NO146241B - Fremgangsmaate til fremstilling av hetacephalexin eller salter derav. - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av hetacephalexin eller salter derav. Download PDFInfo
- Publication number
- NO146241B NO146241B NO4188/72A NO418872A NO146241B NO 146241 B NO146241 B NO 146241B NO 4188/72 A NO4188/72 A NO 4188/72A NO 418872 A NO418872 A NO 418872A NO 146241 B NO146241 B NO 146241B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- manner known
- known per
- formula
- lower alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- -1 thiophene-2-methyl Chemical group 0.000 claims description 49
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 claims description 30
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- CSGFFYNMTALICU-ZWNOBZJWSA-N adipyl-7-aminodesacetoxycephalosporanic acid Natural products CC1=C(N2[C@H](SC1)[C@H](NC(=O)CCCCC(O)=O)C2=O)C(O)=O CSGFFYNMTALICU-ZWNOBZJWSA-N 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-4,7-dioxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4$l^{4}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2=O)(C)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N 0.000 claims description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 9
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 8
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N propyl acetate Chemical compound CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000005331 phenylglycines Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 claims description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 claims description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 9
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 7
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 7
- NLZHNYNXJJFHRW-ZCFIWIBFSA-N (6r)-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 NLZHNYNXJJFHRW-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 3
- LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N dimethyldichlorosilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)Cl LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNPOVSLJNLLGMA-SJUANORRSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-4,7-dioxo-6-[(2-phenoxyacetyl)amino]-4$l^{4}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2=O)(C)C)C(O)=O)C(=O)COC1=CC=CC=C1 DNPOVSLJNLLGMA-SJUANORRSA-N 0.000 description 2
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVMQNHACVBLYQH-UHFFFAOYSA-N 2-anilinoacetyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC(=O)CNC1=CC=CC=C1 DVMQNHACVBLYQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- BWYHWDYESFBRIG-UHFFFAOYSA-N OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C1=CC=NC=C1 Chemical compound OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C1=CC=NC=C1 BWYHWDYESFBRIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 2
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 2
- VOUGEZYPVGAPBB-UHFFFAOYSA-N penicillin acid Natural products OC(=O)C=C(OC)C(=O)C(C)=C VOUGEZYPVGAPBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 2
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- LFMBIMXJWIQULB-SSDOTTSWSA-N (6r)-3-methyl-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound S1CC(C)=CN2C(=O)C[C@H]21 LFMBIMXJWIQULB-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- RKPYPVYWRWYHKC-WPZCJLIBSA-N (6r)-3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C)C(O)=O)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 RKPYPVYWRWYHKC-WPZCJLIBSA-N 0.000 description 1
- UFQHIVIORIVWFP-MKTAYPAQSA-N (6r)-7-(2,2-dimethyl-5-oxo-4-phenylimidazolidin-1-yl)-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C)C(O)=O)N(C(N1)(C)C)C(=O)C1C1=CC=CC=C1 UFQHIVIORIVWFP-MKTAYPAQSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOIDZCCUOOVZFG-UHFFFAOYSA-N 1-[amino(dipropyl)silyl]propane Chemical compound CCC[Si](N)(CCC)CCC LOIDZCCUOOVZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSPBUUIVOLBPBO-UHFFFAOYSA-N 1-[bis(4-methylphenyl)-[tris(4-methylphenyl)silylamino]silyl]-4-methylbenzene Chemical compound C1(=CC=C(C=C1)[Si](N[Si](C1=CC=C(C=C1)C)(C1=CC=C(C=C1)C)C1=CC=C(C=C1)C)(C1=CC=C(C=C1)C)C1=CC=C(C=C1)C)C QSPBUUIVOLBPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVVFCAFBYHYGEE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylacetyl chloride;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 GVVFCAFBYHYGEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=CC=C1 PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVIAYEIXYQCDAN-UHFFFAOYSA-N 7-amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)C12 NVIAYEIXYQCDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPJAACBOROWTBC-UHFFFAOYSA-N C(C)[Si](N[Si](C)(C)CC)(CC)CC Chemical compound C(C)[Si](N[Si](C)(C)CC)(CC)CC XPJAACBOROWTBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 1
- PVEWMXHRWYGMGN-UHFFFAOYSA-N CC[SiH](Cl)CCC1=CC=CC=C1 Chemical compound CC[SiH](Cl)CCC1=CC=CC=C1 PVEWMXHRWYGMGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADVRQQNYDMZTEW-UHFFFAOYSA-N C[Si](N[Si](CC)(CC)C)(C)C Chemical compound C[Si](N[Si](CC)(CC)C)(C)C ADVRQQNYDMZTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVZKVVDFQLHZBY-UHFFFAOYSA-N N1[SiH2]N[SiH2]N[SiH2]N[SiH2]1 Chemical class N1[SiH2]N[SiH2]N[SiH2]N[SiH2]1 JVZKVVDFQLHZBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000710779 Trina Species 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- IKFIAYNBJNQVLS-UHFFFAOYSA-N [S].C1CSCN1 Chemical group [S].C1CSCN1 IKFIAYNBJNQVLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLQOALGKMKUSBF-UHFFFAOYSA-N [amino(diphenyl)silyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(N)C1=CC=CC=C1 GLQOALGKMKUSBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWSOFXCPBRATKD-UHFFFAOYSA-N [diphenyl-(triphenylsilylamino)silyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)N[Si](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 TWSOFXCPBRATKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTJXCEOOTSOEJB-UHFFFAOYSA-N [methyl-phenyl-(trimethylsilylamino)silyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C)(N[Si](C)(C)C)C1=CC=CC=C1 DTJXCEOOTSOEJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.CCCCO MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- UCKORWKZRPKRQE-UHFFFAOYSA-N bromo(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Br)(CC)CC UCKORWKZRPKRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBOXQJGHYXSYFT-UHFFFAOYSA-N bromo-dimethyl-phenylsilane Chemical compound C[Si](C)(Br)C1=CC=CC=C1 CBOXQJGHYXSYFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAURZYXCQQWBJO-UHFFFAOYSA-N bromomethyl-chloro-dimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)CBr CAURZYXCQQWBJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- ACTAPAGNZPZLEF-UHFFFAOYSA-N chloro(tripropyl)silane Chemical compound CCC[Si](Cl)(CCC)CCC ACTAPAGNZPZLEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDNUHAXBKKDGAM-UHFFFAOYSA-N chloro-diethyl-methylsilane Chemical compound CC[Si](C)(Cl)CC PDNUHAXBKKDGAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVDUEHWPPXIAEB-UHFFFAOYSA-N chloro-ethyl-dimethylsilane Chemical compound CC[Si](C)(C)Cl AVDUEHWPPXIAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPSBFLYYMHIEJB-UHFFFAOYSA-N chloro-methyl-(2-phenylethyl)silane Chemical compound C[SiH](Cl)CCC1=CC=CC=C1 UPSBFLYYMHIEJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPQGAYBKOJXAEZ-UHFFFAOYSA-N chloro-tris(2-methylphenyl)silane Chemical compound CC1=CC=CC=C1[Si](Cl)(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C HPQGAYBKOJXAEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N dichloramine Chemical compound ClNCl JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- UBGXLEFOIVWVRP-UHFFFAOYSA-N fluoro(triphenyl)silane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(F)C1=CC=CC=C1 UBGXLEFOIVWVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000005453 ketone based solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005055 methyl trichlorosilane Substances 0.000 description 1
- JLUFWMXJHAVVNN-UHFFFAOYSA-N methyltrichlorosilane Chemical compound C[Si](Cl)(Cl)Cl JLUFWMXJHAVVNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- HMBVYQYJBMCAFC-AWKYBWMHSA-N n-[(6r)-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-7-yl]-2-phenoxyacetamide Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C=C(CS2)C)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 HMBVYQYJBMCAFC-AWKYBWMHSA-N 0.000 description 1
- QEUMNQFVAMSSNS-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1-phenylmethanamine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C[NH2+]CC1=CC=CC=C1 QEUMNQFVAMSSNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMSCAPYDLTUYDG-UHFFFAOYSA-N n-triethylsilylethanamine Chemical compound CCN[Si](CC)(CC)CC LMSCAPYDLTUYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011356 non-aqueous organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- FZHAPNGMFPVSLP-UHFFFAOYSA-N silanamine Chemical class [SiH3]N FZHAPNGMFPVSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003860 tertiary carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- CMPVUVUNJQERIT-UHFFFAOYSA-N tertiary sulfonamide Natural products CC(C)CC1=NC=CS1 CMPVUVUNJQERIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- JSQJUDVTRRCSRU-UHFFFAOYSA-N tributyl(chloro)silane Chemical compound CCCC[Si](Cl)(CCCC)CCCC JSQJUDVTRRCSRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/08—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
- C07D501/10—Preparation by forming the ring or condensed ring systems from compounds containing the penicillin ring system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte til fremstilling av det antibakterielle middel hetacephalexin. Det ifølge oppfinnelsen fremstilte stoff er verdifullt som antibakterielt middel, som næringstilskudd til dyrefor og som terapeutisk middel for fjærkre, andre dyr og mennesker ved behandling av infeksjonssykdommer som er forårsaket av gram-positive og gram-negative bakterier.
