozpuszczalniku zawie¬ rajacym trzeciorzedowy karboiksyamid lub trzecio¬ rzedowy mocznik.Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 507 861 omawia dekarboksylacje grupy kar¬ boksylowej w przypadku stosowania do przegrupo¬ wania sulfotlenku penicyliny 25 w postaci wolnego kwasu.Publikacja Morina Jacksona i innych pod tytu¬ lem „Chemia antybiotyków cefalosporynowych. XV Transformacja sulfotlenku penicylin, syntezy zwiazków cefalosporynowych", J.Am.Chem.Soc, 91, 1401 (1969), stwierdza, ze: „Jedynym produktem ja¬ ki mozna bylo wyizolowac i scharakteryzowac, z bezwodnika octowego, podczas katalizowanego kwasem przegrupowania sulfotlenku penicyliny w postaci wolnego kwasu, byl zwiazek 3-metylo-7-(2- -fenyloacetamido)cefemowy-3". Morin, Jackson i inni, J.Am.Chem.Soc, 85, 1896 (1963) donosza, ze przegrupowanie sulfotlenku penicyliny w postaci wolnego kwasu prowadzi do dekarboksylacji.Opis patentowy Republiki Poludniowej Afryki 94 030 i\94 030 3 4 nr 68/2780 (Elli Lilly Co.) stwierdza, ze „we wszy¬ stkich przypadkach penicyliny musza byc zestry- fikowane i przeprowadzane w odpowiedni sulfo- tlenek przed przystapieniem do reakcji przegru-v powania".Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 197 466 dotyczy otrzymywania sulfotlenków penicyliny. Suddal, Morch i Tybring, publikacja dotyczaca sulfotlenków penicylin pod tytulem „Tlenki penicylin", Tetr. Letters, 2, 381, (1962).Opis patentowy Republiki Poludniowej Afryki nr 68/5889 (Elli Lillx Co.) opisuje sposób otrzymy¬ wania estrów sulfotlenków penicylin.Opis patentowy Republiki Poludniowej Afryki nr 70/1627 (Glaxo Laboratories Ltd). dotyczy prze¬ grupowania estrów 3QHJF|enków penicylin do es¬ trów kwasu 3-metyloce:femo-3-karboksylowego-4 w obecnosci komplekswMcwasu i aminy w pod¬ wyzszonej temperaturze? Nie znaleziono zadnej wzmianki na temat mozliwosci przegrupowania in¬ nych zwiazków niz estry sulfotlenków penicylin bez dekarboksylacji grupy karboksylowej. Wszyst¬ kie przyklady i PL

Claims (6)

1. zastrzezenia dotyczace przegrupo¬ wania estrów sulfotlenków penicylin w odpowied¬ nie estry kwasu 3-metylocefemo-3-karboksylowe- go-4. Sposób wedlug wynalazku polega na przegrupo¬ waniu sulfotlenku kwasu 6-acyloamidopenicylano- wego w kwas 7^acyloamido-3-metylocefemo-3-kar- boksylowy-4 podczas ogrzewania w obecnosci ka¬ talizatora kwasowego. Cecha charakterystyczna sposobu jest ogrzewanie wolnego kwasu 6-acylo- amidopenicylanowego w slabozasadowym rozpusz¬ czalniku w obecnosci katalizatora, którym jest sil¬ ny kwas lub silny kwas z zasada posiadajaca pK nie nizsze niz 4. Wedlug wynalazku sposób wytwarzania hetace- faleksyny o wzorze 1 i jej nietoksycznych, dopusz¬ czalnych w farmacji soli sklada sie z nastepuja¬ cych etapów: utleniania wytwarzanej fermentacyjnie penicy¬ liny o wzorze ogólnym 2 do sulfotlenku o wzorze ogólnym 3, w których R oznacza lancuch boczny penicyliny otrzymanej przez fermentacje, przegru¬ powanie sulfotlenku penicyliny do kwasu cefalo- sporanowego o wzorze ogólnym 4, w którym R ma znaczenie podane powyzej; wytwarzania estru sililowego kwasu cefalospora- nowego w reakcji ze zwiazkiem sililowym o wzo¬ rze ogólnym 5 lub 6, w których R1 oznacza nizsza grupe alkilowa, m oznacza liczbe 1 lub 2, R2, R3 i R4 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, nizsza grupe alkilowa, nizsza gru¬ pe chlorowcoalkilowa, grupe fenylowa, benzylowa, tolilowa lub dwumetyloaminofenylowa, przy czym co najmniej jedna z grup R2, R8 i R4 nie oznacza atomu wodoru lub chlorowca, X oznacza atom chlo¬ rowca lub grupe o wzorze Ogólnym 7, w którym R5 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R6 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub grupe o wzorze ogólnym 8, w którym R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, w warunkach bezwodnych, w obojetnym rozpuszczalniku orga¬ nicznym i w obecnosci zobojetniajacej kwas aminy trzeciorzedowej; wytwarzania iminohalogenku w reakcji estru si¬ lilowego cefalosporyny z nadmiarem srodka chlo¬ rowcujacego, prowadzonej w warunkach bezwod¬ nych w obojetnym rozpuszczalniku i w obecnosci 5 zobojetniajacej kwas aminy trzeciorzedowej; wytwarzania iminoeteru w reakcji iminohalogen¬ ku cefalosporyny z alkoholem alifatycznym o 1—12 atomach wegla lub alkoholem fenyloalkilowym o 1—7 atomach wegla; rozszczepienia wiazania imi- nowego w iminoeterze cefalosporyny przez hydro¬ lize lub alkoholize i otrzymywania wolnego kwasu 7-aminodezacetoksycefalosporanowego; wytwarzanie jedno- lub dwusililowej pochodnej kwasu 7-aminodezacetoksycefalosporanowego; N-acylowania jedno- lub dwusililowej pochodnej pochodna fenyloglicyny prowadzonego w acetonie; odszczepiania przez hydrolize lub alkoholize grup sililowych i otrzymywanie hetacefaleksyny lub jej nietoksycznych, dopuszczalnych w farmacji soli. Proces wedlug wynalazku charakteryzuje sie tym, ze przegrupowanie zwiazku o wzorze 3 do zwiazku o wzorze 4 zachodzi podczas ogrzewania sulfotlen¬ ku penicyliny w postaci wolnego