Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania cefaleksyny majacej zastosowanie jako srodek prze- ciwbakteryjhy zarówno w dodatkach do pasz dla zwierzat jak równiez w leczeniu schorzen zwierzat i ludzi wywolywanych przez bakterie Gram-dodat- nie i Grani-ujemne.Cefaleksyna jest nazwa zwyczajowa kwasu 7-(a- -aminofenyloacetamido)-3Hmetylocefemo-3-karbo- ksyiowego-4 posiadajacego strukture okreslona wzo¬ rem 1. Cefaleksyna opisana zostala miedzy innymi w J. Med. Chem., 12, 310—313 (1969), opisie paten¬ towym Wielkiej Brytanii nr 1174 335, w opisie pa¬ tentowym Republiki Poludniowej Afryki nr 67/1260, opisie patentowym Japonii nr 16871/66 i w opisie patentowym Belgii nr 696 026.Kluczowym fragmentem sposobu wedlug wyna¬ lazku jest bezposrednie przegrupowanie sulfotlenku kwasu 6-acyloamidopenicylanowego do kwasu 7- -acyloamido-3-metylo-cefemo-3-:karboiksylowego-4 bez koniecznosci ochrony grupy karboksylowej w pozycji 3 wyjsciowej penicyliny.Znanych jest wiele prac dotyczacych sposobu przegrupowania odpowiednich estrów sulfotlenków penicylin do estrów cefalosporyn. We wszystkich podkreslana jest koniecznosc stosowania ochrony grupy karboksylowej w pozycji 3 calem unikniecia dekarboksylacji. Oto najwazniejsze z nich: Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 275 626 dotyczy przegrupowamdja estrów 6/?- -acyloanUdopenicylanowego. Zgodnie z tym paten- tern, jesli do przegrupowania stosuje sie sulfotlenek penicyliny z niezestryfikowana grupa karboksylowa w pozycji 3, powstaja zdekarboksylowane pochod¬ ne 3-metylocefemowe-3 (kolumna 5, wiersze 29—36 oraz kolumna 7, wiersze 24—33), Opis patentowy Wielkiej Brytanii nr 1 204 394 do¬ tyczy przegrupowania estrów sulfotlenków kwasu 6-acyloamidopenicylanowego w rozpuszczalnikach zawierajacych trzeciorzedowy sulfonamid.Opis patentowy Wielkiej Brytanii nr 1204 972,do¬ tyczy przegrupowania sulfotlenków kwasu 6-acylo~ amidopenicylanowego w rozpuszczalniku zawieraja¬ cym trzeciorzedowy karboksyamid i mdCznik.Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 507 861 omawia dekarboksylacje grupy karbo¬ ksylowej w przypadku stosowania" do przegrupowa¬ nia sulfotlenku penicyliny w postaci wolnego kwa¬ su.Publikacja Morina i Jacksona i innych pod ty¬ tulem „Chemia antybiotyków cefalosporynowych.XV Transformacja sulfotlenku penicylin, synteza zwiazftlów cefalosporynowych'7 J. Am. Chem. Soc., 91, 1401 (12.03.1969), stwierdza, ze: „Jedynym pro¬ duktem jaki mozna bylo wyizolowac i scharaktery¬ zowac z bezwodnika octowego, podczas katalizowa¬ nego kwasem przegrupowania sulfotlenku penicyli¬ ny w postaci wolnego kwasu, byl zwiazek 3^mety- lo-7-(2-fenyloacetamido)cefemowy-3'\ Morin, Jackson i inni, J. Am. Chem. Soc. 85, 1896 (1963) donosza, ze przegrupowanie sulfotlenku peni- 9478094780 3 cyliny w postaci wolnego ikwasu prowadzi do de¬ karboksylacja Opis patentowy Republiki Poludniowej Afryki nr 68/2780 (Bili Lilly Co.) stwierdza, ze „we wszystkich przypadkach penicyliny musza byc zestryfikowane i przeprowadzane w odpowiedni sulfotlenek przed przystapieniem do reakcji przegrupowania".Qpis patentów? Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3197 466 dotyczy otrzymywania sulfotlenków pe¬ nicyliny. Suddal, Morch i Tybiing, publikacja do- tyczaea sufrietlesfeów penicylin pod tytulem „Tlenki penicylin", Tetr. Lettera, 9, 381 (1962).Opis patentowy Republiki Poludniowej Afryki nr 68/5889 (Elli Lilly Co.) opisuje sposób otrzymywania estrów sulfotlenków penicylin.Opis patentowy Republiki Poludniowej Afryki nr 70/1627 (Glaxo Laboratories Ltd) dotyczy przegru¬ powania estrów sulfotlenków penicylin do estrów kwasu 3Hnetylocefemo-3-kaiibokByl0wego-4 w obec¬ nosci kompleksów kwasu i aminy w podwyzszonej temperaturze. Nie znaleziono zadnej wzmianki na temat mozliwosci przegrupowania innych zwiazków niz estry sulfotlenków penicylin bez dekarboksylacji grupy karboksylowej. Wszystkie przyklady i zastrze¬ zenia dotycza przegrupowania estrów sulfotlenków penicylin w odpowiednie estry kwasu 3-metylocefe- mo-3-karboksylowego-4.Sposób wedlug wynalazku polega na przegrupo¬ waniu sulfotlenku kwasu 6-acyloamidopenicylano- wego w kwas 7-acyloamido-3Hmetylocefe!no-3^kar- boksylowy-4 podczas ogrzewania w obecnoscdi ka¬ talizatora kwasowego. Cecha charakterystyczna spo¬ sobu jest ogrzewanie wolnego kwasu 6-acyloamido- penicylanowego w slabozssadowyim rozpuszczalniku w obecnosci katalizatora, którym jest silny kwas lub silny fagas- z zasada posiadajaca pK nie nizsze niz £ Sposób wecBug wynalazku obejmuje wytwa¬ rzanie cesfcteksyny ewentualnie w postaci jej nie¬ toksycznych, dopuszczalnych w farmacji soli. Spo¬ sób sklada sie z nastepujacych etapów: Penicyline o wzera*egófriym % htb jej soi, otrzymywana me¬ tod*/ fermentacji utleniania sie do sulfotlenku o wzorze ogóteym 3, w którym R oznacza lancuch boczny biosywtetyieznejpenicyliny.Sulfotfenek penicyliny poddaje sie przegrupowa¬ niu- do pochodnej ceJaJosporyay o wzorze 4, w któ¬ rym R posiada znaczenie podane powyzej. Nastep¬ nie wytvwarz» sie ester sililowy cefalosporyny w re¬ akcji kwasu. ceftOosporanowego, prowadzonej w wa- nu*teach« bszwwdnych w obojetnym rozpuszczalniku w obecnosci blokujacej kwas aminy trzeciorzedo¬ wej ze zwiazkiem siMowym o wzorze 5 lub 6, w których Rs, R* ii R4 oznaczaja atom wodoru, atom chiefom*, nizsza grupe/ cMorowjcoalkilowa,, grupe fenyiew% benzylowa, toluitowa lub dwumetyloami- nofenylowa^ przy czym przynajmniej jedna z grup R*,* HP i R4 nie oznacza atomu wodoru lub chlo¬ rowca W oznacza nizsza grupe alkilowa, m ozna¬ cza Ucz**/ 1 lub 2 zas. X oznacza atom. chlorowca lufr gnsp*/ e wzorze 7, w którym R* oznacza atom wodoru lufe nizsza grupe alkilowa, a R* oznacza atoiir wodoru, nizsza grape alkilowa, lub grupe o wzorze 8, w (którym R1, R* i R4 posiadaja zna¬ czenie* podane-powyzej, Ester sililowy cefalosporyny poddaje sie; reakejf z nacfcniarem srodka chlorowcu- 4 jacego, w warunkach bezwodnych, w obojetnym rozpuszczalniku i w obecnosci blokujacej kwas ami¬ ny trzeciorzedowej otrzymujac iminohalogenek.W reakcji iminohalogenku cefalosporyny z alko- holem alifatycznym o 1—12 atomach wegla lub al¬ koholem fenyloalkilowym o 1—7 atomach wegla otrzymuje sie odpowiedni iminoeter, po czym prze¬ prowadza sie rozszczepianie wiazania iminowego w iminoeterze cefalosporyny przez hydrolize lub alko- holize otrzymujac kwas 7-aminodezacetoksycefalo- sporanowy. Nastepnie otrzymuje sie jedno- lub dwu¬ sililowa pochodna kwasu 7-aminodezacetoksycefalo- sporanowego, która N-acyluje sie pochodna feny- loglicyny. Przez hydrolize lub alkoholize dokonuje h sie odszczepienia grup sililowych i otrzymuje sie cefaleksyne ewentualnie w postaci jej dopuszczal¬ nych w farmacji soli.Sposób wedlug wynalazku charakteryzuje sie tym, ze przegrupowanie zachodzi podczas ogrzewania sul- fotlenku penicyliny w postaci wolnego kwasu, w slabozasadowym rozpuszczalniku, w obecnosci, w charakterze katalizatora, mocnego kwasu lub moc¬ nego kwasu z zasada o pK nie nizszym niz 4. Po¬ chodna jednosililowa kwasu 7-aminodezacetoksyce- falosporanowego otrzymuje sie w reakcji z prawie molarna iloscia zwiazku sililowego, lub prowadzac hydrolize, albo