Hetacephalexin er det generiske navn for 7-(2,2-dimetyl-5-okso-4-fenyl-l-imidazolidinyl)-3-metyl-3-cephem-4-karboksylsyre med formelen
Hetacephalexin er f.eks. beskrevet i belgisk patent nr. 765.596.
Et viktig trinn ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er en direkte omleiring av et 6-acylamidopenicillansyre-l-oksyd til 7-acylamido-3-metylceph-3-em-4-karboksylsyre uten at det er nødvendig først å forestre penicillinets 3-karboksylfunksjon. Det finnes en omfattende tilgjengelig litteratur som angår omleiringen av penicillin-l-oksydestere til de tilsvarende 3-metyl-ceph-3-em-4-karboksylsyreestere, men overalt fremgår det som en nødvendighet at penicillinets 3-karboksylfunksjon foreligger i form av en karboksylsyre-ester for at det ikke skal skje dekarboksylering.
Den nærmest beslektede kjente teknikk som angår dette viktige trinn er følgende: 1. US patent nr. 3.275.626 som behandler omleiring
av 6p-acylamidopenicillansyreester. Det er videre i patent-skriftet beskrevet at reaksjonen gir et dekarboksylert 3-metyl-3-cephem-omleiringsprodukt (spalte 5, linje 29-36 og spalte 7, linje 24-33), hvis ikke penicillinsulfoksydet som anvendes ved omleiringen foreligger i form av en 3-karboksyl-
syreester.
2. Britisk patent nr. 1.204.394 behandler omleiring av 6-acylamidopenicillansyre-sulfoksydestere i et tertiært sulfonamidoppløsningsmiddelsystem. 3. Britisk patent nr. 1.204.972 behandler omleiring av 6-acylamidopenicillansyresulfoksydestere i et tertiært karboksamid eller tertiært urinstoff-oppløsningsmiddelsystem. 4. US patent nr. 3.507.861 beskriver bl.a. dekarboksylering av karboksylfunksjonen når den frie syre under-kastes "sulfoksydomleiring". 5. Oppfinnerne til samme US patent har nærmere ut-dypet disse oppdagelser i en publikasjon med tittelen "Chemistry of Cephalosporin antibiotics, XV. Transformation of Penicillin Sulfoxide", "A Synthesis of Cephalosporin Compound", J. Am. Chem. Soc., 91, 1401 (12. mars 1969). Det er i denne publikasjon uttrykkelig anført at "det eneste produkt som kunne isoleres, og karakteriseres fra den eddik-syreanhydrid- og syre-katalyserte omleiring av penicillinsulfoksyd frie syrer var 3-metyl-7-(2-fenoksyacetamido)-3-cephem". 6. I J. Am. Soc. 85, 1896 (20. juni 1963) har Morin, Jackson et al. anført at omleiringen av penicillinsulfoksyd-syre resulterer i dekarboksylering. 7. I sydafrikansk patent nr. 68/2780 er det tydelig anført at "I alle tilfelle skal de (de kjente penicilliner) forestres og omdannes til det tilsvarende sulfoksyd før behandling", dvs. omleiring til 3-metyl-3-cephem-4-karboksyl-derivat. 8. I US patent nr. 3.197.466 er behandlet fremstilling av penicillinsulfoksyder. 9. Suddal, Morch og Tybring beskriver fremstilling av penicillinsulfoksyder i en artikkel med tittelen "Penicillin Oxides, Tetrahedron Letters", 9, side 381 (1962). 10. I sydafrikansk patent nr. 68/4889 er det beskrevet en fremgangsmåte til fremstilling av penicillinsulfoksydestere . 11. I sydafrikansk patent nr. 70/1627 er det beskrevet omleiring av penicillinsulfoksydestere til 3-metylceph-3-em-4-karboksylsyreestere under anvendelse av syre-aminkomplek-ser ved hjelp av varme.
Det finnes ikke på noe sted noen beskrivelse av at andre forbindelser enn penicillinsulfoksydestere kan om-leires uten dekarboksylering av karboksylgruppen. Alle de viste eksempler og patentkrav er rettet på omleiring av penicillansyresulfoksydestere til 3-metylceph-3-em-4-karboksy-latestere.
