JPS5823698A - セフアロスポリン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なセファロスポリン化合物および薬物学的
活性を有するセファロスポリ／化合物の製造におけ／）
七１２らの使用に関する。

本明細書中のセファロスポリン化合物は「Ｊ。

Ａｍｅｒ、Ｏｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｊ　ｌｌｔ　８４”巻第
３４００頁８９６２年）に従って「セファム」ｋ関して
命名さｎている。「セフェム」なる表現は１個の二重結
合を有する基本的セファム構造を意味している。

セフ讐ロスボリン抗生物質は人および動物の病原細圃に
より生ぜしめらｎる疾病の処置に広く使用さｎている。

価値ある薬物学的性質を示す種々のセファロスポリ／化
合物としてはセファロスポリン核の５位にピリジニウム
メチル置換基を有しそして核の７位に特定の置換基を有
するある棟の化合物があげらｎるＯ すなわち例えば英国特許第２０２５５９８Ａ号明細書は
、一般式 ］ （式中ＨｅＬおよびＲｂは同一または異なりてそｎそｊ
Ｌ　０１〜４アルキル基を表わすかまたはＢａとＲｂと
はそｎらの結合している炭素原子と一緒になって０３〜
７シクロアルキリデ７基を表わしそしてＲｏは水素また
は５−または４−カルバモイル基ｅ［わす）のセファロ
スポリン抗生物質およびその塩およびエステルを記載し
ている。

前記式の特にＭ利な化合物は（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（
（Ｚ）　−２−（２−アきフチアゾール−４−イル）−
２−（２−カルボキシプロブ−２−オキシイば））アセ
トアξド）　−１−（１−ピリジニウムメチル）セフ−
３−エム−４−カルボキシレ−トであシこｆ’ＬＫは「
セフタチジム（ｃｅｆｔａｚｉｄ１Ｍ３）１という公認
さｎだ名称が与えらｎている。

薬物学的重要性を有するその他の３−ピリジニウムメチ
ルセファロスポリ／はＣセファロリジンＪの名称を有す
る（６Ｂ、７Ｒ）　−７−（２−、（チェノ−２−イル
）アセトアミドツー５−Ｃ１−ピリジニウムメチル）セ
フ−３−エム−４−カルボキシレートである。

その他の３−ピリジニウムメチルセファロスポリンは例
えばヨーロッパ特許出願第２７５９９号、同第４５９３
７号および同第４６９６４号各明細書中に記載さｆてい
る。

そのようなセファロスポリン抗生物質の製造に便利な出
発物質は（６Ｒ，７Ｒ）　−７−アばノー５−（１−ピ
リジニウムメチル）セフ−５−エムー４−カルボキシレ
ートま次はその塩である。

本発明者らはそのジ塩酸塩が％に有利な出発物質である
ことを発見した。

一般に、薬物学的に有用なセファロスポＩＪ　７化合物
の製造のための全体的方法における基本的出発物１ｉは
、セファロスポリンＣｊ　ｆｘ　ワチ（６Ｒ，７Ｒ）　
−７−（Ｄ　−５−アミノ−５−カルボキシペンタンア
ミド）−５−Ｃアセトキシメチル）セフ−３−エム−４
−カルボン酸およびその塩例えばそのナトリウム、カリ
ウムまｆｃｕ亜鉛の塩、またはデスアセチルセファロス
ポリンＣすなわちセファロスポリンＣの３−ヒドロキシ
メチル同族体およびその塩である。こ扛ら出発物質はセ
ファロスボリア分子の７位および３位の両方で変形させ
ることができる。全体的工程の間のある段階で最初の７
−１１１鎖を一般に除去して７−７ξノセフアロスボリ
ンを生成せしめる。

セファロスポリンＣまｆｃはその誘導体からの７−アε
ノセフアロスボリンの製造に対しては多数の方法がすで
に当技術分野では記載さｎている。

すなわち例えば英国特許第１３９１４３７号明細書は無
水不活性有機溶媒中で７−アシルアミノセファロスポリ
ンを三ハロゲン化燐と反応させ得らｎ’ｆｔ溶液をイミ
ドＩ・ライド形成性化合物と接触させ、その反応混合物
をイミノエーテル形成性化合物と混合させそして所望の
７−アミツセフアロスボリンヲ１収することによる７−
アミノセフアロスボリンの製造法を記載している。

この方法に使用さｎる出発物質は、式 Ｃ式中Ｒ”ｆｌカルボキシルアシル基例えば５−アミノ
アジポイル基またはその誘導体でありｔＹは水素、アセ
トキシまたはヌクレオフィル残基でありそして点線はそ
の化合物がセフ−２−エムまたはセフ−５−エム化合物
でありうることを示している）の化合物またはその塩で
ありうる。

英国特許第１４６７３５５号明細書はそｎぞｎ相当する
６−またＦｉ７−アシルアミノペニシリンまたはセファ
ロスポリンをモル過剰のオキザリルクロリドと反応させ
、その生成物をハロゲン化剤、そして同時Ｋかまたは引
きつづいてアルキルオルトホルメートまたは第１級また
は第２級アルコールで処理し、そして次いで得らｎたイ
ミノエーテルを水とアルカノールとの混合物’ｔｔ２用
して加水分解することＫよる６−アミノはニジラン酸お
よび７−アミツセフアロスボラン酸の５位における誘導
体の製造法を記載している。この方法Ｋｆ用しうる出発
物質としてけ、０００Ｍ の７−アジルアばノセファロスボリンかアｆｆうｎる。

この式のＲ’、ＭおよびＸに対してあげらｎている多数
の基の中には、Ｒｏが式 （式中Ｍは以下に定義の通シであシ、そしでＲｆはなか
んずくアミンまたは保繰さｎたアミノ基である）の基で
あシ、Ｍが水素または金ａまたはアンモニウムカチオン
であり、そしてＸはなかんす〈ピリジニウム基である化
合物が包含さｎる。

英国特許第１３９１４３７号および同第１４６７３５５
号各明ｌ＠書のどちらも、７−アミノ−６−ピリジニウ
ムメチルセファロスポリ７の製造全具体的には開示して
いない。

