SU566525A3

SU566525A3 - Способ получени производных цефалоспорина или их солей с металлами или азотсодержащими основани ми

Info

Publication number: SU566525A3
Application number: SU7402077414A
Authority: SU
Inventors: Берже Кристиан; Фарж Даниель; Гро Жорж; Наум Мессер Майер; Мутоннье Клод
Original assignee: Рон-Пуленк С.А. (Фирма)
Priority date: 1973-11-14
Filing date: 1974-11-13
Publication date: 1977-07-25
Also published as: DK590774A; IL46040A0; CH608499A5; ATA914274A; CH602762A5; NO744081L; ES431943A1; US4007176A; SU576947A3; FI330074A; NL7414486A; IL46040A; AR205398A1; IE40206L; AR205728A1; CA1026745A; IE40206B1; SE7414263L; AT335608B; AU7528474A

Description

денсации, такого как дициклогексилкарбодиимид, при О- 40°С, затем удал С1Т защитную дл функций кислоты группу, например путем отрьша в кислой среде. Когда используют кислоту формулы 11% форме гапойдангидрида, ангидрида или смешанного ангидрир да; защита кислотной функции продукта формулы 111 не вл етс необходимой. Конденсадию осуществл ют в органическом растворителе, таком как. хлороформ, в присутствии акцептора кислоты. такого: как азотсодержащее органическое основание , как пиридин, или триэтиламин или в водно органической среде в присутствии щелочного агента конденсации,такого, как бикарбонат натри . Соединение формулы III, в которой Rj -атом водорода и RJ - карбоксилрадикал. Явл етс 7 -амино - 3 дезацетоксш:р}илошоражвой кислоты (или 7 - ДЦЦК), котора может быть получена либо из пенициллина, либо путем дезацетоксшшровани продукта формулы III, в, которой RI - ацетоксирадикал и R2 - карбоксирадикал 3. Соединение формулы IИ, в которой Rj - ацетоксирадикал и Rz - карбоксил, вл етс 7 амино4 1 фалоа10рановсй - кисйоты (шш 7 - ЩК). Продукты формулы III, в которой RI означает {5 т метил - 1,3,4 - тиадиазол- 2- ил) - тиорадика или (1-- метил -1,2,3,4 - тетразол - 5 ил) - тиорадикал и Rj - карбоксил-или еще R, пиридинийрадикал и R, - карбрксилатион, могут быть получены воздействием 5 - метил - 2 - тиоксо ; -1,3,4 - тиаДиазолина, - метил- 5 - тиоксо - 1,23,4 -тетразолина или пиридина на продукт формулы III, в которой RI - ацетоксирадикал и Rj - карбоксил. Обычнб реакцию ссзоцествл ют нагре:ванием в водно-щелочной среде при 40-80° и RI - пиридшшйрадикал в присутствии активатора, такого. как иодид или роданид щелочного металла. Кислота формулы .11 мбжет быть получена путем омылени соответствующего метилового шш этилового эфира. Этиловый или метиловый эфир кислоты формулы II, где А --атом кислорода или серы, а AI атом серы, может быть получен воздействием метит .- 7 - бром ацетилацетата или зтил -. 7 бромацетилацетата на 2 - меркаптоэтанол шш этавдитиол. Штиловый или этиловый эфир кислоты формул лы II, где А - атом серы, а AI - атом кислорода, может бшь получен воздействием метил - 3 - 6pOMf - 3 формилпропионата или этил - 3 - бром - 3 формилпрошюната на 2 - меркаптютанол. Новые производные цефалоспорина могут быть в известных случа х очищены физико-химическими (згособами, такими как хроматографи шш кристаллизавд , шш химическими способами такими, как образование сложного эфира, его очистка и омьшение. Продукты общей формулы I, в которой Ra - карбоксил, могут быть превращены в соли металлов или азотсодержащих оснований. Эти соли могут бвпь получены воздействием основани щелочного или щелочноземельного металла , аммиака или амина на продукт общей I в соответствующем растворителе, таком. как спирт, простой эфир, кетон или вода, или путем реакции обмена с солью органической кислоТы. Образовавша с соль осаждаетс после возможного концентрировани ее раствора и отдел етс фильтрованием или декатацией. Пример 1. Краствору И г (5,6-дигидро- 1,4,дитиин - 2 - ил)-уксусной кислоты в 250 см бензола добавл ют 14,9 г хлористого тионила и 3 капли диметилформамида. Смесь нагревают с обратным холодильников- вплоть до окончани вьщелени газов и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст). Двум порщшми