Foreliggende oppfinnelse frembringer således en forbedret fremgangsmåte til fremstilling av hetacephalexin med formelen
eller ikke-toksiske,farmasøytisk akseptable salter derav, hvilken fremgangsmåte omfatter følgende trinn: A) omleiring av et penicillinsulfoksyd med formelen:
hvor R betyr heksyl, tiofen-2-metyl, fenylmetyl, fenyl, fenoksymetyl eller fenylmerkaptometyl, hvilke fenylgrupper har formelen:
hvor Z betyr H, Cl, CH^, CH^O eller NC^, til en cephalosporan-syreforbindelse med formelen:
hvor R har den ovenfor angitte betydning;
B) omsetning av cephalosporansyreforbindelsen på
i og for seg kjent måte med en silylforbindelse med formelen:
2 3 4 hvor R , R og R betyr hydrogen, halogen, laverealkyl, halogen-laverealkyl, fenyl, benzyl, tolyl eller dimetylamino-2 3 4 fenyl, idet minst en av gruppene R , R og R er forskjellig fra halogen eller hydrogen; R"'" betyr laverealkyl; m betyr tallet 1 eller 2, og X betyr halogen eller hvor R"* betyr hydrogen eller laverealkyl, og R^ betyr hydrogen, laverealkyl eller 2 3 4 hvor R , R og R har den ovenfor angitte betydning, under vannfrie betingelser, i et inert oppløsningsmiddel og i nærvær av et syredeaktiverende tertiært amin for fremstilling av den tilsvarende silylester av cephalosporansyreforbindelsen; C) omsetning av silylesteren på i og for seg kjent måte med et overskudd av et halogeneringsmiddel under vannfrie betingelser i et inert oppløsningsmiddel og i nærvær av et syredeaktiverende tertiært amin for fremstilling av det tilsvarende iminohalogenid; D) omsetning av iminohalogenidet på i og for seg kjent måte med en alkohol valgt blant alifatiske alkoholer med 1-12 karbonatomer og fenylalkylalkoholer med 1-7 alkylkarbonatomer for fremstilling av den tilsvarende iminoeter; E) spalting av iminoeterens iminobinding på i og for seg kjent måte ved hydrolyse eller alkoholyse for fremstilling av 7-aminodeacetoksycephalosporansyre; F) fremstilling av mono- eller disilylderivatet av 7-aminodeacetoksycephalosporansyre på i og for seg kjent måte; G) N-acylering av mono- eller disilylderivatet på i og for seg kjent måte med et fenylglycinderivat i nærvær av aceton; og H) avspalting av silylgruppen på i og for seg kjent måte for fremstilling av hetacephalexin og eventuell frem-stilling av et ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabelt salt derav; og hvor fremgangsmåten karakteriseres ved at omleirings-tririnet (A) utføres ved oppvarming av penicillinsulfoksydet i form av fri syre i et svakt basisk organisk oppløsnings-middel valgt blant dioksan, tetrahydrofuran, etylmetylketon, me-tvlisobutvlketon, metyl-n-propylketon, n-propylacetat, n-butylacetat, isobutylacetat, sek.-butylacetat, dietylkarbonat og dietylenglykoldimetyleter, ved en temperatur i intervallet fra 50°C til oppløsningsmidlet tilbakeløpstemperatur, i et tidsrom på 30 min.til 48 timer, i nærvær av 0,05 til 0,5 mol pyridin-di(fosforsyre)-kompleks pr. mol penicillansyresulfoksyd.
De ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable salter omfatter f.eks. (1) ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable salter av den sure karboksylsyregruppe, slik som natrium-, kalium-, kalsium-, aluminium- og ammoniumsaltene og ikke-toksiske i substituerte ammoniumsalter med aminer, slik som tri (lavere) alkylaminer, procain, dibenzylamin, N-benzyl-|3-fenyletylamin, 1-ephenamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, de-hydroabietylamin, N,N'-bis-dehydroabietyletylendiamin, N-(lavere)alkylpiperidiner, slik som N-etyl-piperidin og andre aminer, som ikke har vært anvendt til å danne salter av benzylpenicillin; og (2) ikke-toksiske farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter (dvs. salter av det basiske nitro-genatom) slik som (a) mineralsyreaddisjonssaltene, slik som hydrokloridet, hydrobromiet, hydrojodidet, sulfatet, sulfa-matet, sulfonatet, fosfatet, osv. og (b) de organiske syre-addis jonssalter slik som maleat, acetat, citrat, tartrat, oksalat, succinat, benzoat, fumarat, maleat, mandelat, ascorbat, 3-naftafensulfonat, p-toluensulfonat og lignende.
Det i trinn (A) anvendte penicillansyresulfoksyd er avledet av et ved fermentering fremstilt penicillin.
De foretrukne penicilliner er 6-fenyl-acetamido-penicillansyre (penicillin G) og 6-fenoksyacetamido-penicil-lansyre (penicillin V).
Oksydasjonstrinnet for frem-stilling av penicillinsulfoksyd kan utføres etter de retningslinjer som er beskrevet av Chow, Hall og Hoover (J. Org.
Chem. 1962, 27, 1381) bortsett fra at det er foretrukket å oksydere den frie penicillinsyre (eller saltet derav) i ste-det for først å forestre karboksylgruppen slik som er beskrevet i det ovenfor angitte litteratursted. Direkte oksydasjon av en fri penicillinsyre eller et salt er beskrevet av Essery et al, i J. Org. Chem. 30, 1965, 4388. Penicillinet blandes med oksydasjonsmidlet i en slik mengde at det minst er et atom aktivt oksygen tilstede pr. atom tiazolidinsvovel. Egnede oksydasjonsmidler omfatter hydrogenperoksyd, pereddik-syre, metaperjodsyre, monoperftalsyre, m-klorperbenzosyre og t-butylhypokloritt, idet den sistnevnte fortrinnsvis anvendes i en blanding med en svak base, f.eks. pyridin. Et overskudd av oksydasjonsmiddel kan føre til dannelse av 1,1-diok-syd. 1-oksydet kan oppnås i R- og/eller S-form.
Trinn (A) ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen frembringer en hittil ukjent og uventet gunstig fremgangsmåte til omdanning av 6-acylamidopenicillansyre-l-oksyder til 7-acylamido-3-metylceph-3-em-4-karboksylsyrer.
I US patent nr. 3.275.626 er beskrevet en generell fremgangsmåte til fremstilling av antibiotiske stoffer, heri-blant cephalosporiner, som omfatter oppvarming av en penicillinsulfoksydester under sure betingelser til en temperatur fra ca. 100°C til ca. 175°C.
I sydafrikansk patent nr. 70/1627 er beskrevet en generell fremgangsmåte til fremstilling av 3-metylceph-3-em-4-karboksylestere som omfatter oppvarming av en peni - cillinsulfoksydester med et "salt" sammensatt av en nitrogen-base og en syre. Begge disse patentskrifter, som tilhører teknikkens stand, angir nødvendigheten av å utføre omleiringen på penicillinsulfoksydestere for å unngå dekarboksylering i det resulterende ceph-produktet.
Den ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendte katalysator oppnås ved omsetning av 1 mol pyridin og 2 mol ortofosforsyre i dioksan.
Trinn (A) gjennomføres i et svakt basisk, organisk oppløsningsmiddel for regulering av surhet, homogenitet og temperatur. Vanligvis vil penicillansyresulfoksydet være oppløselig i det organiske oppløsningsmiddel. Oppløsningsmidlet bør være i det vesentlige inert overfor det ved fremgangsmåten anvendte penicillansyresulfoksyd og overfor den ved fremgangsmåten fremstilte 3-metylceph-3-em-4-karboksylsyre.
Tiden som går med for å oppnå optimale utbytter ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen varierer etter hvilket oppløsningsmiddel og hvilken temperatur som anvendes. Omleiringene gjennomføres hensiktsmessig ved det valgte oppløs-ningsmiddels kokepunkt og når det gjelder de oppløsningsmid-ler som koker i den nedre del av de ovenfor anførte tempera-turområdet, kan det være nødvendig med tilsvarende lengre reaksjonstider, f.eks. opptil 48 timer, enn for de oppløs-ningsmidler som koker ved høyere temperaturer. F.eks. krever omleiringen i dioksan vanligvis fra 7 til 15 timer for å oppnå optimale resultater, mens de som utføres i metylisobutylketon vanligvis krever fra 1 til 8 timer. Utbyttene ved omleiringene er også, men i mindre grad, avhengig av konsentrasjonen av katalysator i oppløsningsmidlet og tilsvarende lengre reaksjonstider kreves ved lavere katalysa-torkonsentrasjoner.