英国特許第２０５２４９０Ａ号明細書は、相当する７−
アジルアばノ化合物の脱アシル化による（６Ｒ，７Ｒ）
　−７−アばノー３−（１−ピリジニウムメチル）セフ
−３−エム−４−カルポキシレートジ塩酸塩の製造を記
載しているが、そのアシル基は例えばそのカルボキシル
基とアばノ基の一方または両方がブロックさｎたもので
ありうる５−アミノアシボイル基でありうる。セファロ
リジンから出発した７−アミン化合物の製造が例示さｎ
ている。セファロリジン自体ハセファロスボリンＣから
数段階で製造さｎる・この全体的工程は非常に長い。

目−ロツバ特許出願第２７５９９号明細書は、（６Ｒ，
７Ｒ）　−７−（Ｄ　−５−カルボキシ−５−（３−フ
ェニルウレイド）−ペンタンアミド）−６−＜１−ピリ
ジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレー
トからの（６Ｒ，７Ｒ）　−７−アばノー５−（１−ピ
リジニウムメチル）セフ−６−エム−４−カルポキシレ
ートジ塩酸塩２水和物の製造を記載しているが、前者の
化合物はナトリウム（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（Ｄ　−５
−カルボキシ−５−＜５−フェニルウレイド）ヘンタン
アミド）−３−アセトキシメチルセフー５−エム−４−
カルボキシレートをピリジンと反応させることによって
製造さｎている。しかしなめくら全体的収率は比較的低
い。

すなわちセファロスポリンＣまたはその鋳導体の基本的
出発物質からの（６１Ｒ，７Ｒ）　−７−アばノー３−
（１−ヒリジニウムメチル）セフ−５−エム−４−カル
ボキシレートの製造に対する以前の方法は特に効率よい
ものではない。現在の技術水準においてはセファロスポ
リンＣまたｔｌ−Ｆ’スアセナルセファロスボリ／Ｃか
ら容易に誘導できそして効率よく７−アｉノー３−ビＩ
Ｊジニウムメチルセファロスボリノに変撚できる中間体
に関する開示はない。

本発明者らはここに、７−アミノ−３−ビ１３ジニウム
メチルセファロスポリンの製造の友めの短かく経済的な
そして便利な方法において使用できる新規なセフアロス
ポリン化合物およびその塩を発見した０ 本発明の一態様によ′ｔ″Ｌは、式 （１１ の化合物およびその塩が提供さ扛る。塩誘導体としては
、無機塩基塩例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウム
またはカリウム塩）およびアルカリ土類金属塩（例えば
カルシウム塩）、−有機塩基の塩（例えばブロカイン、
フェニルエチルベンシルアばン、ジベンジルエチレ７ジ
アミン、エタノールアミン、ジエタノールアばンおよび
Ｎ−メチルグルコサミン塩）、および酸付加壌（例えば
鉱酸例えば塩酸、臭化水累酸、硫酸、硝酸まｆｃは燐酸
または有機酸例えばトリフルオロ酢酸、メタンスルホン
酸まｆｃはトルエン−ｐ−スルホン酸を使用して形成さ
ｎるもの）をあけることができる。

本発明の化合物は、実質的に純粋の形態でそして高い収
率で製造することができる。

本発明の化合物は有利には化合物（６Ｒ＊　７Ｒ）　−
７−アばノー６−（１−ピリジニウムメチル）セフ−６
−エム−４−カルボキシレートまたはその塩例えばジ塩
酸塩の製造に使用することができるが、このものは結晶
性で実質的に純粋でありそして高収率で得らｎる。前記
のように、この化合物は、７−８％−３−ピリジニウム
メチルセファロスポリン抗生ｍ實例えばセフタチジムお
よびセファロリジンを製造するための特に有利な中間体
である。

更に本発明者らは、式（１１の化合物が容易に結晶性で
得らｎるということを発見した。こｎは本発明の好まし
い性質である。この結晶性物質は高収率で得らｎそして
良好な安定性を有している＠ 式（１）の結晶性Ａヒ合物はそのＸ線粉末回折パターン
によって特性づけらｆている。本化合物に関するＸ線結
晶字的データは以下の表に与えらｎている。

すべてのｆ’ａＪ　＆はム単位で与えらｎておりそして
こｎｔｉよシ大なる「ｄ」間隔に対してはＯｏＫα露出
から、そしてより低い「ｄ」全間隔（〈３ム）Ｋ対して
灯０ｕＫａ農出からとらｎた。−ｄ（ＡＩ　　　強度　
　　（１（Ａ）　　　強度１５．０９　　　　ｍ　　　
　　　　　３．７０　　　　ＶＷａｓｓ　　　　ｗａ　
　　　　　　３．５２　　　　ｖｗ７．８７　　　　ｗ
　　　　　　　　３ｔ２４　　　　Ｗ６．５５ｍ　　　
　　　　　　′５．０９　　　　　Ｗ（１５，５６ｖ−
ｗ　　　　　　　２．ｑＢ　　　　ｗａ５．１４　　　
　ｖｗ　　　　　　　Ｑ、ｆ３７　　　　ｖｗｄ５．０
３　　　　　ｖｗ　　　　　　　２．７２　　　　Ｗ４
．８０　　　　ｇ　　　　　　　　２．６３　　　　Ｗ
４．６５　　　　　ｇ　　　　　　　　　２．４９　　
　　　ＶＷ４．４９　　　　ｗ　　　　　　　　２．４
２　　　　ＶＷ（１４，２６ｍ　　　　　　　　２．Ｓ
ｏ　　　２ｖｖ４．１７　　　　ｍ　　　　　　　　２
．１５　　　２ｖｗ４．０７　　　　ｖｓ　　　　　　
　２，１１　　　２ｖｗ１９９　　　　ｖｓ　　　　　
　２．０７　　　２ＶＷＡ８２　　　　ＶＷ　　　　　
　　２．０５　　　２ｖｗ８−強　ｍ＝中　Ｗ−弱　ｖ
−＝非常に　ｄ＝拡散本発明の化合物は次の方法のどｎ
かによって製造することができるが、こｎらはそｎ自体
本発明の別の態様を形成する。