добавл ют 75 см бензола и концентрируют досуха под пониженным давлением (20 мм рт. ст.) дл удалени остаточного хлористого тионила. Раствор ют остаток в 100 см хлороформа и за 1 час при, поддерживании температуры °С полученный раствор добавл ют к раствору 17 г 7 аминоцефалоспорановой кислоты и 12,75 г триэтиламина в 250см хлороформа. Оставл ют на 2 час при температуре,f близкой к 20° С, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (20ммрт. ст. Извлекают остаток 300 смводы, добавл ют 50 см водного насьпценного раствора бикарбоната натри и 300 см этилацетата. Эту смесь перемецошакл, затем фильтруют на Супергеле . Органическую фазу отдел ют и удал ют. К водной фазе снова добавл ют ЗШ см этилацетата, затем подкисл ют при перемешивании вплоть до рН 1,5 добавлением 4 н. сол ной кислоты. Отдел ют органическую фазу и водную фазу трижды экстрагируют в целом 600 см этилацетата. Объедин ют органические экстракты, высушивают их над сульфатом натри и обрабатьшают сажей дл обесцвечивани . Концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) и получают 23,6 г остатка, который извлекан 1,5 л этилацетата. Добавл ют 83 см 0,6 н. раствора 2-этилгексаноата натри в 1-бутаноле. Продукт осаждаетс . Перемешивают 1 час, отдел ют твердое вещество фильтрованием, промывают его 100 см диизопропиловогб эфира и высушивают. при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). Получают 17,1 г натриевой соли 3 ацетоксиметил - 2 - карбокси - 7 - (5,6 - дигидро 1 ,4 - дитиин.-; 2 - ил) - ацетамидо - 8 - оксо - 5 - тиа- 1 - ,2,0 бицикло - 2 - октена. oi 110°±2 +226 -1- 3 (с - 1, вода). Исходную (5,6 - дигидро - °1,4 - диитиин - 2 п ) - уксусную ;кислоту получают следующим образом .. К раствору 121,3 г этил - (5,6 дигидро - 1,4 Дитнин - 2 - ил) - ацетата в 800см этанола добавл ют см Юн. натровогс) щелока. йакщонную смесь нагревают в течение 3 час иколо 50° С. После вьтаривани растворите.ч при пониженном давлении (25 мм рт. ст.) остаток расгвор ют в 5(Ю CM дисгиллированной воды. Водный. щелочный раствор дважды промывают в целом КЮ см эфира, обрабатывак 0,2 г обесцвечиваюей сажи, фильтруют, затем подкисл ют избытком ол ной KHcnoTMl(d 1,19ХМасло, которое высаливаетс , трижды экстрагируют в целом 450 см эфира. Объединенные эфирные растворы промывают три раза в : целом 30 см дистиллированнсй оды, высушивают над безводным сульфатом маги и вьшаривают. Остаток (102 г) раствор ют в 150 см кип щего диизопрогшлового эфира, затем обавл н 50 см петролейного эфира (40-60С). После вьщерживани Зчаспри2°С по вившиес кристаллы отдел ют фильтрованием, промьюают два раза в целом 60 см лед ного диизопропилового эфира и высушивают при пониженном давлении (25 мм рт. ст). Получают 82,2 г (5,6 - дипвдро - 1,4-дитиин - 2 - ил) - Зксусной кислоты, плав щейс при 82° С.

Этил - (5,6 - дигидро - 1,4 - дитиин - 2 - ил) ацетат получают следующим образо.

К раствору 68,0 г этилата натри в 700 см безводного этанола при 10° С за 15 мин добавл ют раствор 94,0 г этандиола в 300 см безводного этанола, затем добавл ют цри температ ре около 45-50° С за 30 мин 209,0 г этил-бромацетилацетата. 1 акцион1 ю смесь перемешивают в течение 2,5 ча;с ри температуре, близкой к 25° С. После фильтровани растворитель выпаривают при температуре около 70° С и : пониженном давлении (25 мм. рт. ст.) Остаток раствор ют в 1000 см безводного толуола. После фильтровани и добавлени 2,0 г моногидрата паратолуолсульфокислоты реакционную смесь нагревают при кипении вплоть О полной дегидратации (образовавша с вода отел етс в аппарате Дина-Старка). После охлаждени толуольный раствор промьгеают два раза в целом 200 см водного 5%-кого раствора бикарбоната натри , два раза 400 см в целом дистиллированной воды, высушивают над безводным сульфатом магни и вьшаривают при пониженном давлении (25 мм рт. ст). Остаток (197,5 г) перегон ют. Получают 100,7 г этил - (5,6 - дигидро - 1,4 - дитиин-2-ил ) - ацетата с Т.КИП. 125-128/0,1 мм рт. ст.