Det foretrekkes spesielt å anvende dioksan som organisk oppløsningsmiddel, fordi penicillansyresulfoksyder kan oppløses i dette oppløsningsmiddel.i høy konsentrasjon, og det er vanligvis ikke noe fall i utbyttet ved økning av konsentrasjonen inntil størrelsesordenen 35%.
Den egnede varighet for en gitt reaksjon kan bestemmes ved undersøkelse av reaksjonsoppløsning ved hjelp av en eller flere av følgende fremgangsmåter: 1. Tynnsjiktkromatografi, f.eks. på silikagel, fremkalling med 3:1:1 n-butanol-eddiksyre-vann og synlig-gjøring av flekken ved behandling med en svovelsyrespray.
2. Bestemmelse av rotasjonen etter egnet fortynning
av reaksjonsblandingen med f.eks. kloroform.
3. Bestemmelse av det ultrafiolette spektrum for en
prøve av reaksjonsblandingen, passende fortynnet med etyl-alkohol. Denne bestemmelse kan ikke benyttes når det som reaksjonsmedier anvendes ketoniske oppløsningsmidler.
4. NMR (kjernemagnetisk resonans).
Selv om tilfredsstillende utbytter kan oppnås ved å gjennomføre reaksjonen under normalt tilbakeløp, kan det være mulig å forbedre utbyttene ved å innføre et tørkemiddel (f.eks. aluminiumoksyd, kalsiumoksyd, natriumhydroksyd eller molekylsikter), som er inerte overfor oppløsningsmidlet) i tilbakeløpets returlinje for å fjerne vann som dannes under reaksjonen. Alternativt kan vannet som dannes under reaksjonen fjernes ved å anvende en fraksjoneringskolonne idet vann som dannes fjernes ved fraksjonert destillasjon.
Etter gjennomføring av reaksjonen kan saltet fjernes enten før eller etter konsentrering av reaksjonsblandingen. Dersom reaksjonsoppløsningsmidlet er ublandbart med vann, kaij komplekset fjernes ved enkel utvasking. Hvis reaksjonsmediet derimot er blandbart med vann, er det med rensing for øye hensiktsmessig å fjerne reaksjonsoppløsnings-midlet (dette kan skje ved destillasjon under redusert trykk), • og deretter å rense resten på passende måte, f.eks. ved kro-matografering på silikagel, osv., eller utfelling ved salt-dannelse, fraksjonert krystallisering, osv.
Det har vist seg at den grad av omdanning som oppnås ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan være slik at kompliserte rensemetoder kan unngås, og resten kan opparbeides til en oppløsning og anvendes direkte i reak-sjonens neste trinn uten isolering eller rensing, eller den kan isoleres og renses ved hjelp av de ovenfor angitte fremgangsmåter .
Produktet kan ekstraheres over i et oppløsnings-middel og anvendes direkte i det følgende trinn, eller det kan hvis ønskelig, renses ved omkrystallisering fra et egnet oppløsningsmiddel.
Det har således overraskende vist seg at det uansett teknikkens stand er mulig og praktisk gjennomførlig å omleire penicillansyresulfoksyder til 3-metylceph-3-em-4-karboksylsyrer med minimal forekommende dekarboksylering. Denne oppdagelse frembringer et utall av fordeler fremfor fremgangsmåten til omleiring av penicillansulfoksydestere, idet man unngår nødvendigheten av først å forestre penicil-lansyren eller penicillansyresulfoksydet, og etter omleiringen å deforestre 3-metylceph-3-em-4-karboksylatesteren.
Etter omleiringen N-deacyleres den i trinn (A) dannede 7-acylamidoforbindelse til dannelse av en tilsvarende 7-aminoforbindelse og den sistnevnte silyleres deretter som beskrevet nedenfor og acyleres med et passende acyleringsmiddel.
Dannelse av silylesteren i trinn (B) skjer ved, under vannfrie betingelser, å omsette en silylforbindelse som definert i trinn (B) med 7-acylamidoforbindelsen eller et salt derav, i et inert organisk oppløsningsmiddel i nærvær av et syredeaktiverende tertiært amin.
Egnede inerte oppløsningsmidler omfatter bl.a. metylenklorid, diklormetan, kloroform, tetrakloretan, nitro-metan, benzen og dietyleter.
Egnede syredeaktiverende tertiære aminer omfatter bl.a. trietylamin, dimetylamin, kinolin, lutidin, pyridin, osv. Mengden av syredeaktiverende amin som anvendes er fortrinnsvis ekvivalent ca. 75% av den totale syre som utvikles under prosessen.
Eksempler på noen egnede silylforbindelser under trinn (B) er: trimetylklorsilan, heksametyldisilazan, tri-etylklorsilan, metyltriklorsilan, dimetyldiklorsilan, trietyl-bromsilan, tri-n-propylklorsilan, brommetyldimetylklorsilan, tri-n-butylklorsilan, metyldietylklorsilan, dimetyletylklor-silan, fenyldimetylbromsilan, benzylmetyletylklorsilan, fenyl-etylmetylklorsilan, trifenyldiklorsilan, trifenylfluorsilan, tri-o-tolyl-klorsilan, tri-p-dimetylaminofenylklorsilan, N-etyltrietylsilylamin, heksametyldisilazan, trifenylsilyl-amin, tri-n-propylsilylamin, tetraetyldimetyldisilazan, tetra-metyldietyldisilazan, tetrametyldifenyldisilazan, heksafenyl-disilazan, heksa-p-tolyl-disilazan osv. Den samme virkning frembringes av heksa-alkylcyklotrisilazaner eller okta-alkyl-cyklotetrasilazaner. De mest foretrukne silylforbindelser er trimetylklorsilan og dimetyldiklorsilan. cyklotetrasilazaner. Andre egnede silyleringsmidler er silyl-amider og silylureider slik som trialkylsilylacetamid og et bis-trialkylsilylaeetamid. De mest foretrukne silylforbindelser er trimetylklorsilan og dimetyldiklorsilan.
Det i trinn (C) fremstilte iminhalogenid er fortrinnsvis et iminoklorid eller -brom som kan fremstilles ved omsetning av silylesteren fra trinn (B) med et overskudd, f.eks. 2 eller flere mol pr. mol silylester, av et halogeneringsmiddel slik som fosforpentaklorid, fosforpentabromid, forsfortribromid, fosfortriklorid, oksalylklorid, p-toluen-sulfonsyrehalogenid, fosforoksyklorid, fosgen, osv. under vannfrie betingelser i et inert organisk oppløsningsmiddel i nærvær av et syredeaktiverende tertiært amin ved en temperatur som fortrinnsvis er under 0°C og helst fra -20°C til -60°C.
Iminoeteren i trinn (D) dannes ved omsetning av iminohalogeniv ;t, fortrinnsvis under vannfrie betingelser, med en primær eller sekundær alkohol, fortrinnsvis ved temperaturer under 0°C og helst mellom -10°C og -70°C.