Ａ）式 （式中２はヌクレオフィルの置換可能な残基例えば沃素
原子またはアシルオキシ基例えばアセトキシまたはジク
ロロアセトキシ基である）の化合物またはその塩例えば
シナ）　ＩＪウム塩またはその保繰さｎた誘導体をピリ
ジンと反応させ、次いで必要な場合にはいず牡かの保護
基ＶＷ去すること、および Ｂ）式 の化合物またはその塩をＮ−ベンゾイル化すること。

本発明者らは、式＋１１の化合物の塩の水性溶液のｐＨ
を例えば燐酸を使用することＫよって２．０〜５．０の
間に調整しそして所望の生成物を単離することによ′り
て、式（１）の化合物を結晶状に得ることができること
を発見し友。その塩は例えばアルカリ金租塩でありうる
。式（１）の化合物またはその塩は、便利には粗製の化
合物を含有する溶媒媒体をイオン交換樹脂、好ましくは
液体イオン交換樹脂例えはアンバーライトＬＡ−２（弱
塩基性高分子第２級アｉｙ）で処理した後に結晶性に得
ることができる。その他の適当なイオン交換樹脂として
は弱塩基性液体または固体ポリアミン樹脂および強塩基
性液体または固体第４級アンモニウム樹脂例えばアンバ
ーライトＬＡ−１．アンバーライトエＲム９６、アリフ
ォト（Ａｌｉｑｕａｔ）　３３６およびム１０１Ｄがあ
げらｎる。

７ノバーライト榴脂はローム・アンド・ハース社にヨＦ
）、Ａ　１０１　Ｄはドウオライド・インターナショナ
ル・リミテッド（英国ｉドルセックス州）によシ、そし
てアリフォト３３６はゼネラル・ｉルズ・ケばカルズ社
（米国ミネソタ州ミネアポリス）により発売さｎている
。

式＋１１１１の化合物は、ピリジンを例えば式α）（式
中２は前記定義のとおりである）の化合物また祉その塩
または保ｍｔｓ導体と反応させ次いで必要な場合に扛す
べての保羨基を除去することＫよって製造することがで
きる。

式（１）またＦｉ（ト）の化合物中の２が沃素の場合に
０ＱＨ Ｃ式中ＲＩＵ水素まｆｃはベンゾイルである）の化合物
またにその塩、双性イオンまたは保躾誘導体トドリアル
キルヨードシランとの反応およびそｎＫ続いて必要によ
り保赦基の除去によって製造することができる。トリア
ルキルヨードシラン中のアルキル基は例えばトリメチル
ヨードシランにおけるように好ましくは１〜６個の炭素
原子を含有している。ヨード化反応は便利には米国特許
第４２６６０４９号明細書記載のようにして実施するこ
とができる。

２がアシルオキシ基を表わしている式（厘）ま九は（［
Ｖ）の化合物は、式 （式中Ｒ１は前記定義のとお９である）の化合物または
その塩、双性イオンまたは保ＩＩ＃導体ｔアシル化させ
、次いで必要な場合には保島基を除去することによって
製造できる。このアシル化反応は例えば英国特許第１，
１４１，２９３号明細書に記載のようにして実施するこ
とができる。Ｒ１が水Ｘｔ表わしている式（資）の化合
物は例えば英国特許第１．４３へ５２８号ま友は同第２
０６０６１０Ａ号各明細書記載のようにして醗酵により
得ることができる。

前記のように本発明の化合物は７−アばノー３−ピリジ
ニウムメチルセファロスポリンの製造過程において有利
に使用することかできる。

すなわち、その他の態様において、本発明はの化合物ま
たはその塩例えば酸付加塩（ｆＩｌえば前述の鉱酸ｉた
は有機酸のいずｎか一つを使轡して製造さｎる）の製造
法を提供するものであり、而してこの方法は式（［１の
化合物の７−ｑ鎖の除去段階を包含する◎ 式（１１の化合物からの武器の化合物の製造は一般に、
便利にはセファロスポリンＣ１そのデスアセチル同族体
またはその誘導体から出発して全体的工程の一部を形成
する。

すなわち更にその他の態様において、本発明は式中の化
合物またはその塩から７−ＩＱＩＩＩＩＡを除去するこ
とを包含する、前記定義の式（資）の化合物ま次はその
塩の、ＩＲ造法を提供するものであり、その際、前記化
合物は次の方法のいすｎか賜すなわち ａ）セファロスポリンＣまたはその塩をＮ−ベンゾイル
化して式（１）　（式中２はアセトキシである）の化合
物ｔＸはそのｔｘｔ−生成させ、そしてそｆ′Ｌｆ：ピ
リジンと反応させて式（１１の化合物マ几はその塩を生
成させること、 ｂ）セファロスポリ／Ｃまたはその塩ｆ　Ｎ　−ベンゾ
イル化させそのようにして生成さｎた生成物また（儂そ
の保護誘導体をトリアルキルヨードシランと反応させて
式（Ｒ１（式中２は沃素原子である）の化合物まｔはそ
の塩または保護誘導体を生成させ次いでそｎをピリジン
と反応させそして必要な場合には保護基を除去して式（
１）の化合物またはその塩を生成させること、 ｃ）　　−Ｆ’スアセチルセファロスボリ／Ｃまたはそ
の塩をＮ−ベンゾイル化させて式＜ＶＤ　Ｃ式中Ｒ１は
ベンゾイルである）の化合物またはそのＦＪＡｔ生成さ
す、そしてこの化合物またはその保−誘導体をアシル化
剤と反応させて化合物（１）（式中２はアシルオキシ基
である）またはその＠または保−誘導体を生成させ、次
いでビリジ／と反応させ、そして必’ＩＫ応じて保躾基
を除去して式（１１の化合物またはその塩を生成させる
こと、ｄ）セファロスポリンＣまたはその塩をピリジノ
と反応させて前記定義の式（２）の化合物ま几はそのｔ
ｈｅ生成させ、次いでそｎをベンゾイル化させて式（Ｉ
Ｉの化合物ま友はその塩を生成させること、 ｅ）セファロスポリンＣま友はその塩ｔたは保−誘導体
をトリアルキルヨードシランと反応させて式（［Ｖ）　
Ｃ式中２は沃素原子である）の化合物またはその塩また
は保謙誘導体金生成させ、次いでピリジンと反応させ、
そして必要な場合には保護基を除去して式＠）の化合物
またはその塩を生成させこ−ｒＬをＭ　＋＋　ｋンゾイ
ル化させて式（１）の化合物またはその基管生成させる
こと、ｆ）デスアセチルセファロスポリン０またはその
塩または株数誘導体をアシル化剤と反応させ、次いで必
要な場合には保躾基を除去して式（２）（式中２はアシ
ルオキシ基である）の化合物まｆｃ、はその塩を主成さ
せ、その化合物を下記のいずＣかすなわち Ｉ）ビリジ／と反応させて前記定義の式（川；の化合物
またはその＠全生成させ次いでＮ−ベンゾイル化させて
式（１）の化合物またはその塩を生成させること、まｆ
ｃ１１′１ １１）Ｎ−にンゾイル化させて前記定義の式（璽）の化
合物ま文はその頃を生成させ次いでピリジンと反応させ
て式Ｉの化合物またはその堪を生成させること にかけること Ｋよって製造さｎた口 所望により前記の方法によシ製造さ扛た式（資）の化合
物祉その酸付加塩に変換さ牡る。