kwasu, w slabo¬ zasadowym rozpuszczalniku, w obecnosci w cha¬ rakterze katalizatora mocnego kwasu lub mocnego kwasu z zasada o pK nie nizszym niz 4. Pochodna jednosililowa kwasu 7-aminodeacetoksycefalospo- ranowego otrzymuje sie w reakcji kwasu 7-amino- dezacetoksycefalosporanowego otrzymanego po roz¬ szczepieniu iminoeteru z w przyblizeniu równomo- larna iloscia zwiazku sililowego o wzorze ogólnym 5 lub 6, badz prowadzac hydrolize albo alkoholize iminoeteru w obecnosci co najmniej molarnego nadmiaru zwiazku sililowego o wzorze ogólnym 5 lub 6, albo tez poddajac wiazanie iminowe w imi¬ noeterze alkoholizie polaczonej z termicznym roz¬ szczepieniem, w obecnosci nadmiaru molarnego zwiazku sililowego o wzorze ogólnym 5 lub 6. Pochodna dwusililowa kwasu 7-aminodezaceto- ksycefalosporanowego wytwarza sie w reakcji kwasu 7-aminodezacetoksycefalosporanowego otrzy¬ manego po rozszczepieniu iminoeteru z co najmniej dwoma molami zwiazku sililowego o wzorze ogól¬ nym 5 lub 6, badz prowadzac reakcje rozszczepia¬ nia iminoeteru przez hydrolize lub alkoholize w obecnosci co najmniej
2. 2-krotnego molowego nad¬ miaru zwiazku sililowego o wzorze ogólnym 5 lub 6, badz poddajac wiazanie iminowe w iminoeterze alkoholizie polaczonej z termicznym rozszczepia¬ niem iminoeteru, stosujac dwukrotny nadmiar mo- larny zwiazku sililowego o wzorze ogólnym 5 lub 6. Acylowanie prowadzi sie poddajac jedno- lut) dwupodstawiona pochodna sililowa reakcji z chlo¬ rowodorkiem chlorku fenyloglicyny w obojetnym niewodnym rozpuszczalniku, w obecnosci nadmiaru acetonu. Aceton dodaje sie bezposrednio do mie¬ szaniny acylujacej i w tym przypadku otrzymuje sie in situ sililowana hetacefaleksyne, lub tez do¬ daje sie go po zacytowaniu i wyizolowaniu sililo- wanej cefaloksyny, otrzymujac hetacefaloksyne z cefaleksyny. Hetacefaloksyne mozna zatem otrzymywac z sili- lowanej Cefaleksyny poddajac te ostatnia reakcji z nadmiarem acetonu, korzystnie w temperaturze 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6094 030 5 6 od okolo —20 do okolo 50°C i przy wartosci pH . wynoszacej okolo 5—9. Dla uzyskania maksymal¬ nej wydajnosci korzystnie proces prowadzi sie z nadmiarem molarnym acetonu. Wartosc pH mie¬ szaniny reakcyjnej powinna wynosic od okolo 5 do okolo 9, korzystnie powyzej 7. W razie potrzeby pH w czasie reakcji koryguje sie za pomoca zasa¬ dy, na przyklad wodorotlenku sodowego, weglanu sodowego, wodorotlenku potasowego, weglanu po¬ tasowego, wodorotlenku amonu lub amin, na przy¬ klad trójetyloaminy. Temperatura nie jest wiel¬ koscia krytyczna, reakcja przebiega zadowalajaco w temperaturze pokojowej, ale moze byc przys¬ pieszana przez podgrzewanie. Grupy sililowe od- szczepia sie na drodze alkoholizy lub hydrolizy otrzymujac wolna hetacefaleksyne. Hetacefaleksyne mozna takze otrzymywac in si¬ tu podczas procesu acylowania. W tym przypadku jedno- lub dwusililowa pochodna kwasu 7-amino- decefalosporanowego poddaje sie acylowaniu z chlo¬ rowodorkiem chlorku fenyloglycyny w obojetnym rozpuszczalniku organicznym w obecnosci molar- nego nadmiaru acetonu. W ten sposób otrzymuje sie bezposrednio hetacefaleksyne bez koniecznosci izolowania pochodnej sililowej cefaleksyny. Grupy sililowe oclszczepia sie w sposób opisany wyzej. Ponadto1 hetacefaleksyne mozna otrzymywac z wolnej cefaleksyny poddajac te ostatnia reakcji z nadmiarem acetonu zachowujac warunki analo¬ giczne jak w przypadku procesu dotyczacego sililo- wanej cefaleksyny, to znaczy temperature od oko¬ lo —20 doi okolo 50°C i pH od okolo 5 do okolo 9. Hetacefaleksyne otrzymana sposobem wedlug wynalazku mozna przeksztalcac w razie potrzeby w nietoksyczne, dopuszczalne w farmacji sole, sto¬ sujac znaijie sposoby. Przykla dl. Do lodowato zimnego roztworu 85% kwasu ortofosforowego (23,0 g, 0,20 mola) w 100 ml czterowodorofuranu dodano podczas mie¬ szania 7,9 g (0,1 mola) pirydyny. Wytracony bialy osad odsaczono, przemyto czterowodorofuranem i eterem otrzymujac 25,4 g (92%) kompleksu piry¬ dyny z 2 czasteczkami kwasu ortofosforowego. Mieszanine 18,3 g (0,05. mola) sulfotlenku penicy¬ liny V i 1,38 g powyzszego kompleksu (0,005 mola) w 300 ml bezwodnego dioksanu ogrzewano na lazni olejowej pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 godzin. Zawracany do kolby dioksan przepuszczano przez 100 g sita molekularnego typu Linde 4A umiesz¬ czonego w aparacie Soxhleta. Po odparowaniu roz¬ puszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem do po¬ zostalosci dodano mieszanine 200 ml octanu etylu i 50 ml wody. Warstwe octanowa ekstrahowano 60 ml In roztworu kwasnego weglanu sodowego. Ekstrakt weglanowy chlodzono i zakwaszono roz¬ cienczonym kwasem solnym. Wytracony pólstaly osad ekstrahowano 125 ml octanu etylu, roztwór suszono nad siarczanem ma¬ gnezu i zatezano do sucha otrzymujac 14,0 g zól¬ tego piankowatego produktu. Na podstawie widma magnetycznego rezonansu jadrowego, wykonanego przy zastosowaniu w charakterze standardu we¬ wnetrznego kwasu o-toluilowego, stwierdzono, ze ilosc produktu przegrupowania wynosila 6,30 g (36%). Surowy produkt rozpuszczono w 25 ml me¬ tanolu i po ochlodzeniu dodano 7,9 g (0,04 mola) dwubenzyloaminy. Po zaszczepieniu krystalizowala latwo sól dwubenzyloaminowa kwasu 7-fenoksy- acytamidodezacetoksycefalosporynowego. Calosc po¬ zostawiono na noc w temperaturze —15°C, wy¬ tracony osad odsaczono i przemyto zimnym meta¬ nolem i eterem. Otrzymano 7,5 g (28%) bialego puszystego osadu o temperaturze topnienia 135—136°C (z rozkladem). Widmo absorpcyjne w podczerwieni bylo zgodne z widmem soli dwubenzylowej wzorcowej próbki produktu posiadajacego temperature topnienia 141—142°C (z rozkladem), krystalizowanego rów¬ niez z metanolu. 