Alkoholene som anvendes til dannelse av iminoeter-ne er primære eller sekundære alkoholer med den generelle formel R 7 OH hvor R 7 er valgt blant laverealkyl med 1-12 karbonatomer, fortrinnsvis 1-3 karbonatomer slik som metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol, amylalkohol eller decanol, eller en fenylalkylalkohol med 1-7 alkylkarbonatomer, slik som benzylalkohol eller 2-fenyl-etanol-1. Også blandinger av disse alkoholer er egnet til dannelse av imi-noeterne.
Etter dannelse av iminoeteren skal iminobindin-gen spaltes til dannelse av 7-aminodeacetoksycephalosporansyre (7-ADCA). Dette gjennomføres ved mild hydrolyse eller alkoholyse. Bruken av silylesterne forenkler prosessen da silylesteren hydrolyserer samtidig med spaltningen av imino-bindingen slik at man unngår nødvendigheten av et separat trinn til spalting av 4-karboksylesterne.
Monosilylderivatet av 7-ADCA kan fremstilles ved omsetning av det under trinn (E) dannede 7-ADCA med ca. 1 mol av en silylforbindelse slik som definert i trinn (B)
pr. mol 7-ADCA. Som eksempel kan 7-ADCA omsettes med ca.
en ekvimolar mengde trimetylklorsilan i et passende, vann-fritt, inert, organisk oppløsningsmiddel i nærvær av trietylamin for å frembringe det monosilylerte derivat med formelen
Alternativt kan dette monosilylerte 7-ADCA fremstilles ved å gjennomføre iminospaltningsreaksjonen i trinn (E) i nærvær av minst ca. et molart overskudd av en silylforbindelse slik som definert i trinn (B). Ved denne fremgangsmåte kan det ønskede monosilylderivat fremstilles uten nødvendigheten av først å isolere 7-ADCA. Disilylderivatet av 7-ADCA kan fremstilles ana-logt de ovenfor angitte fremgangsmåter til fremstilling av monosilylerte 7-ADCA. Det under trinn (E) dannede 7-ADCA kan således omsettes med minst 2 mol av en silylforbindelse som definert i trinn (B) under de samme reaksjonsbetingelser som omhandlet ovenfor i forbindelse med trinn (B) og i forbindelse med fremstillingen av monosilylerte 7-ADCA, dvs. i et i det vesentlige vann-fritt inert organisk oppløsningsmiddel i nærvær av et syre^ deaktiverende tertiært amin. Som eksempel kan 7-ADCA omsettes med trimetylklorsilan i metylenklorid i nærvær av trietylamin og i et forhold på ca. 2 mol trimetylklorsilan pr. mol 7-ADCA for å frembringe det disilylerte 7-ADCA med formelen Alternativt kan iminospaltningsreaksjonstrinnet (E) gjennomføres i nærvær av minst 2 mol av en silylforbindelse som definert i trinn (B) til dannelse av det disilylerte 7-ADCA-derivat. Denne fremgangsmåte tillater dannelse av det ønskede disilylderivat uten nødvendigheten av først å danne og å isolere 7-ADCA.
Enten det mono- eller disilylerte 7-ADCA N-acyleres deretter med fenylglycylklorid-hydroklorid til dannelse av silylert cephalexin , som omsettes med ace-
ton, fortrinnsvis ved en temperatur fra ca. -20° til ca.
50°C og ved en pH-verdi fra ca. 5 til ca. 9. Selv om en viss omsetning vil finne sted uansett hvilket molart forhold som anvendes mellom reaktantene, foretrekkes det til opp-nåelse av størst mulige utbytter å anvende et molart overskudd av aceton. ReaksjonsblandingenSpH-verdi bør fortrinnsvis være fra ca. 5 til ca. 9 og fortrinnsvis på den basiske side. pH-verdien kan innstilles i dette intervall om nødvendig
ved å tilsette et basisk stoff, slik som f.eks. natriumhydroksyd, natriumkarbonat, kaliumhydroksyd, kaliumkarbonat, ammoniumhydroksyd, organiske aminer (f.eks. trietylamin),
osv. Temperaturen under reaksjonen er ikke vesentlig. Reaksjonen vil forløpe tilfredsstillende ved romtemperatur
og kan fremmes ved oppvarming. Alle silylgrupper fjernes fra det silylerte hetacephalexin ved hydrolyse eller alkoholyse til fremstilling av det ønskede hetacephalexin-slutt-produkt.
Selv om et hvilket som helst av de fenylglycin-derivater som vanligvis anvendes til acylering av 6-APA eller 7-ACA eller derivater derav, kan anvendes til acylering av
det beskrevne mono- eller disilylerte 7-ADCA, foretrekkes her fenylglycylklorid - hydroklorid som acyleringsmiddel.
De til acyleringsreaksjonene anvendelige oppløs-ningsmidler er velkjente for fagmannen og omfatter inerte, ikke-vandige organiske oppløsningsmidler slik som tetrahydrofuran, dimetylformamid, metylenklorid, etylenklorid og aceto-nitril.
Det foretrukne temperaturintervall for acyleringstrinnet er fra ca. -20°C til ca. +70°C. Temperaturen er dog ikke vesentlig, og temperaturer som er høyere eller lavere enn de som ligger innenfor de foretrukne grenser kan anvendes .
Selv om en viss omsetning vil finne sted uansett hvilket molart forhold som anvendes mellom reaktantene, foretrekkes det for å oppnå de største utbytter å anvende et molart overskudd av acyleringsmidlet.
Ved denne fremgangsmåte dannes silylert hetacephalexin under acyleringstrinnet uten nødvendigheten av først å danne og å isolere silylert cephalexin. Etter avslutningen av acyl-eringsreaks jonen fjernes alle silylgrupper ved hydrolyse eller alkoholyse for å fremstille det ønskede hetacephalexin-sluttprodukt.
Hetacephalexin som er fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse kan hvis ønskelig, på i og for seg kjent måte omdannes til et ikke-toksisk farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Eksemplene viser omleiring av 6-acylamidopenicil-lansyresulfoksyd og den videre omdannelse til hetacephalexin.
Eksempel 1
Fremstilling av 7-( fenoksyacetamido) desacetoksycephalosporan-syre ( 2) ved omleiring av penicillin V sulfoksyd ( 1). Trinn A.
Pyridin-di(fosforsyre)-komplekset (PDPA) fremstilles på følgende måte: Pyridin (7,9 g, 0,10 mol) ble por-sjonsvis tilsatt til en omrørt og isavkjølt oppløsning av 85%-ig ortofosforsyre (23,0 g, 0,20 mol) i 100 ml tetrahydrofuran. Det hvite, faste bunnfall ble samlet ved filtrering, vasket med THF og eter og tørket i vakuum over P205 og ga et utbytte på 25,4 g (92%) .
En blanding av penicillin V sulfoksyd (18,3 g, 0,050 mol), PDPA (1,38 g, 0,005 mol) og 300 ml vannfri dioksan ble oppvarmet under tilbakeløp (oljebåd) i 8 timer. Den tilbakeløpende dioksan ble ført gjennom "Linde 4A" molekylsikter (ca. 100 g) i et Soxhlet-apparat før den ble ført tilbake til kolben. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble behandlet med en blanding av 200 ml etylacetat og 50 ml vann. Etylacetatsjiktet ble ekstrahert med 60 ml IN vandig natriumbikarbonat. Bikarbo-natekstrakten ble avkjølt og gjort sur med fortynnet saltsyre. Det halvfaste bunnfall ble ekstrahert over i 125 ml etylacetat. Denne oppløsning ble tørket med MgSO^ og konsentrert til tørr tilstand, noe som ga 14,0 g av et fast gult skum.