alkoholize w obecnosci co najmniej molarnego nadmiaru zwiazku sililowego, albo tez poddajac wiazanie ianinowe w iminoeterze alkoho¬ lizie polaczonej z termicznym rozszczepieniem w obecnosci molarnego nadmiaru zwiazku sililowego.Pochodna dwusililowa kwasu 7-aminodezacetoksy- cefalosporanowego otrzymuje sie w reakcji z co naj¬ mniej dwoma molami zwiazku sililowego lub pro- S5 wadzac reakcje w warunkach podobnych do sto¬ sowanych podczas otrzymywania pochodnej jedno- sililowej, ale wprowadzajac dwukrotny nadmiar molarny zwiazku sililowego. Acylowanie prowadzi sie poddajac reakcji jedno- lub dwusililowa po¬ chodna cefalosporynowa z chlorowodorkiem chlor¬ ku fenyloglicyny w obojetnym, niewodnym rozpusz¬ czalniku.Do dopuszczalnych w farmacji, nietoksycznych soli naleza takie sole grupy karboksylowej, jak so¬ dowa, potasowa, wapniowa, glinowa i amonowa oraz podstawione sole amoniowe z aminami, na przyklad z trójetyloamina, prokaina, dwulbenzylo- amina, trójpodstawionymi nizszymi grupami alkilo¬ wymi aminami, Nnhenzylo-^-fenetyloamina, 1-efe- 50 namina, N,N'^is-dehydroabietyloetylenodwuamina, dehydroabdetyloamina, N,N'-dwuibenzyloetylenodwu- amina, N-podstawiona nizszymi grupami alkilowy¬ mi, piperydyna, na przyklad N.-etylopiperydyna i z innymi aminami stosowanymi do tworzenia soli z penicylina benzylowa oraz sole addycyjne z kwa¬ sami nieorganicznymi, na przyklad chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, siarczan, amidosulfo- nian, sulfonian, fosforan i inne a takze sole addy¬ cyjne z kwasami organicznymi, na przyklad z kwa- 60 sem maleinowym, octowym, cytrynowym, winowym, szczawiowym, bursztynowym, benzoesowym, fuma- rowym,. malonowym, jablkowym, askorbinowym, /?- nnaftalenosulfonowym, p-toluenosulfonowym i in¬ nymi. Ponadto cefaleksyna moze wystepowac takze 65 w postaci wolnego kwasu tworzac jon obojnaczy. -**94780 fi Sulfotlenek kwasu penicylanowego otrzymuje sie z penicylin wytwarzanych metoda fermentacyjna.Okreslenie „penicyliny wytwarzane metoda fermen¬ tacyjna" odnosi sie do penicylin otrzymywanych biosyntetycznie zgodnie z zasada Behrensa (Medici- nal Chemistry, wyd. 3 str, 382, A. Burger Wiley- ^Interscience) a w szczególnosci dotyczy penicylin o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza grupe fenylowa, benzylowa, fenoksymetylowa, fenylomer- kaptometylowa lub dowolna sposród tych grup, podstawiona atomem chlorowca, grupa metylowa metoksylowa lub nitrowa, ewentualnie R oznacza grupe heptylowa lub tiofeno-2nmetylowa. Penicyli¬ ny z tej grupy sa taniej i latwiej otrzymywane me¬ toda fermentacyjna. Korzystnymi penicylinami sa penicylina G (kwas 6-feaiy^loacetemiido(penicylanowy) i penicylina V (kwas 6-fenoksyacetamidopenicyla- nowy).Utlenianie mozna prowadzic metoda opisana przez Chow'a, Haaia i Hoovera w J. Org. Chem,. 27, 1381 (1962), z tym, ze korzystniej jest stosowac penicyli¬ ne w postaci wolnego kwasu lub soli, zamiast za¬ lecanych przez Chow'a estrów kartooksylowych. Bez¬ posrednie utlenianie wolnych kwasów lub soli peni¬ cylin zostalo opisane przez Essery*ego i innych w J. Org. Chem., 30, 4388 (1965). Penicyline miesza sie z czynnikiem utleniajacym, uzytym w ilosci co naj¬ mniej równomolarnej. Odpowiednimi czynnikami utleniajacymi sa: nadtlenek wodoru, kwas nadocto¬ wy, kwas metanadjodowy, kwas jednonadftalowy, kwas m-chloronadbenzoesowy, oraz podchloryn III rz. butylowy, który korzystnie stosuje sie w mie¬ szaninie ze slaba zasada, na przyklad pirydyna. Nad¬ miar czynnika utleniajacego powoduje powstawanie 1,1-dwutlenków. W wyniku utleniania otrzymuje sie sulfotlenek o konfiguracji R i/lub S.Grupa acylowa w pozycji 6 sulfotlenku kwasu penicylanowego moze byc dowolna pozadana grupa, korzystnie jednak jesli jest ona wzglednie trwala w warunkach w jakich zachodzi przegrupowanie. Za¬ zwyczaj jest to grupa fenyloacetylowa lub fenoksy- acetylowa, wystepujaca w penicylinach otrzymywa¬ nych metoda fermentacyjna. Moze to byc takze gru¬ pa formylowa.W sposobie wedlug wynalazku zastosowano nowy i niespodziewanie skuteczny sposób transformacji sulfotlenków kwasów 6-acyloamidopenicylanowych do kwasów T-acyloamido-S-metylocefemo-S^arbo- ksylowych-4.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 275 626 opisano ogólna metode otrzy¬ mywania cefalosporyn polegajaca na ogrzewaniu estrów sulfotlenków penicylin w warunkach kwa¬ snych, w zakresie temperatur od okolo 100 do okolo 175°C.W opisie patentowym Republiki Poludniowej Afryki nr 70/1627 opisano ogólna metode otrzymy¬ wania estrów kwasów 3-metylocefemo-3-karbolksy- lowych-4 polegajaca na ogrzewaniu estru sulfotlen¬ ku penicyliny z kompleksem kwasu i zawierajacej azot zasady. W obu opisanych sposobach stosuje sie zestryfikowane sulfotlenki penicyliny w celu unik¬ niecia dekarboksylacji. Stwierdzono, ze stosujac róz¬ ne uklady, katalityczne mozna-transformowac sulfo- 6 tlenki penicylin w postaci wolnych kwasów z dobra wydajnoscia, stosujac latwiejsze i tansze sposoby.Proces przegrupowania prowadzi sie w warunkach kwasowej katalizy, korzystnie stosujac kwasy wie- lozasadowe; na przyklad kwas ortofosforowy, cze¬ sciowo zobojetniony zasadowym rozpuszczalnikiem lub, co jest bardziej korzystne, mala iloscia slabo zasadowego odczynnika, na przyklad pirydyny lub chinoliny. Tego rodzaju katalizator okreslany Jest w niniejszym opisie jako kompleks lub SÓL W wa¬ runkach reakcji taki kompleks li* sól moze istniec w postaci zdysocjowanej. Tak wiec proces przegru¬ powania zachodzi w slabozasadowym rozpuszczalni¬ ku organicznym na przyklad w dioksanie lub ete- rze dwumetylowym glikolu dwuetylenowego, w obecnosci mocnego kwasu lub kompleksu tego kwa¬ su z zasada zawierajaca azot i majaca pK nie niz¬ sze niz 4. Kompleks moze byc tworzony in situ w mieszaninie reakcyjnej.Jak juz wspomniano wyzej korzystnymi kwasami sa wielozasadowe kwasy zawierajace fosfor. Do ta¬ kich kwasów nalezy kwas ortofosforowy, polifbsfo- rowy, pirofosforowy, podfosforowy lub kwasy fo- sfonowe — alifatyczne, aryloalifatyczne lub arylo- we, podstawione nizszymi grupami alkilowymi, gru¬ pa fenylowa liib podstawionymi atomem chlorowca lub grupa nitrowa nizszymi grupami alkilowymi, na przyklad kwas metanofosfonowy, kwas etanofosfo- nowy, kwas dwuchlorometanofosfonowy, kwas trój- chlorometanofosfonowy, kwas bromobenzenofosfo- nowy, kwas nifrobenzenofosronowy, jodometanofo- sfonowy.Inne przyklady to kwasy arylofosfonowe ewentu¬ alnie podstawione jak benzenofosfitKuwy, bromo- benzenofosfonowy, nftrobenzenofosfonowy. Mozna takze stosowac bezwodniki wyzej wymienioTiycb kwasów, na przyklad pieciotlenek fosforu.Okreslenie „zawierajaca azot zasada" oznacza zwiazek zasadowy zawierajacy w czasteczce atom 4J azotu oraz ewentualnie takze inny heteroatom, na przyklad tlen. Korzystnie jest stosowac slabe zasa¬ dy organiczne; takze wielozasadowe, o pK nie mniejszym niz 4 (mierzonym w wodzie, w tempe¬ raturze 25°C). Moga to byc pierwszo-, drugo- lub 45 trzeciorzedowe zasady, korzystnie jednak stosuje sie slabe trzeciorzedowe zasady organiczne na przyklad nienasycone zasady heterocykliczne takie jak piry¬ dyna chinolina, izochinolina, benzimidazol i Ich no- mologi, na przyklad pirydyne i chinoline podsta- so wione grupa alkilowa; miedzy innymi a-, fi- i y- ^pikoline oraz 2- i 4-metylochinoline. Ponadto mozna stosowac inne zasady heterocykliczne podstawione atomem chlorowca, grupa acylowa; na przyklad for. mylowa lub acetylowa, grupa acyloamidowa, na 55 przyklad acetamddowa, grupa cyjanowa, karboksy¬ lowa, aldoksymowa i podobnymi. Mozna wreszcie stosowac inne zasady organiczne, na przyklad ani¬ line i podstawione aniliny, na przyklad chlorowco- aniliny (o-, m- i p-chloroaniline), o- i m-metylo- w aniline, hydroksyaniline, OHmetoloyaniline, m-nitro- aniline, m-karboksyaniline, oraz aniline N-podsta- wiona nizszymi grupami alkilowymi, na przyklad N^metyloaniline i aniliny N^-dwupodstawlone niz¬ szymi grupami alkilowymi. 