Пример 2. К раствору 6 г (5,6 - дигидро - 1,4-дитиин - 2 - ил) - уксусной кислоты в 50 см диметилформамида добавл ют 11,2 г 3 - ацетоксиметил - 7 - амино - 2 - трет - бутоксикарбонил - 8 ксо - 5 - тиа - 1 - аза - 4,2,0 бицикло - 2 - октена и 7,8 г дициклогексилкарбодиимида. Оставл ют в контакте в течение 5 час при перемешивании и температуре, близкой к 20° С, затем отдел ют твердое вещество фильтрованием. Извлекают фильтрат 300 см этилацетата и промывают его водным раствором бикарбоната натри , нормальной сол ной кислотой, затем водой. Высушивают над сульфатом натри , обрабатьшают обесцвечивающей сажей и концентр1фуют досуха при пониженном давлении (20ммрт. ст). Получают 20 г остатка, который хроматографируют на 330 г двуокиси кремни .

Элюируют 10л смеси этилацетат/циклогексан (1:3 по объему) и концентрируют элюаты досуха при пониженном давлении (20ммрт. ст). Получают 10,3 г 3 - ацетоксиметил - 2 - трет - бутоксикарбонил - 7 - (5,6 - дигидро - 1,4 - дктиин - 2 - ил) ацетамидо - 8 - оксо - 5 - тиа - 1 - аза 4,2,0 бицикло - 2 - октена, плав щегос при 80°С.

Раствор ют 9,6 г 3 - ацетоксиметил - 2 - трет |бутоксикарбонил - 7 - (5,6 - дигидро - 1,4 - дитиин2 - ил)- ацетамидо - 8 - оксо - 5 - тиа - 1 - ,2,0 бицикло - 2 - октена в lOO см трифторуксусной кислоты. Остав.г1 ют в контакте в течение часа при охлаждении с помощью бани с лед ной водой. Концентр фуют досуха при пониженном

давлении (1ммрт. ст.) добавл ют 150см этилацетата и снова концентрируют досуха при пониженном давлении.

Остаток извлекают водным раствором бикарбоната натри .и промывают этилацетатом. Подкисл ют водгую фазу вплоть до рН 1,2 с помощью 4 н, сол ной кислоты в присзтствии этилацетата. Отдел ют органическую фазу и экстрагируют водную фазу этилацетатом. Объединенные органические экстракты фильтруют на Супергеле, затем

высушивают над сульфатом магни . Концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.), затем остаток промывают диизопрошшовым эфиром. По.11учают 3,5 г 3 - ацетоксиметил - 2 - карбокси - 7 - (5,6 - дигидро - 1,4

- дитиин - 2 - ил) - ацетамидо - 8 - окси - 5 - тиа I - аза 4,2,0 бицикпо - 2 - октена. М 70,4° ±13 (с l,димetнлфopмaмид). Вычислено, %: С 44,64; Н4,21; 023,30; N6,51; 522,34.

Найдено, %: С 44,7; Н4,2; О 23,6; N64;

821,8.

П р и м е р 3. К рас.Твору 3,10 г (5,6 - дигидро 1 ,4 - дитиин 2 - ил) - уксусной кислоты в 60 см

бензола добавл ют 3 см хлористого тионила и

нагревают при кипении вплоть до окончани выделени газов. Концентр1фуюг досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст). Получают масло коричневого цвета, которое раствор ют в 60 см хлороформа. Этот раствор по капл м и в течение

iqaca добавл ют к суспензии 4,28 г 7 - амино fдeзaцeтoкcицeфaлocпopa lЯ oй кислоты в So см хлороформа и 5,5см трютиламина, подцеживаемой при 5° С. Оставл ют еще при ггеремешивании в течение 45 мин при температуре, близкой к 20°CiH

концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рг. ст.). Остаток извлекают 100см воды, 100 см этилацетата и в водной фазе рН довод т до значени 8,5 путем добавлени триэтиламина. Декантируют органическую фазу, которую отдел ют.