Ved NMR-spektroskopi under anvendelse av o-toluensyre som internasjonal standard, ble mengden av det ønskede produkt anslått til 6,3 g (36%). Til en kald oppløsning av råproduktet i 25 ml metanol ble det satt dibenzylamin (7,9 g, 0,040 mol). Etter tilsetning av noen podningskrystaller, utkrystalliserte dibenzylaminsaltet av 2 lett. Etter avkjøling over natt ved -15°C ble det faste stoff samlet ved filtrering og vasket etter hverandre med kald metanol og eter. Det ble oppnådd 7,5 g (28%) av et hvitt, luftig fast stoff med et smeltepunkt på 135-136°C under dekomponering. Det infrarøde spektrum for dette salt falt sammen med det for dibenzylaminsaltet av autentisk 2 (smeltepunkt 141-142°C under dekomponering etter omkrystallisering av metanol).
Dibenzylaminsaltet ble rystet i kort tid med
7 5 ml etylacetat og 3 0 ml IN saltsyre. Dibenzylamin - hydroklorid utkrystalliserte fra denne blanding og ble samlet ved filtrering og tørket og ga 2,5 g eller 78%. Etylacetatsjiktet ble tørket med MgSO^ og konsentrert til et volum på ca. 20 ml. Et hvitt fast stoff krystalliserte lett ut og ble samlet ved filtrering etter avkjøling og ga et utbytte på 4,1 g (24%) og hadde et smeltepunkt på 173-175°C under dekomponering, YNUv01 3450 (NH), 1760 (&-laktam-IU3KS ■
karbonyl), 17 30 (amidkarbonyl) og 1670 cm (karbonyl). Det infrarøde spektrum og NMR-spektret falt sammen med de tilsvarende spektra for en autentisk prøve av 2, smeltepunkt 177-178°C under dekomponering, fremstilt fra fenoksyacetyl-klorid og 7-aminodesacetoksycephalosporansyre.
Eksempel 2
Omleiring av penicillin V syresulfoksyd ( 1) til 7-( fenoksyacetamido) desacetoksycephalosporansyre ( 2) under forskjellige betingelser. Trina A.
Det vesentlige av eksempel 1 ble gjentatt under anvendelse av forskjellige betingelser, slik som 1) forskjellige oppløsningsmidler, 2) forskjellige reaksjonstider,
3) med eller uten tørkemiddel og 4) forskjellige reaksjons-temperaturer, og det ble oppnådd de i tabellen angitte resultater.
Eksempel 3
Fremstilling av 7- aminodeacetoksycephalosporansyre ( 7- amino-3- metylceph- 3- em- 4- karboksylsyre) ( 3) fra 7-( fenoksyacetamido) desacetoksycephalosporansyre ( 7- fenoksyacetamido) 3- metyl-ceph- 3- em- 4- karboksylsyre. Trinn B- E.
En oppløsning av trimetylklorsilan (0,65 g, 6,0
m mol) i 5 ml CH^ Cl^ ble dråpevis i løpet av 3,5 minutter tilsatt til en omrørt blanding av 2 (1,74 g, 5,0 m mol), trimetylamin (0,50 g, 5,0 m mol) og N,N-dimetylanilin (1,2
g, 10,0 m mol) i 30 ml CU^ Cl^ ved romtemperatur under om-røring. Blandingen ble omrørt ytterligere 30 minutter og deretter avkjølt til -55°C. Fosforpentaklorid (1,15 g,
5,5 m mol) ble tilsatt og temperaturen ble holdt på -40°C under omrøring i 2 timer, hvoretter, det igjen ble avkjølt til -60°C og 15 ml metylalkohol og 0,3 g dimetylanilin ble tilsatt hurtig i løpet av 3 minutter (temperaturen steg til
-50°C).. Den resulterende blanding ble omrørt ved -40°C
+4°C i 2 timer og ble helt på en iskald blanding av 25 ml vann og 12 ml metanol under omrøring. Den omrørte blandin-gens pH-verdi ble innstilt til 3,5 (fra begynnelsen 1) med ammoniumkarbonat. Blandingen ble avkjølt i kjøleskap i 18 timer, og det faste bunnfall ble samlet ved filtrering.
Det faste stoff ble tørket i vakuum over P2°5 til ^et var nådd et utbytte på 0,83 g (78%) av et hvitt krystallinsk stoff som ble bestemt å være identisk med autentisk 3.
Eksempel 4
Fremstilling av hetacephalexin( 7-( 2, 2- dimetyl- 5- okso- 4- fenyl-1- imidazolidinyl) - 3- metyl ceph- 3—- em- 4- karboksylsyre . ' Jr j nrj F-H,
0,10 mol 7-ADCA tilsettes til 300 mol vannfri metylenklorid ved 0-10°C. 28,0 mol (0,204 mol) trietylamin og 15,0 ml (0,118 mol) dimetylanilin tilsettes. Deretter tilsettes'"langsomt 25,4 ml (0,2 mol) trimetylklorsilan, idet temperaturen holdes på 5-10°C, og det tilsettes langsomt 0,1 mol fenylglycinklorid-hydroklorid under omrøring. Det om-røres i 1,5 til 2 timer ved 0,5°C. 30 ml trietylamin tilsettes den vannfrie acyle-ringsblanding. Straks deretter tilsettes 75 ml aceton (av-kjølt til 0-5°C), etterfulgt av 300 ml vann av 0-5°C. Det omrøres i 15 minutter, og pH-verdien bringes til området 7,5-8,5 med 6-N HC1 eller trietylamin, hvis den ikke ligger i dette området. Deretter filtreres gjennom filterhjelpe-middel, og filterkaken vaskes ut med 75 ml kaldt vann og 75
ml metylenklorid. Vaskevæskene tilsettes til filtratet.
Filtratene separeres. Til vannfasen settes ytterligere 150 ml metylenklorid. Det omrøres i 5 minutter og separeres. Til den vandige fase settes 300 ml aceton, og pH-verdien. innstilles. på8,5-8,9 med 10%-ig natriumhydroksyd. Reaksjonsblandingen avkjøles i 16-20 timer ved 0-5°C. De resulterende krystaller samles og bestemmes å være 7-(2,2-dimetyl-5-okso-4-fenyl-l-imidazolidinyl)-3-metylceph-3~~em-4-karboksylsyre med smeltepunkt (som natriumsalt) 205°C under dekomponering.
Analyse beregnet for C^H^<N>^<S>na H20: C 53 ,39 H 5,19 N 9,83 Funnet: C 53,63 H 5,00 N 9,76 H20 . 4,30 (etter Karl Fischer).
IR (KBr) 3600-2600 cm"<1> (HO, NH, CH , CH og CH'er).
-1 -1
1760 cm (P-laktamkarbonyl), 1690 cm (amidkarbonyl),
1590 cm <1> (karboksylatkarbonyl og C=C), 710 cm 1 monosubstituert fenyl.