前記方法により製造さｒｔた式（ロ）の化合物の好まし
い塩はジ塩酸塩、特に２水和物の形のジ塩酸塩である。

前記方法によるベンゾイル化反応は好ましくはベンゾイ
ルクロリドｅｆ用して実施さｎる。

反兄、媒体は便利には水性有根浴媒例えは水性ケトン例
えば水性アセトンまたは水性アルカノール例えは低級ア
ルコールまたはアルコール混合物例えば水性工業用メチ
ル加酒精である。反遣媒体のｐＨは便利には７〜１０、
好ましくは８〜９の範囲である。

前記の方法によるピリジンによる２の置換は便利には１
〜１０モルのピリジンを有利には使用して反応成分を浴
液ま几は懸濁液に保つことＫより実施することができる
。

ヌクレオフィル置換反応は、３−メチル置換基がアシル
オキシ基ま九は沃素原子である例えば以下に論じらｎて
いるような化合物に関して実施することができる。

６−メチル１大換基かアシルオキシ基特にアセトキシ基
である化合物の置侠反応は反応媒体中のヨーダイト１ｆ
ｔはチオシアネートイオンの存在によって容易化さｎ６
゜このタイプの反応は英国特許第１１３２６２１号およ
び同第１１７１６０３号各明細書にｌ９詳細に記載さ扛
ている。この反応は有利には好ましくは５〜８、特に５
．５〜７のｐＨおよび３０６〜１１０℃好ましくは５０
″〜８０℃の温度の水性媒体中で実施さｎる。

２が徴候酢酸残基である化合物を使用した前記の方法は
英国特許第１２４１６５７号明細書に記載のようにして
実施する仁とができる。

２がアシルオキシ基である化合物に関してヌクレオフィ
ル置換反応が実施さ扛る場合４Ｃは一セファロスポリン
のカルボキシル基は好ましくは保−されていない。

ピリジンと３−メチル置ａｍが沃素原子である化合物と
の反応は、便利には好ましくは１個またはそｎ以上の由
利には極性の性質を有する有機溶媒例えはエーテル例え
ばジオキサンま几はテトラヒドロフラン、エステル９１
ノエば酢酸エチル、アばド例えはホルムアミドおよびＮ
、Ｎ　−ジメチルホルムアεドおよび／マタはケトン例
えばアセトンを包含する非水性媒体中で実施さｎる・あ
る場合にはピリジ／自体ｔ−浴媒として使用することが
できる。反応媒体線極度に酸性またＦｉ極度に塩基性の
どちらでもないものであるべきである。ピリジンによる
ヌクレオフィル置換反応は便泡には一１０°〜＋５０℃
、好ましくは＋１０＠〜＋６０℃の温度で実施さｎる。

２が沃Ｘ鳳子である化合物は好ましくは保護さｎた形で
製造さｎそして以後の反応ＦＣ使用さｎる。それ、らは
便利にはピリルジンとの反応の前に単離さ扛゛ない。

保護基は例えば英国特許第１３９９０８６号明細書記載
の当技術分野に既知の通常の保護基のいずｎでもよいｏ
しかしながらトリアルキルシリル基例えはトリメチルシ
リル基が好ましい。こｎらは例えばトリアルキルクロロ
シラン９Ｑえばトリメチルクロロシランを使用して生成
させることができる。

前記方法による式（１１の化合物またはその塩からの７
−＠鎖の除去は便利に線化合物を五塩化燐と接触させ、
そのようにして生成さｎたイミドクロリドをイミノエー
テルに変換させ、そしてそのイばノエーテルを加水分解
ま几は加アルコール分解させて所望の化合物を生成させ
ることによって実施できる。一般に所望ま次は必要な場
合に容易に切断できる基で４−カルボキシル基を保幽し
ておくことがそのような反応においては必要である。こ
ｒｔは便利には４−カルボキシルｌのシリル化により実
施しうる。そのような柩・アシル化法は例えは英国特許
第１２４１６５５号および同第２０５２４９０Ａ号各明
細書中に記載さｆている。

式（１１の化合物の塩基の塩は相轟する酸を適当な塩■
と反応させることによって製造することができる。すな
わち例１えばナトリウムまたはカリウム塩はそｔぞｎの
２−エチルヘキサノエートまたは顎酸水素塩を便用して
製造することができる・ 酸付加塩は式（１１または（２）の化食物を適当な敵と
反応、させることによって製造しうる。

前述したように、式（社）の化合物の好ましい酸付加塩
は２水和物として生成しうるジ塩酸塩である。こｒ′Ｌ
は反応混合物を水または水性媒体とかまたは塩化水素の
水性溶液と接触させることＫより、ｌたは水性塩化水素
酸中にジ塩酸塩を溶解させその後で適当な試薬例えば低
級アルカノール例えばイソプロビルアルコールヲ加える
ことによってジ塩酸塩２水和物をそｎがら沈殿させると
とＫよって実施できる。

以下の例により本発明を説明する。すべての温度は摂氏
による。プロトン磁気共＠　（ｐ、ｍ、ｒ）スはクトル
は１００　ＭＨ２で測定さｆた。積分値／ｒｉ帰属と一
致する。結合定数ＪはＨ２であり、サインは沖］定さｎ
なかった。ｓ　＝１重線、ａ−２重線、ｄｄ＝ダブル２
重線、ｔ＝３重線、ｍ−多重線、そしてＡＢｑ＝ＡＢ４
重線である。ｈ、ｐ、１．ｃ。