65 Korzystnym ukladem katalitycznym jest ukladWlTOO 7 S powstajacy w reakcji kwasu zawierajacego atom fo¬ sforu z zasada organiczna zawierajaca azot; szcze¬ gólnie dobre wyniki otrzymuje sie stosujac komple¬ ksy z kwasem ortofosforowym. Równiez dobre re¬ zultaty mozna osiagnac gdy kompleks katalityczny wytwarza sie in situ, poddajac reakcji nadmiar mo- larny kwasu z heterocykliczna zasada trzeciorzedo¬ wa w slabozasadowym rozpuszczalniku. TDobre wy¬ niki osiaga sie takze stosujac kompleksy pirydyny, chinoliny i izochinoliny lub ich pochodne podsta¬ wione nizsza grupa alkilowa, atomem chlorowca, grupa acylowa; acyloamidowa, cyjanowa, karboksy¬ lowa lufo aldóksymowa.Szczególnie korzystnymi sa kompleksy trzeciorze¬ dowych zasad heterocyklicznych z 'kwasami fosforo¬ wymi. Dobre wyniki uzyskuje sie stosujac sole kwa¬ su ortofosforowego lub fosfomowego z pirydyna, chi¬ nolina, izoohinolina i ich wyzej wymienionymi po¬ chodnymi, na przyklad sole 2_ i 4-metylopirydyny, chinoliny i izochinoliny z kwasem ortofosforowym, metanofosfonowym, etanofosfonowym, jodometano- fostonowym, dwuchlorometariofosfonowym, tr5jchlo- rometanofosfonowym, bromobenzenofosfonowym i nitrobenzenofosfonowym.Kompleks katalityczny stosowany w sposobie we¬ dlug wynalazku otrzymuje sie z zasady i kwasu uzytych w takim stosunku by funkcja Kwasowa zo¬ stala czesciowo zobojetniona przez zasade. W tym celu stosuje sie niedomiar molarny zasady, w wy¬ niku czego katalizator oprócz kompleksu zawiera takze pewna ilosc wolnego kwasu. Optymalny sto¬ sunek molowy kwasu do zasady zalezy od wielu czynników, miedzy innymi od rodzaju kwasu i za¬ sady oraz od rodzaju sulfotlenku kwasu penicyla- nowego i jest na ogól wyznaczany eksperymental¬ nie.Korzystnymi kompleksami katalitycznymi stoso¬ wanymi w sposobie wedlug wynalazku sa miedzy innymi kompleksy otrzymywane z 1 mola pirydyny i 2 moli kwasu ortofosforowego w dioksanie, z jed¬ nego mola chinoliny i dwóch moli Kwasu ortofosfo¬ rowego w slabozasadowym rozpuszczalniku, na przyklad w dioksanie oraz pieciotlenku -fosforu i pi¬ rydyny, równiez w dioksanie.Proces przegrupowania prowadzi sie korzystnie w slabozasadowym rozpuszczalniku zapewniajacym odpowiednie pH, jednorodnosc mieszaniny; jedno¬ czesnie kontroluje sie temperature. Zazwyczaj jest to rozpuszczalnik organiczny, wystarczajaco obojet¬ ny w stosunku do sulfotlenku kwasu penicylanowe- go oraz otrzymywanego .podczas reakcji kwasu 3- -metylocefemo-3-karboksylowego-4.Rozpuszczalniki stosowane w procesie przegrupo¬ wania opisane sa w opisie patentowym Stanów "Zjedn. Ameryki nr 3 275 626 i publikacjach doty¬ czacych tego tematu. Szczególnie korzystnymi roz¬ puszczalnikami sa ketony o temperaturze wrzenia 75—120°C, korzystnie 100^120°C, estry o tempera¬ turze wrzenia 75—140°C, korzystnie 100—130°C, dio¬ ksan oraz eter dwumetylowy glikolu dwuetyleno- wego. Do takich ketonów i estrów naleza miedzy innymi keton metylowoetylowy, keton metylowo- izobutylowy, keton metylowo-n-propylowy, octan n-propylu, octan n-butylu, octan izobutylu, octan n rz.-butylu i weglan dwuetylu. Rozpuszczalniki te moga byc protonowane przez silne kwasy i stad sa nazywane slabozasadowymi rozpuszczalnikami orga¬ nicznymi. Najbardziej korzystnym rozpuszczalnikiem jest dioksan.Czas reakcji zalezy od rodzaju rozpuszczalnika i temperatury, w jakiej prowadzi sie proces. Na ogól reakcje prowadzi sie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Dla rozpuszczalników nizej wrza¬ cych wymagany czas reakcji wynosi do 48 godzin i jest dluzszy niz dla rozpuszczalników wyzej wrza¬ cych. Przegrupowanie w dioksanie zachodzi w cia¬ gu 7—15 godzin, podczas gdy w ketonie metylowo- izobutylowym na ogól w ciagu 1—8 godzin. Wydaj¬ nosc procesu w mniejszym stopniu zalezy od ste¬ zenia katalizatora, które moze byc nizsze dla re¬ akcji prowadzonej w ciagu dluzszego okresu czasu.Szczególnie korzystnym rozpuszczalnikiem jest dio¬ ksan, bardzo dobrze rozpuszczajacy sulfotlenki kwa¬ sów penicylanowych. Me obserwuje sie na ogól spadku wydajnosci'przy ^zwiekszaniu ilosci sulfotlen¬ ku do okolo 35%. Ilosc silnego kwasu nie powinna na ogól przekraczac 1 mola w stosunku do sulfo¬ tlenku, korzystnie stosuje sie od 0,0*5 do 0,5 mola.Ilosc zasady takze nie przekracza na ogól 1 mola, korzystnie stosuje sie od 0;025 do 0,25 mola. Opty¬ malny czas reakcji okresla sie kontrolujac przebieg reakcji jedna z nastepujacych metod: Chromato¬ grafia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym w ukladzie rozwijajacym n-butanol, kwas octowy, woda (3:1:1) z wywolywaniem kwasem siarko¬ wym. Oznaczanie skrecalnosci po rozcienczeniu próbki mieszaniny, na przeklad chloroformem.Badanie widma absorpcji w nadfiolecie po roz¬ cienczeniu próbki alkoholem etylowym. Ta metoda nie moze byc stosowana jesli reakcje prowadzi sie w ketonie metylowo-izobutylowym.Badania widma magnetycznego rezonansu jadro¬ wego.Aczkolwiek osiaga sie zadawalajaca wydajnosc prowadzac proces podczas ogrzewania pod normalna chlodnica zwrotna, mozna ja zwiekszyc stosujac srodki wylapujace wode, na przyklad tlenek glinu, tlenek wapnia, wodorotlenek sodowy lub sita mo¬ lekularne. Substancje te umieszczone w ukladzie skraplania sie rozpuszczalników sorbuja wode po¬ wstajaca podczas reakcji. Alternatywnie wode mo¬ zna oddestylowywac stosujac zamiast zwyklej chlód- cy -zwrotnej kolumne do destylacji frakcjonowanej.Proces przegrupowywania moze byc takze pro¬ wadzony pod zwiekszonym cisnieniem, co umozli¬ wia stosowanie nizej wrzacych rozpuszczalników powyzej ich temperatury wrzenia. Na przyklad re¬ akcje prowadzi sie w zamknietym naczyniu cisnie¬ niowym mozna stosowac czterowodorofuran w tem¬ peraturze 150°C. Po zakonczeniu reakcji sól usuwa sie z mieszaniny reakcyjnej przed lub po jej zate- zeniu. Jesli stosuje sie rozpuszczalnik nie miesza¬ jacy sie z woda kompleks usuwa sie za pomoca prostego przemycia. Jesli natomiast uzyty rozpusz¬ czalnik miesza sie z woda odparowuje sie go pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc oczyszcza stosujac zwykle sposoby, na przyklad chromatogra¬ fie na zelu krzemionkowym, stracanie w postaci soli, krystalizacje frakcjonowana i podobne.Stwierdzono, ze stopien transformacji osiagany w 40 45 50 55 60I I procesie wedlug wynalazku jest taki, ze mozna zre¬ zygnowac ze skomplikowanego oczyszczania produkt tu, lecz tylko zageszczac mieszanine i stosowac po^ zostalosc bez izolowania