15 Sól dwubenzyloaminowa starannie wytrzasano z 75 ml octanu etylu i 30 ml In kwasu solnego. Kry¬ stalizowal chlorowodorek dwubenzyloaminy, który saczono i suszono otrzymujac 2,5 g (78%). Warstwe octanowa suszono nad siarczanem magnezu i za- 20 tezono do objetosci okolo 20 ml. Po ochlodzeniu krystalizowal bialy osad w ilosci 4,1 g (24%), o temperaturze topnienia 173—175°C (z rozkladem), wykazujacy w promieniowaniu podczerwonym pas¬ ma absorpcji przy 3450 (grupa NH), 1760 (wiazanie 25 (
3. 3-laktamowe), 1730 (karbonyl amidowy) i 1670 (grupa karboksylowa) cm-1. Widma w podczer¬ wieni i magnetycznego rezonansu jadrowego byly zgodne z widmami wzorcowej próbki preparatu o temperaturze topnienia 177—178°C, otrzymanego z 30 chlorku fenoksyacetylu i kwasu 7-aminodezacetok- sycefalosporanowego (kwas 7-ADC). Przyklad II. Powtarzano postepowanie z przy¬ kladu I stosujac: inne stosunki sulfotlenku i ka¬ talizatora, rózne rozpuszczalniki, rózny czas trwa- 35 nia reakcji, prowadzac proces z zastosowaniem lub bez stosowania srodków odcinajacych wode, rózna temperature reakcji. Otrzymane wyniki przedsta¬ wiono w ponizszej tablicy. Przyklad III. Mieszanine 18,3 g (0,05 mola) 40 sulfotlenku penicyliny V i 2,84 g (0,02 mola) P205 w 300 ml dioksanu ogrzewano w ciagu 8 godzirf w temperaturze wrzenia na lazni olejowej. Po tym czasie mieszanine reakcyjna odsaczono, odsaczony osad przemyto dioksanem i polaczone przesacze 45 zageszczano otrzymujac pozostalosc, która po zmie¬ szaniu ze 100 ml octanu etylu przemyto 2X50 ml wody. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu roz¬ puszczalnik usunieto i otrzymano 15,3 g piankowa- tej, zóltobrazowej pozostalosci. 50 Na podstawie widma magnetycznego rezonansu jadrowego, wykonywanego przy zastosowaniu kwa¬ su o-toluilowego, stwierdzono, ze ilosc produktu wynosila 22%. Surowy produkt przeprowadzono w czysta sól w sposób nastepujacy: Do roztworu 55 14,8 g surowego produktu w 35 ml metanolu do¬ dano 7,9 g (0,04 mola) dwubenzyloaminy i roztwór pozostawiono na noc w temperaturze —10°C. Po tym czasie odsaczono osad, który przemyto nie¬ wielka iloscia oziebionego metanolu, osuszono o- 60 trzymujac 5,8 g (22%) prawie bezbarwnego osadu. Osad zidentyfikowano jako sól dwubenzyloami¬ nowa kwasu 7-fenoksyacetamidodezacetoksycefalo- sporanowego o temperaturze topnienia 135—136°C 65 (z rozkladem). 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6094 030 7 8 Tablica Otrzymywanie kwasu 7-(fenoksyacetamido)-dezacetoksycefalosporanowego na drodze transformacji sulfotlenku penicyliny V Nu¬ mer próby 1 1 2 3 4 5 . 6 < 7 8 9 10 11 12 13 ¦ '14 16 1 16 1 17 18 -.19 20 21 . 22 23. 24 25 26 27 2$ 39 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 . 43 44 . 45 ; 46 Sulfo- tlenek m mole 2 10 10 10 10 10 10 10 10 50 50 10 10 10 10 10 50 10 10 10 10 10 50 10 50 2,7 50 10 10 50 10 50 50 10 10 10 10 50 10 10 10 10 10 10 10 50 10 Katalizator (równowazniki molowe) 3 DDP (0,05) DDP (0,2) DDP (0,1) DDP (0,1) DDP (0,1) DDP (0,1) DDP (0,1) DDP (0,1) DDP (0,1) DDP (0,1) MDP (0,1) MDP (0,1) MDP (0,1) MDP (0,1) MDP (0,1) + TMO (2,0) MDP (0,1) pirydyna (0,1) pirydyna TsOH (0,1) pirydyna H3P04 (0,1) pirydyna H3P04 (0,1) PDPA (0,1) PDPA (0,1) H3P04 (0,1) P2Os <0,4) brak brak PDPA (0,1) PDPA (0,1) PDPA (0,1) PDPA (0,1) PDPA (0,1) PDPA (0,1) PDPA (0,1) PDPA (0,1) PDPA (0,1) PDPA (0,1) PDPA (0,1) PDPA (0,1) PDPA (0,1) PDPA (0,1) PDPA (0,1) PDPA (0,1) PDPA (0,1) pirydyna H3P03 (0,1) H3P04 (0,1) H2I02 (0,1) Srodek suszacy 4 SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM brak Ac20 ACaO AcaO AcaO brak AczO Ac20 brak AOjO Ac20 brak Ac^O brak Acp SM brak SM Rozpusz¬ czalnik 5 dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan MIBK dioksan dioksan MIBK dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dwuglim dwuglim dwuglim dwuglim dwuglim dwuglim dwuglim dwuglim dioksan dioksan dioksan Temperatu¬ ra reakcji 6 wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzienia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia 130—35° 130—35° 105—10° 110—15° 125—30° 125—30° 125—30° 135±2° 135—2° 140—45° wrzenia wrzenia wrzenia Czas reakcji 7 3 3 1 2 3 4 5e 3 4 3 3 5 3e 5e 5 4 4 3 3 8 8 8 8 8 4 7,5 2 4 8 4 6 8 8 1 1 2,5 2 1 1 1 1 1 0,5 5 16 4 Wydajnosc w % Rzeczy¬ wista z N.M,R 8 14 21 9 15 17 18 22 14 21 21 24 22 15 19 13 23 3,5 7 10 23 28 36 12 22 0 0 12 25 30 25 27,5 26 22 20 21 23 19,5 27 18 22,5 14 30 23 10 15 2 W po¬ staci soli dwuben- zyloami- nowej 9 9 15 6 9 11 15 17 7 17 23 14 18 11 13 9 22 1 5,5 6 13 23 28 8 22 — — 10 19 22,5 19,5 22 23,5 20 14,5 17 20 17 25 12,5 14,5 11,5 15,5 23 7 15 2 Czysty produkt krysta¬ liczny 10 14 17 24 — - 20 - - 18 6,594 030 c.d. tablicy 10 1 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 1 65 2 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 50 10 100 3 pirydyna kwas szczawiowy pirydyna o-N02C02H p-NH2SOaH (0,1) PDPA (0,1) PDPA (0,1) PDPA (0,1) PDPA (0,1) PDPA (0,1) PDPA (0,1) N(CH3)2-2H3P04 NH22H3P04 (0,1) Et3N-2H3PO4(0,l) 2^pikolina 2H3P04 (0,1)