は高性能液体クロマトグラフィーである。

物、　１ （６Ｒ，７Ｒ）　−７−（’　Ｄ　−５−ベンズアミド
−５−カルホ゛キシペンタンアミド）−５−アセトキシ
□ メチルセフ−５−エム−４−カルボン酸ジナトリウム塩 カリウム（６１’ｊ、７Ｒ）　−７−（Ｄ　−５−アば
ノー５−カルボキシペンタンアミド）−３−アセトキシ
メチルセフ−５−エム−４−カルボキシレート（９ｏ、
ａｆ）を水（６００ｍ）中に周囲温度で攪拌下に加えた
。水性混合物のｐＨを５０％燐酸トリカリウム水溶液（
６ｄ）の添加によりａ５に上昇させ友。アセトン（４０
０ｄ）中のベンゾイルクロライド（２５，４ｍ）の溶液
を７０分間にわたって加えそして反応混合物のｐＱ−５
０％燐酸トリカリウム水浴液（１７０ｄ）の添加により
ａ３〜ａ５に保持した。生ずる溶Ｑｔ−４５分間攪拌し
、水（５００ｄ）および酢酸エチル（５００Ｊ１ｇ）で
希釈しそしてｐＨを燐酸を用いて低下させて５とした。

２相を分離し、酢酸エチル（１ｔ）を水層に加えそして
燐酸を用いてｐＨ２に低下させた◎相を分離させそして
水層を酢酸エチル（５００ｄ）を用いて再抽出した。合
した酢酸エチル抽出液を硫酸ナト１１ウドと６０分Ｗ］
攪拌し。

濾過しそしてケーキを少量の酢酸エチルで洗った。Ｐ液
および洗液を回転蒸発器で４０℃で蒸発させて油状物を
得、そし、てこの残留物をアセトン（４００ｍ／）中に
淫−・解させた。２−エチルヘキサン酸ナトリウム（６
６，５ｆ）ｅアセトン（５００Ｉｔ／）中に溶解させそ
して清澄化させたのち、標記酬のアセトン溶液に攪拌下
に周囲温度で２−エチルヘキサン酸ナトリウムの溶液を
６０分間かけて加えた。生ずる懸濁液を１５分間攪拌し
そして生成物を真空濾過により巣め、アセトン（５００
ｍ）で洗いそして室温で真空下に一夜乾燥して標記化合
物（９ａ４Ｆ）を得た。ＵＶ（ｐＨ６の緩衝液）：λＩ
ｒ、＆ｚ　２！１２　ｎｍ　、　Ｂ’％２５７、λｉ　
ｎｆ　２６３１ ｎｍ　、ｌ！’％１４８゜ ｃＩｒＬ 例　　２ （６Ｒ，７Ｒ）　−７−（Ｄ　−５−べ／ズアばドー５
７カルボキシにンタンアばド〕−５−（１−ピリジニウ
ムメチル）セフ−６−エム−４−カルボキシレート 沃化ナトリウム（１０２，５ｆ）およびピリジン（ａ５
ｓｔ／）’を水（２０ｔＲｔ）　中１１１合り、ソＬテ
コの浴液１ｔ６０℃に加熱した。（６Ｒ，７Ｒ）　−７
−ＣＤ−５−ペンズアごドー５−カルボキシペンタンア
ばド）−６−アセドキシメチルセフー５−エム−４−カ
ルボン酸ジナトリウム塩（２ａ１５Ｆ）を加えそして水
（５−）と共に流し込んだ。この溶液を６０℃において
５２５時間攪拌し、冷却しそしてアセトン（５０ａＩｔ
）で希釈した＠攪拌しているアセトン（１，７５ｔ）中
にこの反応混合物を３０分間にわたって添加し、０℃に
冷却しそして粗生成物を真空濾過により集め、アセトン
（２５０ｍ）およびエーテル（１５０＋＋ｄ）で洗いそ
して真空下に周囲温度で一夜乾燥して粗製の標記化合物
（３５，３Ｆ）を得た。

同様にして調製さｔた粗製の標記化合物〕５．５２）を
水（１９５ｍ）中に溶解させそして蟻酸（２１，３ｄ）
ｉ含有するエーテル（５７０ｗｄ）中のアンバーライト
（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）　ＬＡ　−２（５０９ｔｄ　）
と２０分間攪拌した。層を分離しそして有機相を水（３
０１１ｔ）を用いて逆抽出した。合した水性抽出液をエ
ーテルで洗いそして回転蒸発器上で４０℃において濃縮
して約１２４ｆを得た〇濃縮物の１部分を室温で攪拌し
そしてｐＨｔ燐酸の添加によシ４．１に低下させた。こ
の懸濁液を０℃で２時間熟成させそして生成物を真空濾
過により集め、冷水およびアセトンで洗いそして真９下
に４０℃で乾燥して結晶状の標記化合物（ｓ、３ｆ）を
得た・ 元素分析値（０２６Ｈ２６Ｎ４ＳＯ７・邸１３１３　Ｈ
２Ｏとして）０％　　　　Ｈ％　　　　Ｎ％　　　　日
％計算値：　５６．８６　４．９９　１α２　　５．８
４実ＩＩ＋　ｆｌｋ：５　ごＬ６６　　　４．９５　　
　１Ｑ、０５　　　５．７ｈ、ｐ、１．ｃ、　　純度９
７．１％、（ロ）”　＋　２９．２°（Ｃ謬１，０、ｐ
Ｈ４緩衝液）、λＩｎａｚ　２３６　ｎｍ　％　ＩＩＩ
’％３１０、λ１ｎｆ１儂 −２５２ｎｍ％Ｂ’％−２９７（ｐＨ６緩衝液）、カー
ル１鋼 フィッシャー法による水分含量１．９％。標記化合物に
ついてのＸ線データは前出の表に示さｎる。