Добавл ют 300 см этилацетата к водной фазе и добавл ют 4 н. сол ную кислоту вплоть до рН 2. Отдел ют органическзто фазу, промывают водную фазу 100 см этилацетата, объедин ют органические фазы, которые высушивают над сульфатом магни ,

обрабатьшаюг дл обесцвечинани сажей и концентрируюг до объема 50 см при по1шже1шом дшвлеНИИ (20 мм рт. ст). После охлаждени до темдературы ,примерно 0°С, отдел ют твердое вещество путем .фильтровани и промьшают .о два раза 20 см этилацетата. Получают 2,6 г 2 - карбокси - 7 -(5,6 - дигидро 1,4 - дитиин 2 - ил) -ацетамидо - 3 - метил 8 - оксо 5 тиа - 1 - ,2,0 бщдакло - 2 - октена в виде светло-бежевого порошка.. а 114,6° t 2° (с 1, диметилформамид). Вычислено, %; G45,15; Н4,33; О 17,8; N 7,52; 525,82. Шйдено, %; С 45,8; Н4,2; Г47;5; 524,8. П р и м е р 4. К раствору 6,45 г (5,5 - дигидро i -1,4 - дкишн 2 - ил) уксусной кислоты в 120 см бензола добавл ют 8,7 г хлористого тиошша. Выдерживают смесь при кипении вплоть до окончагаш выделени газа и концентрируют досуха при noim-; женномдавлении (20мм рт. ст.), Прлуче1шое масло коричневогоцвета раствор -, нп в 50 см ацетона и этс раствор добавл ют по капл м и в течение часа к раствору 12 г 7 - амино -I- карбокси - 3- 1(1 - метил - I,2j3,4- тетразол- 5г -ил) тиометил - 8 - оксо - 5 - тиа - 1 аза 4,2, бицикло - 2 октеиа и 735 г. бикарбошта натри в 200 см ,воды и 100 см ацетона, поддерживаемому при 3° С. nepeMemimaioi еще: в тече1ше часапри 3° С, затем в тече1ше 2 час при температуре около . Кокценгрирунуг досуха при пониже1шом давлении ( 20 мм рт.ст.), добавл ют 150 см воды и отфш1ь тровьшаюг от легкого нерастворимого осадка. Раствор промывают два раза 300 см ацетилацетата и .довод т до рН 2,2 добавлением 4 н. сол ной кислоты в присутствии 300 см этилацетата. Фильтруют на Супергеле, декалгируют и экстрагируют водную фазу 300 см этилаиотата. Органические фазы объедин ют и промывают 200 см воды, высушивают над сульфатом магни и обрабатывают обесцвечивающей сажей. Фильтруют и концентрируют фил трат до объема 100 см . Тогда доб 1вл ют 700 с диэтилового эфира и охлаждают примерно до 0°С, отдел ют осадок фильтрованием и промывают его 100 см диэтилового эфира. Получают 4,4 г 2 карбокси - 7 - -(5,6 - дигидро - 1,4 - дитиин - 2 ;ил ). - ацетамидо - 3 - (1 - метил - 1,2,3,4 тетразол -5 - ил) - тиометил - 8 - оксо - 5 - тиа - 1 - аза 4,2.р бицикло 2 - октена в виде кремового цорошка. 71,1° ± 1,5° (с 1,диметилформамид). Вычислено, %: С 39,49; Н3,73; 013,15; N17,27; 526,36. Найдено,%: С40,2; Н 3,95;. N 16,6; S 25,9. 