do dalszego przerobu. Mo¬ zna tateze produkt ekstrahowac odpowiednim roz- 5 puszczalnikiem i po ewentualnym oczyszczaniu za pomoca rekrystalizacji uzywac bezposrednio do dal¬ szego przerobu.Korzystnie sposób wedlug wynalazku stosuje sie do wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 4, w 10 którym R oznacza boczny lancuch penicyliny otrzy¬ manej w procesie fermentacji przez ogrzewanie zwiazku o wzorze 3, w którym ma znaczenie poda¬ ne powyzej, w slabo zasadowym rozpuszczalniku organicznym w obecnosci katalizatora, którym jest 15 silny kwas i zasada azotowa o pK nie mniejszym niz 4 lub tylko silny kwas.Równiez korzystnie sposób wedlug wynalazku sto¬ suje sie do wytwarzania zwiazku o wzorze 4, w któ¬ rym R oznacza grupe heksylowa, tiofeno-2-metylo- 20 wa, fenyiómetylowa, fenylowa, fenoksymetylowa, fenylomerkaptametylowa, przy czym grupa fenylo¬ wa o wzorze 9 moze byc podstawiona podstawni¬ kiem Z, 'który oznacza atom wodoru, chloru, grupe metylowa, mefedksylowa lub nitrowa przez ogrzewa- 25 nie zwiazku o wzorze 3, w którym R ma znaczenie podane powyzej, w slabo zasadowym rozpuszczalni¬ ku z katalityczna iloscia mocnego kwasu i zasady organicznej o pK nie mniejszym niz 4 lub tylko mocnegokwasu. 30 Równiez korzystnie sposób wedlug wynalazku sto¬ suje sie do wytwarzania zwiazku o wzorze 4, w którym R oznacza grupe heksylowa, tiofeno-2-me- tylówa, fenyiómetylowa, fenylowa, fenoksymetylo¬ wa, fenylomerkaptometylowa, przy czym grupa fe- 35 nylowa o wzorze 9 moze byc podstawiona podstaw. niikiem Z, który oznacza atom wodoru, atom chlo¬ ru, grupe metylowa, metoksymetylowa lub nitrowa, przez ogrzewanie zwiazku o wzorze 3, w którym R ma znaczenie podane powyzej w slabo zasadowym 40 rozpuszczalniku, w obecnosci katalizatora sklada¬ jacego sie z kompleksu utworzonego z kwasu fo¬ sforowego lub P205 i zasady azotowej, Która jest pirydyna lub chinolina.Sposób wedlug wynalazku stosuje sie do wytwa- 45 rzania zwiazku o wzorze 4, w którym R oznacza gru¬ pe heksylowa, tiofeno-2-metylowa, fenyiómetylowa, fenylowa, fenoksymetylowa, fenylomerkaptometylo¬ wa, przy czym grupa fenylowa przedstawiona jest wzorem 9, w którym Z oznacza atom wodoru chloru, 50 grupe metylowa, metoksylowa lub nitrowa przez ogrzewanie zwiazku o wzorze 3, w którym R ma wy¬ zej podane znaczenie w slabo zasadowym rozpu¬ szczalniku ogranicznym takim jak dioksan, cztero- wodorofuran, keton etylowometylowy, keton dzobu- 55 tylowy, keton metylowo-n-propylowy, octan n-pro- pylu, octan n-butylu, octan izobutylu, octan II-rzed- -butylu, weglan dwuetylu eter dwumetylowy glikolu dwuetylenowego, w temperaturze od okolo 50°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, przez okres do 60 48 godzin, przy czym czas reakcji zalezy od tempe¬ ratury, w której prowadzi sie proces, w obecnosci rozpuszczalnika skladajacego sie kompleksu utwo¬ rzonego z pirydyny i kwasu fosforowego albo P205.Równiez sposób wedlug wynalazku stosuje sie do 05 wytwarzania zwiazku o wzorze 4, w którym R ozna¬ cza grupe benzylowa lub fenoksymetylowa przez ogrzewanie zwiazku o wzorze 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie, w slabo zasadowym rozpu¬ szczalniku takim jak dioksan, czterowodorofuran, keton etylowo-metylowy, octan izobutylu, octan II- -rzed.-butylu, weglan dwuetylu, octan dwuetyleno- wobutylowy, eter dwumetylowy glikolu dwuetyleno¬ wego, w temperaturze od okolo 50°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, przez okres do okolo 48 godzin, przy czym czas ten uzalezniony jest od tem¬ peratury, w której prowadzi sie proces w obecno¬ sci katalizatora skladajacego sie z kompleksu utwo¬ rzonego z pirydyny i kwasu fosforowego albo P206, przy czym kompleks ten stosuje sie w stosunku mo¬ lowym 0,025—0,5 mola na 1 mol sulfotlenku penicy¬ liny.Najkorzystniej sposób wedlug wynalazku stosuje sie do wytwarzania zwiazku o wzorze 4, w którym R oznacza grupe benzylowa lub fenoksymetylowa przez ogrzewanie zwiazku o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, w dioksanie, w temperatu¬ rze wrzenia przez okres okolo 4—16 godzin, w obe¬ cnosci katalizatora skladajacego z kompleksu utwo¬ rzonego z kwasu fosforowego albo P205 i pirydyny, przy czym kompleks ten stosuje sie w stosunku mo¬ lowym okolo 0,025—0,5 mola na 1 mol sulfotlenku penicyliny.Stwierdzono nieoczekiwanie, wbrew poprzednim doswiadczeniom ,ze mozliwe jest w praktyce prze¬ grupowanie sulfotlenków kwasów penicylanowych do Kwasów 3-metylooefemo-3-karboksylowych-4 przy minimalnym stopniu dekarboksylacji. Odkrycie to daje wiele korzysci w stosunku do procesu, w któ¬ rym przegrupowaniu poddaje sie estry sulfotlenków penicylin. Unika sie w ten sposób koniecznosci estry- fiikacji wyjsciowych penicylin i odszczepianiu ochron¬ nej grupy estrowej w otrzymywanych po przegrupo¬ waniu cefalosporynach.Otrzymany w procesie przegrupowania zwiazek 7- -acyloamidocefalosporanowy mozna N-decylowac otrzymujac zwiazek 7-aminowy, który sililuje sie w sposób opisany powyzej i nastepnie acyluje stosu¬ jac odpowiedni zwliazek acylujacy.Sposoby N-deacylowania pochodnych 7-acyloami- docefalosporanowych sa znane. Jednym z nich jest otrzymywanie iminohalogenków estru sililowego kwasu 7-acyloamidocefemo-3-karboksylowego-4, przeksztalcanie ich nastepnie w lirnioioetery i roz¬ klad tych ostatnich zwiazków. Grupe estrowa od- szczepia sie na drodze hydrolizy lub alkoholizy otrzy¬ mujac wolny kwas 7-aminocefalosporanowy. Metoda ta zostala opisana szczególowo w opisie patentowym Belgii' nr 719 712, opisanych w opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr nr 3 499 909 i 3 575 970 oraz opisie patentowym Belgii nr 1227 014 przy czym w tym ostatnim opisana jest metoda podobna do po¬ przednich, z tym, ze stosowane sa inne, niz sililowe, estry do ochrony grupy karboksylowej w pozycji 4.Ester sililowy otrzymuje sie w reakcji pochodnej 7-acyloamidowej ze zwiazkiem sililowym, w bezwo¬ dnym obojetnym rozpuszczalniku organicznym, w obecnosci zobojetniajacej kwas aminy trzeciorzedo¬ wej.W procesie sililowantia stosuje sie miedzy innymi, nastepujace rozpuszczalniki: chlorek metylenu, chlo-*94780 U 12 roform, czterochloroetan, nitrometan, benzen i eter etylowy.Z amin trzeciorzedowych podczas sililowania sto¬ suje sie trójetyloamine, dwumetyloamine, chinoline, lutydyne, pirydyne i podobne. Ilosc dodawanej aminy wynosi korzystnie okolo 75% ilosci kwasu wytwa¬ rzanego podczas procesu.Jako zwiazki sililowe stosuje sie trójmetylochlo- rosilan, szesciometylodwusilazan, trójetylochlorosilan, metylotrójchlorosilan, dwumetylodwuchlorosilan, trójetylobromosilan, trój-n-propyloohlorosilan, bro- mometylodwumetylochlorodilan, trój-n-butylochloro- silan, metylodwuetylochloiro6ilan, dwumetyloetylo- chlorosilan, fenylodwumetylobromosilan, benzylome- tyloetylochlorosilan, fenyloetylometylochlorosilan, trójfenylochlorosilan, trójfenylofluorosilan, trój-o- -tolilochlorosilan, trój-p-dwumetyloaminofenylochlo- rosilan, N-etylotrójetylosililoamine, szescioetylodwu- silazan, trójfenylosililoamine, trój-n-propylosililoami- ne, czteroetylodwumetylodwusilazan, czterometylo- dwufenylodwusilana, szesciofenylodwusilazan, sze- scio-p-tolilodwusilazan i