例　５ （６Ｒ，７Ｒ）　−７−ＣＤ　−５−ペンスアイドー５
−カルボキシペンタンアミド）−３−（１−ピリジニウ
ムメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレート チオシアン敵カリウム（２２，５２）およびピリジン（
Ａ４ｍｇ）金水（５１１Ｉｔ）中で攪拌しそして８０℃
に加熱した。（６Ｒ，７Ｒ）　−７−ＣＤ　−５−ベン
ズアミド−５−カルホキシベンタンアξＦ）−５−アセ
トキシメチルセフー３−エム−４−カルボン酸ジナトリ
ウム塩（１１，２７ｆ）’に加えそしてこの混合物を８
０℃で４０分間攪拌した〇透明な溶液を冷却し−アセト
ン（５０ｍ）で希釈しそしてはげしく攪拌しているアセ
トン（５００ｄ）中に注入し友。生ずる懸濁液を周囲温
度で１時間攪拌しそして相生酸物を真空濾過により集め
た。床をアセトン（５０ｄ）および少量のジエチルエー
テルで洗いそして生成物を真空下に室温で一夜乾燥して
標記化合物（１五６ｆ）を粉末として得た。

こｒｔｔ水（６５ａｄ）中に溶解させそして蟻酸（７，
１１１ｔ）を含有するジエチルエーテル（１９〇−）中
でアンバーライトＬＡ　−２樹脂（１０３ｍ）と共に２
０分間周囲温度で攪拌した。相を分離しそして有機相を
水（１０１１１ｔ）で再抽出した。。

合し次水性抽出液をジエチルエーテル（３０ｍ）で洗い
そして回転蒸発器上５０℃で濃縮した（４１ｔ）。燐酸
の添加によシ水溶液のｐＨを２．９に低下させそしてこ
の懸濁液管１５分間攪拌し次［５℃で３時間熟成させた
。生成物を真空濾過により集め、氷冷した水（８ｍ）お
よびアセトン（２０＋ｄ）で洗いそして真空下１ｃ４０
℃で一夜乾燥して標記化合物（ａ８１Ｆ）を得た。ＵＶ
１％ λ！ｆｌａｘ２３４　ｎｍ　％　Ｉｌｉ、ｃＩＬ２９３
（ｐＨ６緩衝液）　％　ｈ−ｐ−１−ｃ−純度９７％。

例　　４ ａ）　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７＝　、、ＣＤ　−５−ベ
ンズアばビー５−カルポキシベンクンアｉド）−３−ア
セトキシメチルセフ−５−エム−４−カルボン酸ジナト
リウム塩 カリウム（６Ｒ，７Ｒ）　−７−ＣＤ　−５−アイノー
５−カルボキシベンタンアくド）−６−アセドキシメチ
ルセフー３−エム−４−カルポキシレ−）（３０，Ｏｆ
）を水中に攪拌下に加えそして５℃に冷却した。この水
性混合物のｐＨを１０％Ｗ／Ｖ水酸化ナトリウム水溶液
の添加によ＃）ａ５〜ａ５に上昇させた。ベンジルクロ
ライド（ａ６９−）を４分間にわたって添加しそして１
０％ｗ／ｖ水酸化ナトリウム水溶液の添加により反応混
合物のｐＨをａ５〜ａ５に保持した。この反応混合物を
１０％ｗ／ｖ水酸化ナトリウム水浴液を添加してｐｉａ
５〜ａ５に保持しながらさらに１時間攪拌した。生ずる
溶液に＃Ｈエチル（１００ゴ）を加えそして１５％ｖ／
ｖ硫酸を用いてｐＨｔ５に低下させた。２相を分離し、
水相に酢酸エチル（２６５ｄ）およびアセトン（５３＋
ｄ）をカロえそして１５％Ｖ／Ｖ硫酸を用いてｐＨｔ−
２，２に低下させ友。相を分離しそして水層を酢酸エチ
ル（８０ｍ）で再抽出した。合し次酢酸エチル抽出液を
水（８０ｍ）で洗った。２相を分離した。

酢酸エチル相を硫酸ナトリウム（２（１）と１０分間攪
拌し、Ｐ遇しそしてケーキを少量の酢酸エチルで洗つ次
。Ｐ液および洗液を（ロ）転蒸発器で蒸発させて泡状物
を得、そしてこめ々質物を工業用変性アルコール（工Ｍ
ｅ）（１５（ｌｄ）中に溶解させた。この攪拌している
浴液に工ＭＳ（１００ＩＩＩｔ）中に溶解させ７’Ｃ２
−エチルヘキサン酸ナトリウム（２２，Ｏｆ）’ｔ１２
℃で３０分間にわ几って加えた。生ずる懸濁液ｔ−１２
℃で１５分間攪拌しそして生成物を真空−過して集め、
５℃に冷却した工Ｍｅ（１６５ｓｄ）で洗いそして真空
下に４０℃で一夜乾燥して標記化合物（２９，８１Ｆ）
を得た＠Ｕｖスペクトルは例１の生成物のものと同様で
あった・ ｂ）　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−ＣＤ　−５−ベンズア
ばドー５−カルボキシＡ７タンアミド）　−５−（１−
ヒリシニウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシ
レート チオシアン酸カリウム（３８，１ｆ）ｆｆｉ攪拌下に７
０℃に加熱することにより水（、ａ２５ｍ／）中に溶解
させた。完全な溶液が形成さＡたら、ピリジン（５，７
５ｍ／　）を加え、続いて段１ｓｋ　（ａｌの生ｇ物（
１９，０５ｆ）ｔ−加え友。この混合物を７０℃で２時
間攪拌し次。生ずる溶液を６０℃に冷却し、アセトン（
９０ｄ）で希釈しそして攪拌しているアセトン（８４０
ｍ）中に４０分ｍ］にわ友って添加した。生ずる懸濁液
を周囲温度で３０分間攪拌しそして粗生成物を真空−過
によシ回収し友。床をアセトン（１３５ｍ）で洗つ九。

湿ったケーキを水（７５ｄ）中に溶解させそして回転蒸
発器に入ｎて存在するアセトンを除去した・生ずる溶液
を蟻識（２，６ｍ）を含有するジクロルメタン（７５ｍ
）中のアンバーライ軒ＬＡ−２樹脂（３７，５ｍ）と２
０分間攪拌した。相管分離し、そして水相を蟻酸（２，
６ｍ）を含有するジクロルメタン（７５ｍｇ）中のアン
バーライトＬＡ　−２ｍ脂（３７，５ｍ）を用いて再抽
出した・この混合物を２０分間攪拌しそして分離した。