7 - Амино - 2 - карбокси - 3 - (1 - метил 1 ,2,3,4 - тетразол 5 - ил) - тиометил - 8 - оксо - 5-тиа - 1 - аза 4,2,0 бицикло - 2 октен может быть получен согласно известному способу. Пример 5. К раствору 8,3 г (5,6 - дигидро-1 ,4 - oKcaTJffiH - 2 - ил) - уксусной кислоты в 50 см безводного фармакопейного эфира, добавл ют 1.2,4 г хлористого тиснила и 5 капель ди вlшlформамида . Нагревают при кипеши вплоть до окончатс вьзделени газов и концентрируют досуха при пониже шом давлении (20 мм рт. ст). Трем порци ми добавл ют 70 см бензола и концентрируют досуха при по1шженном давле1ши (20 мм рт. ст.) дл удалени остаточного хлористого тионила. Остаток раствор ют в 80 см хлороформа. Получе1мьш раствор за час и при поддержива1ши температуры при - 10° С добавл ют к раствору 14,3 г 7 - аминоцефалоспорановой кислоты и 10,6 г тризткпамина в 220 см хлороформа. Оставл ют в течение 15 час при температуре около 4° С, затем концетрируют досуха при понижешюм давлении (20 мм рт. ст.). Извлекают остаг к 300 см воды, добавл ют 50 см водного насыщенного раствора бикарбоната натри и 300см этилацетата. Перемешивают эту смесь, затем фильтруют на Супергеле . Орга1шческую фазу отдел ют и удал ют. К водной фазе добавл ют 400 см этилацетата, затем при перемеишвании подкисл ют вплоть до рН 2 путем добавлени 4 н. сол ной кислоты. Смесь перемешивают, затем фшьтруют на Су пер геле, и органическую фазу отдел ют декатацией. Органические экстракты промывают четыре раза 250 см водь1, высушивают их над сульфатом натри и обрабатывают обесцвечивающей сажей. Концентрируют досуха при понижешюм давлении (20 мм рт.ст.) и получают 14,8 г остатка, который извлекают 50 см этилаиртата . После выдерживани 30 мин нри 2°С вьшавшее в осадок твердое вещество выдел ют фильтрованием , промьшаюг два раза 15 см этилацетата, затем два раза 15 см диизопропилового эфира и : высушивают нри пониженном давлении (0,5 мм рт.ст.). Полушют 6,4 г 3 - ацетокси - метил - 2- карбокси- 7- (5,6- дигидро- 1,4- оксатнин2 - ил) ацетамидо - 8 - оксо - 5 - тиа - 1 - ,2,0 бицикло - 2 - октена, плав щегос при 190-191°С (разложение), а 67,8° ± 1,5° (с 1, диметилформамид). Исходна (5,6 - дигидро - 1,4 - оксатиин - 2 ил ) - уксусна кислота может быть получена следугацим образом. К раствору 20 г этил - (5,6 - дигидро - 1,4 оксатинн - 2 - ил) - ацетата в 55 см этанола , добавл ют раствор 5 г едкого натра в 30 см воды .Реакдаонную смесь нагревают час при 50° С, затем оставл ют сто ть при температуре 20° С и добавл ют 100 см этанола. После сто ни час при 2° С по вившиес кристаллы отдел ют фильтрованием и промьшают 2 раза 25 см этанола. Полученное кристаллическое соединение- высушивают при пониженном давлении над поташом (0,5 мм рт. ст). Получают 15,2 г натриевой соли (5,6 - дигидро 1,4 - оксатиин - 2 - нл) - уксусной кислоты, плав щейс при 248° С. Полученную натриевую соль раствор н в 50 см дистил;шроваиной воды, поддисл ют добавлением 4 н. сол ной кислоты, затем экстрагируют два раза 150 см фармакопейного эфнра. Объеди ют эфирные экстракты, затем промывают два аза 00 см воды. Высушивают над сульфатом атри и обрабатьшают сажей дл обесцвечивани . онцетрирук досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). Таким образом получают 13 г (5,6 игидро - 1,4 - оксатнин 2 - ил) - уксусной ислоты в виде масл нистой жидкости.