podobne. Mozna takze sto¬ sowac szescioalkilocyklotrójsilazany lub osmioalkilo- cykloczterosilazany oraz sililoamidy, na przyklad trójalkilosililoacetamid i slliloureidy, na przyklad bis- -trójalkilosililoacetamid. Korzystnymi zwiazkami sa trójmetylochlorosilan i dwumetylodwuchlorosilan.Iniinohalogenki, korzystnie iminochlorki lub imi- nóbromki, otrzymuje sie poddajac ester sililowy re¬ akcji z nadmiarem, na przyklad 2 molami, srodka chlorowcujacego, na przyklad pieciochlorku fosforu, pieciobromku fosforu, trójchlorku fosforu, chlorku oksalilu, halogenku kwasu p-toluenosulfonowego, tlenochlorku fosforu lub fosgenu, w warunkach bez¬ wodnych, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze ponizej 0°C, korzystnie od okolo —20 do okolo —60°C, w obecnosci zobojetniajacej kwas aminy trzeciorzedowej.Iminoeter wytwarza sie poddajac iminohalogenek reakcji z pierwszo- lub drugorzedowym alkoholem, w warunkach bezwodnych, w temperaturze ponizej 0°C, korzystnie od —10 do —70°C.Do wytwarzania iminoeterów stosuje sie pierwszo- lub drugorzedowe alkohole o wzorze ogólnym R7OH, w którym R7 oznacza grupe alkilowa o 1—12, ko¬ rzystnie 1—3 atomach wegla, na przyklad metanol, etanol, propanol, izopropanol, n-butanol, alkohol amylowy, alkohol decylowy: grupe fenyloalkilowa o 1—7 atomach wegla, na przyklad alkohol benzylowy lub alkohol 2-fenyloetylowy; grupe cykloalkilowa, na przyklad alkohol cykloheksylowy; grupe hydroksyal- kilowa o 2—12, korzystnie nie mniej niz 3 atomach wegla, na przyklad 1,6-heksanodiol; grupe alkoksy- alkilowa o 3—12 atomach wegla, na przyklad 2-me- toksyetanol, 2-dzopropoksyetanol lub 2-butoksyeta- nol; grupe aryloksyalkilowa o 3—7 atomach wegla w lancuchu alifatycznym, na przyklad 2-chlorofeno- ksyetanol; aryloalkoksyalkilowa o 3—7 atomach we¬ gla w lancuchu alifatycznym, na przyklad 2-/p-me- toksybenzylooksy/etanol; grupe hydroksyalkoksyal- kilowa o 4—7 atomach wegla, na przyklad dwugli- koL Mozna takze stosowac mieszaniny tych alkoholi.Celem wytworzenia kwasu 7-aminodezacetoksyce- falosporanowego wiazanie iminoeterowe poddaje sie lagodnej hydrolizie lub alkoholizie Zastosowanie do ochrony estru sililowego upraszcza proces gdyz pod¬ lega on hydrolizie jednoczesnie z rozerwaniem wia¬ zania iminowego. Unika sie w ten sposób dodatko¬ wej operacji odszczepiania ochrony estrowej.Odszczepianie grupy formylowej z pochodnej 7- -formamidowej zachodzi pod dzialaniem kwasu mi¬ neralnego w zakresie temperatur od —15°C do +100°C, korzystnie od 15 do 40°C. Stosuje sie stezony kwas solny w dioksanie lub czterowodorofuranie.Unika sie wtedy ubocznej reakcji transestryfikacji jaka moze miec miejsce w przypadku stosowania metanolu.Otrzymywanie kwasu 7-aminodecefalosporanowego w opisany sposób mozna zilustrowac nastepujacym przykladem: Do zawiesiny 2,23 g soli N-etylopipery- dynowej kwasu 7-fenyloacetamido-3-dezacetoksyce- falosporanowego w 18 ml chlorku metylenu dodaje sie 1,3 ml dwumetyloaniliny i 1 ml trójmetylochlo- rosilanu. Po mieszaniu trwajacym 1 godzine mliesza- nine chlodzi sie do temperatury —50°C i dodaje 1,1 g pieciochlorku fosforu, utrzymujac temperature —40°C w ciagu 135 minut. Po ochlodzeniu do tem¬ peratury —65°C dodaje sie 12 ml butanolu i 0,3 ml dwumetyloaniliny i utrzymuje temperature —40°C w ciagu 135 minut. Calosc wlewa sie nastepnie do mieszaniny 35 ml wody i 17 ml metanolu i szybko podnosi pH do 3,5 za pomoca kwasnego weglanu amonowego. Mieszanine pozostawia sie na okres 20 godzin w temperaturze 5°C i saczy wytracony osad, przemywa go mieszanina metanolu i wody (1 :1), chlorkiem metylenu i acetonem a nastepnie suszy otrzymujac 0,936 g (92%) kwasu 7-aminodezacetoksy- cefalosporanowego.Pochodna jednos&lilowa kwasu 7-aminodezaceto- ksycefalosporanowego wytwarza sie poddajac kwas reakcji z w przyblizeniu jednym molem zwiazku si¬ lilowego, na przyklad z jednym molem trójmetylo- chlorosilanu w calkowicie bezwodnym obojetnym rozpuszczalniku organicznym w obecnosci trójetylo- 40 aminy. Otrzymuje sie ester jednosililowy o wzorze 10.Alternatywnie pochodna jednosililowa mozna wy¬ tworzyc prowadzac proces rozszczepiania wiazania iminowego w obecnosci co najmniej molarnego nad¬ miaru zwiazku sililowego. W ten sposób mozna otrzy¬ mywac pochodna sililowa bez koniecznosci uprzed¬ niego izolowania kwasu 7-aminodezacetoksycefalo- sporanowego.Ponadto pochodna jednosililowa mozna takze wy¬ tworzyc poddajac pochodna iminoeterowa alkoholizie 50 i rozszczepieniu termicznemu w obecnosci co naj¬ mniej molarnego nadmiaru zwiazku sililowego. Po¬ zwala to takze na otrzymywanie pochodnej jedno- siMlowej bez uprzedniego tworzenia i izolacji kwasu 7-awimcdezacetoksycefalosporanowego. Dwusililowa 55 pochodna kwasu 7-aminodezacetoksycefalosporano- wego mozna wytworzyc w sposób analogiczny do sposobu podanego dla monoestrów kwasu 7-amino- dezacetoksycefalosporanowego. Tak wiec, kwas 7- .aminodezacetoksycefalosporanowy poddaje sie reak- 60 cji z dwukrotnym nadmiarem zwiazku sililowego w zasadniczo bezwodnym obojetnym rozpuszczalniku organicznym w obecnosdi dezaktywujacej kwas ami¬ ny trzeciorzedowej. Na przyklad kwas 7-amino- dezacetoksycefalosporanowy poddaje sie reakcji z 65 trójmetylochlorosilanem, w chlorku metylenu, w obe-94780 13 cnosci trójetyloaminy w stosunku okolo 2 mole trój- metylochlorosilanu na mol kwasu 7-aminodezace- toksycefalosporanowego otrzymujac pochodna dwu¬ sililowa.Ewentualnie rozszczepianie wiazania aminowego mozna przeprowadzic w obecnosci co najmniej 2- krotnego molowego nadmiaru zwiazku sililowego otrzymujac dwusililowa pochodna kwasu 7-amino- dezacetoksycefalosporanowego. Zatem poddajac po¬ chodna iminoeterowa alkohoMzie i termicznemu roz¬ szczepianiu w obecnosci co najmniej 2-krotnego mo¬ lowego nadmiaru zwiazku sililowego otrzymuje sie pozadana pochodna dwusililowa. Sposób ten pozwala na tworzenie pozadanych dwusililowych pochodnych z pomindeeiem tworzenia i izolowania kwasu 7-ami- nodezacetoksycefalosporanowego.Zarówno jedno- i dwusililowane pochodne kwasu 7-aminodezacetoksycefalosporanowego jak równiez ich N-chronione pochodne mozna acylowac chloro¬ wodorkiem chlorku fenylpglicyny otrzymujac sililo- wana cefaleksyne. Pozostale po ^cylowaniu grupy sililowe odszczepia sie stosujac zwykle sposoby, na przyklad hydrolize lub alkoholize, i otrzymuje sie cefaleksyne jako produkt koncowy.W opisie patentowym Belgii nr 737 761 opisano N-acylowanie, przy uzyciu zwyklych czynników acy- lujacych, jedno-, lub dwusililowych pochodnych kwa¬ su 7-aminodezacetoksycefalosporanowego, które otrzymuje sie przy zastosowaniu innych i bardziej skomplikowanych sposobów. W oplisie tym nie ma zadnej wzmianki o niniejszym nowym sposobie otrzy¬ mywania jedno- i dwusililowych pochodnych kwasu 7-aminodezacetoksycefalosporanowego, ani o nowej i wydajnej metodzie acylowania chlorowodorkiem chlorku kwasowego, zastosowanej w niniejszym spo¬ sobie. W brytyjskim opisie patentowym nr 1 227 014 opisano N-acylowanie estrów kwasu 7-aminodezace- toksycefalosporanowego, ale sa to tylko nastepujace estry: 2,2,2-trójchloroetylowy, benzyloksymetylowy, Illrz.