4. 4-pikolina 2H3P04 (0,1) chinolina 2H3P04 (0,1) chinolina 2H3P04 (0,1) chinolina 2H3P04 (0,1) izochinolina 2H3P04 (0,1) PDPA (0,1) 4 SM SM brak brak brak brak MgS04 B203 CuS04 SM SM SM SM SM SM AczO brak Ac^O brak 5 dioksan dioksan dioksan DMF THF MIBK dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan 6 wrzenia wrzenia wrzenia 105—10° wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia 7 8 4 16 2,5 3 4 4 4 10 8 6 8 5 8 8 8 8 8 8 3 2 10 8 5 16 15 2 12,5 19,5 26 21 25 20,5 9 3 1,5 5 ; 3 10 5 3 0 11 9 2 9,5 14 19,5 18,5 23 14 20 10 1 20 18 Objasnienia do tablicy DDP — sól dwupirydyniowa kwasu dwuchlorometylofosfonowego MDP — sól monopirydyniowa kwasu dwuchlorometylofosfonowego TMO — ortomrówczan trójmetylowy TsOH — kwas p-toluenosulfonowy PDPA — kompleks utworzony z 1 mola pirydyny i 2 moli kwasu ortofosforowego MIBK — keton metylowoizobutylowy DMF — dwumetylotereftalan THF — czterowodorofuran SM — sito molekularne typu Linde 4A stosowano w ilosci 2 g na 1 milimol sulfotlenku i umieszczono je w aparacie Soxleta. Inne srodki suszace umieszczono w mieszaninie reakcyjnej w ilosci 2 mole na 1 mol sulfotlenku e — bez srodka suszacego Przyklad IV. Mieszanine 18,3 g (0,05 mola) sulfotlenku penicyliny V i 1,38 g (0,005 mola) kompleksu 1 mola pirydyny i 2 moli kwasu orto¬ fosforowego (PDPA) i 300 ml eteru dwu-2-meto- ksyetylowego mieszano w ciagu dwóch godzin w temperaturze 110—115°C. Mieszanine reakcyjna przerabiano nastepnie w sposób opisany w przy¬ kladzie III otrzymujac 4,75 g (17%) soli dwuben- zyloaminowej o temperaturze topnienia 130—134°C (z rozkladem), z której wyizolowano 1,75 g (10%) kwasu 7-fenoksyacetamidodezacetoksycefalospora- nowego o temperaturze topnienia 168—170°C (z roz¬ kladem). Przyklad V. Mieszanine 18,5 g (0,05 mola) sulfotlenku penicyliny V i 0,49 g (0,0043 mola) 85% kwasu ortofosforowego w 300 ml dioksanu ogrze¬ wano w ciagu 16 godzin w temperaturze wrzenia na lazni olejowej. Mieszanine reakcyjna przera¬ biano nastepnie w sposób opisany w przykladzie III otrzymujac 4 g (15%) soli dwubenzyloamino- wej o temperaturze topnienia 130—132°C (z rozkla¬ dem), z której otrzymano 1,13 g (6,5%) kwasu 7-fenoksyacetamidodezacetoksycefalosporanowego o temperaturze topnienia 172—173°C (z rozkladem). Przyklad VI. Mieszanine 18,3 g (0,05 mola) sulfotlenku penicyliny V, 0,65 g (0,005 mola) chino¬ liny i 0,98 g (0,0085 mola) 85% kwasu ortofosforo- 45 wego w 300 ml dioksanu ogrzewano w ciagu 8 go^ dzin w temperaturze wrzenia na lazni olejowej. Mieszanine reakcyjna przerabiano nastepnie w sposób opisany w przykladzie III otrzymujac 6,3 g (23%) soli dwubenzyloaminowej o temperaturze 50 topnienia 135—136°C (z rozkladem), z której wy¬ izolowano nastepnie 3,5 g (20%) kwasu 7-fenoksy- acetamidodezacetoksycefalosporanowego o tempera¬ turze topnienia 174—175°C. Przyklad VII. Do 5 1 suchego dioksanu do- 55 dano 123 g (0,866 mola) P205 a nastepnie 47 ml (2,6 mola) odjonizowanej wody i 27,4 ml pirydyny. Zawiesine mieszano i ogrzewano do temperatury wrzenia a nastepnie do wrzacej zawiesiny dodano stopniowo, jednakowymi porcjami w ciagu 8 go- 60 dzin uprzednio przygotowane 1000 g (2,6 mola) monohydratu sulfotlenku penicyliny V w 10 1 diok¬ sanu. Po zakonczeniu reakcji, co stwierdza sie na podstawie chromatografii cienkowarstwowej, za¬ wiesine ochlodzono do temperatury 30—50°C i sa- 65 czono przemywajac osad dioksanem w celu calko-11 94 030 12 witego odzyskania produktu. Polaczone przesacze odparowano pod zmniejszonym cisnieniem do u- zyskania jak najmniejszej pozostalosci dioksanu. Do pozostalosci dodano 10 1 chlorku metylenu i przy mieszaniu doprowadzono pH mieszaniny do wartosci 1,8 za pomoca kwasu solnego. Po rozdzie¬ leniu faz warstwe wodna odrzucono, a do pozo¬ stalego chlorku metylenu dodano 15 1 odjonizo¬ wanej wody i przy ciaglym mieszaniu dodano 460 g (5,5 mola) NaHC03. Nastepnie doprowadzono pH mieszaniny do wartosci 8,3—8,4 za pomoca 102 NaOH i mieszano w czasie 15—20 minut w temperaturze 20°C. Po rozdzieleniu faz faze organiczna odrzucano, a do fazy wodnej dodano ponownie 10 1 swiezego chlorku metylenu i pH doprowadzono do wartosci 1,8 za pomoca 6 n kwasu solnego. Po mieszaniu trwajacym 15 minut oddzielono warstwe bogata w chlorek