Этил (5,6 - дигидро - 1,4 - оксатиин - 2- ил) -ацетат может быть получен следующим образом.

К этанольному раствору этилата натри (получен путем введени во взаимодействие 17,2 г натри с 570 см безводного зтанола) добавл ют при температуре около 10° С в течение часа раствор 58,5 г 2 - меркалтоэтанола в 220 см безводного зтанола. После доведени реакционной смеси до 45-50°С, добавл ют за 45 мин 157 г зтилфомацетилацетата , затем реакционную смесь перемешивают в течение 2 час при температуре около 25 С. После фильтровани растворитель вьшаривают при температуре около 50° С и по1шженном давлении (20 ммрт. ст. ). Остаток раствор ют в 1000см безводного толуола, снова отфильтровывают, затем добавл ют 1,5 г моногидрата о толуолсульфокислоты . Лакилонную смесь нагревают при кипении вплоть до полной дегидратации (образовавшуюс воду отдел ют в аппарате Дина-Старка,), затем отгон ют 200 см толуола. После охлаждени толуольный раствор фильтруют, промьгеают два раза 200 см насыщенного раствора бикарбоната натпи , затем два раза 200 см воды; высушивают над сульфатом натри , обрабатывают сажей дл обесцвечивани , фильтруют и выпаривают при пониженнол давлении (20 мм рт. от). Получают остаток (131,9 г), который хроматографируют на 550 г окиси алюмини . Элюируют 2,5 л смеси этилацетат/ /цикпогексан (1-19 по объему) и концентрируют элюаты досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). Получают 75,5 г этил - (5,6 - дигидро - 1,4 - оксатиин - 2 - ил) - ацетата в виде масла.

Вычислено, %: С46,37; Н4,38; О27,02; N6,76; 515,47

Найдено; %: С 46,9; Н4,7; О 27,1; N6,7; S 14,9

П р и м е р 6. К раствору 8,9 г (5,6 - дигидро 1 ,4 - оксатиин 3 - ил) - уксусной кислоты в 90 см безводного фармакопейного эфира добавл ют 13,2 г хлористого тионила и 5 капель диметилформамида . Смесь нагревают при втшоть до окончани выделени таэов и концентрируют досуха при пониженном давлении (20ммрт.ст). Двум порци ми добавл н 50 см хлороформа и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) дл удале1ш остаточного хлористого тионила.

Остаток раствор ют в 90 см хлороформа. Полученный раствор добавл ю-т за час при температуре -10°С к раствору 15,1 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 11,2 г триэтиламина в 240см хлороформа . Смесь оставл ют сто ть в течение 15 часпри

температуре около 4° С, затем ко1щен1рируют досуха при понижегшом давлении (20 мм рт. ст). Остаток извлекают 250 см воды и довод т рН до значени 7,5 путем добавлени водного насыщен- ного раствора бикарбоната натри . Получетшый раствор промывают два раза 250 см этилацетата; органические слои отдел ют и удал ют. Снова добавл ют 300см зтилацетата к водной фазе, затем подкисл ют при перемешивании вплоть до рН 2

путем добавлени 4 н. сол ной кислоты. 1 {льтрук1р на Супергеле. Изолируют органическую фазу декантацией, промывают ее два раза 100 см воды, затем высушивают ее над сульфатом натри и обрабатывают ее сажей дл обесцвечивани . Концентр1фуют досуха при пониженном давлении (20ммрт. ст). Получают 16 г остатка, который извлекают 50 см зтилацетата. К раствору при перемешивании добавл ют 500 см дииэопропилового зфира. Перемешивают час, затем офазовавшеес

твердое вещество отдел ют фильтрова1шем. Промьгеают два раза в целом 200 см диизопропилового зфира, затем высушивают при пониженчс и давлении (0,5 мм рт.ст.). Получают 8,1 г 3 - ацетоксиметил - 2 - карбокси - 7 - (5,6 - дигидро - 1,4 оксатиин - 3 - ил) - ацетамидо - 8 - оксо - 5 - тиа -1 - аза 4,2,01 бицикло- 2- октена. ,° 85,7° + 1,5° (с 0,95,диметилформамид).

Исходна (5,6 - дигидро - 1,4 - оксатиин - 3 - ил) -уксусна кислота может быть получена следующим

(Образом.

К раствору 13,4 г зтил - (5,6 - дигидро- 1,4- оксатиин - 3 - ил) - ацетата в 134 см этанола добавл ют раствор 3,2 г едксго натра в 18 см воды. Реакционную смесь нагревают

в течегше часа при 60 С, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст). Получают остаток, который извлекают 250 см воды; экстрагируют 200 см фармакопейного эфира, декантируют и удал ют эфирные фазы. Водную

фазу подкисл .от до рН 1 путем добавле;,и 4 н. сол ной кислоты, затем экстрагируют три раза в целом 600 см фармакопейного эфира. Эфирные фракции объедин ют, промывают два раза в целом 200 см воды, высушивают над сульфатом натри и

обрабатьшают сажей дл обесцвешвани . После фильтровани концеотрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст). Получают 8,9 г (5,6 Ч1игидро - 1,4 - оксатиин - 3 - ил) - уксусной кислоты в масл нистой форме.