-butylowy, p-metoksylowy, 3,5-dwumetoksy- benzylowy oraz p-metoksybenzylowy.Podczas gdy dotychczas do acylowania mono- lub dwusililowych pochodnych kwasu 7-aminodezaceto- ksycefalosporanowego stosowano dowolne pochodne fenyloglicyny zazwyczaj uzywane do acylowania kwasu 6-aminopenicylanowego lub 7-aminocefalo¬ sporanowego, w sposobie wedlug wynalazku jako srodek acylujacy, stosuje sie chlorowodorek chlorku fenyloglicyny. Tak wiec sposób acylowania jest no¬ wym sposobem, gdyz nie stosowano dotychczas acy¬ lowania sililowanych pochodnych kwasu 7-amino- dezacetoksycefalosporanowego za pomoca chlorowco- wodorków halogenków jako czynników acylujacych.Zastosowanie tej metody acylowania prowadzi do osiagania wyzszych od dotychczas uzyskiwanych wy¬ dajnosci.Podczas kondensacji stosuje sie obojetne rozpusz¬ czalniki niewodne powszechnie stosowane do tego ce¬ lu, na przyklad czterowodorofuran, dwumetylofor- mamid, chlorek metylenu, chlorek etylenu i aceto- nitryl.Acylowanie prowadzi sie w zakresie temperatur od —20°C do 70°C, mozna jednak takze stosowac tem¬ perature wyzsza lub nizsza od podanych wyzej.Aczkolwiek w przypadku niektórych reakcji sto- 14 sunek molarny reagentów nie ma znaczenia, korzy¬ stnie dla otrzymania wyzszych wydajnosci stosuje sie nadmiar molarny czynnika acylujacego.Ester sililowy cefaleksyny poddaje sie hydrolizie lub alkoholizie w celu odszczepienia grupy sililowej, korzystnie proces prowadzi sie w metanolu lub mie¬ szaninie metanolu i wody.Cefaleksyne otrzymywana sposobem wedlug wy¬ nalazku mozna przeksztalcac w razie potrzeby w nie- toksyczne, dopuszczalne w farmacji sole, stosujac znane sposoby.Przyklad I. Do lodowato zimnego roztworu 85% kwasu ortofosforowego (23,0 g, 0,20 mola) w i 00 ml czterowodorofuranu dodano podczas mieszania 7,9 g (0,1 mola) pirydyny. Wytracony bialy osad od¬ saczono, przemyto czterowodorofuranem i eterem otrzymujac 25,4 g (92%) kompleksu pirydyny z 2 cza¬ steczkami kwasu fosforowego.Mieszanine 18,3 g (0,05 mola) sulfotlenku penicy- liny V i 1,38 g powyzszego kompleksu (0,005 mola) w 300 ml bezwodnego dioksanu ogrzewano na lazni olejowej pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 godzin.Zawracany do kolby dioksan przepuszczono przez 100 g sita molekularnego typu Linde 4A umieszczo- nego w aparacie Soxhleta. Po odparowaniu rozpu¬ szczalnika pod zmniejszonym ciesnieniem do pozo¬ stalosci dodano mieszamme 200 ml octanu etylu i 50 ml wody. Warstwe octanowa ekstrahowano 60 ml In roztworu kwasnego weglanu sodowego. Ekstrakt we- so gianowy chlodzono i zakwaszono rozcienczonym kwa¬ sem solnym. Wytracony pólstaly osad ekstrahowano 125 ml octanu etylu, roztwór suszono nad siarczanem magnezu i zatezono do sucha otrzymujac 14,0 g zól¬ tego piankowatego produktu.Na podstawie widma magnetycznego rezonansu jadrowego wykonanego przy zastosowaniu w charak¬ terze standardu wewnetrznego kwasu o-toluilowego, stwierdzono, ze ilosc produktu przegrupowania wy¬ nosila 6,30 g (36%). Surowy produkt rozpuszczono 40 w 25 ml metanolu i po ochlodzeniu dodano 7,9 g (0,04 mola) dwubenzyloaminy. Po zaszczepieniu krystali¬ zowala latwo sól dwubenzyloamdnowa kwasu 7-fe noksyacetamidodezacetoksycefalosporynowego. Ca¬ losc pozostawiono na noc w temperaturze —15°C, 45 wytracony osad odsaczono i przemyto zimnym me¬ tanolem i eterem. Otrzymano 7,5 g (28%) bialego pu¬ szystego osadu o temperaturze topnienia 135—136°C (z rozkladem). Widmo absorpcyjne w podczerwieni bylo zgodne z widmem soli dwubenzylowej wzor- 50 cowej próbki produktu posiadajacego temperature topnienia 141—142°C (z rozkladem), krystalizowa¬ nego równiez z metanolu.Sól dwubenzyloaminowa starannie wytrzasano z 75 ml octanu etylu i 30 ml In kwasu solnego. Krystali- 55 zowal chlorowodorek dwubenzyloaminy, który saczo¬ no i suszono otrzymujac 2,5 g (78%). Warstwe octa¬ nowa suszono nad siarczanem magnezu i zatezono do objetosci okolo 20 ml. Po ochlodzeniu krystalizo¬ wal bialy osad w ilosci 4,1 g (24%), o temperaturze 60 topnienia 173—175°C (z rozkladem), wykazujacy w promieniowaniu podczerwonym pasma absorpcji przy 3450 (grupa NH), 1760/ wiazanie B-laktamowe, 1730 (karbonyl amidowy) i 1670 (grupa karboksy¬ lowa) cm—i. Widma w podczerwieni i magnetycznego 65 rezonansu jadrowego byly zgodne z widmami wzór-94780 16 cowej próbki preparatu o temperaturze topnienia 177*—178°C, otrzymanego z chlorku fenoksyacetylu i kwasu 7-aminodeacetoksycefalosporanowego (kwas 7-ADC).Przyklad II. Powtarzano postepowanie z przy¬ kladu I stosujac: inne stosunki sulfotlenku i katali¬ zatora, rózne rozpuszczalniki, rózny czas. trwania: re¬ akcji, prowadzac z zastosowaniem lub bez stosowa¬ nia srodków odciagajacych wode, rózna tempera¬ ture reakcji. Otrzymane wyniki przedstawiono w po- nJizszej tablicy 1.Tablica 1 Otrzymywanie kwasu 7-/fenoksyacetamido/-dezacetoksyce£alosporanowego przez transformacje sulfotlenku penicyliny V Nu¬ mer próby i 1 2 3 4 6 7 8 9 11 12 13 14. 17 18 19 21 22 23 24 125 26 27 B8 29 31 32 83 34 36 37 38 39 40 41 42 43 Sulfotle- nek m mole 1 2 50 50 ¦ 10 50 50 i 10 50 . 2,7 50 JO 50 50 50 50 Katalizator (równowazniki molowe) 1 8 DDP (0,05) DDP (0,2) DDP (0,1) DDP (0,1) DDP (0,1) DDP (0,1) DDP (0,1) DDP (0,1) DDP (0,1) DDP (0,1) MDP (0,1) MDP (0,1) MDP (0,1) MDP (0,1) MDP (0,1) + TMO (2,0) MDP (0^1) pirydyna (0,1) pirydyna TsOH (0,1) pirydyna H3P04 (0,1) pirydyna H3P04 (0,1) PDPA (0,1) PDPA (0,1) HsP04 (0,1) P2Os (0,4) brak brak PDPA (0,1) PDPA (0,1) PDPA (0,1) PDPA (0,1) PDPA (0,1) PDPA (0,1) PDPA (0,1) PDPA (0,1) PDPA (0,1) PDPA (0,1) PDPA (0,1) PDPA (0,1) PDPA (0,1) PDPA (0,1) PDPA (0,1) PDPA (0,1) PDPA (0,1) Srodek suszacy 1 4 SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM SM brak AC^O ACgO AC^O ACjjO brak ACgO ACjO brak AC20 ACjO brak AOjO brak ACjjO Rozpu¬ szczalnik 1 5 1 .:¦¦¦¦ ¦*¦¦"** dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan MIBK dioksan dioksan MIBK dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dwuglim dwuglim dwuglim dwuglim dwuglim dwuglim dwuglim dwuglim Temperatu¬ ra reakcji 1 6 wrzenia1 wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia| wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia^ wrzenia wrzenia wrzenia wrzeniaj wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia 130—35° 130—35° 105—10° 110—15° 125—30° 125—30° 125—30° 135 + 2° 135 ±2° 140—45° Czas reak¬ cji 1 7 3 3 1 2 3 4 5e 3 4 3 3 3e 5e 4 4 3 3 8 8 8 8 8 4 7,5 2 4 8 4 6 8 8 1 1 2,5 2 1 1 1 1 1 0,5 1 Wydajnosc w procentach rzeczywi sta z N.M.R. 1 8 14 21 9 17 18 22 14 21 21 '24 22 19 13 23 3,5 7 23 28 36 12 22 0 0 12 27,5 26 22 21 23 19,5 27 18 22,5 14 23 w postac soli dwu benzylo- aminy 1 ° 9 6 9 11 17 7 17 23 14 18 11 13 9 22 1 ,5 6 13 23 28 8 22 — — 19 22,5 19,5 22 23,5 14,5 17 17 12,5 14,5 11,5 ,5 23 i czysty ¦ produkt krysta¬ liczny 1 10 14 17 17 — — 1894 780 rr 18 1 1 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 2 50 50 100 1 3 pirydyna H3POs (0,1) H3P04 (0,1) H2I02 (0,1) pirydyna kwas szczawiowy pirydyna o-N02 0- -C02H pirydyna p-NH20SO3H (0,1) PDPA (0,1) PDPA (0,1) PDPA (0,1) PDPA (0,1) PDPA (0,1) PDPA (0,1) 0N/CHj/2 • 2H3P04 0NH22H3PO4 (0,1) Et3N • 2H3P04 (0,1) 2-pikoMlna (0,1) 2H3P04 (0,1) 4-pikolina 2H3P04 (0,1) chinolina 2H3P04 (0,1) chinolina 2H3P04 (0,1) chinolina (0,1) 2H3P04 izochinolina 2H3P04 (0,1) PDPA (0,1) 4 SM brak SM SM SM brak brak brak brak MgS04 ROg CuSo4 SM SM SM SM SM SM AC2O brak AcgO brak dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan DMF THF MIBK dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan dioksan 1 6 wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia 105—10° wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia 1 7 16 4 8 4 16 2,25 3 4 4 4 8 6 8 8 8 8 8 8 1 8 2 3 2 8 16 2 12,5 19,5 26 21 ,5 1 9 7 2 3 1,5 3 3 0 11 9 2 9,5 14 19,5 • 18,5 23 14 1 10 6,5 18 DDP — sól dwupirydyniowa kwasu dwuchlorometylofosfonowego MDP — sól monopirydyniowa kwasu dwuchlorometylofosfonowego MO — ortomrówczan trójmetylowy TsOH — kwas p-toluenosulfonowy PDPA — kompleks utworzony z 1 mola pirydyny i 2 moli kwasu ortofosforowego MIBK — keton metylowoizobutylowy DMF — dwumetylotereftalan THF — czterowodorofuran SW$ — sito molekuralne typu 11'nde 4A stosowano w ilosci 2 g na 1 milimol sulfotlenku i umieszczono je w aparacie Soxleta. Inne srodki suszace umieszczono w mieszaninie reakcyjnej w ilosci 2 mole na 1 mol sulfotlenku a — bez srodka suszacego Przyklad III. Mieszanine 18,3 g (0,05 mola) sulfotlenku penicyliny V i 2,84 g (0,02 mola) P205 w 300 ml dioksanu ogrzewano przez 8 godzin w tem¬ peraturze wrzenia na lazni olejowej. Po tym czasie mieszanine reakcyjna odsaczono, odsaczony osad przemyto dioksanem i polaczone przesacze zage¬ szczono otrzymujac pozostalosc, która po zmiesza- niiu ze 100 ml octanu etylu przemyto 2 X 50 ml wody.Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu rozpu¬ szczalnik usunieto i otrzymano 15,3 g piankowatej, zóltobrazowej pozostalosci. Na podstawie widma ma¬ gnetycznego rezonansu jadrowego, wykonanego przy zastosowaniu kwasu o-toluilowego, stwierdzono, ze ilosc produktu wynosila 22%. Surowy produkt przeprowadzono w czysta sól w sposób nastepuja¬ cy: Do roztworu 14,8 g surowego produktu w 35 ml metanolu dodano 7,9 g (0,04 mola) dwubenzyloaminy i roztwór pozostawiono na noc w temperaturze 50 55 65 —10°C. Po tym czasie odsaczono osad, który prze¬ mywa siiie niewielka iloscia oziebionego metanolu, oszusizono otrzymujac 5,8 g (22%) prawie bezbarwne^ go osadu. Osad zidentyfikowano jako sól dwubenzy- loaminowa kwasu 7-fenoksyacetamidodezacetoksyce- falosporanowego o temperaturze topnienia 135— 136°C (z rozkladem).Przyklad IV. Mieszanine 18,3 g (0,05 mola) sul¬ fotlenku penicyliny V i 1,38 g (0,005 mola) kom¬ pleksu 1 mola pirydyny i 2 moli kwasu ortofosforo¬ wego (PDPA) i 300 ml eteru dwu-2-metoksyetylowe- go mieszano przez 2 godziny w temperaturze 110— 115°C. Mieszanine reakcyjna przerabiano nastepnie w sposób opisany w przykladzie III otrzymujac 4,75 g (17%) soli dwubenzyloaminowej o tempera¬ turze topnienia 130—134°C (z rozkladem), z której wyizolowano 1,75 g (10%) kwasu 7-fenoksyacetamido-94780 19 dezacetoksycefalosporanowego o temperaturze top¬ nienia 168—170°C (z rozkladem).Przyklad V. Mieszanine 18,5 g (0,05 mola) sul- fotlenku penicyliny V i 0,49 g (0,0043 mola) 85% kwa¬ su ortofosforowego w 300 ml dioksanu ogrzewano w ciagu 16 godzin w temperaturze wrzeniila na lazni olejowej. Mieszanine reakcyjna przerabiano nastep¬ nie w sposób opisany w przykladzie III otrzymujac 4 g (15%) soli dwubenzyloaminowej o temperaturze topnienia 130—132°C (z rozkladem), z której otrzy¬ mano 1,13 g (6,5%) kwasu 7-fenoksyacetamidodezace- toksycefalosporanowego o temperaturze topnienia 172—173°C (z rozkladem).Przyklad VI. Mieszanine 18,3 g (0,05 mola) sulfotlenku penicyliny V, 0,65 g (0,005 mola) chi¬ noliny i 0,98 g (0,0085 mola) 85% kwasu ortofosforo¬ wego w 300 ml dioksanu ogrzewano w ciagu 8 go¬ dzin w temperaturze wrzenia na lazni olejowej. Mie¬ szanine reakcyjna przerabiano nastepnie w sposób opisany w przykladzie III otrzymujac 6,3 g (23%) soli dwubenzyloaminowej o temperaturze topnienia 135—136°C (z rozkladem), z której wyizolowano na¬ stepnie 3,5 g (20%) kwasu 7-fenoksyacetamidodezace- tDksycefalosporanowegó o temperaturze topnienia 174—175°C.Przyklad VII. Do 5 1 suchego dioksanu doda¬ no 123 g (0,866 mola) P2Os a nastepnie 47 ml (2,6 mola) odjonizowanej wody i 27,4 ml pirydyny. Zawiie- sine mieszano i ogrzewano do temperatury wrzenia a nastepnie do wrzacej zawiesiny dodano stopnio¬ wo, jednakowymi porcjami w ciagu 8 godzin uprze¬ dnio przygotowane 1000 g (2,6 mola) monohydratu sulfotlenku penicyliny V w 10 I dioksanu. Po za¬ konczeniu reakcji, co stwierdza sie na podstawie chromatografii cienkowarstwowej, zawiesine ochlo¬ dzono do temperatury 30—50°C i saczono przemywa¬ jac osad dioksanem w celu calkowitego odzyskania produktu. Polaczone przesacze odparowano pod zmniiejszonym cisnieniem do uzyskania jak najmniej¬ szej pozostalosci dioksanu. Do pozostalosci dodano 1 chlorku metylenu i przy mieszaniu doprowadzo¬ no pH mieszaniny do wartosci 1,8 za pomoca kwasu solnego. Po rozdzieleniu faz warstwe wodna odrzu¬ cono, a do pozostalego chlorku metylenu dodano 15 1 odjonizowanej wody i przy ciaglym mieszaniu do¬ dano 460 g (5,5 mola) NaHCOa. Nastepniie doprowa¬ dzono pH mieszaniny do wartosci 8,3—8,4 za po¬ moca 10% NaOH i mieszano w czasie 15—20 minut w temperaturze 20°C. Po rozdzieleniu faz faze orga¬ niczna odrzucono, a do fazy wodnej dodano pono¬ wnie 10 1 swiezego chlorku metylenu i pH doprowa¬ dzono do wartosci 1,8 za pomoca 6n kwasu solnego.Po mieszaniu trwajacym 15 minut oddzielono war¬ stwe bogata w chlorek metylenu.Warstwe wodna ekstrahowano ponownie 5 1 chlor¬ ku metylenu i polaczone roztwory chlorku metyle¬ nu osuszono i oddestylowano pod zmniejszonym ci¬ snieniem otrzymujac 400 g czystego, co stwierdzono na podstawie analizy widma w podczerwieni, ma¬ gnetycznego rezonansu jadrowego i oznaczenia jodo- metrycznego, kwasu 7-fenoksyacetamidodezacetoksy- cefalosporanowego.Przyklad VIII. Mieszanine 18,3 g (0,05 mola) sulfotlenku penicyliny V 0,4 g (0,005 mola) pirydyny i 3 g 85% kwasu fosforowego (0,026 mola) w 300 ml bezwodnego dioksanu ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie 6 godzin na lazni olejowej o tem¬ peraturze okolo 135°C. Po usunieciu rozpuszczalnika na drodze odparowania, do pozostalosci dodano 100 ml octanu etylu i przemyto 2 X 50 nil wody. Faze organiczna suszono nad siarczanem magnezu i po od¬ parowaniu rozpuszczalnika otrzymano 17 g zólto* brazowej piankowatej pozostalosci. Piankowata pozo¬ stalosc rozpuszczono w 35 ml metanolu i dodano !0 79 g (0,04 mola) dwubenzyloaminy a nastepnie otrzy¬ mana mieszanine pozostawiono na okres 1 godziny w temperaturze od —10°C do —15°C. Otrzymany osad odsaczono, przemyto ochlodzonym metanolem ii po wysuszeniu otrzymano 7,6 g (28,2%) jasnobrazo- wego osadu soli dwubenzylowoaminowej kwasu 7-fe- noksyacetamidodezacetoksycefalosporynowego o tem¬ peraturze topnienia 133—135°C (z rozkladem).Przyklad IX. Do roztworu 1,74 g (5 moli) 0,5 g (5 moli) trójetyloaminy, i 1,2 g (10 moli) N.N-dwu- metyloaniliny w 30 ml chlorku metylenu wkraplano w czasie 3,5 minuty w temperaturze pokojowej roz¬ twór 0,65 g (6 moli) trójmetylochlorosilanu w 5 ml chlorku metylenu. Po dalszym mieszanki trwajacym minut calosc ochlodzono do temperatury —55°C i dodano 