NKR (100 MHz) 20 mg prøve i 0,4 ml D20 med 2 dråper 0,1 NHC1: kjemisk skift i ppm fra TSP; 7,52 (S, 5H'er monosubstituert fenyl), 5,71 (IS, 1H, CH-N<->), 5,28 (AB, 2H'er 3-laktam CH'er), 3,48 (AB-2H1 er, S-CH2-C=) , 2,26 (S, 3H'er=C-CH3), 1,88 og 180 (to S'er, 6 H'er C(CH3)).
Claims (1)
- Fremgangsmåte til fremstilling av hetacephalexin med formelen:og ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable salter derav, hvilken fremgangsmåte omfatter følgende trinn: A) omleiring av et penicillinsulfoksyd med formelen:hvor R betyr heksyl, tiofen-2-metyl, fenylmetyl, fenyl, fenoksymetyl eller fenylmerkaptometyl, hvilke fenylgrupper har formelen:hvor Z betyr H, Cl, CH^, CH^O eller NO^ til en cephalosporan-syreforbindelse med formelen:hvor R har den ovenfor angitte betydning; B) omsetning av cephalosporansyreforbindelsen på iog for seg kjent måte med en silylforbindelse med formelen 2 3 4hvor R , R og R betyr hydrogen, halogen, laverealkyl, halogen-laverealkyl, fenyl, benzyl, tolyl eller dimetylaminofenyl, idet minst en av gruppene R<2>, R^ og R^ er forskjellige fra halogen eller hydrogen; R1 betyr laverealkyl, m betyr tallet 1 eller 2, og X betyr halogen ellerhvor R^ betyr hydrogen eller laverealkyl, og R^ betyr hydrogen, laverealkyl eller 2 3 4hvor R , R og R har den ovenfor angitte betydning, under vannfrie betingelser i et inert oppløsningsmiddel og i nærvær av et syredeaktiverende tertiært amin, for fremstilling av den tilsvarende silylester av cephalosporansyreforbindelsen ; C) omsetning av silylesteren på i og for seg kjent måte med et overskudd av et halogeneringsmiddel under vannfrie betingelser i et inert oppløsningsmiddel og i nærvær av et syredeaktiverende tertiært amin for fremstilling av det tilsvarende iminohalogenid; D) omsetning av iminohalogenidet på i og for seg kjent måte med en alifatisk alkohol med fra 1-12 karbonatomer eller en fenylalkylalkohol med 1-7 alkylkarbonatomer for fremstilling av den tilsvarende iminoeter; E) spalting-av iminoeterens iminob iriding på i og for seg kjent måte ved hydrolyse eller alkoholyse for frem-stilling av 7-aminodeacetoksycephalosporansyre; F) ' fremstilling av mono- eller disilylderivatet av 7-aminodeacetoksycaphalosporansyre på i og for seg kjent måte; G) N-acylering av mono- eller disilylderivatet på i og for seg kjent måte med et fenylglycinderivat i nærvær av aceton; samt H) avspaltning av silylgruppen på i og for seg kjent måte ved hydrolyse eller alkoholyse for fremstilling av hetacephalexin og eventuelt fremstilling av et ikke-toksisk, far-masøytisk akseptabelt salt derav, •karakterisert ved., at omleiringstrinnet (A) utføres ved oppvarming av penicillinsulfoksydet i form av fri syre i et svakt basisk organisk oppløsningsmiddel valgt blant dioksan, tetrahydrofuran, etylmetylketon, metylisobutylketon, metyl-nrpropylketon, n-propylacetat, n-butylacetat, isobutylacetat, sekv-butylacetat;- dietylkarbonat og dietylenglykoldimetyleter, ved en temperatur i intervallet fra 50°C til oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur, i et-, tidsrom på 30 min.til 48 timer, i nærvær av 0,05 til 0,5 mol pyridin-di(fos-for syre ) -kompleks pr. mol penicillansyresulfoksyd.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US00143683A US3843637A (en) | 1971-05-11 | 1971-05-11 | Process for rearranging 6-acylamidopenicillanic acid-1-oxides to 7-acyla mido-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylic acids |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO146241B true NO146241B (no) | 1982-05-18 |
| NO146241C NO146241C (no) | 1982-08-25 |
Family
ID=22505135
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO1673/72A NO146202C (no) | 1971-05-11 | 1972-05-10 | Fremgangsmaate for omleiring av et 6-acylamidopenicillansyresulfoksyd til en 7-acylamido-3-metylceph-3-em-4-karboksylsyre |
| NO4187/72A NO146203C (no) | 1971-05-11 | 1972-11-16 | Fremgangsmaate til fremstilling av cephalexin eller salter derav |
| NO4188/72A NO146241C (no) | 1971-05-11 | 1972-11-16 | Fremgangsmaate til fremstilling av hetacephalexin eller salter derav |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO1673/72A NO146202C (no) | 1971-05-11 | 1972-05-10 | Fremgangsmaate for omleiring av et 6-acylamidopenicillansyresulfoksyd til en 7-acylamido-3-metylceph-3-em-4-karboksylsyre |
| NO4187/72A NO146203C (no) | 1971-05-11 | 1972-11-16 | Fremgangsmaate til fremstilling av cephalexin eller salter derav |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3843637A (no) |
| JP (3) | JPS565229B1 (no) |
| AR (3) | AR194364A1 (no) |
| AT (1) | AT325201B (no) |
| AU (1) | AU461358B2 (no) |
| BE (1) | BE783222A (no) |
| CA (1) | CA986096A (no) |
| CH (1) | CH578007A5 (no) |
| CS (3) | CS190399B2 (no) |
| DD (1) | DD99584A5 (no) |
| DE (1) | DE2222953A1 (no) |
| DK (1) | DK140845B (no) |
| ES (3) | ES402672A1 (no) |
| FI (1) | FI58925C (no) |
| FR (1) | FR2143667B1 (no) |
| GB (1) | GB1391838A (no) |
| HU (2) | HU165177B (no) |
| IE (1) | IE36353B1 (no) |
| IL (1) | IL39382A (no) |
| NL (1) | NL7206193A (no) |
| NO (3) | NO146202C (no) |
| PH (1) | PH13518A (no) |
| PL (3) | PL94780B1 (no) |
| SE (3) | SE411045B (no) |
| SU (2) | SU626704A3 (no) |
| YU (3) | YU122672A (no) |
| ZA (1) | ZA723119B (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2143211B1 (no) * | 1971-06-24 | 1975-10-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co | |
| JPS536158B2 (no) * | 1972-03-23 | 1978-03-04 | ||
| US3960851A (en) * | 1972-05-15 | 1976-06-01 | Eli Lilly And Company | Preparation of desacetoxy-cephalosporin sulfoxides from penicillin sulfoxides |
| GB1441587A (en) * | 1972-07-14 | 1976-07-07 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
| GB1442785A (en) * | 1972-12-09 | 1976-07-14 | Nikken Chemicals Co Ltd | Desacetoxy ceaphalosporanic acids |
| GB1465893A (en) * | 1973-02-09 | 1977-03-02 | Gist Brocades Nv | I-carboxypropenyl-4-iminothio-azetidine-2-one derivatives methods for their preparation and use |
| US4010156A (en) * | 1973-04-19 | 1977-03-01 | American Home Products Corporation | Process for the rearrangement of penicillins to cephalosporins and intermediate compounds thereof |