metylenu. Warstwe wodna ekstrahowa¬ no ponownie 5 1 chlorku metylenu i polaczone roz¬ twory chlorku metylenu osuszono i oddestylowano pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 400 g czystego, co stwierdzono na podstawie analizy wid¬ ma w podczerwieni, magnetycznego rezonansu ja¬ drowego i oznaczenia jodometrycznego, kwasu T-menoksyacetamidodezacetoksycefalospo-ranowego. Przyklad VIII. Mieszanine 18,3 g (0,05 mola) sulfotlenku penicyliny V, 0,4 g (0,005 mola) piry¬ dyny i 3 g 85% kwasu fosforowego (0,026 mola) w 300 ml bezwodnego dioksanu ogrzewano w tem¬ peraturze wrzenia w czasie 6 godzin na lazni ole¬ jowej o temperaturze okolo 135°C. Po usunieciu rozpuszczalnika na drodze odparowania, do pozo¬ stalosci dodano 100 ml octanu etylu i przemyto 2X50 ml wody. Faze organiczna osuszono nad siar¬ czanem magnezu i po odparowaniu rozpuszczalni¬ ka otrzymano 17 g zóltobrazowej piankowatej po¬ zostalosci. Piankowata pozostalosc rozpuszczono w 35 ml metanolu i dodano 7,9 g (0,04 mola) dwubenzylo- aminy a nastepnie otrzymana mieszanine pozosta¬ wiono na okres 1 godziny w temperaturze od —10°C do —15°C. Otrzymany osad odsaczono, przemy¬ to ochlodzonym metanolem i po wysuszeniu otrzy¬ mano 7,6 g (28,2%) jasnobrazowego osadu soli dwu- benzylowoaminowej kwasu 7-fenoksyacetamidode- zacetoksycefalosporynowego o temperaturze top¬ nienia 133—135°C. (z rozkladem). Przyklad IX. Do roztworu 1,74 g (5 moli), 0,5 g (5 moli) trójetyloaminy i 1,2 g (10 moli) N.N-dwumetyloaniliny w 30 ml chlorku metylenu wkraplano w czasie 3,5 minuty w temperaturze pokojowej roztwór 0,65 g (6 moli) trójmetylochlo- rosilanu w 5 ml chlorku metylenu. Po dalszym mieszaniu trwajacym 30 minut calosc ochlodzono do temperatury —55°C i dodano 1,15 g (5,5 mola) pieciochlorku fosforu i po podniesieniu sie tempe¬ ratury do —40°C, w czasie mieszania trwajacego 2 godziny, ochlodzono ponownie do temperatury —60°C i dodano stopniowo w czasie 3 minut mie¬ szanine 15 ml metanolu i 0,3 g dwumetyloaniliny (temperatura podnosi sie do —50°C). Mieszanine reakcyjna mieszano w temperaturze —40°+4°C w czasie dwóch godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna wlano do mie¬ szaniny 25 ml wody i 12 ml metanolu ochlodzonej do 0°C. PH mieszaniny doprowadzone do wartosci 3.5 za pomoca weglanu amonu. Po 18 godzinach stania w zamrazalniku wydzielony osad odsaczono 5 i przemyto dwukrotnie po 15 ml lodowatej wody, dwukrotnie mentanolem i eterem. Po wysuszeniu w eksykatorze prózniowym nad P205 otrzymano 0,83 g (78%) bialego, krystalicznego osadu cefa- leksyny identycznego z wzorcowym zwiazkiem 3. 10 Przyklad. X. Do ochlodzonej na lazni lód woda mieszaniny 2,14 g (0,01 mola) kwasu 7-ami- nodezacetoksycefalosporanowego (2,14 g 0,01 mola) i 2,22 g trójetyloaminy (0,022 mola) w 25 ml chlor¬ ku metylenu dodano powoli przy zmieszaniu 2,4 g 15 trójmetylochlorosilanu w 5 ml suchego chlorku metylenu w taki sposób, aby temperatura miesza¬ niny reakcyjnej nie przekroczyla 10°C. Po mie¬ szaniu w temperaturze 5—10°C trwajacym jeszcze 2 godziny mieszanine reakcyjna zatezono pod 20 zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci dodano 30 ml n-heksanu i mieszano, a nastepnie przesa¬ czono. Przesacz odparowano pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 3,1 g (88%) oleju, który przeprowadzono w cialo stale przez pocieranie. 25 Powstaly osad rozpuszczono w minimalnej ilosci n-heksanu z którego po ochlodzeniu wypadaly jed¬ wabiste, biale krysztalki, kwasu dwu(trójmetylo- sililo)-7-aminodezacetoksycefalosporanowego. Czesc odwirowano i stwierdzono, ze cialo stale posiada 33 temperature topnienia 64—80°C. Analiza widma w podczerwieni i magnetycznego rezonansu jadrowe¬ go (benzen) wykazala strukture zgadna z zaloze¬ niami. Zwiazek ten calkowicie rozpuszczalny w benzenie i n-heksanie. 35 Przyklad XI. Do roztworu 4,2 g fenoksyace- tamidodezacetoksycefalosporyny i 2,1 ml trójety¬ loaminy w 90 ml chlorku metylenu dodano mie¬ szajac 7,0 ml dwumetyloaniliny, a nastepnie po o- chlodzeniu do temperatury 10°C dodano 3,1 ml 40 trójmetylochlorosilanu tak, aby temperatura nie przekroczyla 25°C. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury —40°C, dodaje sie 4,9 g PC15 i mieszano w tej temperaturze w czasie 2 godzin. Po tym czasie obnizono temperature do —70°C, 45 dodano 125 ml metanolu i po odstawieniu lazni chlodzacej kontynuowano mieszanie w czasie dal¬ szych 4 godzin doprowadzajac temperature do38°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 20°C i pozostalosc roz- 50 puszczono w 30 ml chlorku metylenu. Nastepnie dodano w temperaturze 0—5°C 3,33 g trójetylo¬ aminy i po uzyskaniu temperatury 5—10°C dodano 3.6 g trójmetylochlorosilanu. Mieszanie kontynuo¬ wano w czasie 2 godzin utrzymujac temperature 55 w granicach 10—15°C, po czym dodano 30 ml n- -heksanu i odsaczono. Przesacz zatezono pod zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymujac po utarciu z hek¬ sanem 3.1 g osadu o temperaturze topnienia 64— 80°C. Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego 60 i w podczerwieni odpowiadalo strukturze dwu(trój- metylosililowej) pochodnej kwasu 7-ADC. Mala próbka tej pochodnej poddana destylacji prózniowej (140°C 0,1 mmHg, destylat odbierano w postaci gumowatej, która po utarciu w rozpusz- 65 czalniku przeprowadzono w cialo stale (wykazy-94030 13 14 wala równiez widma w (podczerwieni i magne¬ tycznego rezonansu jadrowego zgodnie z zalozo¬ nymi. Produkt charakteryzowal sie bardzo dobra rozpuszczalnoscia w benzenie, chlorku metylenu i heksanie. W przypadku otrzymywania jednosili- lowej pochodnej stosowano w miejsce 3,6 g trój- metylochlorosilanu 1,45 g dwumetylodwuchlorosi- lanu i produkt przerabiano w sposób opisany po¬ wyzej, przy czym po zatezeniu przesaczu pozo¬ stalosc uzywano natychmiast do dalszego przerobu, nie izolujac produktu w postaci osadu ani gumo¬ watego destylatu. Przyklad XII. Do mieszaniny 0,1 mola kwa¬ su 7-aminodezacetoksycefalosporanowego w 300 ml bezwodnego chlorku metylenu dodano w tempe¬ raturze 0—10°C 28 ml (0, 204 mola) trójetyloaminy i 15 ml (0,118 mola) dwumetyloaniliny, a nastepnie powoli dodano, tak aby temperatura nie przekro¬ czyla 5—10°C, 25,4 ml (0,2 mola) trój metylochloro- silanu i mieszanine ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie 30 minut (43°C), lub mieszano w temperaturze 5—10°C w czasie 2 godzin. Na¬ stepnie ochlodzono mieszanine do temperatury 0—5°C i dodano powoli przy mieszaniu 0,1 mola chlorowodorku chlorku fenyloglicyny, po czym mieszano w czasie 1,5—2 godziny w temperaturze 0,5°C. Do bezwodnej mieszaniny reakcyjnej dodano 30 ml trójetyloaminy i zaraz pózniej 75 ml ochlodzo¬ nego do temperatury 0—5°C acetonu i 300 ml ochlodzonej równiez do tej temperatury wody. Ca¬ losc mieszano w czasie 15 minut i doprowadzono pH do wartosci 7,5—8,5 6n kwasem solnym lub trójetyloamina jesli pH mieszaniny bylo inne. Po przesaczeniu mieszaniny, za pomoca filtracji, po¬ zostalosc na saczku przemyto 75 ml zimnej wody i 75 ml chlorku metylenu. Polaczone przesacze roz¬ dzielono i dodano do fazy wodnej 150 ml chlorku metylenu. Po mieszaniu trwajacym 5 minut roz¬ dzielono fazy. Do fazy wodnej dodano 300 ml acetonu i pH doprowadzono za pomoca 10% wo¬ dorotlenku sodu do wartosci 8,5—8,9. Przez okres 16—20 godzin utrzymywano mieszanine w tempe¬ raturze 0—5°C i odsaczono wydzielone krysztaly kwasu 7-(2,2-dwumetylo-
5. 5-keto-4-fenyloimidazolidy- nylo-l)-3-metylooefemo-3-karboksylowego-4 w po¬ staci soli sodowej wykazujacej temperature top¬ nienia 205°C (z rozkladem). Analiza elementarna: C^Hzo^C^SNa: Wyliczono: C 53,39, H 5,19, N 9,83, Znaleziono: C 53,63, H 5,00, N 9, 76. Widmo w podczerwieni (KBr) 3600—2600 cm-1 (H20, NH, CH2, CH3 i CH'S), 1760 cm-* (grupa karbonylowa p-laktamu), 1690 cm-1 (amidowa grupa karbonylowa), 1590 cm-1 (estrowa grupa karbo¬ nylowa i C=C), 710cm-1 (jednopodstawiona grupa fenylowa. Analiza magnetycznego rezonansu jadrowego (100 Hz). Analizie poddano 20 mg próbke w 0,4 ml DzO z dodatkiem 2 kropli 0,1 n kwasu solnego. Przesuniecie chemiczne mierzono w ppm od TSP. 7,52 (S, 5H — jednopodstawiona grupa fenylowa); 5,71(1S, 1H, CH—N—); 5,28 (AB, 2H—Ch ugrupo¬ wania |3-laktamowego); 3,48 (AB, 2H—SCH2—C=:) 2,26 (S, 3H'S=«C—CHS); 1,88 i 1,80 (dwa szescio- protonowe singlety—C(CH3). Zwiazek ten wykazuje dzialanie hamujace ma D. pneumoniae ( +5% surowicy) w stezeniu 0,3 mcg/ml, 5 na Str. pyogenes (+5 0,3 mcg/ml, na S. aureus Smith 0,6 mch/ml, na Sal. enteritidis 4 mcg/ml i na Pr. mirabilis 8 mcg/ml. Zastrzezenia patentowe 10 1. Sposób wytwarzania hetacefaleksyny o wzo¬ rze 1, ewentualnie w postaci jej nietoksycznych, dopuszczalnych pód wzgledem farmaceutycznym soli przez utlenianie wytwarzanej fermentacyjnie 15 penicyliny o wzorze ogólnym 2, w którym R ozna¬ cza grupe heksylowa, grupe benzylowa, grupe tio- feno-2-metylowa, grupe fenylometylowa, grupe fe- noksymetylowa, grupe fenylowa lub gruipe feny- lomerkaptometylowa, przy czym podstawnik fe- 20 nylowy moze byc dalej podstawiony atomem chlo¬ ru, grupa metylowa, grupa metoksylowa lub grupa nitrowa, do jej sulfotlenku o wzorze ogólnym 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, prze¬ grupowanie sulfotlenku penicyliny do kwasu 25 cefalosporanowego o wzorze ogólnym 4, w którym R ma znaczenie podane powyzej, otrzymy¬ wanie estru sililowego kwasu eefalosporanowego w reakcji ze zwiazkiem sililowym o wzorze ogól¬ nym 5 lub 6, w których R1 oznacza nizsza grupe 30 alkilowa, R2, R8 i R4 oznaczaja atom wodoru lub chlorowca, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe chlorowcoalkilowa, grupe. fenylowa, benzylowa, to- luilowa lub dwumetyloaminofenylowa, przy czym co najmniej jedna z tych grup nie oznacza atomu 35 wodoru lub chlorowca, m oznacza liczbe 1 lub 2, zas X oznacza atom chlorowca lub grupe o wzo¬ rze 7, w którym R5 oznacza atom wodoru lub niz¬ sza grupe alkilowa, a R* oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub grupe o wzorze 8, w 40 którym R2, Rs