1,15 g (5,5 mola) pieciochlorku fosforu i po podniesieniu sie temperatury do —40°C, w czasie mieszania trwajacego 2 godziny, ochlodzono pono¬ wnie do temperatury —60°C i dodano stopntiowo w czasie 3 minut mieszanine 15 ml metanolu i 0,3 g dwumetyloaniliny (temperatura podnosi sie do —50°C). Mieszanine reakcyjna mieszano w tempe¬ raturze —40° ±4°C w czasie dwóch godzin. Nastep¬ nie mieszanine reakcyjna wlano do mieszaniny 25 ml wody i 12 ml metanolu ochlodzonej do 0°C. pH mie- szaniny doprowadzono do wartosci 3,5 za pomoca weglanu amonu. Po 18 godzinach stania w zamra- zalniku wydzielony osad odsaczono i przemyto dwukrotnlie po 15 ml lodowatej wody, dwukrotnie metanolem i eterem. Po wysuszeniu w eksykatorze 40 prózniowym nad P2Os otrzymano 0,83 g (78%) bia¬ lego, krystalicznego osadu cefaleksyny identycznej z wzorcowym zwiazkiem 3.Przyklad X. Do ochlodzonej mieszaniny 2,14 g (0,01 mola) kwasu 7-ADC, 2,02 g (0,02 mola) trój- 45 etyloaminy i 1,34 g (0,011 mola) N,N-dwumetylo- aniliny w 25 ml chlorku metylenu dodano przy mie¬ szaniu 2,28 g (0,021 mola) trójmetylochlorosilanu w 5 ml chlorku metylenu w taki sposób, aby tem¬ peratura mieszaniny reakcyjnej nie przekroczyla 50 io°C. Po mieszaniu w temperaturze 5—10QC trwa¬ jacym 2 godziny calosc ochlodzono do temperatury 0°C i dodano porcjami 2,16 g (0,0105 mola) chloro¬ wodorku fenyloglicylowego. Po mieszaniu w tempe¬ raturze 0—5°C trwajacym 2 godziny wkraplano 1,6 g 55 (0,05 mola) metanolu i po czasie 15 minut odparo¬ wano mieszanine do sucha. Otrzymane 9,3 g osadu zmieszano z 20 ml zimnej wody. pH doprowadzono do wartosci 4,5 za pomoca stezonego amoniaku i po 3 godzinach stania w temperaturze 0°C odsaczono 60 wydzielony osad. Osad przemyto lodowata woda, acetonem i eterem i suszono w eksykatorze próznio¬ wym nad P205 otrzymujac 2,3 g (56%) osadu cefa¬ leksyny o temperaturze topnienia 165—167°C (z roz¬ kladem), [a] U +128,8° (c, 1,56 w AcOH); [a]2£ + 65 -|- 118,2° (c, 1,54 w In kwasie solnym). Na podstawie**7se 21 analizy widni w podczerwieni i magnetycznego re¬ zonansu jadrowego stwierdzono, ze otrzymany zwia¬ zek jest czysta cefaleksyna.Przyklad XI. Do ochlodzonej na lazni lód — woda mieszaniny 2,14 g (0,01 mola) kwasu 7-amino- cezacetoksycefalosporanowego i 2,22 g trójetyloaminy (0,022 mola) w 25 ml chlorku metylenu dodano po¬ woli przy mieszaniu 2,4 g trójmetylochlorosilanu w 5 ml suchego chlorku metylenu w taki sposób, aby temperatura mieszantilny reakcyjnej nie przekro¬ czyla 10°C. Po mieszaniu w temperaturze 5—10°C trwajacym jeszcze 2 godziny mieszanine reakcyjna zatezano pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozosta¬ losci dodano 30 ml n-heksanu i mieszano, a nastep¬ nie przesaczono .Przesacz odparowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymujac 3,1 g (88%) oleju, któ¬ ry przeprowadzono w cialo stale przez pocieranie.Powstaly osad przepuszczono w minimalnej ilosci n-heksanu, z którego po ochlodzeniu wypadaly je¬ dwabiste, biale krysztalki kwasu dwu/trójmetylo- sililo/-7-aminodezacetoksycefalosporanowego. Czesc odwirowano i stwierdzono, ze cialo stale posiada temperature topnienia 64—80DC. Analiza wfrdma w podczerwieni i magnetycznego rezonansu jadrowego (benzen) wykazala strukture zgodna z zalozeniami.Zwiazek jest calkowicie rozpuszczalny w benzenie i n-heksanie.Przyklad XII, Do 20 1 chlorku metylenu o za¬ wartosci wody nie wiekszej niz 0,01% (oznaczanej metoda Fischera) dodano 1000 g (4,67 mola) kwasu 7-aminodezacetoksycefalosporanowego. Zawiesine mieszano, a nastepnie dodano w trakcie mieszania 425 g (2^67 mola) szesciometylodwusilazanu i przez mieszanine przepuszczano azot. Po czterech godzi¬ nach ogrzewania w temperaturze wrzenia poczatko¬ wa zawiesina przeszla calkowicie w roztwór pocho¬ dnej jednosilalowej kwasu 7-aminodezacetoksycefa- losporanowego.Do ochlodzonego do temperatury 10°C roztworu dodano 782 ml 30% roztworu chlorowodorku dwu- metyloaniliny oraz nastepnie 627 ml (4,95 mola) dwumetyloaniliny. Do ochlodzonego do temperatury 0°C roztworu dodano 1020 g (4,95 mola) chlorowo¬ dorku chlorku fenyloglicyny i mieszano w tej tem¬ peraturze w ciagu 1 godziny. Po tym czasie tempe¬ rature podniesiono do 24—25°C i pozostawiono mie¬ szanine w tej temperaturze na okres nastepnych dwóch godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna chlo¬ dzono do temperatury 0°C i dodano 282 ml (7 moli) suchego metanolu. Mieszanine reakcyjna ogrzewano do temperatury 20°C, po czym dodano 30 1 zimnej wody i mieszano do chwili, az wydzielony uprze¬ dnio olej calkowicie rozpusci sie w wodzie. pH do¬ prowadzono do wartosci 2,3—2,6 za pomoca trójetylo¬ aminy. Po rozdzieleniu faz, faze wodna ekstrahowa¬ no jeszcze trzykrotnie po 30 1 chlorku metylenu. Po¬ laczone fazy organiczne zatezono pod zmniejszonym cisnieniem do uzyskania 10 1 objetosci. Do otrzy¬ manego roztworu dodano przy mieszaniu 10 1 aceto- nitrylu, calosc ogrzewano do temperatury 40°C i do¬ prowadza pH do wartosci 4,5 za pomoca trójetylo¬ aminy, po czym zawiesine saczono i odsaczony osad suszono w temperaturze 50°C. Otrzymano 1300— 1400 g (80—86% wydajnosci) cefaleksyny.Przyklad XIII. Do roztworu 4,2 g fenoksyace- tamddodezacetoikgycefalosporyny i 2,1 jpcfl *ról*t*lo- aminy w 90 ml chlorku metylenu dodane mteasajac 7,0 ml dwumetyloaniliny, a nastejjnie pa ochlodze¬ niu do temperatury 16°C dodano 3JL *& tróimetylo- chloroailanu tak, aby temperatura nie pczahroczyla °C Mieszanine reakcyjna ochleAtoao do teapfpc- ratury —*0°C, dodano Afi £ PCI* 4 mieszano w tej temperaturze w czasie 2 godzin. Bo tym czorie-ob¬ nizono temperature do —7&°C dodano 125 ml tneta- nolu i po odstawienfcu lazni chlodzacej kon&nuowa- no mieszanie w czasie dalszych 4 godzindoprowa¬ dzajac temperature do 3a°C Rozpusaezalnik sjpa rowano pod zmniejszonym cisnieniem w aampesa4u- rze 2fr°C i pozostalosc rozpuszczono w §0--mir obtarte metylenu. Nastepnie dodano w temperaturze 0—6°C 3,33 g trójetyloaminy i po uzyskaniu temperatury —10°C dodano 3,6 g tirójmetylochtoroetlaati. Miesza¬ nie kontynuowano w czasie 2 godzin utrzymujac tem- perature w granicach ifl—15°Q po czym dodano ml n-heksanu i odsaczono. Pratiajcz zatezonepe4 zmniejszonym cisnieniem otrzymujac po utarcia z heksanem 34 g osadu o temperaturze topnienia 64—80°C. Widmo magnetycznego rezonansu jadro¬ wego i w podczerwieni odpowiadalo *tmkturae dwu/tarojmelytociliaGwej/ pochodnej kwasu 7-amino-- dezacetoksycefalosftoanowego. Mala próbka ^ej po¬ chodnej poddana destylacji prózniowej flitfC* OJ. mmHg, destylat odbierano w postaci gumowatejvktó¬ ra po utarciu w rozpuszczalniku przeprowadzono w cialo stale) wykazywala równiez widma w pod- czerwieni i magnetycznego rezonanau iadroweatr zfo- dne z zatoóonymi. Produkt chaiafciiaiymuml sie bar- dzo dobra i'i wEjMig7^*galiMi^ria w benzenie, c&lorku me¬ tylenu i heksanie.W przypaefcu otrzymywania jednosMilowej pooho- dnej stosowano w miejsce 3$ % trójmetylochleroai- lanu 1,45 g dwumetylodwuchlorosilanu i produkt przerabiano w sposób opisany powyzej, przy czym po zatezeniu przesaczu pozostalosc uzywano natjnh- miast do dalszego przerobu, nie izolujac produktu 40 w postaci osadu ani gumowatego destylatu. PL