Этил - (5,6 - дигидро -1,4- оксатиин - 3 - ил) -ацетат может быть получен следующим образом. К зтанольному раствору этилата натри (получен воздействием 11,2 г натри с 350 см безводного этанола) добавл ют при температуре около 10° С

и за час раствор 38,2 г 2-меркаптоэтанола в 146 см безводного зтанола. После доведени реакционной смеси до температуры 45-50° С за 20 миндобглл ют 102,8 г зтил - (3 - бром - 3 - формилпропионата ). Реакционную смесь перемещивают в течение

Claims

15 час при температуре около 25° С. После фильтровани растворитель выпаривают при температуре около 50° С и пониженном давлении (20 мм рт. ст.). Остаток раствор ют в 500 см безводного толуола; снова фильтруют, затем добавл ют 1,5 г моногидрата п-толуолсульфокислоты. Нагревают реакционную смесь при кипении вплоть до полной дегидратации (образовавша с вода отдел ет с в аппарате Дина-Старка), затем растворитель выпаривают при температуре около 50° С при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). Остаток извлекают 700 см фармакопейного эфира; по вл етс нерастворима часть, которую удал к фильтрованием на Супергеле. Эфирный раствор промьтан три раза в целом 600 см воды, затем высушивают Яад сульфатом натри , обрабатывают обесцвечивающ ей сажей и фильтруют. Концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст) и получан 65 г остатка, который хроМатографируи на 600 г окиси алюмини . Элюируют 2,6 л смеси этилацетат/ /циклогексан (1:19 по объему) и конде1арируюг досуха при понижешом давлении (20 мм рт.. ст.). Таким образом получают 16,8 г зтил 1(5,6 -дигидро - 1,4 оксатиин - 3 - ил) - ацетата в виде масла. Вычислено, %: С46,37; Н4,38; О 27,02; N6,75; 515,40 Найдено, %: С46,0; Н4,4; О26,9; N7,2; 515,1. Осуществл процесс таким же , ислользу соответствующие исходнь е продукты, , можно получить следующие вещества: 2 - карбокси - 7 - {(дигидро - 5,6 дитиин- 1, - 2) - аиртамидо - 3 - (метил - 5 - тиадиазол -1 ,3,4 - ил - 2) - тиометил - 8 - оксо - 5 - тиа - 1 -азабицикло 4,2,0 октен-2 с т.пл. 170 С; 2 - карбокси - 7 - (дигидро - 5,6 - оксатиин1 ,4 - ил - 2) - ацетамидо 3 (метил - 5 -тиадиазол - 1,3,4 - ил - 2) - тиометил - 8 - оксо - 5 «тиа - 1 - азабицикло 4,2,0 октен- 2. а 90,7° + 1,5° (с 1, диметилформамид) ; натриева соль 2 - карбокси - 7 - I ( дигидро - 5) «оксатиин - 1,4 - ил - 2) - ацетамидо) - 3 - ( метил -1 - тетразол - 1,2,3,4 - ил - 5) - тиометил - 8 - оксо -5 - тиа- 1 - азабицикло 4,2,0 октана- 2. 34,9° + 0,9° (с 0.87; вода). Формула изобретени Способ получени производных цефалоспорин ормулы . As dHnCOTiH mjRi где один из А и А означает атом кислорода или еры, а другой - атом серы; R, - атом водорода, ацетокси, (5 метил 13.4 тиадиазол - 2 - ил) - тио - ипи (1 метил - 1,2,3,4тетразол 5 ил) - тиорадикал; RJ - карбоксил или Rj - пиридиний-ион и RI арбоксилат-ион, или их солей с металлами или азотсодержащими сновани ми, отличающийс тем, что кислоу формулы II AY V в которой А и AI имеют указанные значени , или ее реакционноспособное производное этой ислоты подвергают взаимодействию с цефалоспокйом формулы III C%RI в которой RI и RJ имеют указанные значени , в среде органического растворител и в приутствии ковденсирующего средства или акцетора ислоты, слуще, когда Rj означает карбоксип, олученный продукт превращают в соль металла ли азотсодержащего основащ , либо вьщел юг в вободном виде.. Приоритет по признакам; от 14.11.73г. А и А каждый означает атомы серы; RI, Rj меют указанные значени ; от 25.04.74 г. один из Аи AI означает атом серы, а другой том кислорода.