水相をジクロルメタン（３７，５ｍ）で洗った。２相を
分離した。水溶液のｐＨを５０％ＶΔオルト燐酸の添加
忙より３０分間にわたって２．８に低下させた。生ずる
懸濁液を０℃に冷却しそして９０分間攪拌した。生成物
を真空Ｐｉ４によυ集め、氷冷した水（２Ｘ３０ｍ）で
洗いそして真空下［４０℃で一夜乾燥して標記化合物（
９，８４ｆ）を得た。ＵＶスペクトルは例３の生成物と
同様であった。

例　　５ （６Ｒ，７Ｒ）　−７−（Ｄ　−５−ベンズアずビー５
−カルボキシペンタンアミド−５−（１−ピリジニウム
メチル）セフ−５−エム−４−カルボキシレート （６Ｒ，７Ｒ）　−５−アセトキシメチル−７−（Ｄ−
５−ベンズアイビー５−カルボキシペンタンアミド）セ
フ−３−エム−４−カルボンＷＩ／、（α５ｔ）、ジク
ロルメタン（２５ｍ）、ピリジン（０，２４ｍ）および
トリメチルクロルシラン（０，６４一）からなる混合物
を１時間還流加熱し、次に周囲温度に冷却した。攪拌し
ている透明な溶液にトリメチルヨードシラン（０，８５
ｍ）をカロえそシテフラスコをアルばニウム粕で囲った
。１時間後黄褐色懸濁液および白色沈殿があった。

Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアきド（５ｄ　）　ｓプロピレ
ンオキサイド（１ｍ）およびピリジン（０，４８ｄ）を
順次加えそしてこの混合物を周囲温度で５０分間攪拌し
た。その１１Ｉｔだけをとって霊累気流下でジクロルメ
タンｔ−蒸発させた。残留物を１０％Ｖ／Ｖアセトニト
リル水溶液中の０．０５Ｍ燐酸二水累アンモニウムを用
いて１０−まで希釈した＠この溶液の１部分をり、ｐ、
１．ｃ、カラムに適用しそして溶離ｔ−２６０ｎｍで１
ｌ１４光的に監視した・数成分が浴離さ扛た・その１個
は標記化合物の真正標本のそｎＫ相当する保持時間を肩
し良。薄層クロマトグラフィー検査（シリカゲル、アセ
トニトリル／水／酢酸（６０：２０：α４容量比）１用
いて展開）Ｆｉ酸成分混合物を示し、その１ｆｆｆｉ類
は標記化合物の真正標本のそｎと同じＲ１値（約０．２
）ｔ！ｔ、そして沃化白金酸カリウム溶液に露出した後
に同じ番紫青色をみせた。

例　　６ （６Ｒ，７Ｒ）　−７−アミノ−３−（１−ピリジニウ
ムメチル）セフ−６−エム−４−カルボン酸ジ（６Ｒ，
７Ｒ）　−７−ＣＤ　−５−ペンズアｉドー５−カルポ
キシペンタンアｉド）−３−（１−ピリジニウムメチル
）セフ−５−エム−４−カルボキシレート（５，３８Ｆ
）およびメチレンクロライド（５０ｍ）中にＮ、Ｎ−ジ
メチルアニリ７（７，６ｍ）を攪拌しながら加えた。５
分波トリメチルクロルシラン（７，６ｍ　）を加えそし
てこの混合物を３０〜５２℃で４５分間攪拌した＠生ず
る浴液ｔ−３５℃に冷却しそして五塩化燐（６，２４Ｆ
）を１度に加えた。反応混合物を−２８〜−６２℃で１
時間攪拌し友。

イミノクロライド浴液ｔ−−３５℃に冷却しそしてブタ
ン−１，３−ジオール（８ｉ）およびメチレンクロライ
ド（２Ｃ１ｄ）の予冷（−２０℃）さ−１′Ｌ几攪拌溶
液に１分生にわたって加えた。イミノクルライドを含有
するフラスコをメチレンクロライド（５＋ｄ）ですすぎ
そして反応混合物に加えた。温度が一５℃に上昇しそし
て懸濁液が生成しこｎを０℃で３０分間攪拌した。

水（７−）を加えそして攪拌後下方の有機層を分離しセ
して水相を集めた。有機層を再び水（６ｄ）で抽出した
。水性抽出液を曾しそして水浴中３０分間冷却すると、
厚い結晶性塊が形成さｎた。こｎｆ攪拌しそしてインプ
ロパツール（５０ｄ）ｌｚ用いて６０分間にわたって希
釈した。得らｆたスラリーを１時間冷蔵した。

生成物を濾過して集めｆｃ、床を吸引乾燥させそしてイ
ンプロパツール（２Ｘ２０　ｄ　）　ｔ−用いて０℃で
洗った。

生成物を真空下に室温で１８時間乾燥させそし七人に室
温で数時間平衡化させて結晶状の標記化合物（３，６Ｆ
）’ｅ得７！ｊ。＠１２０　５７＠（約１％、ａ　２　
Ｍ　（Ｄ　ｐＨ６１１４酸塩ｅｌｋ衝Ｋ　）、ＵＶ］Ｉ
ｉ’％３１６１ （λｍａｘ　２５９−ｎｍｌｃおいて）、２１２（λｉ
ｎｆ　２７１．５　ｎｍにおいて〉、水分宮量（カール
フィッシャー法）９７％ｍ１ｍ　％　’ｈ、ｐ、ｌｃ、
　　純度９９２％、塩素含量１７．４％。