i R4 posiadaja znaczenie podane powyzej, przy czym reakcje prowadzi sie w wa¬ runkach bezwodnych, w obojetnym rozpuszczal¬ niku, w obecnosci zobojetniajacej kwas aminy trze¬ ciorzedowej, otrzymywanie iminohalogenku w re- 45 akcji estru sililowego cefalosporyny z nadmiarem srodka chlorowcujacego prowadzonej w warunkach bezwodnych w obojetnym rozpuszczalniku i w o- becnosci zobojetniajacej kwas aminy trzeciorzedo¬ wej, otrzymywanie iminoeteru w reakcji iminoha- 50 lcgenku cefalosporyny z alkoholem alifatycznym o 1—12 atomach wegla lub alkoholem fenyloal- kilowym o 1—7 atomach wegla w czesci alkilowej, rozszczepienie wiazania iminowego w iminóeterze cefalosporyny przez hydrolize lub alkoholize i o- 55 trzymywanie wolnego kwasu 7-aminodezacetoksy- cefalosporanowego, wytwarzanie jedno- lub dwu- sililowej pochodnej kwasu 7-aminodezacetoksyce- falosporanowego, N-acylowanie otrzymanej jedno- lub dwusililowej pochodnej za pomoca pochodnej 60 fenyloglicyny w obecnosci acetonu, odszczepianie przez hydrolize lub alkoholize grup sililowych dla otrzymania hetacefaleksyny lub przeprowadzanie jej w nietoksyczne dopuszczalne pod wzgledem farmaceutycznym sole, znamienny tym, ze prze- 65 grupowanie sulfotlenku penicyliny o wzorze ogól-5 94030 15 16 nym 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, w kwas cefalosporanowy o wzorze ogólnym 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie, pro¬ wadzi sie przez ogrzewanie sulfotlenku penicy¬ liny w postaci wolnego kwasu w slabozasadowym rozpuszczalniku, w obecnosci katalizatora sklada¬ jacego sie z mocnego kwasu, lub mocnego kwasu z zasada azotowa, o pk nie nizszym niz 4, a nastepnie wytworzony kwas cefalosporanowy o wzorze 4 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem sililowym o wzorze ogólnym 5 lub 6, w których R1, R2, R8 R4, miX maja wyzej podane zna¬ czenie, przy czym jezeli stosuje sie w przyblize¬ niu molarny nadmiar zwiazku sililowego otrzymu¬ je sie pochodna jednosililowa, a jezeli stosuje sie co najmniej 2 mole zwiazku sililowego na 1 mol kwasu 7-aminodezacetoksycefalosporanowego o- trzymuje sie pochodna dwusililowa, nastepnie wy¬ tworzona jedno- lub dwusililowa pochodna pod¬ daje sie reakcji z chlorowcowodorkiem chlorku fenyloglicyny w obojetnym niewodnym rozpuszczal¬ niku w obecnosci nadmiaru acetonu, który dodaje sie bezposrednio do mieszaniny acylujacej i w tym przypadku otrzymuje sie in situ sililowana hetacefaleksyne, ewentualnie aceton dodaje sie po zacylowaniu i wyizolowaniu sililowanej cefaleksyny, która nastepnie przeprowadza sie w sililowana he¬ tacefaleksyne. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako katalizator w reakcji przegrupowania sulfo¬ tlenku penicyliny o wzorze ogólnym 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie do kwasu cefalo¬ sporanowego o wzorze ogólnym 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie, stosuje sie zwiazek kom¬ pleksowy kwasu fosforowego lub P205 z zasada azotowa taka jak pirydyna lub chinolina. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje przegrupowania sulfotlenku penicyliny o wzorze ogólnym 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie do kwasu cefalosporanowego o wzorze ogólnym 4, w którym R ma wyzej podane zna¬ czenie, prowadzi sie przez ogrzewanie sulfotlenku penicyliny w slabo zasadowym rozpuszczalniku or¬ ganicznym takim jak dioksan, czterowodorofuran, keton etylowcmetylowy, keton izobutylowy, keton metylowo-nnpropylowy, octan n-propylowy, octan n-butylowy, octan izobutylowy, octan II-rzed. bu¬ tylowy, weglan dwuetylowy, lub eter dwumety- lowy glikolu dwuetylenowego, w temperaturze od okolo 50°C do temperatury wrzenia rozpuszczalni¬ ka, przez okres do okolo 48 godzin, przy czym czas ogrzewania zalezy czesciowo od temperatury, w której prowadzi sie reakcje, w obecnosci katali¬ zatora skladajacego sie z kompleksu utworzonego z pirydyny i kwasu fosforowego lub P205. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie kompleks skladajacy sie z 1 czasteczki pirydyny i 2 czasteczek kwasu fosforowego w ilosci 0,05—0,5 moli na 1 mol sul¬ fotlenku penicyliny. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze sulfotlenek penicyliny o wzorze ogólnym 3, w którym R oznacza grupe benzylowa lub fenoksy- metylowa ogrzewa sie w dioksanie w tempera¬ turze wrzenia przez okres okolo 4—16 godzin, w obecnosci katalizatora stanowiacego zwiazek kom¬ pleksowy pirydyny i kwasu fosforowego lubP2Os w ilosci okolo 0,025—0,5 mola na 1 mol sulfotlenku penicyliny. 