| JPS5084591A (no) * | 1973-11-29 | 1975-07-08 | ||
| US3953440A (en) * | 1974-12-13 | 1976-04-27 | Eli Lilly And Company | Deacetoxycephalosporins via penicillin sulfoxide rearrangement |
| US4061862A (en) * | 1975-10-06 | 1977-12-06 | Bristol-Myers Company | Derivatives of 7-(cyclized)phenylglycyl-3-triazolo-thio methyl cephalosporin |
| US4091213A (en) * | 1975-12-12 | 1978-05-23 | Bristol-Myers Company | 7-Cyclizedamino-3-heterothiomethyl cephalosporin derivatives |
| US4182709A (en) * | 1976-01-15 | 1980-01-08 | Glaxo Group Limited | Manufacture of semi-synthetic penicillin antibiotics |
| CN102470648B (zh) | 2009-07-08 | 2015-07-08 | 利乐拉瓦尔集团及财务有限公司 | 无箔包装层压材料和其制造方法以及由其制成的包装容器 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2011376B2 (de) * | 1969-03-11 | 1975-08-28 | Glaxo Laboratories Ltd., Greenford, Middlesex (Grossbritannien) | Verfahren zur Herstellung von 7beta-Acylamido-S-methylceph-S-em^-carbonsäureestern |
-
1971
- 1971-05-11 US US00143683A patent/US3843637A/en not_active Expired - Lifetime
-
1972
- 1972-04-18 CA CA139,912A patent/CA986096A/en not_active Expired
- 1972-04-28 PH PH13501A patent/PH13518A/en unknown
- 1972-05-04 DK DK220672AA patent/DK140845B/da unknown
- 1972-05-04 AU AU41876/72A patent/AU461358B2/en not_active Expired
- 1972-05-08 ZA ZA723119A patent/ZA723119B/xx unknown
- 1972-05-08 NL NL7206193A patent/NL7206193A/xx not_active Application Discontinuation
- 1972-05-08 IL IL39382A patent/IL39382A/xx unknown
- 1972-05-08 AR AR241869A patent/AR194364A1/es active
- 1972-05-08 IE IE606/72A patent/IE36353B1/xx unknown
- 1972-05-08 FI FI1294/72A patent/FI58925C/fi active
- 1972-05-09 PL PL1972179917A patent/PL94780B1/pl unknown
- 1972-05-09 SE SE7206073A patent/SE411045B/xx unknown
- 1972-05-09 PL PL1972177894A patent/PL94030B1/pl unknown
- 1972-05-09 BE BE783222A patent/BE783222A/xx unknown
- 1972-05-09 PL PL1972155264A patent/PL85195B1/pl unknown
- 1972-05-10 HU HUBI442A patent/HU165177B/hu unknown
- 1972-05-10 JP JP4554772A patent/JPS565229B1/ja active Pending
- 1972-05-10 NO NO1673/72A patent/NO146202C/no unknown
- 1972-05-10 DE DE19722222953 patent/DE2222953A1/de not_active Withdrawn
- 1972-05-10 HU HUBI457A patent/HU166186B/hu unknown
- 1972-05-10 CS CS76639A patent/CS190399B2/cs unknown
- 1972-05-10 CH CH695572A patent/CH578007A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-05-10 SU SU721783307A patent/SU626704A3/ru active
- 1972-05-10 CS CS76640A patent/CS190400B2/cs unknown
- 1972-05-10 FR FR7216878A patent/FR2143667B1/fr not_active Expired
- 1972-05-10 CS CS723129A patent/CS190367B2/cs unknown
- 1972-05-10 YU YU01226/72A patent/YU122672A/xx unknown
- 1972-05-11 DD DD162907A patent/DD99584A5/xx unknown
- 1972-05-11 GB GB2216472A patent/GB1391838A/en not_active Expired
- 1972-05-12 AT AT419272A patent/AT325201B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-05-12 ES ES402672A patent/ES402672A1/es not_active Expired
- 1972-11-16 NO NO4187/72A patent/NO146203C/no unknown
- 1972-11-16 NO NO4188/72A patent/NO146241C/no unknown
- 1972-11-28 AR AR245351A patent/AR200720A1/es active
- 1972-11-28 AR AR245352A patent/AR197310A1/es active
-
1973
- 1973-10-16 SU SU731963857A patent/SU662013A3/ru active
-
1974
- 1974-09-16 ES ES430117A patent/ES430117A1/es not_active Expired
- 1974-09-16 ES ES430116A patent/ES430116A1/es not_active Expired
- 1974-11-22 SE SE7414728A patent/SE414177B/xx unknown
- 1974-11-22 SE SE7414727A patent/SE414176B/xx unknown
-
1979
- 1979-07-18 YU YU01749/79A patent/YU174979A/xx unknown
- 1979-07-18 YU YU01748/79A patent/YU174879A/xx unknown
- 1979-11-30 JP JP15446579A patent/JPS55108875A/ja active Granted
- 1979-11-30 JP JP15446479A patent/JPS55108876A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO146241B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av hetacephalexin eller salter derav. | |
| US4012382A (en) | α-Amino and α-formyl-α-(p-acyloxyphenyl)acetamidocephalosporanic acid derivatives | |
| DK145059B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 7alfa-substituerede cephalosporinforbindelser eller 6alfasubstituerede penicillinforbindelser | |
| JPS6124396B2 (no) | ||
| EP0061313A2 (en) | Bis-esters of 1,1-alkanediols with 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid 1,1-dioxide and beta-lactam antibiotics | |
| US3549628A (en) | Side chain cleavage in desacetoxycephalosporin esters | |
| US4356174A (en) | Beta-lactamase inhibiting 2-beta-substituted-2-alpha-methyl-(5R)penam-3-alpha-carboxylic acid 1,1-dioxides and intermediates therefor | |
| US4104469A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US3852281A (en) | Process for the preparation of 7-substituted amino-desacetoxycephalosporanic acid compounds | |
| US4145418A (en) | Thienopyridine substituted cephalosporins | |
| CA1280409C (en) | Method of producing cephem compounds | |
| US4145540A (en) | 7β-Phosphoramido-7α-methoxycephalosporanic acid derivatives | |
| US4193918A (en) | Process for the preparation of hydroxy-alpha-amino-benzyl penicillin | |
| US4103085A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofurylacetamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US3586667A (en) | Penicillin esterification process | |
| SU797579A3 (ru) | Способ получени амидов кислот или ихСОлЕй C щЕлОчНыМи МЕТАллАМи или ТРиАл-КилАМиНАМи | |
| US4182863A (en) | 7-Amino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| US4172196A (en) | Certain 7-α-substituted-α-hydroxyacetamido-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US4185015A (en) | Methoxymethyl 6-[D-2,2-dimethyl-4-(4-hydroxyphenyl)-5-oxo-1-imidazolyl]penicillanate | |
| EP0153874A2 (en) | Cephalosporin intermediates and their preparation | |
| US4183850A (en) | Process for preparing 2-acyloxymethylpenams and 3-acyloxycephams | |
| Chauvette et al. | Preparation of 7-aminocephalosporanic acid and 6-aminopenicillanic acid | |
| EP0128718B1 (en) | Process for 6-(aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives thereof | |
| US3910900A (en) | 7-(D-a-hydroxy-2-arylacetamido)-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| CA1102308A (en) | Carbon and oxygen analogs of cephalosporins |