特許出願人　　グラクツ・グループ・リミテッド化　理
　人　　弁理士　　山　　下　　　　１．Ｐ、ジ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 の化合物およびその塩。 ２）実質的に純粋な形態の式＜４ｒの化合物およびその
   塩。 ３）　　ｏｏＫａおよび（ｕＫａ照射を使用してＸ＠粉
   末回折に付した場合に欠配の性質すなわち１ａ０９　　
   　ｍ　　　　　　ａ０３　　　　ｖｗａ５５　　　Ｗ（
   １４，８０ｍ ７．８７　　　ｗ　　　　　　４．６５　　　　ｇ６．
   ３５　　　ｍ　　　　　　　４．４９　　　　ｗ５．３
   ６　　　ｖｗ　　　　　４．２６　　　　ｍａ；Ｉ４　
   　ｖｗ　　　　４．１７　　　ｍｄ（１１強度　　ａ＋
   ＸＪ　　　強度 ４．０７　　　　ｖｅ　　　　　　２７２　　　　ｗ３
   ９９　　　　ｖｅ　　　　　　２．６３　　　　ｗ１８
   ２　　　　Ｖｗ　　　　　　２．４９　　　　ｖｗ−−
   １７０ｖｗ　　　　　　２．４２　　　　ｖｗｄ！Ｌ５
   ２　　　　ｖｖ　　　　　　２．３０　　　２ｖｗ１２
   ４　　　　ｗ　　　　　　　２．１５　　　２ｖｗ五〇
   ９　　　　ｗａ　　　　　　２．１１　　　２ｖｗ２．
   ９８　　　　ｍ　　　　　　２．０７　　　２ｖｗ２．
   ８７　　　　ｖｗｄ　　　　　２．０！１　　　２ｖｗ
   （ただし表中８は「強」％ｍは「中等度」。 Ｗはｒ弱」、ｖは「非常に」、セしてｄは「拡散」をそ
   ｎぞｎ意味する）ｔ−示す結晶性化合物（６，Ｒ，７Ｒ
   ）　−７−（Ｄ　−５−ベンズアばビー５−カルボキシ
   ベンタンアｉド）−３−（１−ピリジニウムメチル）セ
   フ−３−エム−４−カルボキシレート。 ４）前記特許請求の範囲第１項記載の犬山の化−金物ま
   たはその塩を製造するにあたり、Ａ）式 （式中２はヌクレオフィルの置換可能な残基を表わす）
   の化合物またはその塩、またはその保護誘導体をピリジ
   ンと反応させ、次いで必要な場合には保―基を除去する
   こと、またけ Ｂ）式 の化合物またはその塩ｔ−Ｎ−ベンゾイル化すること を包含する方法。 ５）一般式 の化合物またはその塩を製造するにあ友り、前記特許請
   求の範囲第１項記載の化合物の７−側鎖を除去すること
   を包含する方法。 ６）前記特許請求の範囲第１項記載の化合物が次の方法
   のいずれか、すなわち ａ）セファロスポリンＣまたはその塩をＮ−ベンゾイル
   化させて前記特許請求の範囲第４項記載の式（■）（式
   中２はアセトキシである）の化合物ま友ｆｌその塩を生
   成させ、そしてそｎをピリジンと反応させて前記特許請
   求の範囲第１項記載の化合物を生成させること１ｂ）セ
   ファロスポリンＣま交はその塩をＮ−ベンゾイル化させ
   、・そのようにして生成さｎた生成物またはその保護誘
   導体をトリアルキルヨードシランと反応させて前記特許
   請求の範囲第４項記載の式（損（式中２は沃素原子であ
   る）の化合物またはその塩、または保護誘導体な生成さ
   せ、次いでそｎｆピリジンと反応させそして必要な場合
   には保睦基を除去して前記竹Ｐ請求の範囲第１項記載の
   化合物を生成させること、 Ｃ）デスアセチルセファロスポリンＣまたはその塩をＮ
   −ベンゾイル化させて式 （式中Ｒ１はベンゾイルである）の化合物ま友はその塩
   を生成させ、そしてこの化合物またはその保護誘導体を
   アシル化剤と反応させて前記特許請求の範囲第４項記載
   の弐■の化合物（式中ｚ扛アシルオキシ基である）また
   はその塩、ｉ之は保毅誘導体を生成させ、次−でピリジ
   ンを反応させ、そして必要に応じて保膿基を除去して前
   記特許請求の範囲第１項記載の化合物を生成させること
   。 ｄ）セファロスポリンＣｔ友はその塩をピリジンと反応
   させて前記特許請求の範囲第４項記載の式（至）の化合
   物またはその塩を生成させ、次いでそｒＬｔベンゾイル
   化させて前記特許請求の範囲第１項記載の化合物を生成
   させること、 ｅ）セファロスポリ／Ｃまたはその塩、または保−誘導
   棒金トリアルキルヨードシラ／と反応させて式ａ） （式中２は沃素原子である）の化合物またはその塩、ま
   九は保護誘導体を生成させ、次いでビリジ７と反応させ
   、そして必要な場合には保護基を除去して前記特許請求
   の範囲第４項記載の式（２）の化合ｖｆｉｔたれその塩
   を生成させｓ　こｎｆＮ−ベノゾイル化させて前記特許
   請求の範囲第１項記載の化合物を生成させること、 ｆ）デスアセチルセファロスポリンＣまたはその塩、ま
   次は保−誘導体をアシル化剤と反応させ、次いで必要な
   場合には保顧基を除去して式（［Ｖｌ　Ｃ式中２はアシ
   ルオキシ基である）の化合物またはその塩を生成させ、
   その化合物を下記のいず牡かすなわち １）ピリジンと反応させて前記特許請求の範囲第４項記
   載の式（ＩＩ）の化合物またはその塩を生成させ、次い
   でＮ−ベンゾイル化させて前記特許請求の範囲第１項記
   載の化合物を生成させること、または ｉ＋）Ｎ−ベンゾイル化させて前記特許請求の範囲第４
   項記載の式（ＩＩ）の化合物またはその塩を生成させ、
   次いでピリジンと反応させて前記％詐請求の範囲第１項
   記載の化合物を生成させること にかけること によって製造さｎる、前記特許請求の範囲第５項記載の
   方法。 ７）＃記特許請求の範囲第４項記載の方法によって製造
   さｎ、；ｅ場合の式（ＩＩの化合物およびその鳴。 ８）前記特許請求の範囲第５または６項記載の方法によ
   って製造さｎた場合の前記式（資）の化合物およびその
   塩。 ９）式ｔｌ）の化合物またはその塩を経て進行させる方
   法により製造さ−ｎ７１ｃ−場合の６−ビリジニウムメ
   チルセフアロスボリン・