6. Sposób wytwarzania hetacefaleksyny o wzo¬ rze 1, ewentualnie w postaci jej nietoksycznych, dopuszczalnych pod wzgledem farmaceutycznym soli przez utlenianie wytwarzanej fermentacyjnie penicyliny o wzorze ogólnym 2, w którym R ozna¬ cza grupe heksylowa, grupe benzylowa, grupe tio- feno-2-metylowa, grupe fenylometylowa, grupe fenoksymetylowa, grupe fenylowa lub grupe fe- nylomerkaptometylowa, przy czym podstawnik fe- nylowy moze byc dalej podstawiony atomem chlo¬ ru, grupa metylowa, grupa metoksylowa lub grupa nitrowa, do jej sulfotlenku o wzorze ogólnym 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, przegrupo¬ wanie sulfotlenku penicyliny do kwasu cefalospo¬ ranowego, o wzorze ogólnym 4, w którym R ma znaczenie podane powyzej, otrzymywanie estru sililowego kwasu cefalosporanowego w reakcji ze zwiazkiem sililowym o wzorze ogólnym 5 lub 6, w którym R1 oznacza nizsza grupa alkilowa, R2, R8 i R4 oznaczaja atom wodoru lub chlorowca, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe chlorowcoal- kilowa, grupe fenylowa, benzylowa, tiolilowa lub dwumetyloaminofenylowa, przy czym co najmniej jedna z tych grup nie oznacza atomu wodoru lub chlorowca, m oznacza liczbe 1 lub 2, zas X oznacza atom chlorowca lub grupe o wzorze 7, w którym R5 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, a R6 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub grupe o wzorze 8, w którym R2, R3 i R4 po¬ siadaja znaczenie pcdane powyzej, przy czym re¬ akcje prowadzi sie w warunkach bezwodnych, w obojetnym rozpuszczalniku w obecnosci zobojet¬ niajacej kwas aminy trzeciorzedowej, otrzymy¬ wanie iminohalogenku w reakcji powyzszych estrów sililowych z nadmiarem czynnika chlorowcujacego, w obojetnym rozpuszczalniku i w obecnosci zobo¬ jetniajacej kwas aminy trzeciorzedowej, otrzymy¬ wanie iminoeteru w reakcji iminohalogenku cefalo- sporyny z alkoholem alifatycznym o 1—12 atomach wegla lub alkoholem fenyloalkilowym o 1—7 ato¬ mach wegla w czesci alkilowej, rozszczepienie wiazania iminowego w iminoeterze ce^alosporyny przez hydrolize i otrzymywanie wolnego kwasu 7-dezacetoksycefalosporanowego, wytwarzanie jed¬ ne- lub dwusililowej pochodnej kwasu 7-aminode- zacetoksycefalosporanowego, N-acylowanie jedno- lub dwusililowej pochodnej pochodna fenyloglicy¬ ny, odszczepienie przez hydrolize lub alkoholize grup sililowych w celu wytworzenia cefaleksyny i reakcje cefaleksyny z nadmiarem acetonu dla otrzymania hetacefaleksyny i ewentualnie przepro¬ wadzenie jej w nietoksyczna, dopuszczalna pod wzgledem farmaceutycznym sól, znamienny tym, ze przegrupowanie sulfotlenku penicyliny o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym R ma wyzej podane zna¬ czenie w kwas cefalosporanowy o wzorze ogólnym 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie pro¬ wadzi sie przez ogrzewanie sulfotlenku penicyliny w postaci wolnego kwasu w slabozasadowym roz¬ puszczalniku, w obecnosci katalizatora skladaja¬ cego sie z mocnego kwasu, lub mocnego kwasu z 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6017 94 030 18 zasada azotowa o pk nie nizszym niz 4, a na¬ stepnie wytworzony kwas cefalosporanowy o wzo¬ rze 4 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem sililowym o wzorze ogólnym 5 lub 6, w którym R1, R2, R3, R4, m i X maja wyzej podane znaczenie, przy czym, jesli stosuje sie w przyblizeniu molarny nadmiar zwiazku sililowego otrzymuje sie pochod¬ na jednosililowa, a jezeli stosuje sie co najmniej 2 mole zwiazku sililowego na 1 mol kwasu 7-ami- nodezacetoksycefalosporanowego otrzymuje sie po¬ chodna dwusililowa, nastepnie wytworzona jedno- lub dwusililowa pochodna poddaje sie reakcji z chlorowodorkiem chlorku fenyloglicyny w obo¬ jetnym niewodnym rozpuszczalniku organicznym. 7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze stosuje sie katalizator, który stanowi kompleks kwasu fosforowego, lub P205 z pirydyna lub chi¬ nolina. 8. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze sulfotlenek penicyliny ogrzewa sie w slabozasado- wym rozpuszczalniku organicznym takim jak diok¬ san, czterowodorofuran, keton, metylowoetylowy, keton izobutylowy, keton metylowo-n-propylowy, octan n-propylu, octan n-butylu, octan izobutylu, octan Illrz.-butylu, weglan dwuetylu lub eter dwu- metylowy glikolu dwuetylowego w temperaturze od okolo 50°C do temperatury wrzenia rozpusz¬ czalnika w czasie od okolo 48 godzin, przy czym czas ogrzewania zalezy w pewnym stopniu od tem¬ peratury w jakiej prowadzi sie proces, w obec¬ nosci katalizatora, stanowiacego kompleks pirydy¬ ny z P205 lub kwasem fosforowym. 9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze w charakterze katalizatora stosuje sie kompleks skladajacy sie z soli pirydyny z 2 czasteczkami kwasu fosforowego, w ilosci okolo 0—05—0,5 mola na mol sulfotlenku penicyliny. 10. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze sulfotlenek penicyliny o wzorze ogólnym 3, w którym R oznacza grupe benzylowa, lub fenoksy- metylowa ogrzewa sie w dioksanie w temperaturze wrzenia w ciagu okolo 4—16 godzin, w obecnosci katalizatora stanowiacego kompleks pirydyny i P2Os lub kwasu fosforowego, który stosuje sie w ilosci okolo 0,025—0,5 mola na mol sulfotlenku. 10 1594 030 0 f~YcH-t- N NH O J=-~ i Wzórl CH, C00H O I H r-c-njtYcB; n-Lw—LC0jH 0 R-C—NH- 0' 0 i 7CH3 -N—kO,H 9 MW/-.3 R-C-NH 0' -r ^ ¦CH, WzórA C0,H Wzór 5 R2-Sl-X R< mór
6. 6 -N X R5 \R6 Wzór 7 J NzórS OZGraf. Zam. 1702 (110+25 egz.) Cena 10 zl PL